NEUROPATIILE CRONICE

IMUN-MEDIATE.
ABORDARE CLINIC I
TERAPEUTIC.

Jean-Marc Lger, MD
National Reference Center for rare
Neuromuscular Diseases
Hpital de la Salptrire and University Pierre
et Marie Curie (Paris VI). Paris. France

Patogeneza afeciunilor autoimune

demielinizante

Unitile rspunsului imun celular i umoral se pot

de prezenta astfel: agenii infecioi
(Campylobacter jejuni), probabil c
servesc drept factor de iniiere al procesului dat,
datorit fenomenului de mimicrie molecular asemnare antigenic cu esuturile
macroorganismului. Limfocitele T sunt capabile
s detecteze antigenii dai, reprezentai de
moleculele clasei a 11-a din complexul principal
de histocompatibilitate, i s penetreze prin
bariera hematoneuronal. Procesul dat, este
parial mediat de chemokine, molecule de
adeziune celular i metaloproteinazele
matriceale. n cadrul sistemului nervos periferic
T-limfocitele activeaz macrofagele.

Ultimile sporesc activitatea fagocitar, eliberarea citokinelor, a mediatorilor toxici

(precum oxidul de azot), metaloproteinazelor matriceale i citokinelor proinflamatorii,
cum ar fi TNF i interferon.Contribuia sa n procesul de demielinizare i afectare
axonal o ndeplinesc i anticorpii, care penetreaz prin bariera hematoneuronal sau
care posibil sunt secretate n limitele sistemului nervos periferic de ctre limfocitele B.
Schneider-Hohendorf T, Schwab N, Ueyler N, et al. CD8+ T-cell immunity in chronic
inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Neurology 2012; 78:402.

Neuropatia motorie multifocal

Neuropatia motorie multifocal (1986) reprezint o

patologie lent progresiv, caracterizat prin slbiciune muscular

asimetric, a membrelor superioare i inferioare, n regiunile,
predominant distale.

Prevalena

ei n SUA este de 1:100 000 populaie. In Olanda

0.7:100 000 populaie.
Raportul brbai:femei este de 3:1.

Vrsta de afectare
de ani.

este de la 20 la 50 de ani, n mediu 40

Nobile-Orazio E. Multifocal motor neuropathy. Journal of Neuroimmunology 2001; 115: 418.

Criteriile clinice de diagnostic pentru NMM

I. Criteriile majore (ambele sunt obligatorii):
1.Scderea progresiv, asimetric, a forei musculare la nivelul
membrelor sau afectarea motorie cu distribuie teritorial, n cel
puin 2 teritorii nervoase, cu durata mai mare de 1 lun (de obicei
mai mult de 6 luni)
2.Nu pot fi obiectivate tulburrile de sensibilitate, cu excepia
tulburrilor uoare de sensibilitate vibratorie la nivelul membrelor
inferioare
II. Criterii clinice de susinere a diagnosticului
3. Afectarea predominant la nivelul membrelor superioare (afectarea
de la debut a membrelor inferioare se ntlnete n 10% cazuri)
4.Reflexe osteotendinoase diminuate sau absente la nivelul
membrelor afectate (s-a raportat prezena ROT uor mai vii n
principal la nivelul membrului afectat)
5.Absena afectrii nervilor cranieni (s-a raportat pareza nervului XI)
6.Crampe i fasciculaii la nivelul extremitilor afectate
7.Rspuns la terapia imunomodulatorie
Van Schaik , P. Bouche , I. Illa ,, Ghidul European Federation of Neurological Societies / Peripheral Nerve
Society pentru managementul neuropatiei motorii multifocale , 2011

Criterii de excludere
8. Semne de neuron motor central
9. Afectarea bulbar marcat
10. Tulburri de sensibilitate marcat ce implic mai mult dect
tulburarea sensibilitii vibratorii la nivelul membrelor
inferioare
11. Scderea forei musculare simetric, difuz, pe parcursul
primelor sptmni

Criteriile electrofiziologice pentru blocurile de

conducere

1.BC motor sigur:

Reducerea ariei negative CMAP la stimularea proximal fa
de cea distal cu cel puin 50%, indiferent de lungimea
segmentului nervos (median, ulnar, peronier).
Amplitudinea negativ a CMAP la stimularea prii distale a
segmentului cu BC, trebuie s fie cu mai mult de 20% fa de
limita inferioar a normalului, i mai mult de 1mV (vrful
negativ de baz), i creterea duratei vrfului negativ CMAP
proximal, trebuie s fie mai puin sau egal cu 30%.
2.BC motor probabil:
Reducerea ariei negative CMAP cu cel puin 30% pe un traiect
nervos intins de la nivelul membrului superior, cu o cretere a
duratei vrfului negativ CMAP proximal mai puin sau egal cu
30%; sau reducerea ariei negative CMAP cu cel puin 50%, cu
o cretere a duratei vrfului negativ CMAP proximal mai mult
de 30%.
3.Conducerea nervoas senzitiv normal la nivelul membrelor
superioare la care exist BC motor i amplitudinea
potenialului de aciune nervoas senzitiv normal.

Testele paraclinice pentru susinerea

diagnosticului
1. LCR proteinorahie (<1g/l)
2. Prezena anticorpilor anti-gangliozidici GM1
3. Creterea intensitii plexului brahial la
examenul IRM (2 tesla)
4. mbuntirea clinic dup administrarea IgIV

Tratamentul NMM
Tratamentul cu IgIV (2g/kg timp de 2-5 zile) este de elecie (nivel A
de recomandare)
Corticosteroizii nu sunt recomandai
Dac tratamentul iniial cu IgIV este eficient, n cazul unor pacieni
se pot administra cure repetate. Frecvena administrrii
tratamentului de ntreinere cu IgIV depinde de rspunsul
terapeutic. Regimul tipic de tratament este de 1g la kg, la fiecare
2-4 sptmni sau 2 g la kg o dat la 1-2 luni.
Dac tratamentul cu IgIV nu este eficient se va lua n considerare
tratamentul imunosupresor. Ciclofosfamida, Ciclosporin,
Azatioprin, Interferonul B1a sau Rituximabul, reprezint o
alternativ.
Datorit toxicitii, Ciclofosfamida reprezint o alternativ mai
puin oportun (1g/m2 pe lun, precedat de 2 cure de
plasmafereza, n total 6 cure). Acest regim produce o reducere
titrului de anticorpi anti-GM1 n ser la aproximativ 60% la 80%
dintre pacieni.
Feldman, Mark B. Bromberg, James W. Albers, Alan Pestronk ,, Immunosuppressive Treatment in Multhocal
Motor Neuropathy Ann Neurol 1991;30:397-401.

Poliradiculoneuropatia demielinizant
inflamatorie cronic
CIDP(chronic inflammatory
demyelinating polyneuropathy) sau
polineuropatia demielinizant
inflamatorie cronic (prima dat
descris n 1958) este o boala rar
care afecteaz sistemul nervos
periferic, caracterizat printr-o
evoluie graduat a unei slbiciuni a
membrelor inferioare i uneori i a
celor superioare. Este cauzat de
deteriorarea inveliului protector al
nervilor (mielina).
Prevalena n Anglia, Australia, Italia,
Norvegia, Japonia este 0,8-7,7:100
000
Sunt afectate ambele sexe, dar mai
frecvent cel masculin n raport de
2:1
Poate aprea pe tot parcursul vieii,
dar mai frecvent n decada a 5-a

Nervii la blocul de conducere

manifest demielinizare, edem
endoneural, fenomene
rudimentare de bulb de ceap
i infiltraie limfocitar. Nervii
senzitivi pot prezenta
demielinizare uoar, pierdere
axonal i infiltraie limfocitar.
Peltier AC, Donofrio PD. Chronic
inflammatory demyelinating
polyradiculoneuropathy: from bench to
bedside. Semin Neurol 2012; 32:187.

Criterii clinice diagnostice pentru

polineuropatia demielinizant inflamatorie
cronica

1. Criterii de includere

A. CIDP tipic
Pareza simetric distal i proximal cronic progresiv, n trepte sau
recurent i disfuncie senzitiv pe toate membrele, dezvoltat pe
parcursul a cel puin ultimelor dou luni; pot fi afectai nervii cranieni
Reflexele tendinoase reduse sau absente pe toate membrele
B. CIDP atipic
Una din urmatoarele, iar n rest ca i n A (reflexele tendinoase pot fi
normale pe membrele neafectate)
Pareza predominant distal (demielinizant simetric distal
dobndit; DADS)
Prezentare pur motorie sau senzitiv (i posibil autonom)
Prezentare asimetric (demielinizant motorie i senzorie multifocal
dobndit (MADSAM), sindromul Lewis -Summer)
Manifestri focale (de ex. implicarea plexului brahial sau unul sau
mai muli nervi periferici n unul din membrele superioare)
Implicarea sistemului nervos central (poate surveni de altfel i n
CIDP tipic)

Criterii electrofiziologice diagnostice pentru

polineuropatia demielinizant inflamatorie cronica (1)
1. Cert
a. Creterea cu cel puin 50% a latenei distale motorii peste limita de
sus a valorilor normale pe doi nervi, sau
b. Reducerea cu cel puin 30% a velocitii de conducere nervoas
sub limita de jos a valorilor normale pe doi nervi, sau
c. Prelungirea cu cel puin 20% a latenei undei F peste limita de sus a
valorilor normale pe doi nervi (> 50% dac amplitudinea picului negativ
distal al CMAP < 80% din limita de jos a valorilor normale), sau
d. Absena undei F pe doi nervi dac amplitudinea picului negativ distal al
CMAP este cu cel puin 20% mai jos de limita inferioar a valorilor normale +
cel puin un parametru de demielinizare pe cel puin un alt nerv, sau
e. Bloc parial de conducere motorie: reducerea cu cel puin 50% a
amplitudinii picului negativ proximal al CMAP dac picul distal negativ al
CMAP este cel puin cu 20% sub limita de jos a valorilor normale pe doi nervi
sau pe un nerv + cel puin un parametru de demielinizare pe cel puin un alt
nerv, sau
f. Dispersie temporal anormal (o diferen >30% ntre picul proximal i
distal negativ al CMAP) pe cel puin doi nervi, sau
g. Durata CMAP distal (intervalul dintre nceputul primului pic negativ i
revenirea la linia izoelectric a ultimului pic negativ) de cel puin 9 ms n cel
puin 1 nerv + cel puin un parametru demielinizant pe cel puin un alt nerv.

Criterii electrofiziologice diagnostice pentru

polineuropatia demielinizant inflamatorie cronica (2)
2. Probabil
O reducere de cel puin 30% a amplitudinii picului negativ proximal al
CMAP, excluznd nervul tibial posterior, dac picul distal negativ al CMAP
este cu cel puin 20% sub limita de jos a valorilor normale pe doi nervi
diferii sau pe un nerv + cel puin un parametru de demielinizare n cel
puin un alt nerv.
3. Posibil: ca i n 1 dar doar pe un nerv

Criterii suportive

Proteinorahia crescut cu citoz <10/mm3

RMN relevnd intensificarea cu gadoliniu i/sau
hipertrofia caudei equina, a radiculelor cervicale
sau lumbosacrale, sau a plexurilor brahiale sau
lumbosacrale.
Biopsia nervoas artnd evidene unechivoce de
demielinizare i/sau remielinizare n >5 fibre prin
microscopia electronica sau n >6 din 50 de fibre
scuamate.
Ameliorare clinic dup tratament
imunomodulator

Tratamentul poliradiculoneuropatiei
demielinizante inflamatorie cronice
1969 a fost propus pentru prima dat tratament cu
Prednizon.

1979 -

a fost propus plasmafereza pentru tratamentul

CIDP.

1991 - a fost propus tratament cu IVIg, ntr-un studiu

deschis de 52 de pacieni cu CIDP.

Lger JM. A review of the medical management of CIDP. Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 569-582
Eftimov V, Vermeulen M, van Doorn PA et al. PREDICT. Long-term remission of CIDP after pulsed dexamethasone
or short-term prednisolone treatment. Neurology 2012; 78: 1079-84.
Hughes RAC, Donofrio P, Bril V et al. ICE Study Group. Intravenous immune globulin (10% caprylatechromatography purified) for the treatment of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy
(ICE study): a randomised placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2008; 7: 136-144

Variante clinice ale

poliradiculoneuropatiei inflamatorie
demielinizante cronice

Sindrom Lewis-Sumner (neuropatie

demielinizant senso-motorie
multifocal)
Neuropatie predominant senzitiv
Neuropatie demielinizant distal
dobndit
Neuropatie cu implicarea SNC

Sindromul Lewis-Sumner
Reprezint o neuropatie demielinizant
senzitivo-motoriemultifocal disimun.
Este o neuropatie demielinizant rar
caracterizat prin slabiciune muscular
asimetric, lent progresiv, in distribuia
unor anumii nervi periferici, atrofie,
crampe
musculare, fasciculaii, afectare senzitiv
rar, si far semne de lezare a neuronului
motor central.
Prevalena este intre 2 si 7/100,000.
Sindromul Lewis-Sumner raspunde bine la tratamentul cu imunoglobulina
intravenoas (Ig i/v) si corticosteroizi. Pentru pacienii cu sindrom LewisSumner se recomand un tratament similar cu cel din CIDP, Ig i/v
(2g/kg/cura) fiind medicaia de prima linie.
Pacienii care nu vor raspunde dup 2 sau 3 cure de imunoglobulina vor fi
trecui pe prednisolon; doza de 1mg/kg/zi va fi meninut pentru 4-6
sptmni, dup care va fi redus lent.
Plasmafereza nu este recomandat n sindromul Lewis-Sumner.
Rajabally YA, Chavada G. Lewis-sumner syndrome of pure upper-limb onset: diagnostic, prognostic, and
therapeutic features. Muscle Nerve 2009; 39:206.

Diagnostic diferenial dintre NMM, CIDP i sindromul

Lewis-Sumner
Trsturile de
comparaie

NMM

CIDP

S-mul LewisSumner

1. Debutul
afeciunii

20-50 ani (40 ani)

pe tot parcursul a
vieii, mai frecvent
n decada a 5

pe tot parcursul a
vieii

2. Raportul
brbai:femei

3:1

2:1

La brbai mai
frecvent

3. Semne motorii

pareza asimetric
distal
slbiciune muscular
predominant la
nivelul membrelor
superioare (n 10%
de cazuri-debut cu
afectarea
musculaturii
membrelor
inferioare)
ROT diminuate sau
absente la nivelul
membrelor afectate
hipotonie, atrofia
musclar
crampe, fasciculaii
la nivelul
extremitilor

pareza simetric
proximal i distal
cronic progresiv
slbiciune muscular
predominant la
nivelul membrelor
inferioare
ROT diminuate sau
absente la nivelul
membrelor afectate
hipotonie, atrofia
musclar

pareza asimetric
distal cronic lent
progresiv
slbiciune muscular
predominant la
nivelul membrelor
superioare (afectarea
membrelor inferioare
la debut a fost
documentat la 1/3
din cazuri)
ROT diminuate sau
absente la nivelul
membrelor afectate
hipotonie, atrofia
musclar
crampe, fasciculaii
la nivelul
extremitilor

Trsturile de
comparaie

NMM

CIDP

S-mul LewisSumner

4. Tulburri de
sensibilitate

absente (pot fi
prezente tulburrile
sensibilitii
vibratorie la nivelul
membrelui afectat)

sunt prezente

sunt prezente
n 30% din cazuri se
observ un debut
pur senzitiv cu
parestezii sau
durere n teritoriul
n. ulnar sau median

5. Afectarea nervilor
cranieni

nu este caracteristic

este caracteristic

este caracteristic n
20% de cazuri

6. Criteriile
electrofiziologice

-reducerea ariei
negative CMAP la
stimularea
proximal fa de
cea distal cu cel
puin 50%
- amplitudinea
negativ a CMAP
>20% faa de limita
inferioar a normei

reducerea velocitii
nervilor motori
truncali, prelungirea
latenelor distale i
a undelor F

asociere dintre
demielinizarea
multifocal motorie
i blocuri de
conducere nervoas
preponderent n
regiunea
antebraului

7. LCR

-proteinorahie
(<1g/l)

-proteinorahie
(<1g/l)+pleocitoza
(<10mm3)

-proteinorahie
moderat majorat
(valori medii de
0,7g/l)

8. Prezena

prezente

absente

absente

Neuropatiile paraproteinemice demielinizante

(NPD)
Clasificarea afeciunilor hematologice asociate cu
paraproteine:
1. Gamapatie monoclonal malign:
A. Mielom multiplu
B. Plasmacitom
C. Boal limfoproliferativ malign:
- Macroglobulinemia Waldenstrm
- Limfomul malign
- Leucemia limfatic cronic
D. Boala lanurilor grele
E. Amiloidoza primar (cu sau fr mielom)
2. Gamapatie monoclonal cu semnificaie nedeterminat

Ropper AH, Gorson KC. Neuropathies associated with paraproteinemia [Review]. New Engl J Med
1998;338(22): 1601-7.

Sindroame tipice de neuropatii

paraproteinemice demielinizante
NPD cu IgM

Sindroame tipice de neuropatii paraproteinemice

demielinizante
NPD cu IgA i IgG
este caracteristic att deficitul motor proximal ct i distal, cu
afectarea senzitiv i motorie ce nu poate fi difereniat
clinic i electrofiziologic de cea din forma tipic a CIDP. De
obicei progresia este mai rapid dect la cei cu NPD cu IgM.

Nobile-Orazio E, Manfredini E, Carpo M, et al. Frequency and clinical correlates of anti-neural IgM
antibodies in neuropathy associated with IgM monoclonal gammopathy. Ann Neurol 1994;36:416-24.

Sindromul POEMS (Polineuropatie,

Organomegalie, Endocrinopatie, Gamapatie
Monoclonal i Modificri cutanate)

Dispenzieri A. POEMS syndrome. Blood Rev 2007;21(6):

285-99.

Alte neuropatii asociate cu paraproteinemie

Tratamentul neuropatiilor paraproteinemice

demielinizante
Tratamentul NPD cu IgM

1. La pacienii fr dizabilitate semnificativ i fr argument hematologic pentru tratament nu exist dovezi

c tratamentul imunosupresor sau imunomodulator este benefic. Se poate administra tratament
simptomatic pentru tremor i parestezii iar pacien ii trebuie informa i c este pu in probabil ca
simptomatologia s se agraveze semnificativ n urmtorii ani.

2. La pacienii cu dizabilitate semnificativ cronic sau progresiv poate fi luat n considerare tratamentul
imunosupresor sau imunomodulator, de i nu exist dovezi clare de eficacitate i nu exist un consens
cu privire la tipul de tratament ce ar trebui utilizat de prim inten ie. Pot fi luate n considerare IgIV sau
schimbul plasmatic, n special la pacien ii cu o agravare rapid sau cu simptomatologie similar formei
tipice de CIDP, dei orice beneficiu poate fi numai pe termen scurt i este posibil s fie necesare cure
repetate. n ncercarea de a obine beneficii pe termen lung (sau la pacien ii neresponsivi la IgIV sau
schimb plasmatic), medicii au utilizat rituximabul, asocierea de ciclofosfamid cu prednisolon,
fludarabina i clorambucilul. Nici unul dintre ele nu are dovezi de eficien i pentru fiecare trebuie atent
puse n balan efectele adverse i poten ialele beneficii.
3. Este necesar continuarea cerecetrii referitoare la patogenez i tratament.
Tratamentul NPD cu IgG i IgA
La pacienii cu neuropatie asemntoare CIDP, detec ia GMSN cu IgG sau IgA nu justific o abordare
terapeutic diferit de cea utilizat la pacien ii cu CIDP fr paraproteine.

R. D. M. Hadden,1 E. Nobile-Orazio,2 C. Sommer Neuropatiile paraproteinemice demielinizante

Mulumesc pentru
atenie!