Imunologie - Curs 1

SISTEMUL IMUN
- lumea vie care presupune o organizare structural-energetica si informaţională superioară,
este supusa unei “presiuni“ permanente de dezechilibrare prin procesul numit entropie .
- entropia reprezintă starea de energie neorganizată sau dezorganizată care conform
principiilor termodinamice nu poate genera un lucru mecanic, un travaliu.
- sistemele biologice au capacitatea de a acţiona împotriva ei cu mijloace antientropice.
- sensul existenţei mijloacelor antientropice este menţinerea unui echilibru adecvat vieţii si se
realizează prin intermediul unor sisteme care au ca proprietate fundamentala capacitatea de
control si de conservare a informaţiei necesare menţinerii homeostaziei.
- cele 3 sisteme fundamentale cu rol antientropic sunt:
1. sistemul nervos (SN),
2. sistemul endocrin (SE)
3. sistemul imun (SI)
- elementul definitor al SI îl reprezintă relaţia între receptorul celulei şi ligandul imun.
- elementul care delimitează apartenenţa la SI îl reprezintă relaţia între un receptor strict
specific pentru acest sistem si un ligand specific.
- acest receptor este receptorul pentru antigen (Ag)
- în sistematizarea funcţionalităţii sistemului trebuie plecat de la acele celule care conţin
receptori pentru antigen si care definesc ca specific sistemul
- în acest mod s-a ajuns la a descrie SI sub forma unui flux informaţional, în care receptarea
informaţiei antigenice este primul pas.
- acest tip de sistem este: cibernetic deschis, iar mecanismul funcţionarii lui este de tip
biocibernetic.
- receptorul (R) este o macromoleculă cu locusuri sau cu situsuri cu stereospecificitate pentru
structura definita ca Ag .
- el e situat numai pe membrana celulara.
- R leagă, concentrează ligandul şi transmite mesajul acestuia la sistemul de legare
intracelulare, astfel se produce un efect programat.
- elementul de funcţionalitate de baza al SI este generat de unitatea indestructibila dintre
ligand si receptor .
- ligandul constituie un semnal care face ca celula ţintă să-şi modeleze o activitate intrinsecă,
tipul de răspuns fiind anterior constituit prin procesul genetic de diferenţiere, ligandul antigenic
nu produce nimic nou in celula ci numai activează sau inhibă un mecanism preexistent.
- valoarea utilă a informaţiei antigenice depinde de valoarea funcţionala a R care poate
rămâne indiferent sau poate reacţiona conform programului sau: rolul R este deci de a
distruge un semnal particular din multitudinea de semnale moleculare care ajung la celula, de
a prelucra acest semnal si de a-l transmite pentru a realiza un răspuns celular corespunzător.
- încadrarea celor 2 elemente fundamentale ale organizării funcţionale ale SI intr-un sistem
informaţional face mai facila analiza acestuia atât in filogenie, cât şi în ontogenie.
- aceasta creează de asemenea un cadru mai adecvat şi pentru a înţelege caracterul anti-
entropic şi de diversificare a sistemelor ce controlează informaţia în organism.
Sistemele – endocrin
– imun – nervos

1
- SI poate fi definit ca ansamblul relaţiilor operaţionale ce există între informaţia de intrare
reprezentata de o substanţă numită Ag – generată de un sistem celular şi o grupare
funcţională receptor – procesor - efector ce generează informaţia de ieşire
- astfel se poate considera ca SI este structurat din 2 subsisteme legate funcţional-operaţional
intrinsec: subsistemul celula ligand formatoare şi subsistemul receptor-celula ţintă
- acest mod de interpretare a generat schimbarea concepţiei asupra caracteristicii definitorii a
imunităţii
- schimbarea se refera la trăsătura definitorie care nu este specificitatea ci recunoaşterea
antigenica adică legarea lui de către structurile SI
- după Cohen, recunoaşterea prezintă 2 aspecte subtile:
> recunoaşterea structurilor străine
> supravegherea imuna

Funcţionalitatea sistemului imun

- conform teoriilor formulate recent funcţionalitatea sistemului imun este privită in flux
informaţional
- în cadrul acestui flux se descriu etapele :
- aferenta
- central integrativa
- eferenta
Etapele informaţionale in biologie
- astfel din punct de vedere informaţional un sistem exista numai ca stare a sistemului, ca
informaţie necesara pentru determinarea unui comportament specific sistemului din momentul
preluării în analiza a informaţiei.
- sistemul există sub forma unor mulţimi de perechi (intrare/ieşire, imput/output )
- pt. sistematizare descriem in funcţionalitatea SI:
1) Etapa de intrare (aferenta) care consta in preluarea Ag .
- include mecanismele prin care Ag ca substanţă ajunge să devina informaţie.
2) Etapa centrala (de integrare) în care se elaborează „decizia” asupra modului efector
- la acest nivel acţionează cele mai importante mecanisme de „feed-back”din cadrul reglării
funcţionalităţii SI
3) Etapa de ieşire (efectoare) în care sunt generaţi factorii ligand pentru Ag si cei de
distrugere a informaţiei de decodificare a surplusului de informaţie.

1. Calea etapa aferenta

- cuprinde 3 subetape
A. Subetapa de evidenţiere (de pătrundere a Ag in mediu intern)
- modul în care Ag pătrunde sau apare in mediul intern (sânge, limfa) diferă în funcţie de tipul
respectiv de origine a lui
- antigenul de tip „self” apar in mediul intern in cursul dezvoltării antigenetice a organismului,
mai exact in cursul perioadei fetale si perinatale: molecule de tip hormonal , lipoproteine
precum si structuri enzimatice, receptori
- unele segmente de tip „self ’’ nu au insa posibilitatea sa intre in contact cu celulele SI, deci
nu intra in structura reţelei umane.
- este vorba de Ag anumite „sedestrate ’’ care in realitate nu sunt chiar Ag „self’’(cristalin,
spermei, unele enzime digestive, etc ) care pot fi considerate ca Ag „non-self’’, in anumite
condiţii ele imunogene pentru organismul propriu.
B. Subetapa de preluare si procesare a antigenelor de către un grup de celule specializate
numite APC.
2
- termenul de APC se refera la acel grup de celule ce au capacitatea de a prelua (recepţiona)
si transmite informaţia antigenica.
- APC sunt numeroase si diferite ca sediu şi funcţionalitate: unele sunt fixe, altele sunt mobile.
- cele mai cunoscute celule APC mobile sunt macrofagele si limfocitele B si T (care in
anumite condiţii pot devenii APC, ele au capacitatea de a recepţiona, procesa si transmite Ag
de dimensiuni reduse)
- cele imobile reprezintă masa cea > de celule APC, ele au fost izolate de-a lungul epiteliilor
tractului digestiv, bronşic, timic, al măduvei osoase, ficatului, al unor glande endocrine
(tiroida).
- aceasta categorie de celule poate fi poate fi extrem de importanta prin capacitatea de a
prezenta celulelor SI informatia AG „self’’.
- aceasta subetapă este împărţită în 5 faze:
a) legarea Ag de membrana plasmatica a APC .
b) efectuarea procesului de capisonare, adică migrarea la o extremitate a complexului format
de Ag si de receptorul care l-a legat.
c) preluarea intracitoplasmatica a Ag si elaborarea informaţiei antigenice.
- aceste 3 faze se pot desfăşura la nivelul membranei plasmatice a APC dar se pot desfăşura
si la nivelul membranelor celulare a SI şi presupune integritatea structurala si funcţionalitate a
membranei si mai ales a procesului de internolizare .
d) procesarea Ag , care are loc la nivel endrozomal .
- aici se produc defradarea Ag cu evidenţierea unor structuri antigenice (informaţia
antigenica), care declanşează un răspuns imun specific, diferit pentru fiecare din structurile
procesate
e) reciclarea complexului Ag-MHT (complexul major de histocompatibilitate).
C. Subetapa de prezentare a informatiei antigenice are loc tot la nivelul membranei
plasmatice a APC prin exprimarea pe membrana a unor fragmente din structura întregului Ag
procesat.
2. Etapa centrala de integrare de stabilizare a timpului de reactivitate a
SI
- aceasta etapa este dominata de activitatea Ly T helper si T supresor.
- etapa centrală include si celule T compensatoare si T amplificatoare care d.p.d.v. funcţional
se plasează de partea sist. Helper.
- aceasta etapa cuprinde 4 subetape:
A. Subetapa de recepţionare a informaţiei antigenice transmisa de la APC la celulele
reglatoare;
- recepţionarea se realizează prin contactul strâns, intim dintre APC si celulele T (aşa numitul
cell to cell contact)
- pt. ca celulele T sa recepţioneze informaţia antigenica sunt necesare 2 semnale:
> primul semnal, specific este reprezentat de Ag procesat, împreună sau în imediata
apropiere a gicoproteinelor codificate in MHC. Aceste 2 componente se leagă specific de
receptorul pt. Ag (TCR) pe suprafaţa celulei T.
> al 2-lea semnal, este nespecific, adică acţionează similar pt. un nr. diferit de Ag; el
apare după activitatea APC, aparent pt. orice antigen si activează majoritatea cel T (în
prealabil activat de primul semnal)
- factorul care reprezintă al doilea semnal se numeşte interleuchina 1 (IL-1) si a fost clonata
sub doua forme: α, β.
- ea este eliberata in mediu numai dintre contactul dintre informaţia antigenica si celula T.
- acest contact reprezintă un factor de protecţie pentru eliberarea necontrolata a IL-1.
B. Activarea limfocitara post-legare a complexului Ag-MHC de către TCR.
3
C. Subetapa de creştere si proliferare a clonei activata specific de către Ag.
D. Subetapa de activare propriu-zisa urmează după terminarea procesului de transformare
blastică.
- în aceasta subetapa celulele Th activate, activează la rândul lor prin eliberarea unor
molecule biologic active, denumite limfokine, sistemele de celule efectoare (B, Tc si NK ) si
supresoare
- dintre limfokine cea mai importanta pare a fi IL-2 , prin intermediul căruia sunt activate
numai acele celule care exprima simultan R Ag si receptori pt IL-2 (IL-2R).
- in general o celulă care nu exprimă TCR nu are nici IL-2R.
- Celulele T supresoare elaborează factorii de supresie (TsF) specifici şi nespecifici.
- raporturile dintre celulele helper si celulele supresor definitivează ulterioarele cai pe care le
va parcurge informaţia antigenica in etapa efectoare.

3. Etapa de ieşire (eferenta)

- cuprinde 2 subetape :
I. în care celulele acţionează strict specific in relaţia cu informaţia antigenica .
II. în care acţionează relativ nespecific.
A. în subetapa specifica se elaborează liganzi imuni specific orientaţi spre informaţia
antigenica.
- ea se desfăşoară în 2 faze :
a) faza de activare celulara - debutează prin activarea celulelor care recunosc Ag (celule T
efectoare (citotoxice), celule B)
b) faza funcţională - după activarea celulelor specifice are loc faza funcţionala, care este
moleculara pt. limfocitele B (prin Ig) si limfocitele Tp ( celulele implicate in reacţiile întârziate
ale răspunsului la Ag – delayed immunity ) prin limfokine si celule pt. limfocitele Tc.

Reglarea funcţionalităţii SI
- mecanismele de reglare ale SI sunt :
1. eliminarea Ag – proces esenţial pentru imunoreglarea efectorilor ce acţionează ca răspuns
la introducerea in organism a factorului non-self .
- de exemplu eliminarea si blocarea Ag (non –self ) prin Ac.
- neutralizează APC-ul şi stimulează fagocitarea Ag specific.
2. blocarea determinanţilor antigenici (a epitopilor), frecvent întâlnit in imunitatea antitumorală
in care Ag sunt acoperite de Ac.
- în acest fel APC nu mai poate privi la factorul declanşator (la Ag).
3. blocarea reactivităţii celulelor Th si a efectorilor celulari de către factori supresori secretaţi
si eliberaţi in mediu de celulele Ts.
- astfel raportul dintre limfocitele Th si Ts (cunoscut si sub denumirea de „balanţa clonală„)
este esenţial in procesele imunopatologice.
4. blocarea reactivităţii celulelor T prin competiţia între Ag self si non-self la nivelul
moleculelor MHC
- acest mecanism este necesar pentru a menţine la nivelul cat mai scăzut nr. celulelor T anti-
self reactive.
5. viata scurta a celulelor efectoare este un factor indirect de autoreglare; daca nu mai exista
stimul antigenic cel efectoare mor, iar funcţia lor dispare.
Reţeaua imuna
- formulata in 1975, teoria reţelei imune (sau idiotipice) are la baza ideea ca intr-un organism
animal fiecare molecula de Ac e recunoscută de situsurile combinate de pe alte molecule de
ac.
4
- în mod asemănător idiotopii de pe moleculele de receptori ai unui Ly sunt recunoscuţi de
situsurile combinate ale receptorilor altui set de Ly diferite.
- se formează astfel o reţea de celule si de molecule care recunosc alte Ly si Ig si acestea, la
rândul lor le recunosc pe altele.
- întregul sistem (reţeaua imuna) se găseşte în echilibru dinamic.
- un element informaţional (mesaj) din exterior (Ag non-self) are capacitatea de a perturba
specific reţeaua de mesaje informaţionale, prin mecanisme specifice.
- imunopatologic poate fi privita ca tulburarea reţelei informaţionale realizata de tipurile de
comunicări (de tip idiopatic sau antigene „self„) dintre diferite populaţii celulare (majoritatea
aparţinătoare SI, dar poate si altor populaţii celulare ale organismului).
- modificarea echilibrului reţelei imune se produce prin:
1. incapacitatea SI de a reveni la echilibrul stabil afectat de pătrunderea inadecvata in mediul
intern a unor informaţii antigenice „self„ sau „non-self„.
2. incapacitatea SI de a acoperi întregul spectrul de Ag „self” in cadrul deficitului in formarea
unor elemente ce ar trebui sa aparţină reţelei.

- in oricare din cazuri prezenta clinica a tulburărilor va interesa efectorul (ligandul imun), dar
tulburarea trebuie înţeleasa ca o modificare a raporturilor dintre informaţiile idiotipice ale SI şi
organismului in ansamblu.
- deci întreaga patologie imuna poate fi privita prin prisma reţelei imune.

IDIOTIPURILE
- pe lângă determinanţii antigenici izotipici si alotipici, Ig prezintă încă un tip de specificitate
determinat de idiotipie.
- termenul de idiotip se refera la o categorie de determinanţi antigenici prezenta pe
moleculele individuale, produsa de o anumita clona formatoare de Ac.
- specificitatea idiotipică este legata exclusiv de regiunile hipervariabile ale lanţurilor L si H,
datorita existentei la nivelul acestora a unor determinanţi individuali numiţi idiotopi.
- colecţia de idiotopi din structura unei molecule de Ig formează idiotipul ei.
Reglarea Feed-back in cadrul SI
- funcţionalitatea SI se poate asimila modelului general al arcului reflex, adică unui flux
informaţional care cuprinde un excitant specific (Ag), o cale aferenta, un procesor (un organ
central) şi o cale eferenta.
- întreaga funcţionalitate a SI este autoreglabila.
- factorii de intrare, centri integrativi si efectori acţionează prin feed-back asupra structurilor
activate anterior.
- acest mecanism de reglare poate fi evidenţiat la orice nivel.
- în orice sistem cibernetic cu reglare feed-back afectarea uneia dintre verigi perturba
funcţionalitatea întregului sistem, astfel încât vulnerabilitatea procesării informaţiei antigenice
stă la baza tulburărilor condiţionate de dezechilibrul reţelei imune
- astfel spus, daca lanţul cibernetic imun funcţionează in consens tot ceea ce este tulburat
intr-o etapa se răsfrânge patologic in aval
- dar cum sistemul este organizat cibernetic prin reglare feed-back, orice modificare in aval
(etapa3) se va răsfrânge in amonte (etapa 1).
- deci toate tulburările vor avea un numitor comun: afectarea circuitului informaţional
antigenic, autoreglabil cu manifestări clinice de autoagresiune
- important pentru definirea bolii imune este de a contura cat mai exact natura relaţiei
idiotipice.

5
- se afirma ca SI prin repertoriul sau controlează întreaga structura „ self „ deci repertoriul
antigenic este legat fiziologic de receptorii de membrana si cei intracelulari .

Sinonimia imunitate – autoimunitate

- in imunopatologia clasica tulburările legate de dezechilibrul unui ligand comun au fost
considerate ca tulburari autoimune.
- prin tulburările de acest fel se înţelegea reactivitatea celulelor si moleculelor.
- SI îndreptate împotriva structurilor proprii „self „ .
- conţinutul acestui concept au suferit modificări, fundamentate de experienţe si generalizări
teoretice.
- astfel:
> SI reacţionează identic fata de „self„si „non-self”, din momentul in care „selful „ sau
„non-selful „ intra in contact cu structura informaţionala a sistemului .
> în mod fiziologic liganzii imuni (Ig,TCR) sunt reactivi fata de structuri antigenice
„Self”; cu alte cuvinte, autoanticorpii exista pt. ca exista auto-Ag din aclaşi motiv exista si
auto-limfocite citotoxice.
> structurile antigenice cu care in ontogenie, SI a venit in contact se constituie intr-o
reţea de comunicări intracelulare de tip ligand-receptor sau ligand-antiligand care se găsesc
intr-un echilibru dinamic cu liganzii comuni. Afectarea autoimuna poate fi un dezechilibru intre
factorii imuni si factorii de care in mod normal se leagă ei. Acest dezechilibru permite ca
liganzii comuni sa se acumuleze peste un anumit prag lezional.
> acesta conduce la ideea ca de pe o parte :
- leziunea aparuta in cadrul unei afectari autoimune poate fi considerata
urmarea unei tulburari imune evidentiabila printr-un anumit tip de efector .
- depăşirea pragului cu caracter lezional sugereaza ca patologia autoimunitatii
este de ordin cantitativ.
- deci când ligandul care exista in mod fiziologic depăşeşte un anumit prag, devine patologic.
- acumularea treptata a ligandului peste limitele fiziologice, conduce de la normal la patologic
- în acest sens in 1997, Saragea a arătat ca de la recunoaşterea fiziologica a propriilor liganzi
(Ld) si antiliganzi (antild) se trece printr-o etapa de dezechilibru potenţial reversibila se trece
spre etapa finala – ireversibilitate de boala autoimuna.
- conform teoriei reţelei , structurile proprii se recunosc intre ele in sensul ligand (ld), anti-
ligand; este vorba de ceea ce unii denumesc auto-recunoaştere. Dar conform aceleiaşi teorii
nu exista diferenţă între „self-recunoaştere„ şi „nonself-recunoaştere„.
- determinanţii, (epitopii) străini sunt recunoscuţi ca idiotipuri proprii (aăa numita imagine
interna).
- exista numai procesul de recunoaştere antigenica ce reprezintă prima etapa a reactivităţii
imune si care declanşează întreg lanţul informaţional antigenic .
- daca se pune semnul egal intre recunoaştere si autorecunoaştere atunci trebuie sa fie
admisa egalitatea intre imunitate si autoimunitate ca proces fiziologic .
- deci ceea ce se considera boala autoimuna este in realitate boala imuna, iar boala imuna
este in realitate boala reţelei imune.
- deci nu exista boli ale tolerantei imune, căci SI este netolerant. Astfel, nu trebuie confundat
mecanismul lezional cu boala imuna;
- tulburarile lezionale nu caracterizează numai antigenul „non-self„ ci si pe cele „self„ astfel ca
termenul de hipersensibilitate este folosit mai mult pentru a defini patologia fata de antigenul
„non-self„ este la fel de valabil si pentru a defini reactivitate neadecvata fata de Ag „self„.
(Sensibilitate caracterizează reactivitatea normală, în timp ce hipersensibilitatea
caracterizează reactivitatea anormala).
6