Aspirina, sau acidul acetilsalicilic, este un medicament antiinflamator non-steroidian din familia salicilailor, folosit

n general ca un analgezic minor, ca antipiretic, sau ca antiinflamator. n plus, aspirina n doze mici are un efect
anticoagulant i este folosit pe termen lung ca s diminueze riscul de infarct.
Numele de Aspirin reprezint denumirea sub care compania Bayer din Germania a produs pentru prima dat acest
medicament. Astzi, termenul este folosit n mod curent pentru desemnarea acestui medicament, incluznd chiar
variantele care nu sunt produse de Bayer. Exist ns ri n care cuvntul Aspirin se refer numai la versiunea
produs de Bayer - orice alt versiune a medicamentului purtnd numele de "acid acetilsalicilic".
Pentru c s-a dovedit rolul aspirinei n etiologia Sindromului Reye, medicamentul nu mai este folosit pentru a trata
simptomele degrip la copii. Un alt efect negativ al aspirinei, mai ales n doze mari, este iritarea mucoasei
gastroduodenale, ce poate duce la hemoragii digestive superioare n episoadele acute. Acest neajuns a fost
compensat prin folosirea aspirinei tamponate, un amestec de acid acetilsalicilic i sruri ale calciului (n special
carbonat). Cercetrile moderne au dat acidului acetilsalicilic noi valene terapeutice cum ar fi: antitrombotic (acid
acetilsalicilic n concentraie de 75 sau 325 mg), antiagregant plachetar n profilaxia infarctului miocardic acut, al
anginei pectorale instabile, ischemiei acute, i accidentelor cerebrovasculare ischemice.

Hipocrate, medicul grec dup care s-a numit jurmntul lui Hipocrate, a scris n secolul al V-lea .Hr. despre o pudr
amar extras din scoara de salcie care avea puterea de a uura durerile i de a reduce febra. Acest remediu este
menionat n texte antice dinSumer, Egipt i Asiria. De asemenea, amerindienii foloseau scoara de salcie pentru a
uura durerile de cap, febra, durerile de muchi i reumatismul. Preotul Edmund Stone, din Chipping Norton, Anglia,
a notat n 1763 c scoara salciei este un remediu eficace mpotriva febrei.
Extractul activ al scoarei, numit salicin, dup numele latin pentru salcia alb ( Salix alba ), a fost izolat n forma sa
cristalin n1828, de ctre farmacistul francez Henri Leroux i chimistul italian Raffaele Piria, care au reuit s separe
acest acid n forma sa pur. Salicina este foarte acid cnd este ntr-o soluie apoas saturat, avnd un nivel pH de
2,4, de aici numele de acid salicilic.
n 1839 s-a observat c acidul salicilic cauza probleme digestive, cum ar fi, de exemplu, iritarea stomacului
sau diaree. n 1897, un cercettor de la compania Friedrich Bayer, din Germania, a nlocuit una dintre grupele
funcionale hidroxil din acidul salicilic, cu o grup acetil, care reducea semnificativ efectele negative. Acesta a fost
primul medicament de sintez i nceputul industriei farmaceutice.
Cine a descoperit acidul acetilsalicilic este o problem destul de controversat. Oficial, inventatorul aspirinei a
fost Felix Hoffmann. Pe de alt parte, Arthur Eichengrn a spus n 1949 c el a plnuit i dirijat sinteza aspirinei, pe
cnd rolul lui Hoffmann a fost doar sinteza iniial a medicamentului, folosind procesul lui Eichengrn. Versiunea lui
Eichengrn a fost ignorat de istorici i chimiti pn n 1999, cnd Walter Sneader de la Departamentul de tiine
Farmaceutice de la Universitatea din Strathclyde (Glasgow,Regatul Unit) a reexaminat cazul i a ajuns la concluzia
c Eichengrn a avut dreptate i c ntr-adevr el este cel care ar trebui recunoscut pentru invenia aspirinei.
Compania Bayer nu recunoate aceast variant nici pn n ziua de astzi.
Aspirina, considerata de multi specialisti "medicamentul-minune" a fost primul medicament descoperit din clasa
antiinflamatoarelor nesteroidiene, in prezent fiind unul dintre cele mai utilizate medicamente pe plan mondial, cu un
consum anual estimat de aproximativ 40.000 de tone. Desi cunoscut sub forma actuala (tablete) de aproximativ 100
de ani, ingredientul activ al apirinei este utilizat pentru tratarea durerii de mai bine de 3000 de ani. Aspirina ajuta la
prevenirea producerii de prostaglandine, substante chimice produse de organism care regleaza durerea si
inflamatia.
Va prezentam principalele conditii medicale ce pot fi ameliorate/tratate prin administarea de aspirina:
Aspirina a fost descoperita de chimistul Felix Hoffman la finalul secolului XIX si in scurt timp s-a dovedit a fi cel mai
de succes medicament. Administrata in dozele recomandate, aspirina poate fi utilizata fara efecte adverse
importante, in ameliorarea unei arii largi de afectiuni, de la febra pana la inflamatii sau afectiuni ale inimii.
In momentul in care apare o injurie la nivelul unui tesut, organismul elibereaza prostaglandina, care are rolul de a
trimite un semnal la nivelul creierului, inclusiv semnalul care contribuie la declansarea senzatiei de durere si
inflamatie la locul injuriei. Prin caracteristicile sale, aspirina suprima productia de prostaglandina. In ceea ce priveste
ameliorarea durerilor de cap prin administrarea de aspirina, este important de definit, intr-o prima faza, stimulul care
a
dus
la
declansarea
durerii.
De exemplu, timp de multi ani, s-a considerat ca durerile de cap provocate de starile de tensiune au la baza
tensiunea musculara de la nivelul fetei, gatului si spatelui si ca dilatarea si comprimarea muschilor conduc la
cresterea inflamatiei - principala cauza a cefaleei. In prezent, desi nu se exclude varianta prin care tensiunea
musculara poate fi implicata in producerea cefaleei, se considera ca interactiunea chimicalelor din creier - cum ar

fi serotonina si celulele nervoase din creier, joaca un rol mult mai important in declansarea durerii.
Unul dintre principalele pericole ale administrarii aspirinei este ca medicamentul poate fi "prea eficient", suprimand
productia de prostaglandina atat de la nivelul injuriei care provoaca durerea, dar si de la nivelul stomacului, ceea ce,
in
timp,
poate
conduce
la
afectarea
mucoasei
stomacale
si
la
declansarea ulcerului.
Studiile atesta faptul ca aspirina amelioreaza durerea de cap provocata de starile de tensiune in 75% din cazurile in
care este administrata si in aproximativ 60% din cazurile de migrena. Conform studiilor efectuate de Universitatea din
Oxford, Anglia, aspirina de 900 mg sau 1,000 mg este eficienta in reducerea durerii de cap si a simptomelor asociate,
precumgreata si fotofobia.
In prezent, se utilizeaza in jur de 80 de miliarde de tablete de aspirina zilnic, iar studiile medicale atesta faptul ca,
administrata corespunzator, aspirina poate fi un medicament foarte eficient si sigur in tratarea durerilor de cap sau a
altor afectiuni.

Durerea cronica
Sus
Aspirina apartine clasei antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS), frecvent utilizate in tratarea durerilor cronice sau
acute. Desi se considera ca aspirina ajuta la inhibarea prostaglandinei din organism ajutand astfel la ameliorarea
durerilor, mecanismul prin care reduce inflamatiile nu a fost inca clar definit.
Facand parte din clasa AINS, aspirina ajuta la ameliorarea durerilor usoare sau moderate si reducerea inflamatiilor, la
ameliorarea durerilor provocate de afectiunile inflamatorii sau in urma unor injurii acute.
Aspirina poate fi eficienta in urmatoarele afectiuni cronice:
- artrita reumatoida;
- osteoartrita;
- migrene;
- dureri musculare cronice;
In unele situatii, aspirina poate fi combinata cu alte analgezice, precum codeina, pentru a trata formele mai severe
de durere.
Timp de multi ani, aspirina a fost considerata solutia principala in ameliorarea simptomelor artritei, iar, in prezent, a
ramas etalon pentru masurarea celorlalte analgezice. Aspirina in doze crescute este adesea utilizata pentru
reducerea rosetii, inflamatiei si durerilor provocate de artrita. Aspirina in doze mici (1 sau 2 tableta de 325 mg)
combate crampele musculare si alte dureri usoare.
Atacul de cord
Sus
Administarea zilnica a unei doze reduse de aspirina reduce cu 25% riscul unui infarct. Studiile demonstreaza ca
utilizarea regulata a unei doze mici de aspirina in cazul pacientilor care au suferit in trecut un atac de cord, scade
considerabil riscul de a mai experimenta un al doilea atac. Majoritatea expertilor recomanda adultilor o tableta pentru
copii sau o doza redusa - o tableta de 81 mg, zilnic. In timpul unui atac de cord acut, mestecarea a 2 tablete de
aspirina (325 mg) poate ajuta pacientul sa supravietuiasca suficient timp pentru a se prezenta la camera de garda.
Cum functioneaza?
Interferand cu producerea anumitor chimicale din organism, aspirina regleaza temperatura corpului, amelioreaza
durerile si inflamatiile si previne formarea de cheaguri de sange - scazand riscul de dezvoltare a afectiunilor cardiace.
Cheagurile de sange se formeaza prin gruparea trombocitelor. Aspirina blocheaza acest proces de grupare, inhiband
producerea de prostaglandine.
Aceasta calitate a aspirinei de a subtia sangele reducand riscul de boli cardiovasculare este totodata si unul dintre
motivele pentru care unele persoane nu pot administra medicamentul.
Aspirina poate fi unul dintre cele mai sigure si eficiente medicamente de pe piata, dar, totodata, in anumite conditii,
poate avea efecte adverse serioase in cazul persoanelor a caror organism nu o tolereaza: poate afecta stomacul si
crea senzatie de voma, agrava ulcerul si cauza hemoragie; in cazul copiilor poate conduce la Sindromul Reye,
iar in cazul persoanelor alergice poate declansa soc anafilactic.
Desi administrata sub supravegherea medicului, aspirina in mod cert poate fi eficienta in prevenirea si reducerea
riscului dezvoltarii afectiunilor cardiovasculare, ea nu trebuie considerata un substitut al renuntarii la
fumat, exercitiilor fizice sau reducerii nivelului colesterolului. Administrarea aspirinei in acest scop nu trebuie
inceputa fara consultul medicului, pentru determinarea avantajelor si potentialelor riscuri.
Memoria

Studiile bazate pe pacienti demonstreaza ca administrarea unei doze reduse de aspirina zilnic, poate incetini sau
chiar preveni instalarea dementei si a Alzeimer-ului. Un studiu efectuat in Utah, pe un esantion de peste 300.000
de pacienti, a demonstrat ca administarea de aspirina, advil sau ibuprofen de 4 ori pe saptamana pentru mai mult
de 2 ani, reduce riscul de a dezvolta Alzeimer cu 45%.
Conform teoriilor expertilor, Alzeimer este cauzat de inflamatii, efecte pe care aspirina le combate. O alta teorie
sustine ca, prin caracteristicile sale anti-inflamatorii, aspirina previne formarea plagilor amiloid, care altereaza
memoria.

Probleme generale
Terapia antitrombotic (anticoagulante, antiplachetare, fibrinolitice) constituie - mpreun cu metodele
de tratament instrumental - domeniul cel mai spectaculos de progres terapeutic n patologia
cardiovascular, n ultimii 5 ani. Rezultatele semnificative obinute prin antiplachetare (n monoterapie
sau n terapie dual) i anticoagulante, ca tratamente antitrombotice n sindroamele coronariene acute
(SCA), infarctul miocardic (IM) sau fibrilaia atrial (FA) nonvalvular, au stimulat cercetrile pentru
obinerea de rezultate mai bune, prin asocierea celor dou clase de antitrombotice. Asocierea are baze
fiziopatologice n cazul evenimentelor vasculare arteriale i FA, unde sunt implicate n trombogenez
att agregarea plachetar - ca proces iniial - ct i activarea cascadei coagularii i formarea de
trombin - ca proces subsecvent. Activarea plachetar i a coagulrii sunt procese inseparabile i care
se amplific reciproc. Problema este diferit n trombogeneza din sistemul venos, n care implicarea
factorilor plachetari este secundar sau minim, procesul formrii cheagului venos datorndu-se, n
mod esenial, factorilor de coagulare i stazei. Astfel, asocierea de antiplachetare la anticoagulante nu
are o justificare patogenic n tromboembolismului venos (TEV).
Problema asocierii anticoagulantelor orale (ACO) i antiplachetarelor trebuie s raspund la o ntrebare
de baz: realizeaz asocierea un efect antitrombotic mai mare, n condiiile unui risc hemoragic mai
mic, sau beneficiul terapiei depete n mod absolut riscurile? Care sunt limitele acestei terapii
asociate? Care sunt condiiile clinice n care poate fi prescris? Rspunsurile la aceste ntrebri nu sunt
simple i sunt parial diferite, n raport cu tipul de patologie trombotic (arterial) n care sunt folosite.
n linii mari, motivarea asocierii tratamentului ACO cu un agent antiplachetar este multipl(1):
- asocierea ar putea reduce riscul hemoragic, folosind valori ale INR mai mici, dar pstrnd sau
amplificnd eficiena antitrombotic;
- asocierea ar putea crete eficiena preventiv la valori medii ale INR (2,0-3,0), n special la pacienii
cu risc trombotic nalt (de exemplu, stri de hipercoagulabilitate sau proteze valvulare metalice);
- asocierea ar putea avea un efect preventiv suplimentar pentru boala coronar (dovedit), diabetul
zaharat sau ateroscleroza cu determinri multiple la pacienii cu FA.
n decizia de recomandare i aplicare a unui medicament antitrombotic asociat (combinat), trebuie
evaluai factorii individuali de risc, att pentru tromboz, ct i pentru hemoragie, ca de exemplu
vrsta (>65 ani), disfuncia renal, anemia, fracia de ejecie sau clasa Killip, istoricul de accident
vascular cerebral(1,2). Au fost amplu cercetai factorii de risc de sngerare la terapia antitrombotic i,
ca urmare, au fost elaborate scoruri de risc hemoragic, pentru situaiile cu posibile indicaii de terapii
combinate antitrombotice, ca de exemplu FA nonvalvular, sindroamele coronariene acute etc.
n prezent sunt folosite mai multe scoruri de risc, pentru definirea sngerrilor n condiii de tratament
antitrombotic, pentru sindroamele coronariene acute: GRACE, GUSTO, TIMI. Pe baza datelor din Euro
Heart Survey, a fost elaborat scorul de risc hemoragic HAS-BLED, n cazul tratamentului antitrombotic
n FA(3). Recent, Bleeding Academic Research Consortium a elaborat o definiie standardizat, destul
de complex, a sngerrilor pentru studiile clinice i care deschide calea standardizrii datelor privind
frecvena, severitatea i implicaiile acestora n urmrirea tratamentului antitrombotic(4).
Riscul hemoragic la terapia antiplachetar
Evaluarea riscului hemoragic, la pacienii care asociaz ACO i antiplachetare, reprezint o problem
complicat cu multe necunoscute, n care intervin(1,5):
1. factorii individuali de sngerare (de exemplu, tipul de boal, vrsta, antecedentele trombotice sau
hemoragice);
2. riscul de sngerare a fiecrui antiplachetar n monoterapie sau n terapie dual;
3. riscul de sngerare la ACO la doze terapeutice;
4. riscul la terapie asociat (combinat).
Riscul la terapia ACO (warfarin, acenocumarol) este parial previzibil i crete semnificativ la INR mai
mare de 3,5-4,0. Riscul la monoterapia cu aspirin sau clopidogrel, sau la terapia dual
(antiplachetar) este n mare parte cunoscut, dup analiza studiilor clinice controlate, randomizate, n
care s-au folosit.
Aspirina (ASA) este agentul antiplachetar cel mai folosit i pentru care exist informaiile cele mai
numeroase. n studii clinice mari i n metaanalize, aspirina a demonstrat beneficii majore n prevenia
secundar cardiovascular n IM, SCA, AVC ischemic i boal arterial periferic (BAP). n termeni
absolui, ASA ar preveni 50 de evenimente vasculare majore la 1000 de pacieni cu angin instabil
tratai 6 luni i 36 de evenimente la 1000 de pacieni cu IM n istoric, accident vascular cerebral i

accident ischemic tranzitor (AIT) tratai pentru aproximativ 30 de luni(5). Beneficiul aspirinei n
prevenia primar pare minim.
Aspirina are, pe lng efecte antitrombotice, i efecte adverse hemoragice, n special gastrointestinale
(GI). Riscul de sngerri extracraniene i intracraniene este mai mic de 9% pe an i depinde de factorii
de risc hemoragic individuali(5,6). Riscul de hemoragie intracranian (HIC) datorat aspirinei este mic,
dar datele existente sunt neconcludente: excesul absolut pentru HIC prin aspirin a fost apreciat la mai
puin de 1/per 1000 pacieni(7). Pentru aspirin, exist o relaie ntre doza administrat i complicaiile
GI. Rata cea mai mic a complicaiilor hemoragice este la doza mic (< 100 mg/zi); reducerea dozei de
aspirin (la < 75mg/zi) nu elimin ntru totul riscul hemoragic GI, dar l reduce cu 40% sau 30%,
comparativ cu dozele de 300 mg/zi sau 150 mg/zi(6).
n general, pentru aspirin, beneficiile antitrombotice sunt mai mari dect riscul hemoragic la pacienii
cu risc nalt cardiovascular sau cerebrovascular (>3%), dar riscul hemoragic devine mai mare sau egal
cu riscul trombotic la persoanele cu risc cardiovascular mic. n practic, n prevenia secundar,
beneficiile aspirinei ca agent antitrombotic n monoterapie depesc semnificativ (cu 20-30%) riscul
hemoragic. Beneficiile se regsesc i n cazul asocierii cu thienopiridine (clopidogrel), n prevenia
secundar, n special pentru boala coronar.
Clopidogrelul a devenit rapid un agent antiplachetar major pentru patologia trombotic
cardiovascular. Este un prodrog i inhib agregarea plachetar indus de ADP (inhibitor de receptori
P2Y12), dup transformarea sa ntr-un agent activ la nivel hepatic, via citocrom P450. Din cauza
nivelului variabil de absorbie (reglat de o glicoprotein P) i a transformrii sale la nivel hepatic,
clopidogrelul are o marcat variabilitate farmacodinamic interindividual(2,7). Doza uzual de
clopidogrel (75 mg/zi) are un efect antiagregant plachetar mai mare dect cel al aspirinei.
n prezent, clopidogrelul este folosit relativ rar n monoterapie n cazul preveniei secundare, la
pacienii cu intoleran la aspirin sau cnd aceasta nu poate fi administrat i, mai frecvent, ca
terapie dual (clopidogrel plus aspirin) n SCA tratate convenional sau intervenional.
Datele privind eficiena antitrombotic i riscul hemoragic pentru clopidogrel (n monoterapie sau n
terapia dual) rezult din studiile clinice mari controlate. n studiul CAPRIE, s-a testat eficiena i
sigurana administrrii de 75 mg/zi clopidogrel versus 325 mg/zi aspirin, la pacienii cu risc de
evenimente ischemice recurente (prevenie secundar). Per global, CAPRIE a artat o diferen
modest de eficacitate a clopidogrelului versus aspirin i o inciden global identic a evenimentelor
hemoragice(8). Pe baza acestor date, clopidogrelul a fost aprobat pentru reducerea evenimentelor
aterotrombotice la pacienii cu accident vascular cerebral recent, IM sau BAP.
Date comparative privind riscul hemoragic pentru clopidogrel n monoterapie antiplachetar (versus
aspirin sau placebo) sunt relativ puine i indirecte, ntruct monoterapia cu clopidogrel este o
indicaie mai rar. Un studiu danez recent (2009) a analizat riscul de sngerare la diferite medicaii
antitrombotice (aspirin, clopidogrel i AVK), la pacienii cu IM, ntr-un registru naional(9). La o
urmrire medie de 476,5 zile a 40.812 pacieni cu IM, cu vrsta peste 30 de ani, incidena anual a
sngerrii a fost de 2,6% pentru grupul care a primit aspirin, 4,6% pentru clopidogrel, 4,3% pentru
AVK, 3,7% pentru aspirin plus clopidogrel, 5,1% pentru aspirin plus AVK, 12,3% pentru clopidogrel
plus AVK i 12,0% pentru tripla terapie. Lund ca referin aspirina, HR pentru sngerare a fost de 1,33
(95% CI) pentru clopidogrel. Se observ, astfel, c monoterapia cu clopidogrel sau terapia combinat
(clopidogrel + aspirin sau clopidogrel +AVK) are un risc hemoragic mai mare dect terapia cu
aspirin. n studiul CAPRIE, riscul de sngerare a fost similar pentru clopidogrel versus aspirin, dar
doza de aspirin folosit a fost de 325 mg/zi, diferit de doza zilnic de 75-81 mg/zi folosit, n mod
curent, n prevenia secundar.
Exist date mai complete privind eficiena i riscul de sngerare la terapia dual clopidogrel plus
aspirin, n studiile CURE, COMMIT, CHARISMA i MATCH. Studiul CURE a fost un studiu de nceput i cu
rezultate concludente(10). Au fost randomizai 12.563 pacieni cu SCA care au primit clopidogrel (75
mg/zi dup doza de ncrcare 300 mg) sau placebo, n adiie la aspirin (75-325 mg/zi). Dup o
urmrire cu durata medie de 9 luni, obiectivul primar de eficien (deces cardiovascular, IM non fatal i
AVC) a fost consemnat la 9,3% dintre pacienii grupului tratat cu clopidogrel i la 11,4% dintre pacienii
din grupul placebo (RR 0,80; p<0,001). Sngerrile majore au fost mai numeroase n grupul n care s-a
administrat clopidogrel, dect n grupul placebo (3,7% versus 2,7%; p<0,001).
Studiul CHARISMA a evaluat frecvena i tipul de sngerare n terapia antiplachetar dual, la pacienii
cu boal vascular stabil sau multipli factori de risc pentru boala vascular (15.603 pacieni)(11).
Pacienii au primit clopidogrel 75 mg/zi versus placebo; toi pacienii au primit aspirin (75-162 mg/zi).
Media de urmrire a fost de 28 luni. Obiectivul primar (deces de cauz CV, IM sau AVC ischemic) a fost
redus n cazul asocierii clopidogrel plus aspirin, la pacienii simptomatici clinic, dar nu la cei
asimptomatici.Tipul sngerrii a fost evaluat prin criteriile GUSTO. Sngerarea sever a fost de 1,7%,
n grupul clopidogrel, i de 1,3% n grupul placebo (p=0,087); sngerarea moderat a fost respectiv de
2,1% i 1,3% (p<0,001). S-a gsit, de asemenea, o relaie ntre sngerarea moderat i mortalitatea
general, infarctul de miocard i AVC.
Cele dou studii mai amplu citate, dar i studiul danez subliniaz c terapia dual aspirin plus
clopidogrel are un risc mai mare de evenimente hemoragice moderate i severe dect monoterapia cu
aspirin sau clopidogrel, la persoanele n prevenie secundar dup SCA. Creterea absolut a
sngerrilor la clopidogrel, comparativ cu placebo sau control, este de aproximativ 1%; este foarte
probabil ca acest procent s fie mai mare la vrstnici, la persoanele cu disfuncie renal sau
comorbiditi majore, o mare parte exclui din studiile clinice randomizate(2,7).
Riscul hemoragic al terapiei duale capat o semnificaie diferit n cazul asocierii terapiei duale cu

AVK, ca de exemplu n cazul FA i SCA tratate intervenional.

Asocierea de ACO i antiplachetare - rezultate comentate
Asocierea de ACO i antiplachetare are o arie relativ restrns de indicaii. Raiunea asocierii a dou
tipuri de ageni antitrombotici a fost anterior prezentat. Limitele asocierii in, n principiu, de riscul
hemoragic i influenarea hemostazei prin dou mecanisme majore. n prezent, se folosete medicaia
asociat (combinat) ACO i antiplachetar n cteva situaii speciale:
1. Proteze valvulare mecanice.
2. Fibrilaia atrial nonvalvular i sindroamele coronariene acute.
3. Prevenia secundar post IM cu sau fr FA coexistent
4. FA persistent sau permanent, in asociere cu unele comorbiditi.
Proteze valvulare mecanice
Conform Ghidului ESC, pacienii cu proteze valvulare mecanice necesit anticoagulare cu durat
nedeterminat; nivelul anticoagulrii, apreciat prin valoarea INR, se stabilete n raport cu factorii de
risc de tromboz (care in de pacient) i cu trombogenitatea protezei (tip de valv, poziia).
Anticoagularea considerat eficace, n condiiile prezenei a cel puin un factor de risc, presupune
realizarea unui INR ntre 3,0 i 4,0(12). Clasic, se aprecia c asocierea de ACO (warfarin) cu
antiplachetare (aspirin) este recomandat:
a) n cazul protezelor mitrale cu bil;
b) n cazul protezelor cu localizri multiple (mitrale, tricuspidiene, pulmonare);
c) n prezena comorbiditilor care necesit medicaie antiplachetar.
Pentru aprecierea eficienei medicaiei antitrombotice asociate, la pacienii cu proteze valvulare
mecanice, exist relativ puine date riguroase. Studiile mai frecvent citate au folosit nivele de
anticoagulare parial diferite (INR 2,0-3,0, pn la 3,0-4,5) i doze de aspirin diferite (100 mg pn la
600 mg). Datele nsumate din 4 studii clinice arat c asocierea de aspirin la warfarin, comparativ
cu warfarin, s-a asociat de reducerea cu 67% a evenimentelor tromboembolice (3,5% versus 11,3%,
RR 0,33) dar i cu creterea sngerrilor cu 57% (13,1 versus 8,1%) (2 bis). ntr-o metaanaliz din anul
2001 este subliniat faptul c asocierea de medicaie antiplachetar la aVK crete riscul de sngerri
majore, ceea ce era de ateptat(13). Datele din ACCP VIII menioneaz creterea de minim 1,5 ori att
a sngerrilor majore, ct i a HIC, chiar la doze mici de aspirin(5). Hemoragia intracranian a fost
semnalat la 1,5% pacicieni/an, tratai cu asocierea aspirin i warfarin. Factorii de risc pentru HIC
sunt vrsta avansat, intensitatea anticoagulrii, hipertensiunea arterial insuficient controlat i
istoricul de boal cerebrovascular.
Datele prezentate nu exclud, n practic, folosirea asocierii AVK i aspirin n condiii bine precizate, la
pacienii cu valve cardiace mecanice, cu urmrirea riguroas a nivelului de anticoagulare (INR 3,0-4,0)
i a factorilor de risc trombogen si hemoragic.
Fibrilaia atrial nonvalvular i sindroamele coronariene acute
Fibrilaia atrial nonvalvular este condiia patologic n care tratamentul cu ACO (AVK) are indicaii
bine precizate, n ghidurile recente. Ghidul European de FA (2010) recomand ca terapie
antitrombotic:
1. ACO la pacienii cu scor de risc CHA2DS2-VASc 2;
2. ACO sau aspirin 75-325 mg/zi (de preferat ACO), cnd scorul este 1;
3. aspirin sau abinerea de tratament antitrombotic cnd nu sunt prezeni factori de risc (scor 0)(3).
De excepie, se poate lua n consideraie terapia dual (aspirin plus clopidogrel), pentru prevenia
AVC ischemie, la pacienii cu FA care refuz ACO sau au contraindicaii pentru anticoagulare.
Beneficiile ACO fa de aspirin au fost demonstrate de studiile clinice mari de FA(3,15).
Tabelul 1. Eficacitatea tratamentului antirombotic la pacienii cu FA

Folosirea combinaiei ACO plus aspirin are ca raiune creterea eficienei terapiei antitrombotice la
pacienii cu FA considerai cu risc trombotic nalt, ca de exemplu boal coronar, BAP, diabet. n
practic, asocierea de medicaie ACO i medicaie antiplachetar (monoterapie sau terapie dual), n
FA, nu are recomandri dect n situaii speciale, ca de exemplu:
1. FA i SCA sau IM (STEMI) cu tratament intervenional sau non intervenional;
2. FA asociat cu determinri aterosclerotice dovedite (boal coronar, aterotromboz
cerebrovascular, boal arterial periferic);

3. FA i anumite tipuri i localizri de proteze valvulare cardiace;

4. posibil, n FA cu tratament ACO corect (INR 2,0-3,0) i contrast spontan intens sau trombus n
urechiua stng (tratament cu durat limitat).
1. Tratamentul antitrombotic la pacienii cu FA i SCA (STEMI i NSTEMI) reprezint o
problem special.Aproximativ 70%-80% dintre pacienii cu FA au indicaie de tratament ACO
permanent, iar boala coronar coexist la 20-30% dintre acetia. Pacienii cu SCA i FA necesit
asocierea de medicaie anticoagulant i antiplachetar difereniat ca tip i durat, n raport cu tipul
de tratament a SCA: nonintervenional sau intervenional i plasarea de stent. Pentru pacienii cu FA
tratai non intervenional este preferat tratamentul cu ACO plus monoterapie antiplachetar (aspirin
sau clopidogrel). Tripla terapie (ticagrelor plus aspirin sau clopidogrel plus aspirin i ACO) are risc
semnificativ de sngerri majore i poate fi folosit pe durat limitat, pentru reducerea recurenelor
ischemice. Dup 12 luni, dac boala coronar este stabil, se poate continua numai cu medicaie
anticoagulant oral (INR 2,0-2,0) dect cu combinaia AVK i aspirin (indicaie de gradul 2 C)(16).
Majoritatea pacienilor cu FA i SCA au indicaie de abordare intervenional (PCI), iar o parte de
stentare (cu DES sau BMS) i, ca urmare, de tratament anticoagulant permanent, dar i de tratament
antiplachetar (monoterapie sau terapie dual) pentru perioade limitate de timp. Terapia combinat
este necesar n cazul FA, SCA i stentrii, pentru a reduce, n acelai timp, riscul embolismului
sistemic (stroke), dar i restenoza i tromboza n stent. Anticoagularea singur este insuficient pentru
a preveni tromboza n stent, iar combinaia de antiplachetare (aspirin plus clopidogrel) este mai puin
eficace comparativ cu ACO n prevenirea AVC-ului din FA. Recomandrile de tratament, ntr-un caz dat,
trebuie astfel s asigure prevenirea riscului de tromboz a stenturilor dup PCI i a riscului sngerrilor
dup terapia combinat (eventual tripl terapie).
n raport cu necesitatea terapiei combinate, n SCA cu FA tratate prin PCI i stentare, problema central
o reprezint riscul hemoragic i evaluarea sa (mic, intermediar sau nalt). Riscul anual de sngerri
majore i AVC hemoragic este, n FA tratat cu ACO, de 2-3%, din care 0,4-0,6% pentru HIC (n
condiiile anticoagulrii corecte - INR 2,0-3,0 i real controlate)(15,17). n cazul SCA, frecvena anual a
sngerrilor majore variaz ntre 2% i 15% i depinde de tratamentul antitrombotic folosit i de tipul
procedurilor invazive efectuate. Datele disponibile privind sngerrile la pacienii cu FA i SCA
rezolvate prin PCI sunt limitate, dar n viaa real incidena sngerrile majore intraspitaliceti la
pacienii cu SCA fr FA, variaz ntre 4-6%(18).
Relativ recent (anul 2010), a fost publicat Documentul Consens al Societii Europene de Cardiologie
(Grupul de lucru pentru tromboz), nsuit i de alte asociaii academice, privind managementul FA la
pacienii cu SCA i/sau stentare coronarian(19). Consensul cuprinde recomandri echilibrate de
tratament combinnd ACO i antiplachetare, n raport cu: nivelul riscului hemoragic, intervenia
electiv sau urgent pentru SCA i tipul de stent implantat. Recomandrile de tratament antitrombotic,
tipul i durata acestuia tind s reduc la maxim riscul de tromboz n stent, dar i riscul de sngerare.
Astfel sunt formulate recomandri diferite pentru tripl terapie (ACO plus clopidogrel i aspirin),
variind ntre 4 sptmni i pn la 6-12 luni(19,20). Pentru a reduce riscul hemoragic, la pacienii cu
risc hemoragic nalt, se recomand folosirea de BMS, limitndu-se indicaiile de DES la pacienii cu
leziuni coronare lungi, vase mici, diabet, situaii n care beneficiile DES le depesc pe cele realizate de
BMS. Recomandrile amnunite ale terapiei antitrombotice n FA, dup stentarea coronar, sunt larg
prezentate i comentate n Consensul Societii Europene de Cardiologie.
2. Tratamentul combinat anticoagulant-antiplachetar post IM
Tratamentul combinat (ACO plus antiplachetare) este, adesea, folosit pentru prevenia secundar n
boala coronarian, n special la pacienii post IM sau post SCA, cu sau fr FA. Se estimeaz, pentru
aceast combinaie, o prevenie a evenimentelor recurente coronariene i a accidentului vascular
cerebral (AVC). Relaia beneficiu antitrombotic versus riscul hemoragic este important pentru
recomandarea tratamentului combinat i n aceast situaie. n studii mai vechi, folosind un nivel de
anticoagulare relativ mare (INR 2,8-4,8), riscul de evenimente coronariene recente a fost substanial
redus(21). Studii ulterioare au demonstrat c prin adugarea de aspirin (75-100 mg/zi) la ACO (INR
2,0-3,0), se obine o cretere minim a eficienei antitrombotice, dar i o cretere a sngerrilor minore
i majore. O metaanaliz din 1999 a subliniat creterea riscului HIC ntre 2,6%-3,1% (CI 95%), n cazul
asocierii warfarinei cu aspirina(22).
Prezentarea pe scurt a rezultatelor unor studii i metaanalize ofer o perspectiv mai bun n aceast
problem complex de tratament antitrombotic. Dou studii mari de cohort au cercetat complicaiile
hemoragice ale terapiei antitrombotice pe termen lung (inclusiv tripla terapie combinat ACO plus
antiplachetare) post IM(21,23). Un prim studiu multicentric a urmrit, pentru o perioad de 4 ani,
3.630 de pacieni post infarct miocardic acut, cu 3 grupe de tratament: warfarin, aspirin sau
combinaia cu ASA+warfarin. Obiectivul primar a fost decesul de cauz cardiovascular, infarctul non
fatal i AVC-ul ischemic. La analiza rezultatelor, s-a constatat c warfarina n combinaie cu ASA sau
administrat singur este superioar n reducerea evenimentelor cardiovasculare dup IM. n acelai
timp ns, au fost de 4 ori mai multe episoade de sngerri majore n cele dou grupuri care au primit
warfarin, dect n grupul cu aspirin n monoterapie(21). Un al doilea studiu(23) a urmrit
complicaiile hemoragice la 21.443 de pacieni cu IM, pentru o perioad de aproximativ 650 de zile. Au
fost folosite 5 variante de tratament antitrombotic: aspirin, warfarin, aspirin plus alte
antiplachetare, aspirin plus warfarin, aspirin plus warfarin plus thienopiridine (tripl terapie). n
timpul perioadei de urmrire, au fost semnalate 6,7% evenimente hemoragice(23). Lund ca element

de comparaie aspirina singur, incidena complicaiilor hemoragice a fost de 2 ori mai mare pentru
warfarin (RR 1,81), de 2,55 ori mai mare pentru aspirin plus warfarin i de 2,10 ori mai mare pentru
asocierea de antiplachetare. Rezultatele studiului danez, anterior citat(9) au artat, la o urmrire
medie de 1,5 ani, a 40.812 pacieni cu IM, c incidena anual a sngerrilor a fost de 2,6% la grupul
cu aspirin, 5,1% pentru AVK plus aspirin i de 12,3% pentru AVK plus clopidogrel.
O metaanaliz interesant a estimat riscul i beneficiul warfarinei plus aspirin (INR >2,0) versus
aspirin, dup IM sau SCA(24). Datele primare se regsesc n 10 studii clinice cu un total de 5.938 de
pacieni, urmrii n medie pentru 2 ani. Comparativ cu aspirina (monoterapie), warfarina plus aspirin
s-a asociat cu o scdere a ratei anuale a infarctului miocardic (RR 0,56, 95% CI), AVC-ului ischemic (RR
0,46 95% CI) i revascularizrii (RR 0,80, 95% CI). Warfarina plus aspirin s-a asociat, ns, i cu o
cretere a sngerrilor majore (RR 2,5 95% CI). Metanaliza concluzioneaz c numrul evenimentelor
cardiovasculare prevenite prin warfarin plus aspirin depete numrul sngerrilor majore produse
de aceasta, numai la pacienii cu risc mic sau mediu de sngerare. Factorii de risc independeni pentru
sngerri majore, la pacienii tratai ambulator cu asocieri de antitrombotice sunt: vrsta >65 ani,
istoricul de AVC, istoricul de sngerare gastrointestinal, comorbiditi specifice (insuficien renal,
angin sever sau IM recent) i FA.
Date concordante cu cele anterior semnalate, cu aproape dublarea riscului hemoragic la combinaia
ACO plus aspirin la pacienii cu IM, se regsesc i n studiile ASPECT, CHAMP i WARIS II.
Tabelul 2. Date privind incidena sngerrilor la pacienii cu boal coronarian (aspirin, warfarin)

Ansamblul datelor anterior citate, conduc la concluzia c asocierea aspirin (sau thienopirin) la ACO
(AVK) n prevenia secundar (IM, SCA sau boal coronar definit) se nsoete cu o cretere de
aproximativ 2 ori a riscului de sngerri majore, comparativ cu aspirina sau placebo. Date
asemntoare se regsesc n cazul FA cu comorbiditai (boal coronar), sau n cazul preveniei
secundare a bolii coronare obiectivate. Riscul de hemoragie intracerebral, complicaia cea mai sever
a tratamentului antitrombotic, este de 2 ori mai frecvent la warfarin versus placebo sau aspirin, dar
se tripleaz cu terapia combinat(22,25,26). Pentru prevenia secundar dup un eveniment
coronarian sau n boala coronar stabil, este recomandabil un tratament antiplachetar n
monoterapie, cu durat nedefinit (aspirin sau clopidogrel). n cazul coexistenei FA, asocierea de
anticoagulant oral (INR 2,0-3,0) cu aspirin realizeaz un beneficiu antitrombotic (cerebral, vascular),
dar crete riscul hemoragic.
3. Fibrilaia atrial i comorbidii
Terapia combinnd AVK (warfarin) plus aspirin sau alt agent antiplachetar este indicat adesea, n FA
nonvalvular care asociaz comorbiditi. Dintre acestea, n decizia de tratament combinat intr:
valvulopatii, cu sau fr proteze mecanice, boal cardiac ischemic (confirmat), insuficien
cardiac, AVC ischemic, embolism sistemic i, eventual, diabet i boal cronic de rinichi. Important
este, n decizia terapiei combinate, evaluarea beneficiului antitrombotic i a riscului hemoragic,
comorbiditile avnd, n acela timp, att risc trombotic, ct i risc hemoragic.
Exemple mai frecvente privind comorbiditile n FA cu posibile indicaii cu tratament combinat (AVK i
antiplachetar) sunt BAP i AVC-ul ischemic non-cardiotrombotic. n ambele situaii, mai important sub
aspect terapeutic este FA i indicaia de tratament anticoagulant. Decizia asocierii de antiplachetare se
ia n condiii de risc crescut de evenimente trombotice vasculare (evenimente recente, recurente)
Pentru pacienii cu BAP sau AVC ischemic fr FA, experiena tratamentului combinat este limitat,
ntruct indicaia este limit. Studiul WAVE (Warfarin and Vascular Evaluation) a adus date importante
privind eficiena i sigurana tratamentului combinat la pacienii cu BAP, fr tratament intervenional
sau chirurgical(27). 216 pacieni au primit tratament cu warfarin plus terapie antiplachetar (aspirin
sau clopidogrel) sau terapie antiplachetar. Perioada de urmrire medie a fost de 3 ani. Datele privind
obiectivul primar (IM, stroke sau deces) nu au fost semnificativ diferite ntre cele dou grupuri de
tratament. Sngerrile majore au crescut semnificativ la pacienii cu terapie combinat (warfarin i

antiplachetare): 40% vs 1,2%; RR 3,41.

n practic, grupul de pacieni care asociaz FA i comorbiditi este relativ numeros i necesit decizii
individuale de tratament antitrombotic. Medicaia ACO are indicaii bine definite, determinate de
prezena FA, iar medicaia antiplachetar este necesar pentru prevenia secundar a evenimentelor
trombotice, n special la pacienii cu risc moderat sau nalt. Combinaia ACO plus clopidogrel poate fi
administrat pe termen scurt, n cazurile cu indicaii bine definite (de exemplu, stentare coronar
recent); ea are risc hemoragic semnificativ i mai mare dect combinaia warfarin plus aspirin.
Concluzii
Asocierea de medicaii antitrombotice cu mecanisme de aciune diferite i complementare este
recomandat, n prezent, mai frecvent n clinic. Asocierea de anticoagulante orale (AVK) i
antiplachetare este justificat de creterea eficienei antitrombotice la pacienii cu risc nalt de
evenimente trombotice i risc mic sau moderat de sngerare. Sunt posibile mai multe tipuri de
asocieri, recomandate dupa evaluarea, prin scoruri acceptate, a riscului de sngerare: terapia
antiplachetar dual (aspirin i clopidogrel): terapie antitrombotic combinat (AVK plus aspirin sau
clopidogrel); tripla terapie (combinat: AVK plus aspirin plus clopidogrel). Fiecare dintre aceste
asocieri are un beneficiu absolut n raport cu indicaia, dar i un risc de sngerare mai mare dect
monoterapia cu fiecare agent n parte. n ordinea cresctoare a riscului de sngerare, aspirina este
urmat de clopidogrel, care, la rndul su, are un risc mai mic dect riscul combinaia aspirin plus
clopidogrel. Urmeaz AVK (INR 2,0-3,0), riscul de sngerare crescnd pentru asocierea de AVK cu
aspirin i AVK cu clopidogrel, riscul find maxim pentru AVK plus asociere plus clopidogrel.
Condiiile cardiovasculare care necesit, mai frecvent, terapie asociat pentru perioade limitate sau
nelimitate sunt: protezele valvulare mecanice, FA nonvalvular cu diverse asocieri (SCA cu terapie
intervenional sau non intervenional, prevenie secundar n boala coronar, comorbiditi).
Datele din studiile clinice controlate sunt, n parte, concordante cu privire la eficiena medicaiei
antitrombotice i, de asemenea, concordante n ceea ce privete creterea riscului de sngerare la
asocierea de dou sau trei tipuri de antitrombotice. Cu toate limitele, medicaia asociat se poate
recomanda n condiii de risc trombotic nalt, ca de exemplu FA i patologia vascular asociat.
Perspective in terapia combinnd ageni antitrombotici
n ultimii ani, sunt n cercetare sau au fost introdui n terapeutic noi ageni anticoagulani, cu aciune
asupra a 2 factori majori ai cascadei coagulrii: FXa i FIIa. Rivaroxaban, apixaban i edoxaban sunt
inhibitori orali ai FXa - n cercetare clinic avansat, sau cu studii clinice solide, publicate, iar
dabigatran este un inhibitor direct al trombinei, intrat n terapie. Pentru noile anticoagulante, domeniile
de recomandare sunt prevenia AVC-ului i embolismului sistemic n FA nonvalvular, prevenia i
tratamentul TEV i tratamentul sindroamelor coronariene acute.
Studiile cu noile anticoagulante n FA nonvalvular au comparat dabigatran versus warfarin (RE-LY),
rivaroxaban versus warfarin (ROCKET) i apixaban versus warfarin (ARISTOTLE)(24,25,26). Acestea
au demonstrat noninferioritatea sau superioritatea noilor anticoagulante comparativ cu warfarina, n
reducerea riscului de AVC i embolism sistemic, reducerea semnificativ a sngerrilor i a riscului
deces. n FA nu s-au folosit asocieri ntre vreunul dintre aceste anticoagulante i un agent
antiplachetar, avnd n vedere beneficiile anticoagulrii.
Apixaban i rivaroxaban au fost evaluate n studii clinice de faz II-III n SCA, respectiv n studiile
APPRAISE i ATLAS ASC2 TIMI 51. n studiul APPRAISE, s-a constatat o cretere a sngerrilor majore la
lotul cu apixaban i o oarecare tendin la reducerea evenimentelor ischemice(27). Recent, au fost
publicate rezultatele studiului cu rivaroxaban n sindroamele coronariene acute(28). n ATLAS ACS-TIMI
51, asociaia rivaroxaban plus aspirin s-a nsoit de o reducere semnificativ (de 31%) a obiectivului
compus (deces, IM, AVC), dar i de o cretere semnificativ a HIC.
Tabelul 3. Rata evenimentelor ischemice i hemoragice n studii clinice, la pacienii cu SCA

n ambele studii clinice citate, reducerea evenimnetelor ischemice a tins s fie mai important la
asociaia inhibitori ai FXa plus aspirin, n timp ce sngerrile au fost mai mari la tripla terapie. Sunt
ateptate rezultate de la studii clinice complexe, care s dovedeasc beneficiile i limitele noilor

anticoagulante, n asociere cu antiplachetare, n tratamentul SCA. ACO clasice, n asociere cu

antiplachetare, n tratamentul FA i al SCA, s-au dovedit a determina o rat mai mare de sngerri
majore.
Progrese nsemnate s-au realizat n ultimii ani i n domeniul medicaiei antiplachetare: ticagrelor i
prasugrel. Ticagrelor este un inhibitor al receptorilor P2Y12 plachetari, cu aciune direct i reversibil.
El s-a dovedit c realizeaz inhibarea agregrii plachetare mediat de ADP, mai rapid dect
clopidogrelul. Pacienii randomizai la ticagrelor i clopidogrel (n plus de aspirin) n studiul PLATO, au
avut o rat similar de sngerri majore (scor PLATO, TIMI, GUSTO)(29). Sngerrile majore non CABG
i cele non procedurale, au fost ns mai frecvente la pacienii tratai cu ticagrelor, dup 30 de zile de
tratament. Datele favorabile obinute cu ticagrelor n SCA, au condus la recomandarea acestui nou
antiplachetar (180 mg doz de ncrcare i 90 mg x 2/zi) la toi pacienii cu evenimente ischemice
moderat- severe, indiferent de strategia iniial de tratament, inclusiv pretratamentul cu clopidogrel
(indicaie clasa IB).
Rezultatele obinute n studiile iniiale cu noile anticoagulante i antiplachetare pot constitui nceputul
unor strategii n tratamentul combinat, anticoagulate plus antiplachetare, n condiii de eficien i
siguran pentru pacieni.
BIBLIOGRAFIE

1.

Holmes DJ, Kereiakes DJ, Kleiman NS et al. Combining antiplatelet and anticoagulant therapies
J.Am. Coll. Cardiol. 2009, 54 : 95-109
2. Alexander KP, Peterson ED Minimizing the risk of anticoagulants and platelet inhibitors.
Circulation 2010, 121 : 1960-1970
3. Guidelines for the management of atrial fibrillation. The Task Force the Management of Atrial
Fibrillation of the European Society of Cariology (ESC) Europ. Heart J 2010, 31 : 2369-2429
4. Mehran R, Rao SV, Bhatt DL et al. Standardized bleeding definitions for cardiovascular Clinical
Trials : a Consensus Report from the Bleeding Academic Research Consortium. Circulation 2011, 123 :
2736-2747
5. Schulman S, Beyth RJ, Kearon C et al Hemoragic complication of anticoagulants and thrombolytic
treatment Cheste 2008 (suppl) 133 : 257S-298S
6. Hellas J, Dall M, Andries A et al. Use of single and combined antithrombotic therapy and risk of
serious upper gastrointestinal bleeding : population based case-control study BMJ 2006, 333 : 726
7. Patrono C, Andreotti F, Arnesen H et al. Antiplatelet agents for the treatment and prevention of
atherothrombosis Europ. Heart J 2011, 32 : 2922-2932
8. CAPRIE Steering Committee. A randomized blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at
risc of ischemic events (CAPRIE) - Lancet 1996, 348 :1329-1339
9. Serensen R, Hansen ML, Abildstrom SZ et al. Risk of bleeding in patients with acute miocardial
infarction treated with different combinations of aspirin, clopidogrel and vitamin K antagonists in
Danmark : a retrospective analysis of national registry data Lancet 2009, 374 : 1967-84.
10. Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurent Events Trial Investigators (CURE). Effects of
clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST segment
elevation, - N. Engl. J. Med. 2001, 345, 494-502
11. Berger PB, Bhatt DL, Fuster V et al for the CHARISMA Investigation. Bleeding complications with
dual antiplatelet therapy among patients with stabile vasculare disease or risk factors for vascular
disease. Results from the clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization,
Management and Avoidance (CHARISMA) Trial. Circulation 2010, 121 : 2575-2583
12.
Vahanian A, Baiungartner H, Bax J et al. Guidelines on the management of valvular heart disease
Eur. Heart J 2001, 28 : 230-268
12. bis Larson RJ, Fisher ES Should aspirin be combined in patients started on warfarin ? J. Gen. Intern
Med 2004, 167 :879-86
13. Massel D, Little SH Risks and benefits of adding antiplatelet therapy to warfarin among patients
with prosthetic heart valves : a metaanalysis J.Am.Coll. Cardiol. 2001, 37 : 569-578
14. Hart RG, Tonarelli SB, Pearce LA Avoid central nervous system bleeding during antithrombotic
therapy : recent data and ideas. Stroke 2005, 36 : 1588-93
15. Singer DE, Albers GW, Dalen JE et al. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation Chest 2008
(suppl.) 133 : 546S-592S
16. Executive Summary : Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed : American
Coll. Of Chest Physicians Evidence- Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012, 141 : 7S-47S
17. Sinnaeve PR, Brueckmann H, Clemes A et al. Stroke prevention in elderly patients with atrial
fibrillation challange for anticoagulation J.Inern, Med. 2012, 271 :15-24
18. Eikelboom JW, Mehta sR, Anand SS et al. Adverse impact of bleeding on prognosis in patients
with acute coronary sybdromes Circulation 2006, 114 : 774-782
19. Lip GYH, Huber K, andreotti F et al. Antithrombotic management of atrial fibrillation patients
presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing coronary standing : Executive Summary
a Consensus Document of the European Society of Cardiology working Group of Thrombosis, endorsed
by the European Heart Rhythm Association (EHRA) and the European Association of Percutaneous
Cardiovascular Interventions (EAPCI) Europ. Heart J. 2010, 31 : 1311-1318
20. Rossini R, Musumeci G, Lettieri C et al. Long term outcomes in patients undergoing coronary

stending on dual oral antiplatelet treatment requiring oral anticoagulant therapy Am J. Cardiol 2008,
102 : 1618-1623
21. Hurlen M, Abdelnoor M, Smith P et al. Warfarin, aspirin or both after myocardial infarction.
N.Engl. J. Med. 2002, 347 : 969-974
22.
Hart RG, Benavente O, Pearce LD. Increase risk of intracranial hemorrahage when aspirin in
combined sith warfarin : a Meta-Analusis and Hypothesis Cerebrovasc. Dis. 1999, 9 : 215-217
23. Buresky K, Eisenberg MJ, Zang X et al. Bleeding complications associated sith combination of
aspirin, thienopyridine derivates and warfarin in elderly patients following acute Myocardial Infarction
Arch Intern Med 2005, 165 : 784-789
24. Rothberg MB, Celestin C, Fiore LD et al. Warfarin plus aspirin after myocardial or the acute
coronary syndrome : a Meta-Analysis with estimates of risk and benefit. Ann Inter. Med. 143 : 241-250
25. Shireman Th, Howard P, Kresowik T et al. Combined Anticoagulant antiplatelet use and major
bleeding events in elderly atrial fibrillation patients _ Stroke 2004, 35 : 2362-2367
26. Hansen M.L, Sorrensen R, Clausen NT et al Risk of bleeding with single, dual or triple therapy
with warfarin, aspirin and clopidogrel in patients with atrial fibrillation. Arch Int. Med. 2010, 170 : 14331441
27. Ekalboom JW, Hirsh J Combined antiplatelet anticoagulant therapy : Clinical benefit and risks
J. Thrombosis and Haemostasis 2007, 5 (suppl I) 255-263