12.11.

2010

HEPATITELE VIRALE

VIRUSURILE HEPATITICE

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

Virusuri dominant hepatotrope

Virusul hepatitei A HAV- (fam. Picornaviridae)
Virusul hepatitei B HBV- (fam. Hepadnaviridae)
Virusul hepatitei C HCV- (fam. Flaviviridae)
Virusul hepatitei D HDV - (neclasificat)
Virusul hepatitei E HEV - (fam. Hepeviridae)
Virusul hepatitei G HGV?
Virusurile TT (Circovirus ?)
Virusuri ce afecteaz ficatul ocazional: Coxsackie,
virusul citomegalic (CMV), virusul Epstein-Barr
(EBV), virusul herpes simplex (HSV), .a.

HEPATITE leziuni inflamatoare ale

ficatului
ORIGINE infecioas, medicamentoas,
toxic, autoimun, etc
Hepatitele virale leziuni determinate de
aciunea citopatic direct a virusului n
cauz, sau, mai frecvent, de reacia imun
contra celulelor hepatice infectate

MANIFESTRI CLINICO-BIOLOGICE
ALE HEPATITELOR
Incubaia variabil (15 zile 6 luni)
Gravitatea hepatitele A i E au evoluie benign, hepatitele B,
C, D acute i cronice, complicaii grave
Forma clinic clasic febr, artralgii, astenie, erupii,
dereglri digestive, urmate de icter (3 sptmni), asociat cu
anorexie, oligurie, decolorarea maselor fecale, bilirubinurie
Forme anicterice, asimptomatice (80-90% cazuri)
Hepatita fulminant foarte grav
Hepatita cronic persistent i cronic activ (cu citoliz)
Complicaii ciroz, cancer primitiv al ficatului
Manifestri extrahepatice, determinate de complexe imune
circulante periarterit nodoas, poliartrit, glomerulonefrit,
poliradiculonevrite, etc.

VIRUSUL HEPATITEI A

RM - ar endemic prin hepatitele B i C.

Indicele de prevalen a HBV este de peste
8%, iar al HCV de 5%.
Program naional de combatere a
hepatitelor virale B, C i D (Hotrrea
Guvernului RM nr 1143 din 19 octombrie
2007)

Familia Picornaviridae
Genul Hepatovirus
Specie Virusul hepatitei A (HAV)
Dimensiuni 28-30 nm
Genom ARN+, liniar
Capsid icosaedric, 60 capsomeri, compui
fiecare din 4 polipeptide VP1, VP2, VP3, VP4
Rezisten: total la 60 grade 1 or, parial 12 ore, rezist la % de clor uzuale. Inactivat de
formol, beta-propiolacton, UV, hipoclorit de
sodiu.

12.11.2010

HAV a fost depistat n 1973 prin IME

Primul vaccin 1992
Se cunosc 7 genotipuri (om, maimue)
Cultivarea :
- Marmozete, cimpanzei
- Celule de hepatocarcinom uman
- Celule diploide umane
- Celule din rinichi de maimu
Receptorul celular mucina (GP membranar)
ECP nu provoac

PATOGENEZA HEPATITEI A
Surs i rezervor de infecie omul bolnav
Mecanismul de transmitere fecal-oral
(mini murdare, alimentele, apa
contaminate); cazuistic transfuzional
HAV se multiplic n esutul limfoid intestinal
i citoplasma hepatocitelor. Se elimin cu
masele fecale dup 2 sptmni de la
infectare, diminueaz odat cu apariia
semnelor clinice. Viremia 1-2 sptmni
Hepatocitoliza este determinat de LT CD8,
NK.

Incubaia 30 zile (15 50 zile)

Forme clinice forme asimptomatice (90%), forme
benigne (1-2 spt.), rareori forme grave,
fulminante. Lipsa cronicizrii!
Markerii virali n cursul maladiei:
1.
HAV (Ag viral) (mase fecale, snge) n ultimele 2
sptmni de incubaie i cteva zile de la apariia
icterului
2.
IgM anti-HAV depistate de la debutul fazei
icterice, titru maxim peste o sptmn i dispar
dup 8-12 sptmni.
3.
IgG anti-HAV persist toat viaa
4.
ARN viral (n mase fecale, snge, hepatocite)

12.11.2010

VIRUSUL HEPATITEI VIRALE E (HEV)

HEV depistat n 1983 prin ME
Familia Hepeviridae
Genul - Hepevirus
Structura HEV
Dimensiuni 27 30 nm
Genom ARN+ (descris n 1990)
Capsid icosaedric (protein unic glicozilat)
HEV se repartizeaz n 3 grupe genomice:
I asiatic, II mexican, III nord-american
(include i tulpini porcine)

Patogeneza
Sursa de infecie omul bolnav
Mecanismul de transmitere fecal-oral (ap,
alimente), posibil parenteral (la hemofili,
persoane cu transfuzii, hemodializ)
Perioada de incubaie 30 zile
Clinica hepatit acut, asemntoare cu
hepatita A. Forme grave la femei gravide, n
special n trimestrul III al sarcinii (20-40%
mortal). Risc de avort i natere prematur
(12 30% cazuri)

Markerii HEV:
1.

2.
3.

Virusul (Ag viral) prezent n mase fecale n

faza acut (ME)
IgM (3 luni de la debut) i IgG anti-HEV
Genomul viral n mase fecale, hepatocite

12.11.2010

VIRUSUL HEPATITEI VIRALE B (HBV)

Ag Australia a fost detectat n 1964 de Blumberg,

actualmente numit Ag HBs
HBV virus ADN, ciclul de replicare comport o
etap de transcripie invers;
Extrem de contagios i prezent n titruri mari n
lichide biologice. Provoac hepatite acute, chiar
fulminante, hepatite cronice, ciroz, hepatocarcinom.
Peste 350 mln persoane infectate n lume
Peste 1,5 mln decesuri anual

Clasificare
Familia Hepadnaviridae
Genul Orthohepadnavirus
Specia Virusul hepatitei B (HBV)
Morfologia
- Particule sferice de 42 nm (particulele
Dane), infecioase virionul complet (109
part/ml)
- Particule sferice, lipsite de acid nucleic, de
22 nm, neinfectioase
- Structuri tubulare, 200-700 nm lungime,
neinfectioase

Structura HBV (particula Dane)

Genomul: ADN circular bicatenar parial (2/3).

Posed catena lung L(-) i catena scurt
S(+). Se disting 8 genotipuri (A H).
Nucleocapsida (NC, core) icosaedric,
comport Ag HBc, asociat cu Ag HBe
(solubil). n NC se afl i ADN-polimeraza i
timidin kinaza.
Supercapsida dublu strat lipidic asociat cu
proteine virale (Ag HBs). Un receptor pentru
albumin din supercapsid intervine la
etapa de penetrare a virusului.

12.11.2010

Rezistena : HBV este rezistent la aciunea

eterului, la desicare i cldur.
HBV i pstreaz infeciozitatea mai muli
ani la -20 grade, cteva luni la +30 grade,
cteva ore la +60 grade. Este distrus la
fierbere i cu hipoclorit de sodiu.
Animale experimentale maimue
cimpanzei

Structura antigenic a HBV (markeri virali)

Ag HBs, de suprafa. Posed determinani de grup
(a) i de tip (d/y i w/r). Serotipuri ale Ag HBs : ayw,
ayr, adw, adr, etc. Anticorpii anti-HBs au rol
protector.
2.
Ag HBc, din NC, nu este detectabil n ser, doar n
nucleul hepatocitelor infectate.
3.
Ag HBe, solubil, component al NC. Prezent n ser i
martor de infeciozitate (replicare viral).
4.
ADN polimeraza
5.
Timidin kinaza
Ag suscit sinteza Ac anti-HBs, anti-HBc, anti-HBe, antiADN polimeraz.

1.

Multiplicarea HBV
Virusul penetreaz n hepatocit debarasat de
supercapsid datorit receptorului su pentru
albumin
Dup decapsidare ADN este completat de
polimeraza viral, devenind bicatenar
ADN-ul viral ptrunde n nucleul celulei
ARN polimeraza gazdei transcrie catena ADN L(-) n
ARN-pregenomic (+) i ARNm
n citoplasm are loc translarea ARNm i sinteza
proteinelor virale
ARN-pregenomic (+) este ncorporat n capsid i
ADN polimeraza viral sintetizeaz catena L (-)
activitate de reverstranscriptaz

Pe matricea catenei L (-) este sintetizat

catena S (+)
- Polimeraza manifest activitate de RNaz H
i degradeaz ARN-pregenomic
- NC capt supercapsida la nivelul MC i
virionul nou format este eliberat prin
nmugurire (particulele Dane, infecioase).
Proteinele externe (HBs) sunt produse n exces
i se asambleaz n ser n particule sferice
sau tubulare, neinfecioase.
-

12.11.2010

HBV nu este citolitic. Hepatocitoliza este

determinat de rspunsul imun al gazdei.
Hepatocitele infectate prezint pe suprafaa
lor antigene virale, ce stimuleaz un
rspuns imun.
Limfocitele T CD8 i celulele NK atac i
distrug celulele bolnave, iar anticorpii
specifici neutralizeaz virusul circulant.

DE REINUT !!!
ADN viral dublu catenar este extrem de stabil,
poate persista sub form de plasmid n hepatocit,
fiind la originea portajului cronic i fenomenelor de
reactivare.
ADN viral se poate integra n cromozomul
hepatocitelor (aciune oncogen posibil)
Implicarea transcriptazei inverse se afl la originea
unei rate de mutaii crescute (rezisten la
chimioterapice, eec n cursul seroterapiei sau
vaccinare, mutante fr Ag HBe)

12.11.2010

Patogeneza hepatitei virale B

Sursa de infecie omul. HBV este prezent n sngele
bolnavului, secreii genitale i sperm, saliv, lapte,
urin, lacrimi.
Cile de transmitere a HBV:
- Parenteral prin snge i derivate (transfuzii,
tratament cu produse sangvine, activitate
profesional, injecii cu seringi contaminate toxicomani, tatuaj, piercing, acupunctur)
- Sexual (homo- hetero)
- Vertical de la mam la copil (la natere sau n
perioada neonatal)
- Transmiterea direct (contact, srut) nu este exclus

Riscul infeciei prin injecie 20-30%

Contagiozitate sangvin extrem de 10 ori
superioar infeciei cu HCV i de 100 ori HIV.
Perioada de incubaie - 30180 zile (10 sptm)
Perioada de stare simptomatic la 20-30%
pacieni (forme anicterice 70-80%)
Vindecare 90%
Hepatita viral B poate evolua spre cronicizare
(10% la persoane imunocompetente).
Hepatita fulminant 0,1 - 1%
Ciroza hepatic sau cancer 20%

CINETICA MARKERILOR

Hepatita acut
Ag HBs este primul marker depistat n ser dup 1-3 luni de la
contagiu, persist 1-2 luni i dispare peste cteva sptmni
dup normalizarea transaminazelor. Persist la purttorii
cronici
Ag HBe apare imediat dup HBs, marker de replicare viral,
dispare naintea Ag HBs
Ac anti-HBc (IgM) apar peste 2-4 spt dup Ag HBs
Ac anti-HBe apar dup ncetarea replicrii virale, odata cu
dispariia Ag HBe. Marker de pronostic favorabil
Ac anti-HBs apar peste 2-3 sptmni dup dispariia Ag HBs
(fereastr imunologic). Neutralizani. Markeri ai vindecrii.
Lipsesc la purttorii cronici
Evoluie favorabil: dispariia Ag HBs i Ag HBe, apariia
succesiv a Ac anti-HBc, anti-HBe i anti-HBs

Viral antigens:

12.11.2010

Hepatita fulminant prezena

constant a IgM anti-HBc n titru nalt
Hepatite cronice (evoluie peste 6 luni)
- Hepatit cronic activ (persistena Ag
HBs, Ag HBe i Ac anti-HBc - IgG)
- Hepatit cronic persistent (Ag HBs,
Ac anti-HBe, anti-HBc) - purttor cronic
de Ag HBs
(Reactivri sunt posibile, supraveghere

necesar).

Hepatit acut

Stare

Serology of the chronic carrier

Hepatit
cronic

Purttor

Vindecare

ADN viral

Ag HBe

Ag HBs

Ac antiHBs

IgG antiHBc

IgM antiHBc

Ac antiHBe

Vaccinat

+/-

+/-

VIRUSUL HEPATITEI D
Agent viral defectiv, satelit al HBV, 36-37 nm.
Descoperit n 1977
Genul Deltavirus
Genom ARN-, circular (3 genotipuri)
Capsida sferic, 2 proteine, Ag Delta
Supercapsid derivat din HBV, cu 3 forme de Ag HBs
Se replic n nucleu, independent de HBV, dar care i
asigur supercapsida cu Ag HBs.
Manifest efect citopatic direct sau via rspunsul imun
celular.

12.11.2010

VIRUSUL HEPATITEI C
Markerii HDV Ag HDV, Ac anti-HDV, ARN
viral (asociai cu markeri ai HBV)
Patogeneza hepatitei D
Mecanismele i cile de transmitere
identice cu HBV.
Infecia Delta se poate manifesta n acelai
timp cu hepatita B (co-infecie, evoluie
acut, risc de forme fulminante) sau survine
la un purttor cronic (suprainfecie, risc de
hepatit cronic activ cu evoluie rapid n
ciroz, forme fulminante sunt posibile)

Identificat n 1989. n prezent 180-200 mln infectai

Familia Flaviviridae
Genul Hepacivirus
Dimensiuni 55-65 nm
Genom ARN+, liniar. Heterogenitate genetic - se disting 6
(11 ?) genotipuri i numeroase subgenotipuri. HCV circul sub

forma de un amestec complex i instabil de populaii virale genetic

distincte. n Europa predomin genotipul 1, care este mai

puin sensibil la tratamentul cu IFN.

Capsida icosaedric, protein unic
Supercapsida derivat din membrana reticulului
endoplasmatic, cu 2 glicoproteine virale E1 i E2
Replicarea HCV are loc in citoplasma hepatocitelor i a celulelor
mononucleate din snge

Markeri virali Ag HCV, Ac anti-HCV, ARN

viral
Transmitere:
Prin transfuzii, transplant de esut i organe
Droguri administrate i/v
Nozocomial (n mediu medico-chirurgical,
stomatologie, piercing, tatuaj, acupunctur)
Vertical
Sexual
Intrafamilial (foarfece, peptene, aparat de
ras, etc)

12.11.2010

Incubaia 4 12 sptmni
Hepatita C acut: 70-90% - asimptomatic,
activitatea seric a transaminazelor (n special
ALAT) este moderat crescut i tranzitorie,
uneori oscilant. Se poate vindeca spontan n
20 % cazuri, fr a conferi imunitate complet.
Hepatita C fulminant co-infecie cu HBV sau
HAV
Hepatita C cronic (80% cazuri) persistena HCV
peste 6 luni de la infecia acut. Cretere
cronic a activitii ALAT, care este moderat i
fluctuant. Co-infecia cu HIV factor stimulator
Complicaii ciroz (20% cazuri), cancer

Virusul hepatitei virale G

(HGV, GBV-C)

DIAGNOSTICUL DE LABORATOR AL
HEPATITELOR VIRALE

Virusul TT (TTV)

Virus ADN simplu, apropiat de Circovirus.

Se transmite prin snge, fecal-oral i
vertical.
Este foarte rspndit n rndul populaiei
2-12% din donatori sunt purttori de virus
(20-60 % la hemofili, toxicomani,
hemodializai)
Se identific la 40-50 % de bolnavi cu
hepatit nonA-nonG.

Descoperit concomitent de ctre 2 echipe

de cercettori, manifest analogie
genomic cu HCV.
Transmiterea parenteral este
predominant. Exist portaj cronic (2 30
%) fr anomalie hepatic. Formele acute
sunt rare, asociate cu alte hepatite virale.
Clinic se aseamn cu hepatita viral C.

Diagnostic paraclinic: dozarea transaminazelor,

bilirubinei, raportul albumine/globuline.
Trombopenie, leucocitoz, diminuarea protrombinei
factori de alert.
Diagnostic etiologic
- Detectarea virionilor (ME, IME) sau Ag virale (ELISA,
RIF) n bioptate hepatice sau snge
- Detectarea AN virali ntrahepatic sau n snge
(hibridare, PCR)
- Evidenierea anticorpilor antivirali n serul sangvin
prin tehnici ELISA, ARI, imunoblot, RIFI

10

12.11.2010

Diagnosticul hepatitei A
- Evidenierea Ig M anti-HAV (Ig G imunitate)
Diagnosticul hepatitei B
- Depistarea Ag HBs, Ag HBe, Ac anti-HBc, anti-HBs,
anti-HBe, anti-polimeraz n ser; Ag HBc n
hepatocit)
Diagnosticul hepatitei C
- Depistarea Ac anti-HCV (80% peste 15 spt de la
expoziie, 95% - 5 luni, 97% - 6 luni )
Diagnosticul hepatitei D
- Evidenierea Ac anti-HDV

PROFILAXIA HEPATITELOR VIRALE

1- Control eficace al donatorilor de snge,
esuturi, organe, sperm, prevenirea MST i
nozocomiale, utilizarea materialelor de uzaj
unic, ameliorarea condiiilor sanitare, etc.
2 Imunizarea activ
- Anti-hepatita A vaccin inactivat (10-20 ani)
- Anti-hepatita B (vaccin recombinant Ag HBs).
- Vaccin anti-hepatita D i E n curs de studiu
3 Imunizarea pasiv
- Imunoglobuline specifice anti- HAV, anti-HBV,
anti-HEV

Tratament specific al hepatitelor A i E nu

exist.
Tratamentul specific al hepatitei B
- Interferon alfa
- Vidarabin, lamivudin, entecavir, telbivudin,
adefovir (!!! Selecia tulpinilor rezistente)
- Imunoterapie
Tratamentul specific al hepatitei C
- Interferon alfa
- Ribavirin
- Imunoterapie

11