ADAPTAREA LA STRESS

CONF.DR.DANIEL GRIGORIE
INSTITUTUL NATIONAL DE ENDOCRINOLOGIE

Why Zebras Dont Get Ulcers ?

Because they do not worry!

 Stress is a word used to describe experiences

that are challenging emotionally and
physiologically

 The brain is the central organ of the stress

response and determines what is
stressful, as well as the behavioral and
physiological responses to potential and
actual stressors.
The brain is also a target of stress and it
changes structurally and chemically in
response to both acute and chronic
stressors.

Sistemul de stress
Definitie: Stress = o stare de amenintare a
homeostaziei care poate fi contracarata de o serie de
raspunsuri fiziologice si comportamentale care au ca scop
restabilirea echilibrului (raspunsul adaptativ la stress).

Componente centrale:
Neuronii CRH si AVP din nc. Paraventricular
Sist. simpatic central (locul ceruleus)

Componente periferice:
Axa HPA
Sist. simpato-adrenal periferic (MSR+SNS)

RASPUNSUL GENERAL LA STRESS

Stressorii fiziologici si psihologici semnificativi evoca un raspuns

adaptativ care include activarea axei HPA si a sistemului
simpatoadrenal.
Produsii finali ai acestor cai ajuta la mobilizarea resurselor necesare
pt a face fata necesitatilor fiziologice din situatii de urgenta, in mod
acut prin raspunsul lupta sau fugi, si pe termen lung prin efectele
sistemice ale glucocorticoizilor asupra unor functii, cum sunt
gluconeogeneza si mobilizarea energiei.
Axa HPA are roluri homeostatice unice, specifice stressului, cel mai
bun exemplu fiind rolul GC in reglarea raspunsului imun sau
inflamator.

Rapunsul adaptativ la stress

Este determinat de factori:

Genetici
Ontogenetici
De mediu

Functiile nonvitale consumatoare de energie (reproductive,

digestive, crestere) sunt inhibate tranzitor cu scopul prezervarii
energiei si directionarii oxigenului si nutrientilor catre SNC si zonele
afectate de stress.
Raspunsul inadecvat (insuficient, excesiv, prelungit) la stressori este
nociv si poate produce boala.
De aceea stress-ul cronic (stare patologica de amenintare
prelungita a homeostaziei prin stressori persistenti sau repetitivi)
conduce progresiv la stari de boala.

ALOSTAZA
the term allostasis was introduced by Sterling and
Eyer (Sterling and Eyer, 1988) to refer to the active
process by which the body responds to daily events and
maintains homeostasis (allostasis literally means
achieving stability through change and is not intended
to replace homeostasis).

INCARCARE ALOSTATICA
The burden of chronic stress and accompanying
changes in personal behaviors (smoking, eating
too much, drinking, poor quality sleep; otherwise
referred to as lifestyle) is called allostatic
overload

TIPURI DE INCARCARE
ALOSTATICA

DEPRIVAREA DE SOMN
Sleep deprivation produces an allostatic overload that
can have deleterious consequences. The effects include
elevated evening cortisol, insulin and blood glucose,
elevated blood pressure, reduce parasympathetic activity
and elevated levels of proinflammatory cytokines, as well
as the gut hormone, ghrelin, which increases appetite.
Hunger for comfort foods and increased caloric intake
are one result, along with depressed mood and cognitive
impairment

Mediators of stress and allostasis

operate in a non-linear network

ROLUL HIPOCAMPULUI
Hippocampus= a brain region that is important for
spatial, episodic, and contextual memory formation
plays a role in shutting off the HPA stress response
glucocorticoid cascade hypothesis of stress and aging

Adaptarea la stresul cronic=plasticitate

neuronala
The role of this plasticity may be to protect against
permanent damage. As a result, the hippocampus
undergoes a number of adaptive changes in response to
acute and chronic stress.
One type of change involves replacement of neurons
Another form of structural plasticity is the remodeling of
dendrites in the hippocampus
adrenal steroids are important mediators of remodeling
of hippocampal neurons during repeated stress
the most important interactions are those with
excitatory amino acids such as glutamate

Neuroimunomodulare

Stimularea sist imun de catre patogeni exogeni determina o serie de

raspunsuri stereotipe orchestrate de SNC, mediate in mare parte de
hipotalamus, si care includ componente coordonate autonome,
endocrine si comportamentale cu consecinte adaptative pt
restabilirea homeostaziei.
Citokine ca Il -1 beta activeaza axa HPA si stimuleaza secretia de
GC, care fac f-b negativ asupra sist imun pt a limita raspunsul
acestuia. In general GC inhiba majoritatea componentelor
raspunsului imun, reactii care stau la baza actiunilor lor antiinflamatorii.
Acest f-b neg este reglator si benefic pt ca altfel am fi vulnerabili la
inflamatie; in acelasi timp un f-b exagerat poate avea consec
fiziopatologice, intrucit activarea cronica a axei HPA este nociva; de
ex. stresul cronic produce imunosupresie.

CONTINUARE
Astfel secretia de cortizol creste ca raspuns la febra,
interv chir, arsuri, hipoglicemie, hipotensiune, efort fizic
Stresul psihologic acut creste de asem secretia de
cortizol, dar secretia este normala la pacientii cu
anxietate cronica sau boli psihotice.
Totusi, depresia este asociata cu conc crescute de
cortizol.

CORTICOTROPIN-RELEASING HORMONE

Axa hipotalamo-hipofizo-adrenala este componenta umorala a unui

sistem integrat nervos si endocrin care functioneaza pt a raspunde la
provocarile (stressori) interne si externe ale homeostaziei.
Sistemul cuprinde caile neuronale legate de secretia catecolaminelor din
MSR (raspunsul lupta sau fugi) si controlul ht-hf al secretiei de ACTH,
care controleaza productia de glucocorticoizi de catre cortexul adrenal.
Secretia de ACTH hf este stimulata in mod primar de CRH si intr-o mai
mica masura de AVP.
Neuronii CRH sunt localizati in nc. Paraventricular si se proiecteaza in
eminenta mediana.
Intr-un context mai larg, sistemul CRH este vital pt raspunsul
comportamental la stress.

CONTINUARE
Stressori diferiti determina patternuri de activare diferite
in cele 3 grupe neuronale din nc.PV, masurate prin cFos(marker de activare neuronala).
Stresorii fiziologici sau sistemici activeaza neuronii CRH
pe calea nc tract solit si a organelor circumventric
Stressorii neurogeni (emotionali, psihogeni) implica cai
nociceptive si somatosenzoriale ca si centrii cerebrali
afectivi si cognitivi.

FUNCTIILE CRH
Fct primara: stimularea secretiei de ACTH de catre
corticotropele hipofizare prin legare de CRH-R1 si
stimularea adenilat ciclazei.
Functii extrahipofizare ale CRH si urocortinelor:
Central, aceste peptide au activitati comportamentale
implicate in anxietate, afect, trezire, locomotie, rasplata
si hranire si stimuleaza activarea sistemului nervos
simpatic. Aceste activitati sunt complementare activarii
axei HPA in mentinerea homeostaziei dupa expunerea la
stress.
In periferie, au fost raportate activitati in imunitate,
functiile cardiaca, gastrointestinala si reproducere.

FCT CRH SI UROCORTINELOR

Hiperactivitatea axei HPA este frecventa in bolile afective
si normalizarea reglarii axei HPA are valoare predictiva
asupra succesului terapeutic.
Supresia incompleta la DXM a secretiei CRH se observa
nu numai la pacientii depresivi ci si la subiectii sanatosi
cu antecedente familiale de depresie.
La pacientii depresivi exista conc crescute de CRH in
LCR
Testarea comportamentala extensiva la o varietate de
soareci mutanti(CRH si/sau receptori) sustine ipoteza ca
activarea cailor centrale ale CRH reprezinta un substrat
neurobiologic critic al starilor de anxietate si depresie.

Functiile extrahipofizare ale CRH

Adm centrala de CRH sau urocortine activeaza grupuri
neuronale implicate in controlul cardiovascular si
produce cresterea TA, alurii ventric si a debitului cardiac.
Citokinele au un rol important in stingerea raspunsului
inflamator prin activarea neuronilor CRH si AVP si
cresterea ulterioara a secretiei de glucocorticoizi, care
au efect anti-inflamator.
Interesant, CRH este in general pro-inflamator in
periferie, unde se gaseste in eferentele simpatice,
aferentele senzoriale, leucocite si macrofage.

FCT. EXTRAHIPOF ALE CRH/UROCORTINE

Examinarea a 3 stressori potenti restrigere, eter, infometare a

demonstrat ca alti stimulatori ai ACTH ului (AVP, oxitocina,
catecolamine) nu pot inlocui CRH in rolul sau de coordonare a
raspunsului la stress.
Desi CRH este un peptid anxiogen puternic, soarecii knockout pt
CRH au un comportament anxios normal in modelele de frica
conditionata.
CRH si urocortinele au de asemenea efecte anorexigene puternice,
implicind sistemul CRH in inhibitia indusa de stress a hranirii.

APLICATII CLINICE
Dezvoltarea de molecule mici, cu adm orala, antag de
CRH-R1 ca trat potential pt anxietate si depresie.
Studii de faza I si II au demonstrat reducerea
semnificativa a scorurilor de anxietate si depresie, fara
efecte secundare endocrine sau asupra greutatii
corporale.

Stress-ul cronic=factor de risc pentru

sindromul metabolic
Activarea cronica a axei HPA favorizeaza
dezvoltarea adipozitatii viscerale si a
sindromului metabolic
Mecanism: cortizolul stimuleaza proliferarea
adipocitara => cresterea productiei de citokine
=> stimularea axei HPA

FUNCTIA REPRODUCTIVA

Multe forme de stress fizic (restrictia calorica, exercitiile, stress

termic, infectiile, durerea) si psihologic(acut si cronic) supreseaza
activitatea axei reproductive.
Daca expunerea la stress este scurta se poate produce supresia
acuta a secretiei de GT si ovariene dar fertilitatea nu este de obicei
afectata. In contrast expunerea prelungita la un stress semnificativ
poate duce la alterarea completa a fct reproductive, cu inhibitia axei
HPgonadale.
In anovulatia hipot fct stressori ca efortul fizic intens sau stressul
emotional pot activa cronic axa HPA
CRH este un factor important in inhibitia pulsatilitatii GnRH, efect
care poate fi prevenit de antagonistul opioid naloxona, ceea ce
arata ca CRH activeaza sistemul opioid endogen(analgezia de
stress).

BOALA GRAVES

Multe paciente identifica legatura dintre debutul bolii si un episod

de stress major in ultimele 12 luni
Sresul produce imunosupresie dupa care apare o
hipercompensare a sistemului imun ce poate fi o cond favorabila
la cei cu predisp genetica
Mec similar dupa sarcina, per de imunosupresie

CATECOLAMINELE
Termenul de catecolamine se refera la substante
care contin nucleul catecolic si o grupare amino
in lantul lateral.
adrenalina sintetizata si depozitata in MSR de
unde este eliberata in circulatia sistemica
noradrenalina- este sintetizata si depozitata nu
numai in MSR ci si in nervii simpatici periferici
dopamina este precursor al NE in MSR si
nervii simpatici periferici; functioneza in principal
ca un neurotransmitator in SNC.

ACTIUNILE CATECOLAMINELOR
CT au multe efecte cardiovasculare si metabolice, care includ: stimularea ritmului
cardiac, TA, contractilitatea si viteza de conducere in miocard. Actiunile CT sunt
mediate de 3 tipuri de receptori adrenergici ( alfa, beta, DA) si de subtipurile lor (a1,
a2, b1, b2, b3, DA1, DA2).

Subtipul a1 este un receptor postsinaptic care mediaza contractia muschilor

vasculari si netezi, ceea ce produce vasoconstrictie si cresterea TA.
Receptorii a2 sunt localizati pe terminatiile presinaptice ale nn. simpatici si
activarea lor inhiba eliberarea NE, ceea ce determina supresia fluxului
simpatic central si hipotensiune.
Receptorul b1 stimularea lui are efecte inotrope si cronotrope cardiace,
stimuleaza secretia renala de renina si lipoliza in adipocite
Receptorul b2 mediaza relaxarea muschilor netezi vasculari, bronsici si
uterin; stimularea produce bronhodilatatie, vasodilatatie in muschii scheletici,
glicogenoliza
Receptorul b3- regleaza cheltuiala de energie si lipoliza

ACTIUNILE CATECOLAMINELOR
Receptorii DA1- sunt localizati in sistemele vasculare
cerebral, renal, mezenteric si coronarian si stimularea lor
produce vasodilatatie
Receptorii DA2 sunt presinaptici si localizati in
terminatiile nn. simpatici, ggl simpatici si creier;
stimularea lor inhiba eliberarea NE, transmisia ggl si
secretia de prolactina

Aplicatii clinice
Aplicatii clinice ale manipularii farmacologice a receptorilor
adrenergici:
Antagonisti selectivi ai b1 (atenolol, metoprolol)
tratament standard pt angor, HTA, aritmii;
Agonisti selectivi b2 (terbutalina, albuterol) tratamentul
astmului bronsic.

BIOSINTEZA CATECOLAMINELOR

SEMNE SI SIMPTOME PAROXISTICE

Anxiety and fear of impending death

Diaphoresis
Dyspnea
Epigastric and chest pain
Headache
Hypertension
Nausea and vomiting
Pallor
Palpitation (forceful heartbeat)
Tremor

Inadaptarea la stress reactia catecolaminica

In stressul acut catecolaminele au rol adaptativ prin
cresterea AV, TA
In stressul cronic, cresterea cronica a catecolaminelor
produce modificari fiziopatologice cardio-vasculare (HTA,
ateroscleroza, infarct)