Studii clinice si evaluarea rezultatelor terapeutice in oncologie

Etape ale procesului de elaborare a unui medicament in oncologie

Identificarea produsului
Screening
Evaluare preclinica
Producere
Toxicologie

Farmacologie

Biochimie

Trialuri clinice de faza I, II, III, IV

Practica medicala generala

Generalitati - studii clinice

Scopul unui trial clinic este de a dovedi validitatea si eficienta unei terapii
medicale.
Primele trialuri clinice incepute in anii 50, la copii cu leucemie acuta.
Procesul de validare pentru introducerea in practica a unui produs medicamentos
dureaza in medie 10-15 ani
aproximativ 5 din 5000 de produse finalizeaza acest proces
Definitia trialului clinic

Conform Agentiei Nationale a Medicamentului termenul de trial clinic, sinonim

cu cel de studiu clinic, defineste orice investigatie facuta asupra unui subiect
uman cu intentia de a descoperi sau verifica efectele clinice, farmacologice si/sau
farmacodinamice ale unui produs de investigat si/sau de a constata reactiile
adverse ale unui astfel de produs si/sau de a studia absorbtia, distributia,
metabolismul si excretia produsului de investigat cu scopul constatarii sigurantei
si/sau eficacitatii acestuia.
Trialuri de faza I
Obiectivul principal este de a determina doza maxima tolerata MTD si/sau doza
minima eficienta; se studiaza profilul farmacologic al produsului (absorbtia,
distributia, metabolizarea, excretia si durata de actiune).
Se utilizeaza niveluri de doze crescute treptat, pe loturi mici de pacienti (de obicei
sub 10), pana cand toxicitatea ajunge la un nivel predeterminat sau pana cand
apare toxicitate neasteptata.
Tipuri diferite de tumori
Parametrii cheie ai unui trial de faza I:

Criteriile de includere
Doza de start si schema de crestere a dozei
Marimea loturilor la fiecare nivel de doza
Toxicitatea estimata la care se considera MTD

Trialuri de faza II
Desfasurate pe cateva sute de subiecti (50-200)
Scopul principal este de a determina eficienta produsului (rata de raspuns a unei
anumite conditii patologice la adminstrarea terapiei citostatice, a radioterapiei sau
a tratamentului combinat) si de a depista efectele adverse.
Tipuri tumorale mai omogene
Obiectivele finale pot include: raspunsul tumoral, durata raspunsului, controlul
loco-regional si toxicitatea.
Supravietuirea este un obiectiv secundar.
Trialuri de faza III
un studiu clinic prospectiv de intindere mare (cateva sute sau mii de subiecti), ce
isi propune sa evalueze o interventie experimentala in comparatie cu una standard
sau de control, sau sa compare doua sau mai multe tratamente existente.
criterii de includere ceva mai laxe, pentru a se apropia de practica curenta (de
populatia generala de bolnavi)
confirma eficienta si monitorizeaza efectele adverse (inclusiv cele tardive)
obiective principale: supravietuirea fara semne de boala si supravietuirea globala
doua sau mai multe brate sau loturi de tratament, pacientii fiind repartizati in
loturi in mod randomizat (aleator - de catre computer, nu la alegerea acestora sau
a investigatorului).
Trialuri de faza IV (post-marketing)
Integrarea experientei din studiile clinice in practica generala
Loturi mari (sute, mii)
Loturi reprezentative pentru populatia generala
Monitorizeaza profilul de siguranta dupa aprobarea unui medicament
Limitele studiilor clinice
de principiu pacientii inclusi in studii clinice nu trebuie sa aiba boli coexistente
sau tratamente concomitente;
studiile evalueaza unul sau doua produse;
sunt realizate pe o perioada limitata de timp;
majoritatea nu sunt evaluate la varstnici;
complianta la tratament este mai bine controlata in trialuri;
se desfasoara pe un numar mic de pacienti si in consecinta nu sunt detectate efecte
adverse rare;
In cazul rezultatelor neconcludente sunt necesare analize cumulative
(metaanalize) ale mai multor trialuri similare (cu aceleasi obiective )
Designul studiilor de faza III
Sa defineasca populatia tinta
Sa defineasca metoda terapeutica in mod neechivoc
Sa distribuie corect subiectii in loturile de studiu
Sa masoare raspunsul si sa asigure uniformitatea masuratorilor la toti pacientii

Sa minimizeze numarul subiectilor pierduti din urmarire si sa imbunatateasca

complianta la tratament.
Protocolul studiului
Cel mai important document al unui trial.
Contine motivatia, obiectivul si logistica studiului.
Reprezinta un acord scris intre investigatori, pacient si cercul stiintific; realizeaza
legatura intre diferitii investigatori.
De el poate depinde succesul sau esecul unui studiu.
Deoarece abordarea terapeutica a cancerului este multidisciplinara, la elaborarea
protocolului trebuie sa participe: chirurgi, oncologi medicali, radioterapeuti,
radiologi, anatomo-patologi; stastiticieni medicali si informaticieni.
Obiectivele trialurilor - exemple
Biostatistic:
Variabile masurabile: de laborator, dimensiuni fizice masurabile
Variabile dichotome: cu doua valori posibile (de ex prezent/absent)
Timpul pana la eveniment (unde eveniment poate fi decesul, recidiva,
externarea din spital, etc)
Altele: numararea (de exemplu numarul de unitati de sange necesare..),
grade (de exemplu gradele de toxicitate la tratament)
Calitatea vietii
Scale analog vizuale
Consumul de analgezice
Obiective de eficienta
Rata de raspuns
Supravietuire
Supravietuire fara semne de boala
Timpul pana la progresia bolii
Durata raspunsului
Obiective de siguranta terapeutica
Toxicitati
Efecte adverse
Necesitatea modificarii dozelor sau orarului de administrare
Intreruperea tratamentului in perioada studiului
Randomizarea
Repartizarea pe loturi de studiu aleator, computerizat, astfel incat factori
subiectivi sa nu influenteze rezultatele studiului.
Din punct de vedere al randomizarii putem avea:
Experiment deschis atat subiectul cat si investigatorul cunosc ce
tratament se administreaza fiecarui subiect
Experiment simplu-orb unul din participanti (de obicei subiectul) nu
cunoaste produsul administrat
Experiment dublu-orb doi participanti (subiectul si observatorul) nu
cunosc produsul administrat
Experiment triplu-orb subiectul, observatorul si persoana responsabila
de administrarea produsului nu cunosc produsul administrat

Avantajele trialurilor randomizate:

Randomizarea garanteaza ca tratamentul este aplicat pacientiilor independent de
factorii de prognostic.
Repartizarea in loturi de studiu se face in functie de mai multi factori care ar putea
influenta rezultatele: varsta, status de performanta, grading tumoral, stadiul bolii.
Determina omogenitatea bratelor studiului.
Faciltate
Principii etice
Principiile etice de baza care trebuiesc respectate in studiile biomedicale sau
comportamentale pe subiecti umani sunt:
Respectul persoanei respect pentru autonomia pacientului si asigurarea
protectiei persoanelor cu autonomie diminuata
Beneficienta asigurarea binelui persoanei, fara sa faci rau, maximizand
posibilele beneficii si minimizand posibilele inconveniente
Justitia corectitudine in distribuirea beneficiilor sau inconvenientelor in
randul subiectilor inclusi in studiu.
Principii etice
Drepturile pacientului sunt protejate prin doua prevederi importante.
In primul rand studiul trebuie sa obtina aprobarea unui Comitet
Institutional de Etica,
In al doilea rand subiectul participant la studiu trebuie sa isi dea acordul
prin semnarea consimtamantului informat
Comitetul Institutional de Etica
Criteriile esentiale pe baza carora comitetul institutional de etica aproba
desfasurarea studiilor clinice au la baza principiile etice:
Risc minim pentru subiectii studiului
Risc acceptabil in comparatie cu posibilele beneficii
Selectie echitabila
Semnarea consimtamantului informat de catre subiectii studiului sau de
catre reprezentantii lor legal autorizati
Monitorizare pentru asigurarea confidentialitatii datelor, siguranta
subiectilor, protectia drepturilor pacientilor, mai ales in cazul categoriilor
vulnerabile
Avantajele participarii la studii clinice
Bolnavul beneficiaz de competena unui grup de experi care asigur un standard
ridicat al bilanului preterapeutic i urmririi.
Medicul este obligat s creasc acurateea investigaiilor diagnostice i terapeutice
n cadrul standardului impus de experii care au iniiat i conduc trialul.
Raionalizarea procesului de decizie terapeutic, decizie care se bazeaz pe date
concrete.
Acces la un tratament potential mai eficient decat cele disponibile curent
Avantajele participarii la studii clinice
Ingijire medicala de calitate oferita de medici de varf
Supraveghere atenta pentru efectele adverse

Uneori tratamente la preturi mai mici sau gratuite

Ajutor pentru noi cercetari din care pot rezulta progrese medicale semnificative
Pentru cei inclusi in grupul de control, ei primesc cel putin tratamentul optim la
momentul respectiv

Dezavantajele participarii la studii clinice

Pacientii pot sa nu primeasca tratamentul investigat (in unele cazuri primesc in
schimb placebo)
Noul tratament poate sa nu fie mai eficient decat cel standard
Efectele adverse pot fi neasteptate (risc mai mic in trialurile de faza III, mai mare
in trialurile de faza I)
Noul tratament poate sa aiba efecte adverse severe imprevizibile sau poate sa fie
mai putin eficient decat cel standard
Companiile de asigurari se poate sa nu acopere toate cheltuielile
Evaluarea raspunsului la tratament(desene pe calc)
Boala stabilizata
Nu indeplineste criteriile nici de raspuns partial nici de progresia bolii
reducere a dimensiunilor cu mai putin de 50%
crestere a dimensiunilor cu mai putin de 25%
fara aparitia de noi leziuni