European Heart Journal ESC Guidelines

doi:10.1093/eurheartj/ehm161

Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor

coronariene acute fără supradenivelare de segment
ST1
Grupul de Lucru pentru diagnosticul şi tratamentul sindroamelor corona-
riene acute fără supradenivelare de segment ST din cadrul Societăţii Euro-
pene de Cardiologie

Autori/Membrii Grupului de Lucru (Task Force), Jean-Pierre Bassand* (Preşedinte)

(Franţa), Christian W. Hamm (Co-Preşedinte) (Germania), Diego Ardissino (Italia), Eric
Boersma (Olanda), Andrzej Budaj (Polonia), Francisco Fernández-Avilés (Spania), Keith
A.A. Fox (Marea Britanie), David Hasdai (Israel), E. Magnus Ohman (SUA), Lars
Wallentin (Suedia), William Wijns (Belgia)

Comitetul ESC pentru Ghiduri Practice (CPG), Alec Vahanian (Preşedinte) (Franţa), John Camm (UK),
Raffaele De Caterina (Italia), Veronica Dean (Franţa), Kenneth Dickstein (Norvegia), Gerasimos Filippatos
(Grecia), Steen Dalby Kristensen (Danemarca), Petr Widimsky (Cehia), Keith McGregor (Franţa), Udo Sechtem
(Germania), Michal Tendera (Polonia), Irene Hallemans (Olanda), José Luis Zamorano Gomez (Spania), Sigmund
Silber (Germania), Christian Funck-Brentano (Franţa)

Au revizuit documentul, Steen Dalby Kristensen (Revizor coordonator CPG) (Danemarca), Felicita Andreotti
(italia), Werner Benzer (Austria), Michel Bertrand (Franţa), Amadeo Betriu (Spania), Raffaele De Caterina
(Italia), Johan DeSutter (Belgia), Wolkmar Falk (Germania), Antonio Fernandez Ortiz (Spania), Anselm Gitt
(Germania), Yonathan Hasin (Israel), Kurt Huber (Austria), Ran Kornovski (Israel), Jose Lopez-Sendon (Spania),
Joao Morais (Portugalia), Jan Erik Nordrehaug (Norvegia), Sigmund Silber (Germania), Philippe Gabriel Steg
(Franţa), Kristian Thygesen (Danemarca), Marco Tubaro (Italia), Alexander G.G. Turpie (Canada), Freek
Verheugt (Olanda), Stephan Windecker (Elveţia)

Traducere de: Dr. Alice Nastase, Dr. Mihaela Bolog, Dr. Mihaela Sălăgean, Dr. Maria Stefaniuc sub coordo-
narea Grupului de Lucru de Cardiopatie Ischemica – Presedinte:Prof. Dr. Maria Dorobantu
Secretar: Dr. Mihaela Rugina

*Autori corespondenţi. Preşedinte: Jean-Pierre Bassand, Departamentul de cardiologie, Spitalul Universitar Jean Minjoz, Bdul Fleming, 25000
Besançon, Franţa. Tel:+33 381 668 539; fax:+33 381 668 582. Adresă email: jean-pierre.bassand@ufc-chu.univ-fcomte.fr
Co-preşedinte: Christian W. Hamm Kerckhoff Heart Center, Benekestr. 2-8, 61231 Bad Nauheim, Germany. Tel:+49 6032 996 2202; fax:+49
6032 996 2298. Adresă email: c.hamm@kerckhoff-klinik.de

Conţinutul acestui Ghid al Societăţii Europene de Cardiologie a fost publicat exclusiv pentru uz personal şi didactic. Nu este autorizată
folosirea în scop comercial. Niciun fragment nu poate fi tradus sau reprodus fără permisiunea ESC. Permisiunea poate fi obţinută după o cerere
adresată Universităţii Oxford, European Heart Journal sau părţilor acreditate de către ESC.
Denunţ. Ghidurile ESC reperezintă punctul de vedere al ESCşi a fost conceput după o analiză atentă a dovezilor disponibile la momentul
elaborării. Medicii sunt încurajaţi sa-l folosească în momentul deciziei clinice. Ghidul nu acoperă responsabilitatea individuală a medicului în
luarea deciziilor adecvate, care are şi responsabilitatea de a verifica regulile aplicabile substanţelor medicamentoase şi dispozitivelor la
momentul prescrierii lor.

1
 Cuprins
Preambul
1. Introducere şi definiţii
2. Epidemiologie şi istoria naturală
3. Fiziopatologie
3.1Placa vulnerabilă
3.2 Tromboza coronariană
3.3 Pacientul cu risc
3.4 Disfuncţia endotelială
3.5 Ateroscelroza accelerată
3.6 Mecanisme secundare
3.7 Injuria miocardica
4. Diagnostic şi aprecierea riscului
4.1 Prezentarea clinică şi anamneza
4.2.Mijloace diagnostice
4.2.1 Examenul fizic
4.2.2 Electrocardiograma
4.2.3 Markeri biochimici
4.2.4 Ecocardiografia şi imagistica miocardică non-invazivă
4.2.5 Imagistica anatomiei coronariene
4.3 Diagnostic diferenţial
4.4 Scoruri de risc
5. Tratament
5.1 Agenţii antiischemici
5.1.1 Betablocantele
5.1.2 Nitraţii
5.1.3 Blocante ale canalelor de calciu
5.1.4 Agenţi noi
5.2 Anticoagulantele
5.2.1 Heparina nefracţionată
5.2.2 Heparinele cu greutate moleculară mică
5.2.3 Inhibitori ai factorului Xa
5.2.4 Inhibitori direcţi ai trombinei
5.2.5 Antagonişti ai vitaminei K
5.2.6 Substanţe anticoagulante utilizate in timpul PCI
5.3 Agenţi antiplachetari
5.3.1 Acidul acetilsalicilic (aspirina)
5.3.2 Tienopiridinele
5.3.3 Inhibitorii receptorilor glicoproteici IIb/IIIa
5.3.4 Rezistenţa la agenţii antiplachetari/interacţiuni medicamentoase
5.3.5 Întreruperea antiagregantelor
5.4 Revascularizarea coronariană
5.4.1 Coronarografia
5.4.2 Abordarea invaziva vs conservativă
5.4.3 Procedura coronariană percutanată
5.4.4 Bypassul coronarian
5.4.5 Indicaţii pentru PCI sau bypassul coronarian
5.5 Managementul pe termen lung
5.5.1 Stilul de viaţă
5.5.2 Scăderea ponderală
5.5.3 Controlul tensiunii arteriale
5.5.4 Managementul diabetului
5.5.5 Intervenţii asupra profilului lipidic
5.5.6 Agenţi antiplachetari şi anticoagulanţi
5.5.7 Betablocantele
5.5.8 Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei
5.5.9 Blocanţii receptorilor de angiotensină 2
5.5.10 Antagoniştii receptorilor aldosteronici
2
 5.6 Reabilitarea şi întoarcerea la activitatea fizică
6. Complicaţiile şi abordarea lor
6.1 Sângerările
6.1.1 Predictori ai riscului de sângerare
6.1.2 Impactul prognostic al sângerărilor
6.1.3 Managementul sângerărilor
6.1.4 Impactul transfuziilor de sânge
6.2 Trombocitopenia
6.2.1 Trombocitopenia indusă de heparină
6.2.2 Trombocitopenia indusă de inhibitorii glicoproteinei IIb
7. Grupe speciale de pacienţi
7.1 Vârstnicii
7.1.1 Diagnosticul precoce la vârstnici
7.1.2 Consideraţii terapeutice
7.2 Sexul
7.2.1 Inhibitorii glicoproteinei IIb/IIIa la femei
7.2.2 Revascularizarea şi strategiile invazive precoce la femei
7.3 Diabetul zaharat
7.4 Boala renala cronică
7.4.1 Bola renala cronică ca marker de risc al bolii cardiace ischemice
7.4.2 Nefropatia indusă de substanţele de contrast
7.4.3 Managementul bolii renale cronice la pacienţii cu boală aterosclerotică coronariană
7.4.4 Markeri biologici în boala renală cronică
7.5 Anemia
7.6 Arterele coronare permeabile
8. Strategii de management
8.1 Primul pas: evaluarea iniţială
8.2 Al doilea pas: validarea diagnosticului şi aprecierea riscului
8.2.1 Validarea diagnosticului
8.2.2 Aprecierea riscului
8.3 Al treilea pas: strategia invazivă
8.3.1 Strategia conservatoare
8.3.2 Strategia invazivă de urgenţă
8.3.3 Strategia invazivă precoce
8.4 Al patrulea pas: modalităţi de revascularizare
8.5 Al cincilea pas: externarea şi managementul post-spital
9. Aprecieri ale performanţei
10. Abrevieri
11. Acronime

3
 Preambul
Ghidurile şi documentele elaborate prin consensul
experţilor rezumă şi evaluează toate dovezile dispo-
nibile actual pe o anumită temă, cu scopul de a ajuta
medicii în alegerea strategiilor terapeutice optime
pentru pacienţii cu o patologie specifică, ţinând cont de
impactul asupra stării de sănătate, de raportul risc-
beneficiu al unei explorări diagnostice sau metode de
tratament. Ghidurile nu reprezintă substitute pentru
tatatele medicale. Implicaţiile legale ale ghidurilor me-
dicale au fost discutate anterior.
Un numǎr mare de ghiduri şi documente elaborate
prin consensul experţilor au apǎrut în ultimii ani, sub
egida Societǎţii Europene de Cardiologie (ESC) sau a
altor organizaţii şi societǎţi. Datorită impactului ghi-
durilor aspura practicii clinice, au fost stabilite criterii
de calitate ale acestora cu scopul unor decizii trans-
parente. Recomandările ESC pentru alcătuirea şi te-
matica ghidurilor pot fi găsite pe pagina web a ESC
(www.escardio.org/knowledge/ guidelines/rules ).
Pe scurt, ESC numeşte experţi în domeniu cu sco-
pul de a cerceta literatura de specialitate, de a face o
evaluare critică a procedurilor de diagnostic şi trata-
ment şi de a aprecia raportul risc-beneficiu asupra tera-
piilor recomandate pentru managementul şi/sau pre-
venţia unei anumite condiţii patologice. Sunt incluse
aprecieri asupra stării de sănătate, acolo unde există
date în acest sens. Puterea evidenţelor în favoarea sau
împotriva unei proceduri sau atitudini terapeutice spe-
cifice este judecată conform unor scale de gradare a
recomandărilor şi niveluri de evidenţă, aşa cum este
arătat mai jos în Tabelul 1 şi 2.

Tabelul 1. Clase de recomandare

Clasa I Condiţii pentru care existǎ dovezi şi/sau
acordul unanim asupra beneficiului şi eficienţei unei proceduri diagnostice
sau tratament
Clasa II Condiţii pentru care dovezile sunt
contradictorii sau existǎ o divergenţǎ de opinie
privind utilitatea/eficacitatea tratamentului
Clasa IIa Dovezile/opiniile pledeazǎ pentru
beneficiu/eficienţǎ
Clasa IIb Beneficiul/eficienţa sunt mai puţin concludente
Clasa III Condiţii pentru care existǎ dovezi şi/sau
acordul unanim cǎ tratamentul nu este
util/eficient, iar în unele cazuri poate fi chiar
dǎunator

Tabelul 2. Nivele de evidenţǎ

Dovezi de nivel A Date provenite din mai multe studii clinice
randomizate sau metaanalize

Dovezi de nivel B Date provenite dintr-un singur studiu

randomizat sau mai multe studii mari,
nerandomizate

Dovezi de nivel C Consensul de opinie al experţilor şi/sau

studii mici, studii retropective, registre

Experţilor aleşi în grupul de redactare li se cere sǎ
furnizeze declaraţii asupra oricǎror relaţii ce pot fi
privite ca un potenţial sau real conflict de interese.
Aceste declaraţii sunt înregistrate la Casa Inimii Euro-
pene, sediul ESC. Orice modificări survin în timpul
perioadei de redactare, trebuie notificate la nivelul
ECS. Raportul Grupului de Lucru a fost finanţat în
întregime de către ESC, fără nicio implicare din partea
altei organizaţii.
Comitetul pentru Ghiduri Practice (CPG) al ESC
supervizeazǎ şi coordoneazǎ redactarea unor noi ghi-
duri si documente elaborate prin consensul experţilor,
produse de grupurile de lucru sau la întruniri de
consens. Comitetul este responsabil şi de aprobarea
acestor ghiduri şi documente de consens sau declaraţii.
În momentul în care documentul a fost finalizat şi
aprobat de către toţi experţii implicaţi în Grupul de
Lucru, acesta este prezentat specialiştilor din afară
pentru recenzie. Documentul este revizuit şi în final,
aprobat de Comitetul pentru Ghiduri Practice şi apoi
publicat.
După publicare, difuzarea mesajului este de o
importanţă covârşitoare. Publicarea rezumatelor, a for-
melor de buzunar şi a formatelor electronice tip PDA

4
sunt foarte utile. Totuşi, inspectorii au raportat că
potenţialii beneficiari ai ghidurilor adesea nu sunt
informaţi de existenţa acestora sau pur şi simplu nu le
aplică în practică. Din acest motiv, programele de
implementare sunt necesare şi reprezintă o componentă
importantă în difuzarea cunoştinţelor. În acest sens
sunt organizate întruniri de către ESC. Întrunirile
pentru implementarea ghidurilor se pot realiza şi la
nivel naţional, odată ce ghidurile au fost aprobate de
către membrii ESC şi chiar traduse, acolo unde este
necesar. Programele de implementare sunt necesare
deoarece s-a constatat că prognosticul poate fi
influenţat favorabil de aplicarea temeinică a recoman-
dărilor.
De aceea, grupul de redactare a Ghidurilor şi docu-
mentelor elaborate prin consensul experţilor nu au ca
ţintă doar integrarea celor mai recente date, dar cons-
tituie şi o metodă didactică şi de implemenatre a reco-
mandărilor. Conexiunea între cercetare, elaborarea ghi-
durilor şi implementarea lor în practică clinică poate fi
integră doar dacă se raportează aplicarea ghidurilor în
clinică. Se poate verifica, de asemenea, impactul
implementării ghidurilor asupra starii de sănătate a
pacienţilor. Ghidurile şi recomandările trebuie să ajute
medicii în deciziile de zi cu zi; totuţi decizia tera-
peutică finală asupra unui pacient individual trebuie
luată de către medic.
1. Introducere şi definiţii
La ora actuală, bolile cardiovasculare reprezintă
principala cauză de mortalitate în tările industrializate
şi se preconizează a deveni principala cauză a morta-
lităţii în ţările în curs de dezvoltare în jurul anului
2020. Printre bolile cardiovasculare, boala arterială
coronariană (BAC) este manifestarea prevalentă şi este
asociată cu o rată crescută de mortalitate şi morbi-
ditate. Spectrul prezentării clinice a bolii cardiace
ischemice include ischemia silenţioasă, angina pecto-
rală stabilă, angina instabilă, infarctul miocardic, insu-
ficienţa cardiacă şi moartea subită. Pacienţii cu durere
toracică reprezintă o proporţie semnificativă a pacien-
ţilor spitalizaţi în Europa. Exceptând pacienţii cu
sindroame coronariene acute, marea masă a pacienţilor
cu durere toracică de cauză presupusă cardiacă repre-
zintă o provocare diagnostică, mai ales cei cu simpto-
matologie tipică sau electrocardiogramă relevantă. În
ciuda mijloacelor moderne de tratament, ratele de
mortalitate, infarct miocardic şi re-spitalizare la pa-
cienţii cu sindroame coronariene acute rămân crescute.
Este bine stabilit faptul că sindroamele coronariene
acute, în diversele lor forme de prezentare, prezintă un
substrat fiziopatologic comun. Constatările patologice,
angioscopice şi biologice au demonstrat că mecanis-
mul principal al majorităţii sindroamelor coronariene
acute este reprezentat de ruptura sau fisurarea placii de
aterom, la care se asociază diferite grade de tromoză şi
embolizare distală, conducând la scăderea perfuziei
miocardice.
Având în vedere potenţialul ameninţător de viaţă al
afecţiunii, au fost elaborate criterii pentru stratificarea
riscului care permit clinicienilor sa ia decizii în timp
optim asupra abordării farmacologice sau de revascu-
larizare coronariană, individualizate în funcţie de
pacient. Durerea toracică este simptomul principal care
iniţiază cascada de diagnostic si tratament, dar clasifi-
carea pacienţilor are la bază criteriile electrocardio-
grafice. Astfel, pacienţii pot fi împărţiţi în două cate-
gorii:
• Pacienţi cu durere anginoasă tipică şi suprade-
nivelare persistentă de segment ST (>20 min).
Acesta este grupul pacienţilor cu sindroame
coronariene acute cu supradenivelare de seg-
ment ST şi reflectă de regulă ocluzia totală
acută a arterei coronare. Cei mai mulţi pacienţi
din acest grup vor dezvolta în final un infarct
miocardic cu supradenivelare de segment ST.
Obectivul terpaeutic este acela de a obţine
reperfuzia rapidă, completă şi susţinută prin
angioplastie primară sau terapie fibrinolitică2.
• Pacienţi cu durere toracică acută dar fără
supradenivelare persistentă de segment ST. Ei
au subdenivelare de segment ST persistentă sau
tranzitorie, sau unde T inversate, unde T aplati-
zate, pseudonormalizare de unda T sau nu au
modificari ECG la prezentare. Strategia iniţială
în cazul acestor pacienţi este amelioarea ische-
miei şi a simptomatologiei, monitorizarea pa-
cientului prin ECG-uri seriate şi masurători
repetate ale markerilor de necroză miocardică.
La prezentare, diagnosticul de lucru al sindroa-
melor coroariene acute fără supradenivelare de
segment ST, bazat pe măsurători ale tropo-
ninelor, va conduce mai departe la clasificarea
în infarct miocardic fără supradenivelare de
segment ST (NSTEMI) sau angină instabilă.
(Figura 1). Boala arterială coronariană ca şi
cauză a simptomatologiei va fi exclusă la un
anumit număr de pacienţi. Abordarea terapeu-
tică va fi dictată de diagnosticul final.
Abordarea pacienţilor cu infarct miocardic cu
supradenivelare de segment ST este discutată în Ghidul
pentru managementul infarctului miocardic acut cu
supradenivelare de segment ST al Societăţii Europene
de Cardiologie2. Documentul de faţă are în vedere
managementul pacienţilor cu sindroame coronariene
acute fără supradenivelare de segment ST suspectate şi
înlocuieşte documentul publicat în 2000 şi actualizat în
20023. El include toate dovezile ştiinţifice publicate
înainte de 30 aprilie 2007.
Recomandările de clasă A se bazează pe studii
mari, randomizate, dublu-orb, ce folosesc tratment
actual şi obiective care nu sunt expuse erorilor inter-
observatori. Aceste studii sunt considerate a furniza
dovezile cele mai puternice. Studiile randomizate, fără
a fi dublu-oarbe şi/sau studiile folosind endpointuri
5
mai puţin solide (precum ischema refractară sau
necesitatea de revascularizare) sunt considerate a
furniza dovezi mai puţin puternice. Dacă sunt dispo-
nibile doar studii mici, atunci se folosesc metaana-
lizele, Totuşi, chiar şi cele mai largi studii controlate,
nu acoperă toate aspectele întâlnite în practică. De
aceea, anumite recomandări derivă din subseturi de
analize ale studiilor mari, în absenţa unor studii sufi-
ciente. În contextul evoluţiei rapide în domeniu, noile
studii vor reprezenta provocări continue ale recoman-
dărilor actuale.
Costurile îngrijirilor pentru sănătate reprezintă o
problemă în multe ţări. Deşi acestea nu trebuie să
2. Epidemiologie şi istoria naturală
Diagnosticul NSTE-ACS este mai dificil de realizat
comparativ cu STEMI şi, din această cauză este mai
greu de estimat prevalenţa NSTE-ACS. În mod supli-
mentar, în ultimii ani a fost introdusă o nouă definiţie a
infarctului miocardic ce ţine cont de markeri biologici
influenţeze deciziile, preocuparea asupra costurilor
este absolut necesară. De aceea, ghidurile arată numă-
rul de pacienţi trataţi pentru a preveni un eveniment
pentru cele mai multe opţiuni terapeutice. Numărul de
pacienţi trataţi (NPT) pentru a preveni un eveniment
pare a reprezenta cea mai transparentă modalitate de
comparare a studiilor de mărimi diferite, cu diferite
endpointuri. De exemplu, un NPT de 50 pacienţi trataţi
pentru a preveni un deces, este interpretat diferit faţă
de un NPT de 50 pacienţi trataţi pentru a evita o
reinternare.4
mai sensibili şi mai specifici.5 În acest context,
prevalenţa NSTE-ACS comparativ cu STEMI a fost
determinată din numeroase publicaţii şi registre.6-15
Ca urmare, datele obţinute sugerează că incidenţa
anuală a NSTE-ACS este mai mare comparativ cu
STEMI. Raportul între NSTE-ACS şi STEMI s-a
modificat de-a lungul timpului, deoarece rata NSTE-
6
ACS a crescut raportat la STEMI, aparent fără o
explicaţie clară a acestui mod de evoluţie.16 Această
schimbare în modelul NSTE-ACS poate fi legată de
modificările în abordarea bolii şi eforturile mai mare
de prevenire a bolii cardiace ischemice care au fost
făcute în ultimii 20 ani.17-20 Ca urmare, din aceste
registre şi publicaţii a reieşit că incidenţa anuală a
spitalizărilor pentru NSTE-ACS se ridică la 3/1000
locuitori, însă nu există aprecieri clare pentru întreaga
Europă deoarece nu există un centru comun pentru a
centraliza statisticile. Oricum, incidenţa bolii variază
larg în ţările europene, cu un gradient vest-est semni-
ficativ, ratele cela mai ridicate de incidenţă şi morta-
litate înregistrându-se în Europa Centrală şi de Est.
Prognosticul NSTE-ACS derivă din studiile obser-
vaţionale desfaşurate la nivel mondial însumând mai
mult de 100 000 pacienţi. Datele arată ca ratele morta-
lităţii la 1 lună şi la 6 luni sunt mai mari în studiile
observaţionale decât în studiile clinice randomizate.
Mortalitatea intraspitalicească este mai mare la pacien-
ţii cu STEMI decât la cei cu NSTE-ACS (7% vs 5%),
dar, ratele mortalităţii la 6 luni sunt similare în ambele
condiţii (12% vs 13%).21,22 Urmarirea pe termen lung
a pacienţilor care au supravieţuit pentru a ajunge la
spital, a arătat rate ale mortalităţii mai mari printre
aceia cu NSTE-ACS decât cei cu STE-ACS, cu o dife-
renţă de două ori mai mare la 4 ani.23 Aceste diferenţe
între evoluţia pe termen mediu şi lung se datorează
profilului diferit al pacienţilor, din moment ce pacienţii
cu NSTE-ACS tind să fie mai vârstnici, cu mai multe
comorbidităţi, în special diabet zaharat şi insuficienţă
renală. Această diferenţă se poate datora de asemenea
afectării mai mari a arterelor coronare şi bolii vas-
culare sau triggerilor persistenţi precum inflama-
ţia.24,25
Implicaţiile terapeutice sunt după cum urmează:
• NSTE-ACS sunt mai frecvente decât STEMI.
• Spre deosebire de STEMI, unde majoritatea
evenimentelor apar înainte sau la scurt timp
după prezentare, în NSTE-ACS acestea pot
continua să apară după zile sau săptămâni.
• Mortalitatea la 6 luni în STEMI şi NSTE-ACS
este similară.
Acestea implică faptul că strategiile terapeutice în
NSTE-ACS vizează atât faza acută cât şi tratamentul
pe termen lung.
3. Fiziopatologie
Ateroscleroza este este o boală cronică, multifoca-
lă, imunoinflamatorie, fibroproliferativă care afectează
arterele de mărime medie şi arterele mari, şi se dato-
rează în principal acumularii de lipide.26 Boala atero-
sclerotică coronariană presupune două procese distinc-
te: un proces fix şi greu reversibil care determină
îngustarea progresivă a lumenului arterial şi care se
desfăşorară de-a lungu a decade (ateroscleroza) şi un
alt proces, dinamic şi potenţial reversibil, care între-
rupe brusc progresia lentă într-un mod brutal şi impre-
vizibil, conducând la ocluzia rapidă, totală sau parţială
(tromboza sau vasospasmul sau ambele). De aceea,
leziunile coronariene simptomatice cuprind un amestec
variabil de ateroscleroză cronică şi tromboză acută.
Atât timp cât participarea fiecărui proces în parte la pa-
cienţi individuali rămâne necunoscută, termenul de
aterotromboză este frecvent utilizat. În general, atero-
scleroza predomină la nivelul leziunilor responsabile
de angină cronică stabilă, în timp ce tromboza repre-
zintă componenta critică responsabilă de ACS.27,28
ACS reprezintă o manifestare a aterosclerozei,
ameninţătoare de viaţă, de obicei precipitată de trom-
boza acută provocată de ruptura sau eroziunea plăcii
aterosclerotice, cu sau fără vasocontricţie concomiten-
tă, ceea ce conduce la reducerea bruscă şi critică a
fluxului sangvin coronarian. Inflamţia s-a dovedit a fi
elementul-cheie fiziopatologic în procesul complex al
distrugerii plăcii. În cazuri rare, ACS pot avea etiolgie
non-aterosclerotică, de exemplu arterită, traumatism,
disecţie, tromboembolism, anomalii congenitale, abuz
de cocaină, sau complicaţii ale cateterismului cardiac.
Anumite elemente fiziopatologice vor fi descrise în
detaliu deoarece ele sunt importante în înţelegerea
strategiilor terapeutice.
3.1 Placa vulnerabilă
Ateroscleroza nu este un proces continuu, liniar, ci
mai degrabă o boală cu faze alternative de stabilitate şi
instabilitate. Modificările bruşte şi imprevizibile ale
simpotmatologiei sunt legate de distrugerea plăcii.
Plăcile de aterom predispuse la instabilitate şi ruptură
sunt acelea cu miezul lipidic bogat, densitate mică de
celule musculare netede, concentraţie crescută de celu-
le inflamatorii şi o capsulă fibroasă subţire ce inveleşte
miezul lipidic.29 Vulnerabilitatea plăcii depinde de
asemenea de stressul parietal circumferenţial, de locali-
zarea şi mărimea plăcii şi de impactul fluxului sangvin
la nivelul suprafeţei luminale a plăcii. Asociat rupturii
plăcii, eroziunea plăcii este un alt mecanism care stă la
baza ACS. Când apare eroziunea, trombul aderă la
suprafaţa plăcii, în timp ce în caz de ruptură trombul
pătrunde în straturile mai profunde către miezul lipidic.
Acest proces contribuie la creşterea şi progresiunea
rapidă a plăcii, dacă trombul nu a suferit remodelare
pozitivă.
Capsula fibroasă conţine de obicei o concentraţie
mare de colagen de tip I şi poate suporta o tensiune
mare de întindere fără a se rupe, fiind o structură dina-
mică cu un echilibru continuu între factorii de creştere
ce reglează sinteza de colagen şi degradarea acestuia
de către proteazele provenite din macrofagele activate.
Apoptoza celulelor musculare netede determină slăbi-
rea capsulei fibroase şi favorizează ruptura plăcii. Infil-
trarea cu macrofage a fost demonstrată în studiile pato-
logice; proporţia macrofagelor este de şase până la
nouă ori mai mare la nivelul plăcilor rupte comparativ
7
cu cele stabile şi se caractreizează prin prezenţa la
locul rupturii a limfocitelor T activate şi care elibe-
rează variate citokine care activează macrofagele şi
promovează proliferarea celulelor musculare.30 Aceste
celule produc proteaze care digeră matricea extrace-
lulară. In vitro macrofagele produc distrucţia colage-
nului de la nivelul capsulei fibroase, inhibitorii protea-
zelor blocând acest proces.
3.2 Tromboza coronariană
Rolul central al trombozei în ACS a fost demons-
trat din datele anatomopatologice31,32, precum şi din
detectarea angiografică şi angioscopică a trombilor la
nivelul leziunilor responsabile.33 Suplimentar, de-
monstrarea markerilor sintezei de trombină şi a activă-
rii plachetare34, precum şi demonstrarea ameliorării
sub terapie antitrombotică, au contribuit la înţelegerea
rolului trombozei în ACS.
Tromboza coronariană în ACS se dezvoltă de
obicei la nivelul unei plăci vulnerabile. Miezul bogat in
lipide, expus după ruptura placii are potenţial trombo-
gen înalt şi are o concentraţie înaltă de factor tisular.35
Tromboza apare la locul de ruptură sau eroziune a
plăcii şi poate conduce la modificări rapide ale severi-
tăţii stenozei, determinând ocluzie totală sau subtotală
a vasului. Trombul este bogat în fibrină şi complet
ocluziv în STEMI, în timp ce în NSTE-ACS este bogat
în plachete şi parţial sau intermitent ocluziv.
Tromboliza spontană explică episoadele tranzitorii
de ocluzie/subocluzie trombotică şi se asociază cu
ischemie tranzitorie. Un tromb bogat în plachete la
nivelul plăcii rupte se poate fragmenta în particule
mici, care pot emboliza distal şi produc astfel ocluzia
arteriolelor şi capilarelor. Aceşti emboli plachetari
produc mici arii de necroză la nivelul miocardului
irigat de aceste vase, conducând în felul acesta la elibe-
rarea markerilor de necroză miocardică.
3.3 Pacientul vulnerabil
Există dovezi experimentale şi clinice din ce în ce
mai numeroase în sprijinul naturii difuze a plăcii insta-
bile la pacienţii cu ACS. La pacienţii cu ACS au fost
documentate numeroase locuri de ruptură la nivelul
plăcii cu sau fără tromboză intracoronară, împreună cu
niveluri crescute ale diferiţilor markeri de inflamaţie şi
tromboză, ca şi activarea sistemului coagulării.36-38
S-a raportat că hipercolesterolemia, fumatul şi nivelu-
rile crescute ale fibrinogenului contribuie la natura
instabilă a acestor pacienţi, conducând la complicaţii
trombotice.
Conceptul larg răspândit de instabilitate are impor-
tante implicaţii terapeutice, deoarece dincolo de strate-
giile de revascularizare focală, asemenea pacienţi ar
trebui sa beneficieze de terapie sistemică în scopul sta-
bilizării profilului de risc înalt care poate produce
ischemie recurentă.
3.4 Disfuncţia vasodilatatorie endotelială
Modificări minore ale tonusului coronarian poate
afecta semnificativ oferta sangvină miocardică şi poate
determina astfel flux insuficient în repaus sau la efort.
Cel mai frecvent, vasospasmul apare la nivelul plăcilor
aterosclerotice unde substanţe vasocontrictoare precum
serotonina, tromboxanul A2 şi trombina sunt eliberate
local de către plachete şi trombii intracoronarieni. S-a
demonstrat că endoteliul este un organ multifuncţional
a cărui integritate este esenţială pentru modularea tonu-
sului vascular normal. Disfuncţia endotelială este de-
terminant al prognosticului şi este demascată de vaso-
contricţia indusă de acetilcolină şi metacolină.39,40
Prototipul obstrucţiei coronariene dinamice ca şi cauză
de ACS este reprezentat de angina variantă Prinzmetal,
în care spasmul coronarian este principalul determninat
al reducerii abrupte a fluxului sangvin. Acesta apare la
nivelul stenozelor critice sau subcritice.41
3.5 Ateroscleroza accelerată
Injuria endotelială severă se pare a reprezenta
evenimentul critic declanşator al proliferării celulelor
musculare netede în ateroscleroza accelerată. Aceasta
este urmată de activarea plachetară intensă şi formarea
trombului conducând la îngustarea rapidă şi progresivă
a arterelor coronare. Un studiu angiografic al pacien-
ţilor aflaţi pe lista de aşteptare pentru revascularizare
coronariană percutanată a arătat că progresia rapidă a
leziunilor aterosclerotice preexistente este frecvent
întâlnită iar riscul derivat din stenozele complexe este
mai mare comparativ cu leziunile mai uşoare.42
3.6 Mecanismele secundare
Un număr de mecanisme extracardiace pot deter-
mina creşterea critică a consumului miocardic de oxi-
gen peste limita superioară a ofertei, ceea ce provoacă
un episod de ACS cu sau fără stenoze coronariene pre-
existente. Mecanismele legate de creşterea consumului
miocardic de oxigen sunt febra, tahicardia, tireotoxico-
za, statusul hiperadrenergic, stressul emoţional brusc
instalat, postsarcină crescută (hipertensiunea, stenoza
aortică), în timp ce mecanismele ce determină reduce-
rea ofertei miocardice de oxigen sunt anemia, methe-
moglobinemia şi hipoxemia. Factori precipitanti pre-
cum stressul emoţional, exerciţiile fizice viguroase,
lipsa somnului sau supraalimenatrea pot precipita ins-
talarea ACS.43
3.7 Injuria miocardică
Studiile patologice ale miocardului irigat de vasele
lezate la pacienţii cu NSTE-ACS au descoperit un
spectru larg de modificări. Miocardul poate fi normal
sau pot exista variate grade de necroză. La anumiţi
pacienţi au fost puse în evidenţa arii focale de necroză
în miocardul irigat de arterele lezate, care au fost
atribuite episoadelor repetate de tromboemboliza-
re.31,32 Necroza focală miocardică este înconjurată de
8
arii de inflamaţie.44 În practica clinică, această afec-
tare minoră poate fi detectată doar prin creşteri ale
troponinelor cardiace cTnT sau cTnI şi este încadrată
ca infarct miocardic în concordanţă cu Documentul
Consensului ESC/AHA/ACC5, fiind importantă din
punct de vedere clinic, din cauza implicaţiilor practice
majore.
4. Diagnostic şi aprecierea riscului
Diagnosticul şi stratificarea riscului sunt strâns
legate în ACS. În timpul procesului de stabilire a diag-
nosticului de ACS şi a excluderii diagnosticelor dife-
renţiale, riscul este apreciat în mod repetat şi serveşte
drept ghid pentru abordarea terapeutică. Pacienţii cu
NSTE-ACS sunt la risc înalt pentru infarct miocardic,
recurenţă de infarct miocardic sau deces. Riscul nu
trebuie înţeles în mod binar, ci mai degrabă continuu
de la pacienţii cu risc foarte înalt la pacienţii cu risc
scăzut.
4.1 Prezentare clinică şi istoric
Prezentarea clinică a NSTE-ACS cuprinde o largă
varietate de simptome. Clasic, se disting mai multe for-
me de prezentare clinică:
• Durere prelungită de repaus (>20 min)
• Angina severă nou instalată (de novo) [ Clasa
III după Clasificarea Societăţii Canadiene45
(CCS) ]
• Angina anterior stabilă, recent destabilizată cu
cel puţin caracteristicile clasei III CCS (angina
crescendo)
• Angina postinfarct miocardic.
Durerea prelungită apare a fost observată la 80%
din pacienţi, în timp ce angina de novo şi cea agravată,
doar la 20%.46 Este important de subliniat faptul că nu
se poate face distincţie între ACS cu sau fără supra-
denivelare de ST doar pe baza simptomatologiei.
Prezentarea clinică tipică în NSTE-ACS este repre-
zentată de presiunea sau greutatea retrosternala ("angi-
nă") care iradiază în braţul stâng, gât sau mandibulă,
care poate fi intermitentă (de obicei cu durată de câteva
minute) sau persistentă. Poate fi însoţită de alte simpto-
me precum diaforeză, greaţă, durere abdominală, dis-
pnee şi sincopă. În orice caz, prezentările atipice nu
sunt neobişnuite. Printre acestea se numără durerea
epigastrică, indigestia cu debut recent, durerea toracică
cu caracter de junghi, durerea toracică cu caractere
pleuritice, dispneea progresivă. Prezentarile atipice
apar de regulă la pacienţii tineri (25-40 ani) şi vârst-
nici (>75 ani), la femei, pacienţi diabetici, pacienţi cu
insuficienţă renală cronică sau demenţă.47,48 Absenţa
durerii toracice duce la subdiagnostic şi subtrata-
ment.49 Provocările diagnostice şi terapeutice apar în
cazurile în care electrocardiograma este normală sau
aproape normală sau, dimpotrivă, când electro-
cardiograma este anormală din cauza condiţiilor subia-
cente precum defecte de conducere intraventriculară
sau hipertrofia ventriculară stângă.13
Există anumite caracteristici ale simptomatologiei
care susţin diagnosticul de boală aterosclerotică coro-
nariană şi care pot orienta abordarea bolii. Exacerbarea
simptomatologiei la efort sau ameliorarea la repaus sau
după administrarea de nitraţi pledează pentru diagnos-
ticul de ischemie. Simptomatologia de repaus are prog-
nostic negativ în comparaţie cu simptomatologia apă-
rută la efort. La pacienţii cu simptomatologie inter-
mitentă, creşterea frecvenţei episoadelor anginoase
care precedă evenimentul cheie poate avea impact
asupra prognosticului. Prezenţa tahicardiei, hipotensiu-
nii sau insuficienţei cardiace sunt indicatori de prog-
nostic negativ şi determină diagnosticul rapid şi trata-
ment de urgenţă. Este important a identifica circums-
tanţele clinice care pot exacerba sau precipita NSTE-
ACS, precum anemia, infecţia, inflamaţia, febra şi
disfuncţiile metabolice sau endocrinologice (în special
tiroidiene).
O clasificare a anginei instabile a fost realizată de
Braunwald50, bazată pe severitatea durerii, circums-
tanţele de apariţie, factorii precipitanţi şi a fost validată
ulterior ca metodă de prognostic.51 Totuşi, utilitatea
clinică este limitată la pacienţii cu durere de repaus în
ultimele 48 ore care sunt la risc crescut, şi în mod
particular dacă troponinele sunt crescute.52
Când avem de-a face cu un pacient simptomatic,
există câteva indicii clinice care cresc probabilitatea
diagnosticului bolii coronariene aterosclerotice şi,
implicit a NSTE-ACS. Acestea includ vârsta înaintată,
sexul masculin, determinările aterosclerotice în teritorii
non-coronariene precum boala arterială periferică sau
ăn teritoriul carotidian. Prezenţa factorilor de risc
precum diabetul zaharat şi insuficienţa renală, precum
şi manifestările precedente de boală aterosclerotică
coronariană, de exemplu un infarct miocardic în
antecedente, intervenţia pecutanată coronariană (PCI),
sau chirurgia coronariană prin bypass (CABG), de
asemenea cresc probabilitatea de NSTE-ACS. Totuşi,
toţi aceşti factori sunt nespecifici, aşadar valoarea lor
nu trebuie supraestimată.
4.2 Mijloace diagnostice
4.2.1 Examenul fizic
Examinarea clinică este deseori normală. Semne de
insuficienţă cardiacă sau instabilitiate hemodinamică
trebuie să determine medicul în urgentarea diagnos-
ticului şi tratamentului. Un scop important pentru me-
dic este de a exclude cauya noncardiacă a durerii şi
patologia nonischemică precum embolia pulmonară,
disecţia de aortă, pericardita, valvulopatiile sau poten-
ţialele cauze extracardiace, precum patologia pulmona-
ră acută (pneumotoaxul, pneumonia, pleurezia). În
această privinţă, diferenţa de teniune între extremităţile
superioare şi inferioare, pulsul neregulat, suflurile
9
cardiace, frecătura pericardică, durerea la palpare,
masele solide intraabdominale sunt evidenţe clinice
acre sugerează alt diagnostic decât NSTE-ACS. Alte
semne precum paloarea, transpiraţiile profuze sau tre-
morul pot orienta spre condiţii precipitante precum
anemia sau tireotoxicoza.
4.2.2 Electrocardiograma
Electrocardiograma de repaus este prima modali-
tate de diagnostic în evaluarea pacientului suspectat de
NSTE-ACS. Ea ar trebui să fie obţinută în 10 minute
de la prezentarea în camera de gardă şi interpretată de
urgenţă de un medic specialist.53 Supradenivelare per-
sistentă de segment ST (>20 min) sugerează STEMI
care beneficiază de tratament diferit.2 În absenţa
supradenivelării segmentului ST,trebuie obţinute înre-
gistrări suplimentare când pacientul este simptomatic
şi comparate cu înregistrările în care pacientul era
asimptomatic. Dacă sunt disponibile, înregistrările mai
vechi, au utilitate, mai ales dacă pacientul prezintă
patologie cardiacă coexistentă precum hipertrofie ven-
triculară stângă sau infract miocardic în antecedente.
Înregistrările ECG trebuie repetatela cel puţin la 6 ore
şi la 24 ore, şi în caz de recurenţă a simptomatologiei.
Este recomandată efectuarea unei electrocardiograme
înainte de externare.
Modificările de segment ST şi cele ale undei T sunt
indicatori ai bolii aterosclerotice coronariene insta-
bile.21,54 Numarul derivaţiilor si amplitudinea subde-
nivelărilor de segment ST sunt indicatori ai severităţii
şi extensiei ischemiei şi se corelează cu prognosti-
cul.55 Subdenivelările segmentului ST≥0,5 mm (0,05
mV) în două sau mai multe derivaţii contigue într-un
context clinic sugestiv, indică NSTE-ACS şi se core-
lează cu prognosticul.56 Subdenivelările minore (0.5
mm) de segment ST pot fi dificil de măsurat în practica
clinică. Mai semnificative sunt subdenivelările de ST
≥1 mm (0.1 mV) şi care se asociază cu rată a
mortalităţii şi infarct miocardic de 11% la un an.54
Subdenivelarea de ST ≥ 2 mm creşte de şase ori riscul
mortalităţii.57 Subdenivelarea segmentului ST asociată
cu supradenivelarea tranzitorie de segment ST identi-
fică un subgrup cu risc înalt.58
Pacienţii cu subdenivelare de segment ST au un
risc mai crecut de a dezvolta evenimente cardiace ulte-
rioare în comparaţie cu cei cu inversiuni ale undei T
(>1 mm) în derivaţiile cu unde R predominante, care la
rândul lor sunt la risc mai mare în comparaţie cu cei cu
electrocardiograma normală la internare. Totuşi, unde-
le T negative, simetrice, adânci în derivaţiile precordia-
le se corelează adesea cu stenoza semnificativă a arte-
rei descendente anterioare sau trunchiului comun.59
Trebuie ştiut faptul că o electrocardiogrmaă nor-
mală nu exclude posibilitatea de NSTE-ACs. În câteva
studii, în jur de 5% din pacienţii cu ECG normal şi
care au fost externaţi din camera de gardă s-a dovedit
în final a avea fie infarct miocardic acut, fie angină
instabilă.60,61 În mod particular, ischemia în teritoriul
arterei circumflexe "scapă" frecvent electrocardiogra-
mei cu 12 derivaţii, dar poate fi detectată în derivaţiile
V4R şi V3R, ca şi în derivaţiile V7-V9. Episoadele
tranzitorii de bloc de ramură apar ocazional în timpul
atacurilor ischemice.
Monitorizarea continuă a segmentului ST
Electrocardiogrmaa standard de repaus nu reflectă
în mod adecvat natura dinamică a trombozei corona-
riene şi a ischemiei miocardice. Aproape 2/3 din totali-
tatea episoadelor ischemice în faza de instabilitate sunt
silenţioase clinic şi, deci, puţin probabil de a fi detec-
tate cu ajutorul electrocardiogramei convenţionale.
Monitorizarea continuă cu 12 derivaţii a segmentului
St este o metodă valoroasă de diagnostic. Câteva studii
au arătat că 15-30% din pacienţii cu NSTE-ACS pre-
zintă episoade tranzitorii de modificare a segmentului
ST, predominant subdenivelări. Aceşti pacienţi sunt la
risc crescut pentru a dezvolta evenimente cardiace ulte-
rioare. Monitorizarea segmentului ST aduce informaţii
prognostice independent de ECG de repaus, troponine
şi alţi parametri clinici.62-65
Testul de efort şi alte teste de provocare
Nu trebuie efectuat testul de efort la pacienţii care
continuă să prezinte durere anginoasă tipică. Totuşi,
testul de efort are valoare predictivă şi de aceea este
util înainte de externare la pacienţii cu ECG nondiag-
nostic dacă nu au angină, semne de insuficienţă cardia-
că, iar markerii biochimici sunt normali la testări repe-
tate. Testul de efort efectuat precoce are o înaltă valoa-
re predictivă negativă. Parametrii care reflectă perfor-
manţa cardiacă oferă cel puţin la fel de multe infor-
maţii prognostice precum cei ce reflectă ischemia, în
timp ce combinaţia acestora oferă cele mai bune infor-
maţii prognostice.66
4.2.3 Markerii biochimici
În ultimii ani, mai mulţi markeri biochimici au fost
investigaţi pentru diagnostic şi stratificarea riscului.
Aceştia reflectă diferite aspecte fiziopatologice ale
NSTE-ACS, precum injuria minoră a celulelor miocar-
dice, inflamaţia, activarea plachetară, activarea neurou-
morală. Pentru prognosticul pe termen lung, indicii
ventriculului stâng precum şi disfuncţia renală şi
diabetul joacă un rol important.
Markerii injuriei miocardice
Troponinele cTnT sau cTnI sunt markerii preferaţi
ca reflectând injuria miocardică deorece ele sunt mai
specifice şi mai sensibile decât enyimele miocardice
clasice precum cretinkinaza (CK) sau izoenzima aces-
teia MB, (CK-MB). În acest sens, mioglobina nu este
suficient de specifică şi sensibilă pentru a detecta inju-
ria miocardică şi de aceea nu este recomandată pentru
diagnosticul de rutină şi stratificarea riscului. 67
10
 Creşterea troponinelor miocardice se crede a
reflecta necroza ireversibilă a celulelor miocardice,
rezultând tipic din embolizarea distală a trombilor
bogaţi în plachete, de la locul de ruptură a plăcii. Ca
atare, troponinele pot fi privite ca un marker de for-
Troponinele sunt cei mai buni markeri biochimici
pentru aprecierea prognosticului pe termen scurt (la 30
zile) în ceea ce priveşte riscul de infarct miocardic şi
deces.69-72 Valoarea prognostică pe termen lung a
troponinelor a fost demonstrată, de asemenea (la 1 an
şi peste 1 an). Creşterea riscului asociată cu niveluri
crescute ale troponinelor este independentă şi aditivă
celorlalţi factori de risc precum modificările ECG în
repaus sau la monitorizarea continuă, sau markeri ai
activităţii inflamatorii.52,71 În plus, identificarea pa-
cienţilor cu niveluri crescute al troponinelor este de
asemenea utilă pentru selecţia terapiei adecvate la
pacineţii cu sindroame coronariene acute fără supra-
denivelare de segment ST.73-75
La pacienţii cu infarct miocardic, o creştere iniţială
a troponinelor în sângele periferic apare în decurs de 3-
4 ore. Niveluri crescute pot persista până la 2 săptă-
mâni datorită proteolizei aparatului contractil. La pa-
cienţii cu sindroame coronariene acute fără supradeni-
velare de segment ST, creşteri minore al troponinelor
pot fi măsurate doar la 48-72 ore (Figura 2). Sensi-
mare activă a trombilor. În cadrul ischemie miocardice
(durere anginoasă, modificări de segment ST), creş-
terea troponinelor este etichetată ca infarct miocardic
în acord cu Documentul Consensului ESC/ACC/
AHA5, aflat acum în revizie.68
bilitatea înaltă a testelor la troponină permite detec-
tarea lezării miocardice nedeterminată prin CK-MB
până la o treime din pacienţii cu sindroame corona-
riene acute fără supradenivelare de segment ST. Creş-
terile minore sau moderate ale troponinelor par să
comporte cel mai ânalt risc precoce la pacienţii cu
sindroame coronariene acute fără supradenivelare de
segment ST.72
Un singur test negativ al troponinei în momentul
prezentării la spital este insuficient pentru a exclude o
creştere ulterioară, în condiţiile în care la cei mai mulţi
pacienţi creşterea poate fi detectată în orele care
urmează. Astfel, sunt necesare probe sangvine şi măsu-
rători repetate 6-12 ore de la internare şi după episoa-
dele anginoase severe, cu scopul de a demnostra sau a
exclude lezarea miocardică.76 O a doua determinare
poate fi necesară doar în cazul în care ultimul episod
anginos a fost prezent la mai mult de 12 ore anterior
determinării iniţiale a troponinelor.
Este important de subliniat că şi alte condiţii pato-
logice ameninţătoare de viaţă, care se prezintă clinic cu
11
durere toracică, precum disecţia anevrismelor aortice
sau embolismul pulmonar pot determina creşterea
nivelului troponinelor şi trebuie întotdeauna avute în
vedere ca diagnostice dierenţiale. Creşteri ale troponi-
nelor cardiace apar de asemenea în cadrul leziunilor
miocardice non-coronariene (Tabelul 3). Acest lucru
trebuie interpretat ca sensibilitate a acestor markeri
pentru lezarea celulelor miocardice, şi nu vor fi etiche-
tate ca rezultate fals pozitive. Adevăratele rezultate fals
pozitive au fost documentate în miopatiile musculaturii
scheletice şi în insuficienţa renală cronică. Creşteri ale
troponinelor sunt frecvent detrminate atunci când nive-
lul creatininei serice este >2,5 mg/dL (221 µmol/L) în
absenţa sindroamelor coronariene acute dovedite, şi se
asociază cu prognostic nefavorabil.77,78 Creşteri inex-
plicabile ale nivelurilor troponinelor sunt rare.
Nu există difernţe semnificative între troponina T şi
troponina I. Diferenţele rezultate din diverse studii sunt
explicate prin variabilitatea criteriilor de includere,
diferenţele între probe şi limitele de laborator diferite.
În cazul infarctului miocardic, limita diagnostică a do-
zărilor de troponine se bazează pe percentila 99 a
nivelului detrminat la subiecţii sănătoşi, aşa cum este
recomandat de către Consensul experţilor. Abaterea
acceptată (coeficient de variabilitate) faţă de percentila
99 trebuie să fie ≤10% pentru fiecare probă. Fiecare
laborator trebuie să reevalueze periodic nivelul de
referinţă.
Diagnosticul NSTE-ACS nu trebuie să se facă pe
baza markerilor cardiaci exclusiv, al căror nivel trebuie
interpretat în contextul clinic.

Tabelul 3. Cauze noncoronariene de creştere a troponinelor

Insuficienţa cardiacă severă: acută sau cronică
Disecţia de aortă, valvulopatiile aortice, cardiomiopatia hipertrofică
Contuzia cardiacă, ablaţia, pacingul, cardioversia sau biopsia endomiocardică
Bolile inflamatorii, de exemplu miocardita sau extensia miocardică a endocarditei/pericarditei
Criza hipertensivă
Tahi- sau bradi- aritmiile
Embolia pulmonară, hipertensiunea pulmonara severă
Hipotiroidismul
Sindromul „apical balooning”
Disfuncţia renală acută sau cronică
Boli neurologice acute, inclusiv accidentul vascular sau hemoragia subarahnoidiană
Boli imfiltrative, de exemplu amiloidoza, hemocromatoza, sarcoidoza, sclerodermia
Medicamente cardiotoxice, de exemplu adriamicina, 5-fluorouracilul, herceptine, venin de şarpe
Arsurile afectând >30% din suprafaţa corporală
Rabdomioliza
Pacienţii în stare gravă, în mod particular pacienţii cu insuficienţă respiratorie sau sepsis

Markeri ai activităţii inflamatorii
Printre markerii inflamatorii investigaţi în ultima
decadă, proteina C reactivă măsurată prin determinări
de înaltă sensibilitate (hsCRP) a fost cea mai studiată şi
s-a corelat cu cele mai înalte rate de evenimente
adverse. Sursa clară a creşterii de hsCRP în cadrul
sindroame coronariene acute fără supradenivelare de
segment ST rămâne neclară. Având în vedere faptul că
lezarea miocardului este un stimul major al inflamaţiei,
se presupune că un proces inflamator acut se supra-
pune peste un status inflamator cronic, ambele influen-
ţând prognosticul pe termen lung în sindroame corona-
riene acute fără supradenivelare de segment ST.
Există dovezi puternice că printre pacienţii cu
sindroame coronariene acute fără supradenivelare de
segment ST troponin-negative, nivelurile crescute ale
hsCRP sunt predictori ai mortalităţii pe termen lung
(>6 luni).37,71,79,8 Studiul FRISC a demonstrat că
mortalitatea se asociază cu niveluri crescute ale hsCRP
în momentul evenimentului iniţial şi continuă să
crească de-a lungul următorilor 4 ani. Acest lucru a
fost constatat la nivelul cohortelor largi de pacienţi
care au efectuat PCI.81 Totuşi, hsCRP nu are rol diag-
nostic pentru sindroamele coronariene acute.
Markeri ai activării neuroumorale
Activarea neuroumorală a cordului poate fi
monitorizată prin măsurători ale nivelului plasmatic al
peptidelor natriuretice secretate de către cord. Pepti-
dele natriuretice precum tipul brain [peptidul natriu-
retic tip B (BNP)] sau prohormonul acestuia reprezen-
tat de fragmentul N-terminal (NT-proBNP), au o sensi-
bilitate înaltă şi reprezintă markeri specifici pentru
detectarea disfuncţiei ventriculare stângi. În cadrul
NSTE-ACS, există date retrospective convingătoare
care arată faptul că pacienţii cu niveluri crescute ale
BNP sau NT-proBNP prezintă rate ale mortalităţii de
trei până la cinci ori mai mari comparativ cu pacienţii
cu niveluri mai scazute.82,83 Nivelul se asociază
semnificativ cu riscul de deces, chiar şi atunci când
este ajustat în funcţie de vârstă, clasă Killip, fracţia de
ejecţie a ventriculului stâng. Valorile constatate la
câteva zile după debutul simptomatologiei par a avea
valoare predictivă superioară comparativ cu măsură-
torile de la internare.84,85 Peptidele natriuretice sunt

12
markeri utili în camera de gardă în evaluarea durerii
toracice sau a dispneei şi s-au dovedit a fi folositori în
diagnosticul diferenţial de dispneei de cauză cardiacă
sau non-cardiacă. Totuşi, ei reprezintă markeri de
prognostic pe termen lung, şi au valoare limitată în
stratificarea iniţială a riscului şi, de aceea, pentru ale-
gerea strategiei terapeutice iniţiale a NSTE-ACS.86
Markeri ai funcţiei renale
Alterarea funcţiei renale reprezintă un important
predictor independent pe termen lung al mortalităţii la
pacienţii cu ACS.71,87,88 Nivelul creatininei serice
este un indicator mai puţin sigur în comparaţie cu
clearence-ul creatininei serice (ClCr) sau cu rata
filtrării glomerulare (RFG), deoarece este influenţată
de o multitudine de factori precum vârstă, greutate,
masă musculară, rasă sau medicamente.89 Variate
formule au fost folosite pentru a îmbunătăţi acurateţea
măsurătorilor creatininei serice care să reflecte rata
filtrării glomerulare, incluzând formula Cockcroft-
Gault90 şi ecuaţia simplificată din Modificarea dietei
în boală renală.91 Mortalitatea pe termen lung este
influenţată de gradul disfuncţiei renale, aceasta cres-
când exponenţial cu scăderea RFG/ClCr. Atunci când
este comparat cu pacienţii cu funcţie renală normală,
odds ratio de deces la 1 an a fost 1,76 pentru disfuncţia
renală uşoară, 2,72 pentru disfuncţia renală moderată şi
6,18 pentru disfuncţia renală severă.88 (vezi secţiunea
7.4 Boala renală cronică).
Cistatinul C este considerat un marker al funcţei
renale superior ClCr sau RFG.93,94 Cistatinul C este
un inhibitor al cistein proteinazei, sintetizat de toate
celulele nucleate, într-un ritm constant şi excretat în
sânge. Din cauza grutăţii moleculare mici (13 kDa),
este filtrat la nivel glomerular, reabsorbit aproape în
întregime şi catabolizat, dar nu secretat, la nivelul
celulelor tubulare. Nivelul de cistatin C s-a dovedit a fi
un bun marker de prognostic,95 deşi încă nu este larg
folosit.
Biomarkeri noi
Un număr considerabil de pacienţi totuşi nu poate
fi identificat ca fiind la risc crescut cu ajutorul marke-
rilor actuali. În consecinţă, în ultimii ani au fost
investigaţi numeroşi biomarkeri, cu scopul de a stabili
utilitatea lor ca mijloc diagnostic şi de stratificare a
riscului, alături de markerii convenţionali. Au fost
studiaţi mai mulţi biomarkeri noi. Printre aceştia se
numără markeri ai stressului oxidativ (mieloperoxi-
daza),96,97 markeri ai trombozei şi inflamaţiei (ligan-
dul solubil CD40)98,99 sau markeri ai cascadei infla-
maţiei, de exemplu markeri specifici ai inflamaţiei vas-
culare. Toţi s-au dovedit a fi superiori troponinelor în
analizele retrospective, dar nu au fost testaţi în studii
prospective şi nu sunt disponibili încă pentru uzul de
rutină.
Abordarea multimarker
Deoarece NSTE-ACS reprezintă un eveniment
complex, mai mulţi markeri ce reflectă lanţurile fizio-
patologice pot fi avantajoşi în stratificarea riscului.
Este util a distinge între markerii de risc acut de IM şi
cei de mortalitate pe termen lung. Folosirea combinată
a markerilor de necroză miocardică, inflamaţie, dis-
funcţie miocardică şi renală, şi activare neuroumorală
contribuie semnificativ la îmbunătaţirea identificării
corecte a pacienţilor la risc înalt pentru evenimente
cardiovasculare ulterioare. Mai multe studii au de-
monstrat că abordarea multimarker îmbunătăţeşte stra-
tificarea riscului.71,79,98
În mod curent, pentru stratificarea riscului acut la
internare este recomandat a folosi troponinele (cTnT
sau cTnI). În acelaşi timp sau în zilele următoare,
ClCrşi BNP sau NT-pro-BNP permit estimarea oricărei
disfuncţii renale sau miocardice, ca şi impactul inerent
al acestora asupra tratamentului şi prognosticului pe
termen lung. În mod curent, doar hsCRP este dispo-
nibilă de rutină pentru evidenţierea activităţii inflama-
torii responsabilă pentru mortalitatea pe termen lung.
Indicatii ale testării biomarkerilor
Diagnosticul sindroamelor coronariene acute fără
supradenivelare de segment ST şi încadrarea în grupe
de risc trebuie făcute cât de rapid posibil (vezi secţiu-
nea 8 Strategii de management). Testările pentru
markerii biochimici sunt importante pentru stabilirea
diagnosticului.
4.2.4 Ecocardiografia şi metodele imagistice
miocardice noninvazive
Funcţia sistolică a ventricului stâng este o variabilă
importantă de prognostic la pacienţii cu boală cardiacă
ischemică şi poate fi apreciată uşor şi cu acurateţe cu
ajutorul ecocardiografiei. Hipokinezia tranzitorie loca-
lă sau akinezia segmentară a pereţilor ventriculului
stâng poate fi identificată în timpul ischemiei, cu reve-
nirea la normal a kineticii parietale odată cu rezoluţia
ischemiei. Mai mult, pot fi identificate diagnostice
diferenţiale precum stenoza aortică, disecţia de aortă,
embolismul pulmonar sau cardiomiopatia hipertro-
fică.105 De aceea, ecocardiografia trebuie practicată
de rutină în unităţile de urgenţă.
Ecocardiografia de stress este utilă la pacienţii
stabilizaţi pentru a obţine dovezi obiective ale
ischemiei şi are aceleaşi indicaţii ca şi celelalte metode
de stress.106 În mod similar, scintigrafia de stres
107,108 sau rezonanţa magnetică nucleară109 pot fi
utilizate dacă sunt disponibile. Rezonanţa magnetică
este utilă pentru a aprecia viabilitatea miocardică.
Scintigrafia miocardică de repaus s-a demonstat a fi
utilă în trierea iniţială a pacienţilor cu durere toracică
fără modificări ECG sau semne de infarct mio-
cardic.110
13
 4.2.5 Imagistica anatomiei coronarelor
Metodele imagistice furnizează informaţii unice
asupra prezenţei şi severităţii bolii coronariene atero-
sclerotice. Standardul de aur este reprezentat de angio-
grafia coronariană.
Pacienţii cu boală multivasculară ca şi aceia cu
stenoze "left main" se află la risc înalt de a dezvolta
evenimente cardiace semnificative.111 Aprecierea
angiografică a caracterelor şi localizării leziunilor res-
ponsabile ca şi a celorlalte leziuni este esenţială dacă
se are în vedere revascularizarea. Leziunile complexe,
lungi, calcificate, vasele angulate şi tortuase constituie
indicatori de risc. Riscul cel mai înalt este asociat cu
aparitia defectelor de umplere care indica trombilor
intracoronarieni
La momentul actual, tomografia computerizată car-
diacă nu este recomandată ca metodă imagistică coro-
nariană în NSTE-ACS datorită acurateţei diagnostice
Tabelul 4. Condiţii cardiace şi non-cardiace care pot simula sindromul coronarian
acut fără supradenivelare de segment ST
Cardiace Pulmonare Hematologice Vasculare
Miocardita Embolia Anemia cu
Pericardita pulmonară
Miopericardita Infarctul
Cardiomiopatia pulmonar
Boli vasculare Pneumonia
Sdr "apical balooning" Pleurita
(Tako-Tsubo) Pneumotoraxul
Bolile cardiace cronice subiacente precum cardio-
miopatia hipertrofică şi valvulopatiile (de exemplu,
stenza aortică, insuficienţa aortică) se pot asocia cu
simptomatologie tipică sindroamelor coronariene acute
fără supradenivelare de segment ST, creşteri ale
markerilor cardiaci şi modificări ECG.113 În condiţiile
în care anumiţi pacineţi cu bolile sus-menţionate pre-
zintă şi boală aterosclerotică coronariană, procesul
diagnostic poate fi îngreunat.
Miocardita, pericardita, miopericardita de diverse
etiologii se pot asocia cu durere toracică care seamană
cu angina din cadrul NSTE-ACS şi pot apărea creşteri
ale nivelurilor markerilor cardiaci, modificări ECG şi
tulburări de kinetică parietală. Adesea, aceste condiţii
sunt precedate sau însoţite de un sindrom gripal, febril,
cu simptomatologie atribuită tractului respirator
superior. Totuşi, infecţiile, în special cele ale tractului
respirator superior precedă sau însoţesc, de asemenea
NSTE-ACS.114 Frecvent, diagnosticul final de mio-
cardită sau miopericardită este stabilit în cursul pe-
rioadei de spitalizare.
Condiţii noncardiace, ameninţătoare de viaţă, pot
simula NSTE-ACS şi de aceea trebuie diagnosticate.
Printre acestea, embolismul pulmonar se asociază cu
dispnee, durere toracică, modificări ECG, precum şi cu
creşteri ale nivelurilor markerilor cardiaci, similar
NSTE-ACS.115 Radiografia toracică, CT sau
suboptimale. În viitor, evoluţia tehnica rapidă poate
imbunataţi acurateteţea diacnostică ceea ce va conduce
la reconsiderarea acestei metode în procesul diag-
nostic.112 Mai mult, datorită probabilităţii înalte de
PCI, se pierde timp, pacientul este expus la iradiere
inutilă şi la substanţe de contrast în cazul utilizării CT
ca primă opţiune diagnostică.
Rezonanţa magnetică nu este considerată ca metodă
imagistică a arterelor coronare. Ea poate fi utilizată în
cursul internării pentru cunatificarea injuriei miocar-
dice sau pentru excluderea miocarditei.109 CT sau
RMN pot fi folosite pentru diagnosticul diferenţial cu
embolismul pulmonar sau disecţia de aortă.
4.3 Diagnostic diferenţial
Există câteva condiţii cardiace sau noncardiace care
pot simula NSTE-ACS (Tabelul 4).
Gastrointestinale Ortopedice
Disecţia aortică Spasm Discopatia
Anevrismul aortic esofagian cervicală
Coarctaţia de Esofagita Fracturile
aortă Ulcer peptic costale
Boli Pancreatita Injuria
cerebrovasculare Colecistita musculară/
inflamaţia
Costocondrita
angiografia RMN a arterelor pulmonare, scintigrafia
perfuziei pulmonare sau dozarea nivelurilor plasmatice
ale D-dimerilor sunt teste diagnostice recomandate.
NSTE-ACS poate fi o complicaţie a disecţiei aortice,
atunci când disecţia implică arterele coronare. La un
pacient cu disecţie de aortă nediagnosticată, terapia
curentă pentru NSTE-ACS poate agrava starea pa-
cientului, cu repercursiuni asupra. Accidentul vascular
cerebral poate fi însoţit de modificări ECG, tulburări
de kinetică parietală şi creşteri ale nivelurilor mar-
kerilor cardiaci.116 Dimpotrivă, în cazuri rare, simpto-
me atipice precum cefaleea şi vertijul pot fi singurele
acuze în cadrul ischemiei miocardice.
4.4 Scoruri de risc
Câteva scoruri pentru stratificarea riscului au fost
concepute şi validate în populaţii largi. În practica
clinică sunt utilizate doar scorurile simple.
Scorul de risc GRACE8,117,118 a fost conceput pe
o populaţie largă neselecţionată din cadrul unui regis-
tru internaţional ce cuprinde întreg spectrul ACS. Fac-
torii de risc au fost obţinuţi s-au referit la decesele
intraspitaliceşti118 şi decesele după externare la 6
luni8, acestea având putere predictivă independentă.
Variabile clinice/ECG/paraclinice uşor de apreciat,
precum vârsta, frecvenţa cardiacă, tensiunea arterială
sistolică, nivelul creatininei serice, clasa Killip de
14
insuficienţă cardiacă la internare, prezenţa subdeni-
velărilor segmentului ST, creşterea markerilor cardiaci,
precum şi stopul cardiac au fost luate în calcul.
Modelele au fost validate în cadrul studiilor GRACE şi
GUSTO-2B, precum şi în populaţii Mayo, Registrul
Canadian de sindroame coronariene acute şi un registru
portughez. Modelele GRACE au avut o putere discri-
minativă foarte bună. Complexiatea lor cere, totuşi,
tehnici speciale pentru apreciarea riscului (grafice,
tabele, programe computerizate). Software-uri PC sau
PDA a nomogramei simplificate sunt disponibile gra-
tuit la http://www.outcomes.org/grace. Conform sco-
rului de risc GRACE, au fost dezvoltate 3 categorii de
risc (Tabelul 5). Pe baza comparaţiei directe,119 scorul
de risc GRACE este recomandat pentru clasificare la
internare şi la externare în practica clinică curentă.
Scorul de risc TIMI120 a fost obţinut pe populaţia
studiului TIMI-11B şi a fost validat la pacienţii
studiilor TIMI-11B şi ESSENCE, precum şi în afară în
populaţia Mayo, în TIMI-3B şi Registrele portugheze.
Tabelul 5. Mortalitatea intraspitalicească şi la 6 luni în categoriile de risc scăzut,
intermediar şi înalt, conform scorului de risc GRACE
Categorie de risc Scor de risc GRACE
Risc scăzut ≤108
Risc intermediar 109-140
Risc înalt >140
Categorie de risc Scor de risc GRACE
Risc scăzut ≤88
Risc intermediar 89-118
Risc înalt >118
Pentru calculare, vezi http://www.outcomes.org/grace
Recomandări pentru diagnostic şi stratificarea
riscului
• Diagnosticul şi stratificarea riscului pe ter-
men scurt în NSTE-ACS trebuie să se bazeze
pe o combinaţie între istoricul pacientului,
simptomatologie, ECG, markeri biologici şi
rezultatele scorurilor de risc (I-B).
• Evaluarea riscului individual reprezintă un
proces dinamic care trebuie actualizat în
funcţie de evoluţia clinică.
• O electrocardiogramă cu 12 derivaţii
trebuie obţinută în 10 minute de la pri-
mul contact medical şi interpretată de un
specialist (I-C). Trebuie înregistrate deri-
vaţii suplimentare (V3R şi V4R, V7-V9).
Electrocardiograma trebuie repetată în
caz de recurenţă a simptomatologiei, la 6
şi la 24 ore precum şi la externare (I-C).
• Trebuie efectuate dozări prompte ale
troponinelor (cTnT sau cTnI). Rezul-
tatele trebuie să fie disponibile în 60 min
(I-C). Testarea trebuie repetată la 6-12
ore dacă testarea iniţială este negativă (I-
A).
Scorul de risc TIMI a fost aplicat pentru analiza
eficacităţii tratamentului în variate grupe de risc. Este
mai puţin precis ca predictor al evenimentelor, dar
faptul că este un scor simplu îl face folositor şi uni-
versal acceptat. Scorul FRISC se bazează pe variabile
similare şi a fost obţinut din urmărirea la 1 an a
pacienţilor studiului FRISC-2.121 Acesta este singurul
scor de risc care a identificat în mod repetat pacienţii
cu beneficiu pe termen lung ai strategiei invazive
precoce.122 Scorul de risc PURSUIT are la bază
populaţia studiului PURSUIT şi a fost validat extern în
Registrul Canadian de sindroame coronariene acute,
populaţia Mayo şi Registrul portughez.123 El permite
aprecierea separată a riscului la pacienţii cu angină
instabilă şi infarct miocardic fără supradenivelare de
segment ST. Reprezitnă un model complex, cu putere
discriminativă înaltă, dar cu o suprapunere mică în
Registrul Canadian.
Decese intraspitaliceşti (%)
<1
1-3
>3
Decese la 6 luni după externare (%)
<3
3-8
>8
• Trebuie implemenate scorurile de risc
stabilite (precum scorul de risc GRACE)
în vederea aprecierea riscului iniţial şi
ulterior (I-B).
• Ecocardiografia este recomandată pen-
tru excluderea diagnosticelor diferenţiale
(I-C).
• La pacienţii fără recurenţă a durerii şi
teste negative la troponină, testul de efort
este recomandat înainte de externare (I-
A).
• Următorii predictori ai decesului pe termen
lung sau infarctului miocardic trebuie luaţi
în considerare în stratificarea riscului (I-B):
• Indicatori clinici: vârsta, frecvenţa car-
diacă, tensiunea arterială, clasa Killip,
diabet, boala cardiacă ischemică sau
infarct miocardic în antecedente;
• Markeri ECG: subdenivelare de segment
ST;
• Markeri de laborator: troponine, RFG/
ClCr/ cistatin C, BNP/NT-proBNP,
hsCRP;
15
 • Dovezi imagistice: FE scăzută, leziune de
trunchi, boală trivasculară;
• Scor de risc.
5. Tratament
Opţiunile terapeutice descrise în această secţiune se
bazează pe dovezi obţinute din numeroase studii cli-
nice sau metaanalze.
Sunt discutate patru categorii ale tratamentului
acut: agenţi antiischemici, anticoagulante, antiagregan-
te plachetare şi revascularizarea coronariană. În gene-
ral, abordarea terapeutică priveşte doar terapia medi-
cală sau, suplimentar, angiografia şi revascularizarea.
Multe dintre opţiunile terapeutice au fost evaluate de
peste două decenii sau testate în subseturi specifice de
pacienţi. Recomandările ţin cont de aceste circums-
tanţe.
5.1 Agenţii antiischemici
Aceste medicamente scad consumul miocardic de
oxigen (prin scăderea frecvenţei cardiace, scăderea ten-
siunii arteriale, sau scăzând contractilitatea VS) şi/sau
induc vasodilataţie
5.1.1 Beta-blocantele
Dovezi ale efectului benefic al beta-blocantelor în
angina instabilă se bazează pe date limitate din tria-
lurile randomizate, împreună cu consideraţiile fiziopa-
tologice şi extrapolările din experienţa acumulată din
angina stabilă şi infarctul miocardic cu supradenivelare
de segment ST. Beta-blocantele inhibă competitiv
efectele la nivel miocardic ale catecolaminelor circu-
lante. În NSTE-ACS, beneficiul primar al beta-blocan-
telor sunt legate de efectele lor asupra receptorilor
beta-1, rezultând scăderea consumului miocardic de
oxigen.
Două trialuri randomizate dublu-orb au comparat
betablocantele cu placebo în angina instabilă.124,125
O metaanaliză a sugerat că tratamentul cu beta-blo-
cante a determinat reducerea cu 13% a riscului de evo-
luţie în STEMI.126 Deşi în aceste trialuri relativ mici,
nu a fost demonstrat nici un efect semnificativ aspura
mortalităţii în NSTE-ACS, rezultatul poate fi extra-
polat din studiile largi randomizate la pacienţii cu
infarct miocardic nespecificat.127
Beta-blocantele sunt recomandate în NSTE-ACS în
absenţa contraindicaţiilor şi sunt de regulă bine tole-
rate. În cele mai multe cazuri, tratamentul oral este
suficient. Frecvenţa cardiacă ţintă pentru un efect
benefic al tratamentului trebuie să fie între 50-60/min.
Pacienţii la care conducerea atrioventriculară este afec-
tată semnificativ, cei cu istoric de astm bronşic şi cei
cu disfuncţie acută de VS nu trebuie să primească beta-
blocante.
5.1.2 Nitraţii
Utilizarea nitraţilor în angina instabilă se bazează
pe consideraţiile fiziopatologice şi experienţa clinică.
Beneficiile terapeutice ale nitraţilor şi claselor similare
de medicamente precum szdnoniminele sunt legate de
efectele lor preiferice şi la nivelul circulaţiei corona-
riene. Beneficiul terapeutic majoe este probabil legat
de efectele venodilatatoare care determină scăderea
presarcinii şi a volumului telediastolic al VS, rezultând
scăderea consumului miocardic de oxigen. Suplimen-
tar, nitraţii produc dilataţie la nivelul arterelor coronare
normale şi aterosclerotice şi cresc fluxul sangvin în
vasele colaterale.
Studiile asupra nitraţilor în angina instabilă sunt
mici şi observaţionale.128-130 Nu există trialuri ran-
domizate placebo-controlate pentru a confirma bene-
ficiile acestei clase de medicamente în ameliorarea
simptomatologiei sau în reducerea evenimentelor
cardiace adverse semnificative. Există puţine infor-
maţii în legătură cu calea optimă de administrare a
nitraţilor (intravenoasă, orală, sublinguală sau topic) şi
în ceea ce priveşte doză şi durata tratamentului.131-
132
La pacienţii cu NSTE-ACS care necesită internare,
nitraţii vor fi administraţi intravenos, dacă nu există
contraindicaţii. Doza trebuie crescută până la
ameliorarea simptomatologiei (angină şi/sau dispnee)
dacă nu apar efecte secundare (în special cefalee sau
hipotensiune). O limitare a terapiei contiune cu nitraţi
este fenomenul de toleranţă, care este legat atât de
doză, cât şi de durata tratamentului. Odată simpto-
matologia controlată, nitraţii administraţi intravenos
pot fi înlocuiţi cu medicamente non-parenterale, păs-
trând intervalul liber adecvat. O alternativă este folo-
sirea medicamentelor nitrat-like precum sydnonimine
sau activatori ai canalelor de potasiu. Terapia cu donori
de oxid nitric (nitaţi sau sydnonimine) este contra-
indicată la pacienţii ce primesc tratament cu inhibitori
de 5-fosfodiesterază (sildenafil, vardenafil, tadalafil)
din cauza riscului de vasodilataţie intensă şi prăbuşirea
tensiunii arteriale în caz de administrare concomitentă.
5.1.3 Blocante ale canalelor de calciu
Blocantele canalelor de calciu sunt medicamente
vasodilatatoare. Suplimentar, unele prezintă efecte
semnificative directe aspura conducerii atrio-ventricu-
lare şi a frecvenţei cardiace. Există trei subclase de
blocanţi ai canalelor de calciu, care sunt diferite din
punct de vedere chimic şi au efecte farmacologice
diferite: dihidropiridinele (de exemplu nifedipina),
benzotiazepinele (de exemplu, diltiazemul) şi fenil-
alchilaminele (de exemplu verapamilul). Agenţii din
fiecare subclasă diferă în funcţie de gradul de vaso-
dilataţie produs, de gradul de scădere al contractilităţii
miocardice, şi de gradul de deprimare al conducerii
atrioventriculare. Blocurile A-V pot fi produse de
preparate non-dihidropiridinice. Nifedipina şi amlodi-
pina au cel mai marcat efect vasodilatator asupra
arterelor periferice, în timp ce diltiazemul are cel mai
16
slab efect vasodilatator. Toate subclasele produc vaso-
dilataţie coronariană în mod similar.
Există doar puţine trialuri randomizate ce testează
blocantele canalelor de calciu în NSTE-ACS. În gene-
ral, eficacitatea lor în ameliorarea simptomatologiei
apare echivalentă cu cea a beta-blocantelor.133,134
Studiul HINT, cel mai mare stiudiu randomizat, a
testat nifedipina şi metoprololul într-un design 2X2.
Deşi nu au fost notate diferenţe statistice semnificative,
s-a observat o tendinţă spre creşterea riscului de infarct
miocardic sau angină recurentă cu nifedipină (în
comparaţie cu placebo), în timp ce tratamentul cu
metoprolol sau o combinaţie a celor două s+a asociat
cu reducerea acestor evenimente.
Efectele benefice după externare sunt oarecum
controversate.135,136 O metaanaliză a efectelor blo-
cantelor canalelor de calciu asupra decesului sau
infarctului miocardic nonfatal în angina instabilă a
sugerat că că această clasă de medicamente nu previne
dezvoltarea infarctului miocardic acut şi nu reduc
mortalitatea.137 În mod particular, analiza datelor
colectate din studiile observaţionale a sugerat că , la
pacienţii cu boală aterosclerotică coronariană, nifedi-
pina cu acţiune scurtă poate fi asociată cu efecte nefa-
vorabile asupra mortalităţii, dependente de
doză.138,139 Pe de altă parte, există dovezi în ceea ce
priveşte rolul protector al dilitazemului în NSTEMI
într-un singur trial.140
Blocantele canalelor de calciu, şi in mod particular
dihidropiridinele, sunt medicamente de primă intenţie
în angina vasospastică.
5.1.4 Medicamente noi
Recent, au fost investigate medicamente antiangi-
noase noi, cu mecanisme diferite de acţiune. Ivabra-
dina inhibă selectiv curentul primar la nivelul nodului
sinusal, şi, de aceea, poate fi folosită la pacienţii care
au contraindicaţie de beta-blocante.141 Trimetazidina
exercită efecte metabolice, fără modificări hemodina-
mice.142 Ranolazina exercită efecte antianginoase prin
inhibarea curenţilor lenţi de sodiu.143 A fost ineficient
în reducerea evenimentelor majore cardiovasculare în
MERLIN-TIMI 36.92 Nicorandilul are proprietăţi
nitrat-like. Nicorandilul reduce semnificativ rata de
apariţie a endpointului primar compozit (deces coro-
narian, infarct miocardic nonfatal sau spitalizare pentru
durere cardiacă) la pacienţii cu angină cronică stabilă
în studiul IONA,144 dar nu a fost niciodată testat la
pacienţii cu NSTE-ACS.
Recomadări pentru medicamentele antiischemice
• Beta-blocantele sunt recomandate în absenţa
contraindicaţiilor, în mod particular la pa-
cienţii cu hipertensiune arterială sau tahi-
cardie (I-B).
• Nitraţii în administrare intravenoasă sau
orală sun eficienţi pentru ameliorarea sim-
ptomatologiei în managementul acut al epi-
soadelor anginoase (I-C).
• Blocantele canalelor de calciu determină
ameliorarea simptomelor la pacineţii aflaţi
deja în tratament cu nitraţi şi beta-blocante;
sunt utili la pacienţii ce prezină contraindi-
caţii la betablocante şi într-un subgrup de
pacienţi cu angină vasospastică (I-B).
• Nifedipina, sau alte dihidropiridine, nu tre-
buie utilizate decât în combinaţie cu beta-
blocante (III-B).
5.2. Anticoagulantele
Anticoagulantele sunt utilizate în tratamentul
NSTE-ACS pentru inhibarea generării trombinei şi/sau
activităţii acesteia, în felul acesta reducând
evenimentele trombotice. Există dovezi clare că
medicaţia anticoagulantă este eficientă împreună cu
inhibarea plachetară iar combinarea celor două este
mai eficientă decât folosirea doar a uneia dintre
terapii.145,146 Toate medicamentele anticoagulante
cresc riscul de sângerare. Factorii de risc pentru sân-
gerare sunt bine definiţi (vezi secţiunea 6.1 Compli-
caţii hemoragice). Au fost investigate mai multe medi-
camente anticoagulante care intervin la diferite niveluri
ale cascadei coagulării:
• Heparina nefracţionată (UFH) în perfuzie intra-
venoasă;
• Heparine cu greutate moleculară mică în admi-
nistrare subcutanată;
• Fondaparină în administrare subcutanată;
• Inhibitori direcţi ai trombinei în perfuzie
intravenoasă;
• Antagonişti ai vitaminei K în administrare
orală.
5.2.1 Heparina nefracţionată
Farmacologie
Heparina nefracţionată este un amestec heterogen
de molecule polizaharidice, cu greutate moleculară
între 2000 şi 30 000 (majoritatea 15-18 000) Da. O
treime din moleculele din heparina standard nefracţio-
nată conţine secvenţa pentazaharidică care se leagă de
antitrombină şi accelerează rata de inhibare a factorului
Xa de către antitrombină. Inhibarea factorului Iia
necesită legarea heparinei la trombină şi antitrombină,
lucru care poate fi realizat dacă lanţurile conţinând sec-
venţa polizaharidică conţine cel puţin 18 unităţi zaha-
ridice pentru a realiza o catenă suficient de lungă
pentru a lega factorul Iia. UHF este slab absorbită prin
administrare subcutanată, aşa ăncât este preferată
administrarea intravenoasă. Fereastra terapeutică este
îngustă, necesitând monitorizarea frecventă a timpului
parţial de tromboplastină activată (aPTT), cu un nivel
ţintă optim de 50-75 sec, corespunzând la 1,5-2,5 ori
mai mare ca limita superioară a normalului. La valori
mari ale aPTT creşte riscul de complicaţii hemoragice,
17
fără beneficii antitrombotice. La valori scăzute ale
aPTT, mai mici de 50 sec, efectul antitrombotic este
limitat şi nu scade numărul evenimentelor ischemice.
Se recomandă o doză de heparina nefracţionată ajustată
în funcţie de greutate cu un bolus iniţial de 60-70
UI/kg, maxim 5000 UI, urmată de perfuzie intra-
venoasă continuă cu 12-15 UI/kg/h, cu maximum 1000
UI/h. Cu acest regim se poate obţine nivelul ţintă al
aPTT.145,146
Menţinerea anticoagulării optime cu heparină
nefracţionată în administrare intravenoasă este dificilă
la pacienţii cu NSTE-ACS, mai ales dacă condiţia
clinică a pacientului se îmbunătăţeşte în primele 24
ore, când adesea pacienţii încep să se mobilizeze şi
chiar sunt externaţi. Efectul anticoagulant al heparinei
nefracţionate se pierde la câteva ore de la întereupere.
În timpul primelor 24 ore de la întrerupere, există
riscul reactivării procesului coagulării şi, în consecinţă
un risc tranzitor crescut de recurenţă, în ciuda admi-
nistrării concomitente de acid acetilsalicilic (aspi-
rină).147
Figura 3. Decesul, infarctul miocardic şi sângerările majore la finalul studiului terapiei în studii randomizate cu
heparină nefracţionată/heparine cu greutate moleculară mică (benzile pline) vs. control (benzile goale).
NNT=numărul de pacienţi trataţi pentru a preveni un eveniment.
5.2.2 Heparinele cu greutate moleculară mică
Farmacologie
Heparinele cu greutate moleculară mică reprezintă
o clasă de compuşi derivaţi din heparină cu greutate
moleculară între 2000 şi 10 000 Da. HGMM sunt mai
avantajoase din punct de vedere farmacologic faţă de
heparina nefracţionată. Ele se leagă de antitrombină
prin secvenţa pentazaharidică, aceasta fiind la baza
activităţii factorului antiXa. Activitatea factorului
antiIIa este mai scăzută decât cu heparina nefracţionată
şi depinde de greutatea moleculară, cu creşterea acti-
Efecte terapeutice
O analiză extinsă a şase studii clinice ce au testat
tratamentul pe termen scurt cu heparină nefracţionată
versus placebo sau control a arătat o reducere
semnificativă a riscului de deces şi infarct miocardic
de 33% (OR 0,67, 95% Cl 0,45-0,99, P=0,045).
Reducerea riscului de infarct miocardic s-a regăsit
practic în toate efectele benefice. Când datele din
FRISC, care compară HGMM cu placebo, au fost
integrate în această analiză, reducerea riscului este încă
mai semnificativă (Figura 3). În studii ce compară
combinaţia heparina nefracţionată plus aspirină versus
aspirină singură, o tendinţă spre beneficiu a fost
observata în favoarea combinaţiei UHF-aspirina, dar
cu preţul creşterii riscului de sângerare. Recurenţa
evenimentelor după întreruperea heparinei nefrac-
ţionate explică de ce acest beneficiu nu poate fi men-
ţinut în timp, cu excepţia cazului în care pacientul a
fost revascularizat înainte de întreruperea heparinei
(Figura 3).148-150
vităţii odată cu creşterea greutăţii moleculare. Avan-
tajele HGMM sunt absorbţia aproape completă prin
administrarea subcutanată, legarea mai scăzută de
proteinele plasmatice, activarea plachetară mai redusă,
şi, prin aceasta, un efect predictibil doză-efect.145,146
Mai mult decât atât, există un risc mai mic de
trombocitopenie indusă de heparina (HIT) cu HGMM
comparativ cu UFH datorită interacţiunii mai mici cu
factorul plachetar 4 (PF4) (vezi secţiunea 6.2 Trombo-
citopenia). HGMM sunt eliminate parţial pe cale
renală. Sunt contraaindicate în insuficienţa renală cu
18
ClCr<30 mL/min (în anumite ţări precum USA, este
recomandată adaptarea dozei în caz de insuficienţă
renală; vezi secţiunea 7.4 Boala renală cronică).
Dozele de HGMM folosite în NSTE-ACS sunt
ajustate în funcţie de greutatea corporală şi sunt
identice cu cele utilizate în tromboembolismul venos,
care sunt mai mari decât cele utilizate în profilaxia
trombozei venoase profunde (TVP). În NSTE-ACS,
HGMM sunt administrate de obicei subcutanat la 12
ore pentru evitarea unui nivel inadecvat de factor
antiXa.149,151-15 S-a pledat de asemenea pentru
administrarea unui bolus initial intravenos la pacienţii
aflaţi la risc înalt.151 Din studiile tromboembolismului
venos, nivelul terapeutic al activităţii factorului antiXa
a fost considerat a fi 0,6-1,0 UI/mL, fără o corelaţie
evidentă între activitatea factorului antiXa şi amelio-
rarea clinică. Totuşi, riscul de sângerare creşte peste
1,0 UI/mL.145-146 În TIMI-11A, unde doza de enoxa-
parină a fost de 1,5 mg/kg de 2 ori pe zi, pacienţii cu
sângerări majore aveau nivelul de activitate al facto-
rului antiXa între 1,8-2 UI/mL. Sângerarea excesivă
determină reducerea dozei.156 Folosind dozele curen-
te, monitorizarea activităţii antiXa nu este necesară, cu
excepţia pacienţilor cu insuficienţă renală şi obezitate.
Tratamentul poate fi prelungit fără ca pacientul să
fie imobilizat,153,157 ceea ce permite ca tratamentul
să poată fi continuat până la decizia efectuării coro-
narografiei.153 Deoarece nu este asigurată o protecţie
superioară împotriva recurenţelor evenimentelor ische-
mice şi creşte riscul evenimentelor hemoragice la pre-
lungirea tratamentului, întreruperea tratamentului cu
HGMM este recomandată la externare.157 Riscul de
sângerare se corelează cu doza şi creşte cu vârsta,
sexul feminin, greutate corporală mică, disfuncţie
renală şi proceduri invazive.146
Efecte terapeutice
Eficacitatea HGMM la pacienţii cu NSTE-ACS
trataţi cu aspirină vs placebo a fost evaluată în studiul
FRISC,157 folosind dalteparină 120 U/kg de 2 ori pe
zi şi într-un alt studiu de dimensiuni mai mici.158
Rezultatele au arătat reducerea substanţială a riscului
de deces şi infarct miocardic, cu o creştere modestă a
riscului de sângerare. Mai multe studii au evaluat efi-
cacitatea şi siguranţa diferitelor heparine cu greutate
moleculară mică comparativ cu heparina nefracţionată.
Dalteparina şi nadroparina s-au arătat la fel de eficiente
ca şi UFH la pacienţii aflaţi în tratament cu aspi-
rină.155,159 Dalteparina a fost mai eficientă la
pacienţii cu troponină pozitivă decât la cei cu tropo-
nină negativă. Enoxaparina a fost comparată cu UFH
în mai multe studii clinice. În studiile ESSENCE şi
TIMI-11B strategia invazivă a fost descurajată şi, ca
rezultat, rata de revascularizare a fost mică în ambele
studii când a fost comparată cu practicile contempo-
rane.151,152
O analiză extinsă a ambelor studii a arătat redu-
cerea semnificativă a riscului de deces şi infarct mio-
cardic la sfârşitul perioadei de studiu, cu preţul unei
creşteri semnificative a riscului de complicaţii hemo-
ragice minore (nu majore). În INTERACT şi ACUTE-
2, un regim de enoxaparină plus eptifibatidă sau
tirofiban a fost comparat cu heparina nefracţionată plus
eptifibatidă sau tirofiban la pacienţii ce primesc
aspirină.161-163 Aceste studii nu au fost suficient de
convingătoare pentru a trage concluzii definitive
asupra eficienţei/siguranţei regimului cu enoxaparină
comparativ cu cel cu heparină nefracţionată. În studiul
De la A la Z, enoxaparina plus tirofiban s-a dovedit a fi
la fel de eficientă ca şi regimul UFH plus tirofiban.161
SYNERGY este cel mai mare studiu care a testat
enoxaparina vs UFH într-o abordare conemporană cu
proceduri invazive, PCI/revascularizare, implantare de
stent şi antiagregare plachetară cu aspirină, clopido-
grel, inhibitori ai receptorilor glicoproteinei IIb/IIIa
(GP IIb/IIIa). Studiul a inrolat 10 027 pacienţi cu risc
crescut supuşi la evaluare invazivă precoce-revascula-
rizaredintre care 76% au primit tratament anticoagulant
înainte de randomizare. Nu s-a constatat nici o dife-
renţă semnificativă în ceea ce priveşte decesul şi
infarctul miocardic la 30 zile (14,0 vs 14,5%, OR 0,96;
95% CI 0,86-1,06, P=NS) pentru enoxaparină vs
UFH.164 Sângerările au apărut mai frecvent cu
enoxaparină, cu o creştere statistic semnificativă a
sângerărilor majore în TIMI (9,1 vs 7,6%, P=0,008),
dar nesemnificative în ceea ce priveşte sângeraările
severe (2,7 vs 2,2%, P=0,08) şi transfuziile (17,0 vs
16,0%, P=0,16) în GUSTO.
O metaanaliză a acestor şase studii, totalizând 21
946 pacienţi, a arătat că nu există o diferenţă semni-
ficativă între cele două în ceea ce priveşte decesul la
30 zile (3,0 vs 3,0%, OR 1,00, 95% CI 0,85-1,17,
P=NS).165 O reducere semnificativă a combinaţiei
celor 2 endpointuri, deces şi infarct miocardic, la 30
zile a fost constatată pentru enoxaparină vs UFH (10,1
vs 11,0%, OR 0,91, 95% CI 0,83-0,99). Analiza unui
subgrup "post hoc" a arătat o reducere semnificativă a
decesului şi infarctului miocardic la 30 zile, la pacienţii
trataţi cu enoxaparină care nu au primit UFH înainte
de randomizare vs grupul pacienţilor ce au primit UFH
(8,0 vs 9,4%, respectiv OR 0,81, 95% CI 0,70-0,94).
Nu au existat diferenţe în necesitatea de transfuzii (7,2
vs 7,5%, OR 1,01, 95% CI 0,89-1,14) sau sângerări
majore (4,7 vs 4,5%, OR 1,04, 95% CI 0,83-1,30) la 7
zile de la randomizare, la nivelul întregii populaţii stu-
diate, la fel ca şi în populaţia de pacienţi care nu au
primit anticoagulante înainte de randomizare (Figura
4).
Enoxaparina a fost folosită în combinaţie cu
aspirina şi thienopiridinele în multe studii clinice şi
observaţionale recente, aparent fără a pune probleme
de siguranţă, în mod particular în ceea ce priveşte
sângerarea.164,167 Totuşi, deoarece creşterea riscului
de sângerare prin combinarea diferiţilor agenţi antitro-
mbotici nu a reprezentat obiectivul principal al acestor
studii, este dificil a trage concluzii asupra siguranţei
19
acestora. Totuşi, este cunoscut din datele provenite din
registre că asocierea agenţilor antitrombotici este un
predictor al riscului crescut de sângerare168 (vezi
secţiunea 6.1 Complicaţii hemoragice). Enoxaparina şi
alte HGMM au fost testate în asociere cu inhibitori GP
IIb/IIIa în mai multe studii clinice şi observaţionale, în
majoritatea acestora, fără adaptarea dozei. Nu au fost
raportate sângerări excesive, cu excepţia studiului
SYNERGY, unde au fost raportate rate înalte de
sângerare la enoxaparină comparativ cu heparina, posi-
bil explicaţia fiind că în prerandomizare s-a administrat
Figura 4. Decesul, infarctul miocardic, şi sângerările majore la 30 zile în studii randomizate cu enoxaparină
(benzile pline) vs. heparină nefracţionată (benzile goale).
NNT=numărul de pacienţi care trebuie trataţi pentru a preveni un eveniment.
5.2.3 Inhibitorii de factor Xa
Farmacologie
Singurul inhibitor selectiv al factorului Xa dispo-
nibil pentru uzul clinic este fondaparina. Este un penta-
zaharid de sinteză, după modelul secvenţei antitrom-
bin-binding al UFH. Exercită o inhibiţie selectivă
antitrombin-mediată a factorului Xa, o inhibiţie a sin-
tezei de trombină dependentă de doză, fără inhibiţia
per se a moleculei de trombină. Are o biodsponibilitate
de 100% în administrare subcutanată, având un timp de
înjumătaţire de 17 ore, de aceea putând fi administrată
o dată pe zi. Este eliminată preponderent pe cale rena-
lă. Este contraindicată dacă ClCr este <30 mL/min. Nu
poate fi inactivată de către proteinele neutralizante
produse prin activarea plachetară. Deoarece nu induce
formarea complexelor heparină-PF4, probabilitatea de
trombocitopenie indusă de heparină este mică cu
fondaparină. Nu a fost raportat nici un caz de trombo-
citopenie indusă de heparină, chiar după utilizare
extensivă în profilaxia şi tratamentul tromboembo-
lismului venos. De aceea, determinarea numărului de
trombocite nu este necesară. În ACS, se recomandă o
medicaţie anticoagulantă sau ca urmare a încrucişării
de anticoagulante.161-165,16 În INERACT, eptifiba-
tida şi enoxaparina la pacienţii trataţi cu aspirină s-a
dovedit a fi mai eficientă decât eptifibatida şi UFH, dar
lotul a fost prea mic pentru a trage concluzii definitive.
163
Datele derivate din registre au arătat că folosirea
enoxaparinei la o cohortă neselecţionată de pacienţi cu
NSTE-ACS conduce la reducerea semnificativă a
riscului de deces şi infarct miocardic în comparaţie cu
UFH. 172
doză fixă de 2,5 mg. Nu se impune ajustarea dozei sau
monitorizarea nivelului activităţii factorului antiXa.
Fondaparina nu influenţează semnificativ timpii de
coagulare, precum aPTT, ACT, timpul de trombină sau
protrombină.
Studiile clinice au evidenţiat avantaje ale inhibi-
torilor de factor Xa în comparaţie cu UFH şi HGMM
în profilaxia trombozei venoase profunde în proce-
durile ortopedice şi de chirurgie generală, la pacienţii
cu patologie acută şi în tratamentul tromboembo-
lismului venos. În două studii mici de fază doi, fond-
parina s-a dovedit promiţătoare ca un substitut pentru
enoxaparină sau UFH la pacienţii cu sindroame coro-
nariene acute fără supradenivelare de segment ST173
şi PCI.174
Efecte terapeutice
Într-un studiu dublu-orb dependent de doză cu
fondaparină vs enoxaparină la pacienţii cu NSTE-ACS
efectuat pe un lot de 1147 pacienţi, 2,5 mg fondaparină
s-a dovedit la fel de eficientă/sigură când a fost
comparată cu 4, 8 şi 12 mg de fondaparină şi cu 1
20
mg/kg enoxaparină de două ori pe zi, şi a fost aleasă ca
doză pentru studiile subsecvente de fază trei. Fonda-
parina a fost testată de asemenea în studiile de fază II
premergătoare PCI, în doze de 2,5 sau 5 mg vs doza
standard de heparină nefracţionată şi s-a dovedit a avea
eficienţă şi siguranţă comparabilă cu a UFH. În acest
studiu au fost raportaţi trombi la cateterizare atât în
grupul cu UFH cât şi în cel cu fondaparină, dar cu o
frecvenţă mai mare în grupul cu fondaparină. Nu a fost
descris nici un impact asupra ratei evenimentelor cli-
nice, inclusiv infarct miocardic periprocedural, dar stu-
diul a subestimat diferenţele semnificative în rata eve-
nimentelor.
În studiul OASIS, 20 078 pacienţi cu NSTE-ACS
au fost randomizaţi şi au primit 2,5 mg fondaparină s.c.
o dată pe zi vs. enoxaparină 1 mg/kg s.c. de 2 ori pe zi
pentru maximum 8 zile (în medie 5,2 zile vs. 5,4 zile).
Eficienţa primară în prevenirea decesului, infarctului
miocardic sau anginei refractare la 9 zile a fost de 5,7
vs. 5,8% pentru enoxaparină vs. fondaparină (HR 1,01,
95% CI 0,90-1,13). Limita superioară a CI s-a situat
sub limita predefinită de noninferioritate de 1,185
(P=0,007). Sângerările majore la fondaparină au fost
jumătate comparativ cu cele la enoxaparină, 2,2%
respectiv 4,1% (HR 0,52, 95% CI 0,44-0,61, P<0,001)
iar indicele compozit de deces, infarct miocardic,
ischemie refractară sau sângerări majore a fost, de
asemenea, în favoarea fondaparinei, 7,3% vs 9,0%
pentru fondaparină vs enoxaparină (HR 0,81, 95% CI
0,73-0,89, P<0,001). Sângerarea majoră a fost un
predictor independent de mortalitate pe termen lung,
care a fost semnificativ mai redus cu fondaparină la 30
zile (2,9 vs 3,5%, HR 0,83, 95% CI 0,71-0,97, P=0,02)
şi la 6 luni (5,8 vs 6,5%, HR 0,89, 95% CI 0,80-1,00,
P=0,05). Indicele compozit de deces, infarct miocardic
sau accident vascular cerebral a fost semnificativ mai
redus cu fondaparină la 6 luni (11,3 vs 12,5%, HR
0,89, 95% CI 0,82-0,97, P=0,007). Rezumând, la 30
zile, 167 pacienţi au necesitat tratament pentru a evita
decesul sau decesul/infarctul miocardic, şi 53 pacienţi
au necesitat tratament pentru a evita o sângerare
majoră. În populaţia supusă PCI, s-a constatat o rată
semnificativ mai mică a complicaţiilor hemoragice
(inclusiv la locul de puncţie) în grupul cu fondaparină
vs grupul cu enoxaparină la 9 zile, 2,3 vs 5,1% (HR
0,45, 95% CI 0,34-0,59, P<0,001) . Formarea
trombilor în timpul cateterismului la PCI a fost
raportată în ambele grupuri, cu o rată semnificativ mai
mare pentru fondaparină (vezi secţiunea 5.2.6 Anticoa-
gularea în timpul intervenţiei percutanate coronariene).
Conform OASIS-5, dacă se optează pentru terapie
anticoagulantă cu fondaparină, aceasta ar trebui
menţinută până la 5 zile sau până la externare, şi nu
poate fi utilizată ca anticoagulant unic în timpul
procedurii percutanate (vezi secţiunea 5.2.6 Anticoa-
gularea în timpul intervenţiei percutanate coronariene).
5.2.4 Inhibitorii direcţi ai trombinei
Farmacologie
IDT se leagă direct la trombină (factorul IIa) şi
inhibă conversia mediată de trombină a fibrinogenului
în fibrină. Ei inactivează fracţiunea legată de fibrină,
ca şi trombina în fază fluidă. Deoarece nu se leagă de
proteinele plasmatice, efectul anticoagulant este mai
previzibil. Spre deosebire de heparină, IDT nu interac-
ţionează cu PF4. Modelul experimental este repre-
zentat de hirudină extrasă din Hirudo medicinalis. În
mod curent, sunt disponibile mai multe IDT (hirudină,
argartoban, bivalirudină). Hirudina şi aerivaţii ei sunt
eliminaţi pe cale renală. Hirudina şi bivalirudina pre-
lungesc aPTT şi ACT. Testele de coagulare se core-
lează bine cu concentraţiile plasmatice. De aceea, aces-
te două teste pot fi folosite pentru a monitoriza acti-
vitatea anticoagulantă a acestora.
Efecte terapeutice
Inhibarea directă a trombinei cu hirudină adminis-
trată pe cale intravenoasă a fost comparată cu heparina
nefracţionată sub control aPTT în mai multe studii
clinice. Într-o metaanaliză ce cuprinde toate aceste stu-
dii, s-a inregistrat o rată a evenimentelor semnificativ
mai mică cu hirudină vs heparină (Figura 5). Totuşi,
aceste diferenţe nu au fost constante în timpul urmăririi
pe termen lung. În plus, utilizarea hirudinei ca terapie
primară în NSTE-ACS a fost asociată cu o rată înaltă
de sângerare (1,7 vs 1,3%, OR 1,28, 95% CI 1,06-
1,55), de aceea utilizarea ei în acest scop nu a fost
aprobată. S-a constatat o reducere semnificativă a ratei
de evenimente adeverse cardiace majore (deces, infarct
miocardic, sau repetarea revascularizării) prin folosirea
bivalirudinei în comparaţie cu UFH în cadrul PCI (6,2
vs 7,9%; OR 0,78% CI 6,92-0,99, P=0,039), precum şi
a sângerării (3,5 vs 9,3%; OR 0,34 95% CI 0,26-0,45,
P<0,001 în favoarea bivalirudinei vs UFH) la 7 zile.
21
Figura 5. Decesul, infarctul miocardic si sângerările majore la 30 zile în studii randomizate ale inhibitorilor direcţi
ai trombinei (barele pline) vs. heparina nefracţionată/heparine cu greutate moleculară mică (barele goale).
NNT=numărul de pacienţi care trebuie trataţi pentru a preveni un eveniment. (În studiul ACUITY, ambele braţe heparina
nefracţionată/heparine cu greutate moleculară mică şi bivalirudina au primit inhibitori de GP IIb/IIIa. Suplimentar, endpointul compozit
ischemic conţine necesitatea de revascularizare neplanificată.
Mai nou, bivalirudina în asociere temporară cu
inhibitorii de GP IIb/IIIa s-a dovedit a fi la fel de
eficientă asocierii UFH plus inhibitor GP IIb/IIIa în
protecţia împotriva evenimentelor ischemice în timpul
PCI, dar cu o rată semnificativ mai mică a compli-
caţiilor hemoragice (2,4%vs 4,1%, P<0,001 pentru
bivalirudină vs UFH plus inhibitori IIb/IIIa). Bivali-
rudina este recomandată în prezent ca o alternativă de
tratament anticoagulant pentru PCI electivă de urgenţă.
Hirudina, bivalirudina şi argatrobanul au fost utilizate
în tratamentul trombocitopeniei induse de heparină
complicată cu evenimente trombotice.
Studiul ACUITY este un studiu randomizat, open-
label, pe un lot de 13819 pacienţi cu NSTE-ACS cu
risc moderat-înalt propuşi pentru strategie invazivă.
Trei end-points-uri principlale la 30 zile au fost prede-
finite, unele dintre ele incluzând componente nu foarte
solide: ischemie compozită (deces de orice cauză,
infarct miocardic, revascularizare neplanificată cauzată
de ischemie), sângerare majoră (neasociată CABG) şi
net clinal outcome (ischemie compozită şi sângerare
majoră). În definirea sângerării majore sunt cuprinse
hemoragia intracraniană sau intraoculară, hemoragie la
locul de puncţie, hematoamele cu diametrul peste 5
cm, scăderea nivelului hemoglobinei cu peste 4 g/dl
fără a exterioriza sângerare sau cu peste 3 g/dl cu
exteriorizarea sângerării, reintervenţie pentru sângerare
sau transfuzie. Anumite elemente incluse în definiţie
precum hematoamele cu diametrul peste 5 cm nu au
mai fost utilizate în definirea sângerării majore.
Pacienţii au fost randomizaţi în trei grupuri tera-
peutice: grupul pacienţilor care a primit combinaţia
standard cu UFH sau heparină cu greutate moleculară
mică şi inhibitor de GP IIb/IIIa (braţul de control)
(n=4603), grupul care a primit bivalirudină şi inhibitor
de GP IIb/IIIa (n=4604) şi grupul care a primit doar
bivalirudină (n=4612). A fost predefinit un indice de
noninferioritate cu o limită de 1,25 cu scopul de a
compara eficacitatea relativă a celor două braţe
terapeutice vs braţul terapeutic de control, precum
indicele compozit de ischemie. În cele două braţe cu
inhibitor de GP IIb/IIIa, pacienţii au primit inhibitor de
GP IIb/IIIA fie înainte de cateterism, fie după angio-
grafie, dacă s-a efectuat PCI. S-a administrat clopi-
dogrel la 62,3% dintre pacienţi înainte de PCI. Coro-
narografia a fost efectuată la 98,9% din pacienţi, PCI la
56,3%, iar CABG la 11,1%, în timp ce 32,6% nu au
beneficiat de revascularizare. Nu s-a înregistrat nicio
diferenţă semnificativă între grupul UFH/HGMM plus
inhibitor GP IIb/IIIa şi combinaţia bivalirudină plus
inhibitor GP IIb/IIIa din punct de vedere al indicelui
compozit de ischemie la 30 zile (7,3 vs. 7,7%,
respecitv, RR 1,07, 95% CI 0,92-1,23, P=0,39), sau
pentru sângerări majore (5,7 vs. 5,3%, RR 0,93, 95%
CI 0,78-1,10, P=0,38). Bivalirudina singură s-a dovedit
a fi neinferioară heparinei standard nefracţionate-
heparinelor cu greutate moleculară mică plus inhibitori
GP IIb/IIIa din punct de vedere al indicelui compozit
de ischemie (7,8 vs. 7,3%, RR 1,08, 95% CI 0,93-1,24,
P=0,32 pentru bivalirudină singură vs. UFH/HGMM
plus inhibitori GP IIb/IIIa), dar cu o rată semnificativ
mai mică a sângerărilor majore (3,0 vs. 5,7%, RR 0,53,
95% CI 0,43-0,65, P<0,001 pentru bivalirudina singură
vs. UFH/HGMM plus inhibitori GP IIb/IIIa). De aceea,
rata la 30 zile pentru net clinical outcoe a fost
semnificativ mai scăzut (10,1 vs. 11,7%, RR 0,86, 95%
CI 0,77-0,94, P=0,015) cu bivalirudină singură vs.
UFH/HGMM plus inhibitori GP IIb/IIIa. Trebuie
menţionat că în studiul ACUITY aproximativ 41% din
pacienţi nu au prezentat creştere de troponine. De
22
aceea, în cele două grupuri unde UFH/HGMM sau
bivalirudina au fost combinate cu inhibitori de GP
IIb/IIIa, riscul de sângerare a fost crescut, fără nici un
beneficiu antiischemic la pacienţii cu troponină
negativă, favorizând grupul pacienţilor care au primit
doar bivalirudină. Efectele bivalirudinei ca monotera-
pie în ceea ce priveşte net clinical outcome a fost
considerabil în subgrupurile prespecificate, precum
pacienţii care au avut teste pozitive pentru biomarkeri,
cei care au beneficiat de PCI, aceia care au primit
inhibitori de GP IIb/IIIa, cei care au beneficiat sau nu
de coronarografie precoce. Totuşi, la pacienţii care nu
au primit clopidogrel îainte de PCI s-a constat o creş-
tere excesivă a indicelui compozit de ischemie ((9,1 vs.
7,1%, RR 1,29, 95% CI 1,03-1,63) pentru bivalirudină
singură vs. UFH-HGMM plus inhibitori de GP IIb/IIIa,
cu interacţiune semnificativă (P=0,054) cu pretrata-
mentul cu clopidogrel şi efectul bivalirudinei în mono-
terapie. Lipsa de eficacitate la pacienţii fără pretrata-
ment cu clopidogrel sugrerează că o terapie potentă
antiplachetară este necesară pentru PCI. Aceasta
concordă cu rezultatele studiului ISAR-REACT 2
conform căruia inhibitorii de GP IIb/IIIa în asociere cu
aspirina plus clopidogrelul au beneficiu la pacienţii cu
NSTE-ACS cu troponină pozitivă. Retrospectiv, limita
de noninferioritate în ceea ce priveşte indicele compo-
zit de ischemie este mult prea largă şi nu se identifică
cu cea recomandată de autorităţile în domeniu.
Reducerea riscului de sângerare în cazul terapiei cu
bivalirudină în comparaţie cu UFH/HGMM plus inhi-
bitori de GP IIb/IIIa a fost semnificativă în toate sub-
grupurile, mai puţin la pacienţii supuşi CABG. Redu-
cerea riscului de sângerare prin monoterapia cu biva-
lirudină nu s-a translatat în urmărirea la 30 zile ca şi
reducere a decesului sau evenimentelor ischemice aşa
cum s-a arătat în studiul OASIS-5.
5.2.5 Antagoniştii vitaminei K
Antagoniştii vitaminei K au efect anticoagulant
prin interferarea cu metabolismul hepatic al vitaminei
K din care rezultă proteine parţial carboxilate şi decar-
boxilate cu activitate coagulantă diminuată. Efectele
terapeutice apar dupa 3-5 zile de tratament, şi, de
aceea, tratamentul nu este eficace în faza acută a
NSTE-ACS. În scopul menţinerii unei anticoagulări
eficiente şi a evitării riscului de sângerare, se monito-
rizează timpul de protrombină pentru un INR (interna-
tional normalized ratio) de 2-3. Pentru menţinerea unui
nivel eficient al anticoagulării este necesară monito-
rizarea continuă deoarece apar interacţiuni de tip food-
drug şi drug-drug. Tratamentul cu antagonişti ai vita-
minei K, şi, în mod special, asocierea acestora cu
aspirină s-a dovedit mai eficientă decât aspirina
singură în prevenţia pe termen lung a decesului,
reinfarctizare şi accident vascular cerebral dar cu un
preţ crescut al riscului de sângerare. Eficacitatea cres-
cută şi siguranţa combinaţiei antagonişti ai vitaminei K
plus aspirină sunt obţinute doar în cazul unei com-
plianţe adecvate. În era actuală a combinaţiei aspirină-
clopidogrel pentru NSTE-ACS, antagoniştii de vita-
mina K sunt utilizaţi special în cazul în care există şi
alte indicaţii de anticoagulare orală, precum fibrilaţia
atrială sau după implantarea de proteze valvulare
mecanice.
Terapia antitrombotică optimală post-PCI, de
exemplu la pacienţii cu fibrilaţie atrială, răâne a fi
definită. Administrarea de aspirină şi clopidogrel la
paceinţii ce primesc deja antagonişti ai viaminei K
creşte riscul de sângerare, în timp ce temporizarea
administrării terapiei antiplachetare creşte riscul
evenimentelor trombotice, şi, în mod particular în
cazul implantării unui stent. Întreruperea administrării
antagoniştilor de vitamina Kcreşte riscul evenimentelor
tromboembolice. Nu există date derivate din studii
clince care să stabilească tratamentul optim al acestor
pacienţi iar fezabilitatea acestor studii este discutabilă.
De aceea, deciziile terapeutice se iau pe baza datelor
individuale şi trebuie să ia în calcul factori cheie,
inclusiv riscurile de sângerare şi tromboembolice. Pe
baza experienţei din practică, se pare că asocoerea anti-
agregantelor plachetare şi antagoniştilor de vitamina K
determină doar o creştere modestă a riscului de sânge-
rare la pacienţii vârstnici, determinând un control rigu-
ros al INR (vezi secţiunea 5.3.4 Rezistenţa la agenţii
antiplachetari/interacţiuni medicamentoase pentru
asocierea unui antagonist de vitamina K şi terapia
duală antiplachetară). La pacienţii cu NSTE-ACS în
tratament cu antagonişti de vitamina K, iniţierea
anticoagulantelor recomandate în timpul fazei acute
(UFH, HGMM, fondaparină, bivalirudină) trebuie
temporizată cât timp nu se cunoaşte valoarea INR şi nu
trebuie începută atăt timp cât INR nu este <2. Admi-
nistrarea de vitamina K pentru anularea efectului anti-
coagulant nu este recomandată decât dacă este necesar
pentru complicaţiile hemoragice.
5.2.6 Anticoagularea în timpul PCI pentru
sindroamele coronariene acute fără
supradenivelare de segment ST
Inhibarea plachetară cu aspirină şi anticoagularea
sistemică cu heparină nefracţiontă este metoda stan-
dard. Recomandările actuale, bazate pe dovezi empiri-
ce, sunt de administrare a heparinei nefracţionate în
bolus intravenos de 100 UI/kg sau 50-60 UI/kg dacă se
administrează inhibitori de GP IIb/IIIa. Eficacitatea
heparinei se monitorizează prin ACT. Totuşi, relaţia
dintre ACT şi rata evenimentelor clinice, precum şi
utilitatea reală a monitorizării prin ACT rămân contro-
versate.
Inhibarea directă a trombinei cu bivalirudină şi
perfuzia temporară cu inhibitor de GP IIb/IIIa s-a
dovedit cel puţin la fel de eficientă şi asociată cu un
risc mai mic de sângerare decât heparină nefracţiona-
tă/heparină cu greutate moleculară mică plus inhibitori
de GP IIb/IIIa. În plus, bivalirudina în timpul PCI a
fost testată în comparaţie cu heparină nefracţiona-
23
tă/heparină cu greutate moleculară mică sau bivaliru-
dina plus inhibitor de GP IIb/IIIa în studiul ACUITY.
Aşa cum a fost menţionat anterior, s-a constatat o redu-
cere semnificativă a riscului de sângerare pentru bivali-
rudina in monoterapie în comparaţie cu heparină ne-
fracţionată/heparină cu greutate moleculară mică sau
bivalirudina asociată cu inhibitor de GP IIb/IIIa, dar cu
o rată semnificativ mai mare de evenimente ischemice
la pacienţii fără tratament anterior cu clopidogrel.
Deoarece majoritatea datelor şi dovezilor prePCI au
fost colectate în contextul utilizării heparinei nefrac-
ţionate şi bivalirudinei, inclusiv în NSTE-ACS, ambele
medicamente sunt recomandate ca primă alegere dacă
pacientul este supus coronarografiei de urgenţă fiind la
risc de deces sau din cauza ischemiei refractare şi sau
anginei (vezi secţiunea 8 Strategii de management).
Heparinele cu greutate moleculară mică au fost
utilizate prePCI, dar majoritatea datelor sunt obţinute
cu enoxaparină. Până recent, din cauza lipsei studiilor
clince, s-a recomandat adăugarea heparinei nefracţio-
nate la pacienţii ce au primit enoxaparină şi care
urmează a efectua PCI. Date mai recente sugerează că
nu este nevoie de suplimentare cu UFH dacă PCI este
efectuată în 6-8 ore de la ultima doză de enoxaparină
administrată subcutanat. După 6-8 ore, este recoman-
dată o doză suplimentară de enoxaparină în bolus iv
0,3 mg/kg.
Enoxaparina (1 mg/kg de două ori pe zi) a fost
comparată cu heparina nefracţionată ca agent
antitrombotic prePCI la 4687 pacienţi cu sindrom
coronarian acut fără supradenivelare de segment ST în
studiul SYNERGY. Nu s-a constat nicio diferenţă de
prognostic în timpul sau după PCI, indiferent de medi-
camentul utilizat (heparina nefracţionată sau enoxa-
parina). Totuşi, s-a constatat o tendinţă la sângerare
excesivă (sângerare majoră TIMI neasociată cu
CABG) cu enoxaparina când aceasta a fost comparată
cu heparina nefracţionată, posibil agravată după rando-
mizare prin asociere cu terapia antitrombotică. Un
studiu recent (STEEPLE) ce a inclus 3258 pacienţi ce
au efectuatPCI electivă a arătat că dozele mai mici de
enoxaparină pot fi avantajoase din punct de vedere al
ratei mai mici de sângerare.
Enoxapaina şi fondaparina au fost utilizateîn
prePCI la 6239 pacienţi în studiul OASIS-5. S-a cons-
tatat un risc semnificativ de complicaţii la locul punc-
ţiei cu enoxaparină faţă de fondaparină (8,1 vs. 3,3%
RR 0,41, 95% CI 0,33-0,51, P<0,001). Tomboza prin
cateterism a fost mai des observată la fondaparină (0,4
vs. 0,9%, RR 2,25, 95% CI 1,64-7,84, P=0,001 pentru
enoxaparină vs. fondaparină). Conform protocolului în
studiul OASIS-5, pacienţii care au fost supuşi
coronarografiei la mai mult de 6 ore de la ultima doză
de enoxaparină, au primit o doză suplimentară de
heparină nefracţionată. În grupul cu fondaparină, nu s-
a administrat doza suplimentară de heparină nefrac-
ţionată. Acest lucru probabil ca a determinat un efect
protectiv împotriva formării trombilor în grupul
pacineţilor care a primit enoxaparină. Excesul de
formare a trombilor indusă de cateterism nu a avut
niciun impact asupra ratei complicaţiilor legate de PCI
(8,6 vs. 9,5%, RR 1,11 95% CI 0,94-1,29, P=0,21)
pentru enoxaparină vs. fondaparină şi niciun impact
asupra evenimentelor clinice la 9 zile. Complicaţiile
periprocedurale, constând în deces, infarct miocardic,
accident vascular cerebral şi sângerare majoră au fost
semnificativ mai frecvente cu enoxaparină în
comparaţie cu fondaparina (20,6 vs. 16,6%, RR 0,81,
95% CI 0,73-0,90, P=0,001) la 9 zile, dar şi la 30 zile
(11,7 vs. 9,5%, RR 0,81, 95% CI 0,70-0,93, P=0,004
pentru enoxaparină vs. fondaparină).
Fondaparina a fost utilizată, de asemenea în pre-
intervenţie coronariană precutanată în studiile ASPIRE
şi OASIS-6 în completarea OASIS-5. Formarea
trombilor la catetersim a fost raportată în timpul inter-
venţiei coronariane precutanate primare la pacienţii cu
infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment
ST în studiul OASIS-6. Formarea trombilor la catete-
rism a fost eliminată prin administrarea heparinei
nefracţionate înainte sau în timpul intervenţiei corona-
riane precutanate. Asocierea heparinei nefracţionate la
fondaparină nu a crescut riscul hemoragic în cadrul
OASIS-5, dar sunt necesare mai multe date pentru a
confirma siguranţa acestei asocieri. Pînă la obţinerea
de noi date, o doză standard de heparina nefracţionată
(50-100 UI/kg bolus) este necesară în asociere cu
fondaparina în momentul intervenţiei coronariane
precutanate, în cazul în care fondaparina a fost iniţiată
înainte de procedură.
Recomandări pentru anticoagulare
• Anticoagularea este recomandată tuturor
pacienţilor în asociere cu terapia antiagre-
gantă (I-A).
• Alegerea terapiei anticoagulante trebuie
făcută ţinând cont atât de evenimentele
ischemice, cât şi de riscul hemoragic (I-B)
(vezi de asemenea secţiunile 6.1. Complicaţii
hemoragice, 7.4. Boala renală cronică şi 7.5.
Anemia).
• Sunt disponibile mai multe substanţe anti-
coagulante, şi anume: heparina nefracţiona-
tă, heparinele cu greutate moleculară mică,
fondaparina şi bivalirudina. Alegerea depin-
de de strategia iniţială (vezi secţiunea 8 Stra-
tegii de management: metode invazive de
urgenţă, precoce sau strategii conservatoare)
(I-B).
• În abordarea invazivă de urgenţă, heparina
nefracţionată (I-C), enoxaparina (IIa-B) sau
bivalirudina (I-B) trebuie iniţiată imediat.
• Într-o situaţie mai puţin urgentă, unde se
discută între abordarea intervenţională pre-
coce şi tratamentul conservator, se vor avea
în vedere următoarele (vezi secţiunea 8 Stra-
tegii de management):
24
 • Fondaparina este recomandată pe baza
profilului favorabil de eficienţă-siguran-
ţă (I-A) (vezi secţiunile 5.2.3. Inhibitorii
factorului Xa şi 6.1. Complicaţii hemora-
gice).
• Enoxaparina cu un profil mai puţin
favorabil eficienţă/siguranţă comparativ
cu fondaparina, ar trebui utilizată doar
dacă riscul de sângerare este scăzut (IIa-
B).
• Deoarece profilul eficienţă/siguranţă al
heparinelor cu greutate moleculară mică
(altele decât enoxaparina) sau al hepari-
nei nefracţionate raportat la fondaparină
este necunoscut, acestea nu pot fi reco-
mandate înaintea fondaparinei (IIa-B).
• În cadrul intervenţiei coronariane precu-
tanate, anticoagularea trebuie menţinută
atât timp cât pacientul primeşte terapie
anticoagulantă cu heparină nefracţionată
(I-C), enoxaparină (IIa-B) sau bivaliru-
dină (I-B), în timp ce doze standard
suplimentare de heparină nefracţionată
(50-100 UI/kg bolus) sunt recomandate
dacă anticoagularea se face cu fondapa-
rină (IIa-C).
• Anticoagularea poate fi întreruptă în 24
ore după procedura invazivă (IIa-C).
Dacă abordarea este conservativă, fonda-
parina, enoxaparina sau alte heparine cu
greutate moleculară mică pot fi menţi-
nute până la externare (I-B).
5.3 Agenţii antiplachetari
Activarea plachetară jocă un rol important în cadrul
sindroamelor coronariene acute fără supradenivelare de
Figura 6. Decesul, infarctul miocardic şi sângerările majore la sfârşitul medicaţiei de studiu în patru studii
randomizate cu aspirină (barele pline) vs. control (barele goale).
NNT=numărul de pacienţi care trebuie trataţi pentru a preveni un eveniment.
segment ST. După prezentare, odată ce diagnosticul a
fost confirmat, se impune tratamentul imediat cu
medicamente antiplachetare. Activarea plachetară
trebuie considerată nu doar în contextul acut al rupturii
plăcii, dar şi ca un participant ulterior la evenimentele
aterotrombotice la pacienţii cu fenomene inflamatorii
la nivelul peretelui arterial şi la nivelul circulaţiei
sistemice. Din acest motiv, terapia antiplachetară este
necesară atât pentru evenimentul acut, cât şi ulterior.
Trei mecanisme complemenatre contribuie la efectul
antiplachetar: inhibiţia ciclooxigenazei(COX)-1 prin
aspirină, inhibiţia adenozin difosfatului responsabil de
agregarea plachetară cu ajutorul thienopiridinelor
(ticlopidina şi clopidogrelul) şi inhibiţia GP IIb/IIIa
(tirofibanul, eptifibatida, abciximabul).
5.3.1. Acidul acetilsalicilic (aspirina)
Aspirina inhibă ireversibil COX-1 din trombocite,
şi în felul acesta limitează formarea tromboxanului A2
şi astfel este inhibată agregarea plachetară. Trei studii
clinice au demonstrat cu tărie că aspirina scade
mortalitatea şi riscul de infarct miocardic la pacienţii
cu angină instabilă. Într-o metaanlaiză a Antithrombo-
tic Trialist Collaboration, s-a demonstrat o reducere cu
46% a riscului de evenimente vasculare. Această
metaanaliză a arătat că 75-150 mg aspirină a fost la fel
de eficientă precum dozele mai mari. Nu a fost
demonstrată nicio legătură puternică între doză şi
eficienţă. Sunt recomandate doze iniţiale de 160-325
mg de aspirină mestecată, non-absorbabilă, până ce
apare inhibiţia COX-1. Într-o altă metaanaliză ce
cuprinde 4 studii, reducerea ratei de evenimente vascu-
lare a fost de 53% (figura 6). Aspirina intravenoasă
este o altă modalitate de administrare a aspirinei, dar
care nu a fost validată prin studii clinice.
25
 Cea mai des înâlnită reacţie adversă la aspirină este
intoleranţa gastrointestinală, raportată la 5-40% din
pacienţii trataţi cu spirină. Sângerarea gastrointestinală
apare la utilizarea dozelor mai mari. În studiul
CAPRIE, rata de sângerare gastrointestinală ce a
determinat întrerupere terapiei cu aspirină a fost de
0,93%. Hipersensibilitatea (alergia) la aspirină este
rară, dar prevalenţa ei depinde de manifestările clinice.
Desensibilizarea poate fi o opţiune la pacienţii selec-
ţionaţi. Cel mi frecvent apar manifestări ale tractului
respirator exacerbate de aspirină. Rashul indus de
aspirină sau manifestările dermatologice apar la 0,2-
0,7% din populaţia generală. Reacţii mai grave precum
şocul anafilactic apar extrem de rar.
În studiul CURE, aspirina a fost administrată în
asociere cu clopidogrelul în doze de la 75 mg la 325
mg. Incidenţa sângerărilor majore a crescut proporţio-
nal cu doza de aspirină, atât la pacienţii trataţi cu
aspirină în monoterapie, cât şi la cei ce au primit
asociere de aspirină cu clopidogrel. Riscul de sânge-
rare a fost minim cu doze de aspirină de maxim 100
mg, şi nu s-a demonstrat o eficienţă superioară cu doze
mai mari de aspirină.
5.3.2 Thienopiridinele
Atât ticlopidina, cât şi clopidogrelul sunt antago-
nişti ai receptorilor ADP, care blochează activarea pla-
chetelor mediată de ADP prin inhibarea specifică a
receptorului P2Y12. La pacienţii cu sindrom corona-
rian acut fără supradenivelare de segment ST, ticlopi-
dina a fost cercetată într-un singur studiu, unde s-a
constatat o reducere semnificativă cu 46% a mortali-
tăţii şi riscului de infarct miocardic la 6 luni. Totuşi,
ticlopidina nu este utilizată datorită riscului potenţial
de efecte adverse, în mod particular gastrointestinale,
riscului de neutropenie şi trombocitopenie, precum şi
de instalare lentă a efectului antiplachetar. Ca o conse-
cinţă, ticopidina a fost înlocuită cu clopidogrelul.
În studiul CURE, clopidogrelul a fost administrat
pentru 9-12 luni în asociere cu aspirina (75-325 mg)
vs. aspirina singură la 12562 pacienţi cu sindrom
coronarian acut fără supradenivelare de segment ST.
Pacienţii au primit placebo sau o doză de încărcare de
300 mg clopidogrel urmată de 75 mg zilnic, alături de
terapia convenţională. În braţul pacienţilor trataţi, s-a
constatat o reducere semnificativă a riscului de deces
din cauze cardiovasculare, infarct miocardic non-fatal
sau accident vascular cerebral (9,3 vs. 11,4%, RR 0,80,
95% CI 0,72-0,90, P<0,001). Reducerea riscului de
infarct miocardic a fost semnificativă, şi s-a constatat o
tendinţă de scădere a riscului de deces şi accident
vascular cerebral. Reducerea riscului a fost apreciabilă
la nivelul tuturor grupelor de risc (risc scăzut, modeat
sau înalt) şi la nivelul tuturor subseturilor de pacienţi
(vârstnici, modificări ale segmentului ST, cu sau fără
dinamică enzimatică, diabetici). Beneficiul a fost
precoce, cu o reducere de 34% a decesului de cauză
cardiovasculară, infarct miocardic, accident vascular
cerebral sau ischemie severă la 24 ore în grupul
pacienţilor trataţi cu clopidogrel (1,4 vs. 2,1%, OR
0,66, 95% CI 0,51-0,86, P<0,001) şi pe o perioadă de
studiu de 12 luni.
În prezentările nonacute, alte două studii mari au
testat clopidogrelul vs. aspirină şi clopidogrelul plus
aspirină vs. placebo plus aspirină. În studiul CAPRIE,
clopidogrelul în doză de 75 mg o dată pe zi a fost
comparat cu aspirina în doză de 325 mg o dată pe zi pe
o populaţie de 19185 pacienţi cu boală aterosclerotică
documentată, manifestată ca accident vascular cerebral
ischemic recent, infarct miocardic recent sau boală
arterială periferică simptomatică. Perioada medie de
urmărire a fost de 23 luni. S-a observat o reducere
semnificativă a riscului relativ de 8,7% în favoarea
clopidogrelului vs. aspirină (95% CI 0,3-16,5,
P=0,043). Nu s-au constatat diferenţe semnificative ale
ratei sângerărilor majore, şi în mod particular ale
sângerărilor gastrointestinale sau intracraniene.
Studiul CHARISMA a cuprins 15 603 pacienţi,
dintre care 12 153 cu boală cardiovasculară documen-
tată, 10,4% având antecedente de infarct miocardic. În
acest studiu, clopidogrelul a fost asociat aspirinei în
doză mică ( 75-160 mg zilnic). Nu s-a constatat nicio
în ceea ce priveşte endpointul primar (deces de cauză
cardiovasculară, infarct miocardic sau accident vas-
cular cerebral). În subgrupurile predefinite de pacienţi,
cu boală cardiovasculară documentată, indicele
compozit a fost semnificativ redus cu terapie antipla-
chetară dublă, în comparaţie cu aspirina (6,9 vs. 7,9%,
RR 0,88, 95% CI 0,77-0,99, P=0,046). În studiul
GUSTO s-a constatat o creştere nesemnificativă a ris-
cului de complicaţii hemoragice majore (1,7 vs. 1,3%,
RR 1,25, 95% CI 0,97-1,61, P=0,09). Deşi tratamentul
cu clopidogrel nu a fost recomandat pe termen lung
întregului spectru de pacienţi investigaţi în cadrul
studiului CHARISMA, analizele subsidiare au arătat că
beneficiile depăşsesc riscurile printre pacienţii cu boală
cardiovasculară documentată.
Există date limitate asupra asocierii aspirinei,
clopidogrelului şi inhibitorilor GP IIb/IIIa în cadrul
sindroamelor coronariene acute fără supradenivelare de
segment ST. În studiul CURE, necesitatea utilizării
inhibitorilor de GP IIb/IIIa a fost considerată ca un
marker al eficienţei antiischemice a terapiei. În acest
context, 5,9% dintre pacienţi ai primit inhibitori ai GP
IIb/IIIa în asocoiere cu aspirina şi clopidogrelul faţă de
7,2% în grupul placebo (RR 0,82, 95% CI 0,72-0,93,
P=0,003). Nu există date asupra siguranţei şi eficienţei
acestei triple asocieri. Tripla terapie antiplachetară s-a
dovedit superioară în prevenţia evenimentelor ische-
mice fără ca sigurnaţa ă fie afectată în analize post hoc
ale studiilor PCI şi în studiul ISAR-REACT-2 (vezi
secţiunea 5.3.3 Inhibitorii receptorilor GP IIb/IIIa).
Inhibitorii mai noi ai receptorului P2Y12 , cu o
afinitate superioară şi cu o instalare mai rapidă a
efectului sunt sub evaluare la ora actuală (de exemplu
prasugrel, cangrelor, AZD 6140).
26
 Riscul de sângerare
În studiul CURE, s-a constatat o creştere a ratei de
sângerări majore la pacienţii trataţi cu clopidogrel (3,7
vs. 2,7%, RR 1,38, 95% CI 1,13-1,67, P=0,001), dar cu
o creştere nesemnificativă a ratei sângerărilor ameni-
nţătoare de viaţă şi a celor fatale. Ratele de sângerare
au fost mai mari la pacienţi care au fost supuşi CABG,
dar acestea au fost la limita semnificaţiei la 912 pa-
cienţi care au fost supuşi intervenţei chirurgicale la mai
puţin de 5 zile după întreruperea tratamentului cu clo-
pidogrel (9,6 vs. 6,3%, RR 1,53, 95% CI 0,97-2,40,
P=0,06). Pentru acei pacienţi la care întreruperea
tratamentului cu clopidogrel s+a făcut la mai mult de 5
zile înaintea intervenţiei, nu s-a constatat o creştere a
riscului de sângerare. Nu se cunoaşte un antidot pentru
clopidogrel sau alţi antiagonişti ai receptorilor ADP
(vezi secţiunea 6.1 Complicaţii hemoragice).
Cu toate acestea, la nivelul întregii populaţii
studiate, beneficiile tratamentului cu clopidogrel,
inclusiv la pacienţii supuşi revascularizării atât prin
angioplastie, cât şi prin CABG, au fost superioae
riscului de sângerare şi, raportat la 1000 pacienţi, au
constat în reducerea decesului, a infarctului miocardic
şi accidentului vascular cerebral la 21 pacienţi, cu
preţul transfuziei sangvine la 7 pacienţi şi a sânge-
rărilor ameninţătoare de viaţă la 4 pacienţi.
În concluzie, beneficiile terapiei cu clopidogrel
depăşesc riscurile în cazul tuturor pacienţilor cu
sindrom coronarian acut fără supradenivelare de seg-
ment ST, inclusiv la pacienţii supuşi CABG. Riscul de
sângerare excesivă la pacienţii ce vor fi supuşi
revascularizării prin CABG poate fi diminuat şi chiar
eliminat prin întreruperea clopidogrelului cu 5 zile
înaintea intervenţiei. Totuşi, nu s-a investigat dacă
aceasta determină creşterea ratei complicaţiilor în
timpul revascularizării.
Doza şi perioada de administrare a clopidogrelului
Într-o serie de studii s-au folosit doze mai mari de
încărcare cu clopidogrel (de obicei 600 mg) şi s-a
dovedit că aceste doze determină o inhibiţie mai rapidă
a agregării plachetare în comparaţie cu doza de încăr-
care de 300 mg. Cu toate acestea, nici un studiu la
scară largă nu a testat doze mari de clopidogrel în
sindroamele coronariene acute fără supradenivelare de
segment ST. Oricum, experienţa acumulată în alte
condiţii clince a arătat că inhibarea mai rapidă a anti-
agregării plachetare cu doze mari de încărcare (≥600
mg) este mai eficientă în reducerea endpointurilor cli-
Tabelul 6. Utilizarea clinică a tratamentului antitrombotic
Tratamentul antiplachetar oral
Aspirina în doza iniţială de 160-325 mg non-enterică, urmată de 75-100 mg o dată pe zi
Clopidogrel 75 mg pe zi, după o doză de încărcare de 300 mg (600 mg când se doreşte instalarea rapidă a
efectului)
Anticoagulante
nice. Dovezile definitive ale raportului risc beneficiu
rămân a fi stabilite de studiile clince pe scară largă.
Pretratamentul cu clopidogrel la pacienţii neselec-
ţionaţi înainte de angiografie determină rezultate mai
bune ale PCI. Amânarea administrării clopidogrelului
până la cunoaşterea anatomiei coronariene la pacienţii
supuşi coronarografiei precoce, nu se bazează pe do-
vezi. Avantajul acestei abordări este de a evita riscul
de sângerare la pacienţii ce vor fi supuşi ulterior revas-
cularizării chirugicale. Totuşi această situaţie este rar
întâlnită, şi, de obicei intervenţia chirurgicală se
efectuează după câteva zile. De aceea, amânarea
tratamentului cu clopidogrel până după angiografie nu
este recomandată, din cauza ratei crescute de eveni-
mente care se produc în faza precoce la pacienţii cu
sindrom coronarian acut fără supradenivelare de
segment ST. La pacienţii la care nu poate fi administrat
clopidogrelul înainte de PCI, se recomandă
administrarea de inhibitori ai GP IIb/IIIa.
Recomandări pentru terapia antiplachetară orală
(tabelul 6)
• Aspirina este recomandată tuturor pacien-
ţilor cu sindrom coronarian acut fără supra-
denivelare de segment ST, fără contraindi-
caţii, într+o doză iniţială de încărcare de
160-325 mg (non-enterică) (I-A), cu o doză de
întreţinere de 75-100 mg pe termen lung (I-
A).
• Clopidogrelul în doză de încărcare de 300
mg, administrată imediat, urmată de o doză
de întreţinere de 75 mg pe yi, este recoman-
dată tuturor pacienţilor (I-A). Clopidogrelul
trebuie administrat timp de 12 luni, cu
excepţia cazurilor în care există un risc cres-
cut de sângerare (I-A).
• Pacienţilor cu contraindicaţii la tratamentul
cu aspirina, trebuie să li se administreze
clopidogrel în locul aspirinei (I-B).
• Pacienţii care vor fi supuşu unei proceduri
invazive/PCI li se va administra o doză de
600 mg clopidogrel pentru o inhibiţie plache-
tară mai rapidă (IIa-B).
• La pacienţii in tratment cu clopidogrel şi
care vor fi supuşi revascularizării prin
CABG, intervenţia va fi amânată cu 5 zile,
timp în care se întrerupe administrarea de
clopidogrel dacă clinic este posibil (IIa-C).
27
 Fondaparinaª 2,5 mg pe zi
Enoxaparinaª 1 mg/kg subcutanat la 12 ore
Dalteparinaª 120UI/kg la 12 ore
Nadroparinaª 86UI/kg la 12 ore
Heparina nefracţionată bolus iv 60-70 U/kg (maxim 5000UI), urmată de perfuzie 12-15 UI/kg (maxim 1000
UI/h) ajustată pentru aPTT de 1,5-2,5 ori mai mare decât controlul
Bivalirudinaª bolus iv de 0,1mg/kg, apoi perfuzie de 0,25mg/kg/h. Suplimentar, bolus iv 0,5mg/kg şi
creşterea debitului perfuziei la 1,75mg/kg/h înainte de PCI
Inhibitori GP IIb/IIIaª
Abciximab bolus iv 0,25mg/kg, urmat de piv 0,125µg/kg/min (maxim 10µg/min) pentru 12-24 ore
Eptifibatida 180µg/kg bolus iv (al 2lea bolus dupa 10 min în caz de PCI), urmat de perfuzie 2µg/kg/min
pentru 72-96 ore
Tirofiban 0,4µg/kg/min iv în 30 min, uramt de perfuzie 0,10µg/kg/min pentru 48-96 ore. Un regim cu doze
superioare (25µg/kg bolus, apoi perfuzie cu 0,15µg/kg/min pentru 18 ore) este testat în studiile clinice.
ªVezi boala renală cronică pentru reguli de administrare în caz de insuficienţă renală
O metaanaliză ce a cuprins 31402 pacienţi cu sindrom
5.3.3 Inhibitorii receptorilor GP IIb/IIIa coronarian acut fără supradenivelare de segment ST
Trei inhibitori ai GP IIb/IIIa au fost aprobaţi pentru trataţi cu inhibitori de GP IIb/IIIa a arătat o reducere
utilizare practică, şi anume abciximab, eptifibatidă şi semnificativă cu 9% a riscului de deces şi infarct
tirofiban. Ei blochează calea comună finală a activării miocardic la 30 zile (11,8 vs. 10,8%, OR 0,91, 95% CI
plachetare legându-se la fibrinogen, şi, în condiţii de 0,84-0,98, P=0,015). Reducerea riscului a fost
stress parietal crescut, de factorul von Willebrand, apreciabilă în subgrupe multiple şi în mod particular în
inhibând în felul acesta agregarea plachetelor activate. grupele situate la risc înalt (pacienţi diabetici,
Abciximabul este un fragment de anticorp monoclonal, subdenivelare de segment ST, pacienţi cu troponină
eptifibatida este o peptidă ciclică, iar tirofibanul un pozitivă) şi la pacienţii supuşi angioplastiei în cursul
inhibitor peptido-mimetic. Studiile clinice cu inhibitori internării iniţiale. Inhibitorii GP IIb/IIIa sunt lipsiţi de
orali ai GP IIb/IIIa au fost oprite din cauza excesului efect la pacienţii cu troponină negativă şi la femei.
de evenimente ischemice şi hemoragice. Totuşi, cei mai mulţi pacienţi au avut troponină
Rezultatele obţinute prin utilizarea inhibitorilor GP negativă, iar femeile cu creştere de troponine au avut
IIb/IIIa diferă în funcţie de cum aceştia au fost utilizaţi acelaşi beneficiu cu bărbaţii. Utilizarea inhibitorilor
în strategiile conservative sau invazive. GP IIb/IIIa a fost asociată cu creşterea ratei
complicaţiilor hemoragice majore, dar nu s-a constatat
Inhibitorii GP IIb/IIIa în strategiile conservative creşterea ratei sângerărilor intracraniene (Figura 7).
Toţi cei trei inhibitori ai GP IIb/IIIa au fost testaţi
în studii clinice care nu au încurajat abordări invazive.

Figura 7. Decesul, infarctul miocardic şi sângerările majore la 30 zile în studii randomizate cu inhibitori de GP
IIb/IIIa (barele pline) vs. control (barele goale) în strategia conservativă.

28
NNT=numărul de pacienţi care trebuie trataţi pentru a preveni un eveniment.
Rezultatele utilizării inhibitorilor GP IIb/IIIa la
pacienţii iniţial trataţi medicamentos, supuşi apoi PCI,
au fost obţinute dintro metaanaliză pe un lot de 29 570
pacienţi. A fost confirmată o reducere a riscului de 9%,
dar beneficiul a fost nesemnificativ la pacienţii trataţi
strict medicamentos şi care au primit inhibitori GP
IIb/IIIa vs. placebo, cu o rată a mortalităţii şi
infarctului miocardic la 30 zile 9,3 vs. 9,7% (OR 0,95,
95% CI 0,86-1,04, P=0,27). Singurul beneficiu semni-
ficativ a fost constatat când inhibitorii GP IIb/IIIa au
fost menţinuţi în timpul PCI (10,5 vs. 13,6%, OR 0,74,
95% CI 0,57-0,96, P=0,02). Aceste date vin să
confirme rapoartele anterioare care au arătat o reducere
a riscului de evenimente ischemice la pacienţii care au
primit inhibitori GP IIb/IIIa înainte de PCI. La pa-
cienţii diabetici, o metaanaliză a arătat o reducere
semnificativă a ratei mortalităţii la 30 zile prin utili-
zarea inhibitorilor GP IIb/IIIa, şi în mod particular
când aceşti pacienţi au fost supuşi PCI. Aceste date au
venit să confirme datele preexistente.
Abciximab. Abciximabul a fost testat în studiul
GUSTO-4-ACS. În acest studiu au fost descurajate
abordarea invazivă şi revascularizarea în timpul fazei
acute. Şapte mii de pacienţi trataţi cu aspirină şi
heparină nefracţionată au fost randomizaţi într-unul din
următoarele trei regimuri terapeutice: placebo, abci-
ximab bolus şi perfuzie 24 ore, sau abciximab bolus şi
perfuzie 48 ore. Nu s-a constatat niciun beneficiu
semnificativ în cele două grupe tratate cu abciximab,
raportându-se un risc crescut de sângerare. Trombo-
citopenia (definită ca scăderea trombocitelor <50
000/mmc) a apărut la 1,5% din pacienţii trataţi cu abci-
ximab vs. 1% la pacienţii ce au primit placebo. Din
aceste motive, abciximabul nu este recomandat la
pacienţii cu sindrom coronarian acut fără supra-
denivelare de segment ST, cu excepţia momentului
PCI (aşa cum este discutat în continuare).
Eptifibatida. În studiul PURSUIT, 10 948 pacienţi
au fost înrolaţi şi randomizaţi în trei braţe. Asociat
tratamentului convenţional ce a inclus aspirina şi
heparina nefracţionată, pacienţii au fost randomizaţi în:
placebo sau 2 grupe cu regimuri diferite de perfuzie cu
eptifibatidă, după ce iniţial au primit un bolus identic.
Doza mai mică de eptifibatidă a fost abandonată din
cauza lipsei de eficienţă. A fost comparat regimul cu
doza mare de eptifibatidă vs. placebo. S-a constatat o
reducere semnificativă la 30 zile a indicelui compozit
de deces sau infarct miocardic nonfatal (14,2 vs. 15,7%
eptifibatidă vs. placebo, P=0,04). Beneficiul s-a men-
ţinut la 6 luni. Beneficiul s-a obţinut cu preţul unui risc
TIMI crescut de sângerare (10,6 vs. 9,1%, P=0,02), dar
fără o creştere a riscului de sângerare intracraniană.
Trombocitopenia (definită ca scăderea numărului de
trombocite<100 000/mmc sau scăderea <50% a valorii
de bază) s-a constatat în rate similare în ambele braţe
terapeutice (6,8 vs. 6,7% eptifibatidă vs. placebo). Rata
de trombocitopenie semnificativă (<20 000-mmc) a
fost scăzută în ambele braţe (0,2 vs. <0,1% eptifibatidă
vs. placebo, P=NS).
Tirofibanul. Tirofibanul a fost testat în două studii
randomizate diferite. În studiul PRISM, 3231 pacienţi
cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de
segment ST au fost randomizaţi primind fie tirofiban,
fie heparină nefracţionată pentru 48 ore. S-a observat o
reducere semnificativă a indicelui compozit de deces,
infarct miocardic sau ischemie refractară la 48 ore şi
menţinută la 30 zile, dar nu şi după aceea (3,8 vs.
5,6%, RR 0,67, 95% CI 0,48-0,92, P=0,01 la 48 ore).
Rata trombocitopeniei (definită ca scădere a trombo-
citelor <90 000/mmc) a fost semnificativ mai frecventă
cu tirofibandecât cu heparină nefracţionată (1,1 vs.
0,4%, P=0,04).
În studiul PRISM-PLUS, 1915 pacienţi la risc mai
înalt comparativ cu studiul PRISM au fost randomizaţi
în trei braţe diferite: tirofiban, tirofiban plus heparină
nefracţionată, şi heparină nefracţionată. La scurt timp
de la începerea administrării, braţul cu tirofiban a fost
întrerupt diin cauza efectelor adverse. S-a constatat o
reducere semnificativă a riscului de deces, infarct
miocardic şi ischemie miocardică refractară la 7 zile
(12,9 vs. 17,9%, RR 0,68, 95% CI 0,53-0,88, P=0,004)
care s-a menţinut la 30 zile şi la 6 luni în grupul cu
heparină nefracţionată plus tirofiban, când a fost
comparat cu grupul cu heparină nefracţionată. Sânge-
rările majore (conform criteriilor TIMI)nu au fost mai
semnificative statistic în grupul ce a primit tirofiban, în
ciuda unei tendinţe de creştere a riscului de sângerare
(1,4 vs. 0,8%, P=0,23).
Inhibitorii GP IIb/IIIa în abordarea invazivă
Rezultate consistente au fost obţinute din trei
metaanalize care au cercetat impactul utilizării în
cadrul PCI. Două metaanalize au arătat o reducere
semnificativă a ratei mortalităţii şi infarctului
miocardic la 30 zile atunci când s-a administrat
inhibitori GP IIb/IIIa înainte de coronarografie şi în
timpul PCI. Kong şi colab. a raportat o reducere
semnificativă a mortalităţii la 30 zile în rândul tuturor
celor 20 186 pacienţi (0,9 vs. 1,3%, OR 0,73, 95% CI
0,55-0,96, P=0,024). Foarte important, tienopiridinele
şi stenturile nu au fost utilizate de rutină în aceste
studii.
Abciximabul. Abciximabul a fost testat în trei studii
ca medicaţie adjuvantă în cadrul PCI la pacienţii cu
sindroame coronariene acute. Aceste trei studii au
cuprins 7290 pacienţi şi s-a demonstrat o reducere
semnificativă a mortalităţii, infarctului miocardic sau
necesităţii de revascularizare de urgenţă la 30 zile.
29
Datele colectate din aceste trei studii au arătat un bene-
ficiu semnificativ asupra mortalităţii tardive (HR 0,71,
95% CI 0,57-0,89, P=0,003).
În studiul CAPTURE, abciximabul a fost testat la
pacienţii cu sindroame coronariene acute fără supra-
denivelare de segment ST planificaţi pentru PCI, care
au primit tratament cu abciximab cu 24 ore anterior,
menţinut apoi în perfuzie pentru 12 ore. În acest studiu
care nu a folosit de rutină stenturile şi clopidogrelul,
abciximabul a determinat reducerea semnificativă a
ratei mortalităţii, infarctului miocardic şi necesităţii
intervenţiei de urgenţă pentru ischemie recurentă, când
a fost comparat cu placebo la 30 zile (11,3 vs. 15,9%,
P=0,012). Beneficiul a fost limitat la pacienţii cu
niveluri crescute ale TnT.
Mai recent, în studiul ISAR-REACT-2, care a
cuprins 2022 pacienţi cu sindroame coronariene acute
fără supradenivelare de segment ST cu risc înalt, care
au primit tratament anterior cu aspirină şi 600 mg
clopidogrel au fost randomizaţi fie cu abciximab, fie cu
placebo. În fiecare grup a existat o proporţie similară
de pacienţi diabetici (în medie 26,5%); 56% pacienţi
au avut creştere de troponine iar 24,1% au avut un
infarct miocardic în antecedente. Indicele compozit de
deces, infarct miocardic, sau necesitate de revasculari-
zare de urgenţăla 30 zile, a fost semnificativ mai mic în
grupul pacienţilor trataţi cu abciximab vs. placebo (8,9
vs. 11,9%, RR 0,75, 95% CI 0,58-0,97, P=0,03). Cea
mai mare parte a reducerii riscului datorită tratamen-
tului cu abciximab s-a datorat reducerii mortalităţii şi
infarctului miocardic. Efectul a fost mai pronunţat în
anumite subgrupuri predefinite, şi în mod particular la
pacienţii cu niveluri crescute ale troponinelor (13,1 vs.
18,3%, RR 0,71, 95% CI 0,54-0,95, P=0,02). Rezul-
tatul nu a fost influenţat de durata tratamentului ante-
rior cu clopidogrel, şi nu s-a înregistrat niciun efect la
pacienţii cu troponină negativă sau la pacienţii
diabetici. Totuşi, numărul pacienţilor diabetici incluşi
probabil a fost prea mic pentru a furniza date robuste.
Abciximabul a fost testat în comparaţie cu tirofi-
banul în studiul TARGET, în care o treime dintre pa-
cienţi prezentau sindroame coronariene acute fără
supradenivelare de segment ST în desfăşurare sau
recente. Abciximabul s-a dovedit a fi superior tirofiba-
nului la doze standard, în ceea ce priveşte reducerea
riscului de mortalitate, infarct miocardic şi revascula-
rizare urgentă la 30 zile, dar diferenţa a fost nesemni-
ficativă la 6 luni şi 1 an.
Eptifibatida. Eptifibatida a fost testată la pacienţii
supuşi PCI, 38% dintre ei cu angină instabilă
(IMPACT-2) şi nu s-a dovedit un beneficiu semni-
ficativ când a fost comparată cu placebo. Ulterior,
eptifibatida a fost testată în studiul ESPRIT, în care
doza a fost crescută la un bolus dublu de 180µg/kg
urmată de o perfuzie de 2,0 µg/kg/min pentru 18-24 h
vs. placebo. În acest studiu, s-a constatat o reducere
semnificativă a riscului de deces, infarct miocardic,
necesitate de revascularizare de urgenţă şi utilizare bail
out a inhibitorilor GP IIb/IIIa la 30 zile şi la 6 luni (6,6
vs. 10,5%, RR 0,63, 95% CI 0,47-0,84, P=0,0015 la 48
ore pentru eptifibatidă vs. placebo). Indicele compozit
secundar de mortalitate, infarct miocardic sau
revascularizare de urgenţă a fost de asemenea redus la
acelaşi moment (6,0 vs. 9,3%, RR 0,65, 95% CI 0,47-
0,87, P=0,0045). Totuşi, în acest studiu a fost inclusă
doar o proporţie mică (46%) de pacienţi cu sindroame
coronariene acute fără supradenivelare de segment ST
recente sau în desfăşurare, în comparaţie cu studiul
TARGET.
Tirofibanul. Tirofibanul a fost testat în studiul
RESTORE, ce a inclus 2139 pacienţi cu sindroame
coronariene acute fără supradenivelare de segment ST
recente. În acest studiu, o reducere semnificativă cu
38% a riscului relativ a indicelui primar compozit de
deces, infarct miocardic, revascularizare repetată sau
ischemie recurentă la 48 ore, s-a constatat la 7 zile, dar
nu la 30 zile. Tirofibanul a fost utilizat în aceeaşi doză
în cadrul studiilor TARGET şi RESTORE. Privind
retrospectiv, probabil că doza utilizată a fost prea mică.
Studiile ulterioare au testat doze superioare de tiro-
fiban în diferite condiţii clinice. Într-un studiu restrâns
pe 202 pacienţi, bolusul în doză mare (25µg/kg), urmat
de perfuzie (0,15µg/kg/min pentru 24-48 ore) s-a
dovedit a reduce incidenţa evenimentelor ischemice
trombotice în timpul PCI la pacienţii la risc înalt vs.
placebo. TENACITY, un studiu pe scară largă ce a
testat doze mari de tirofiban vs. abciximab, a fost
întrerupt din motive financiare, după includerea a 383
pacienţi.
Utilizarea inhibitorilor GP IIb/IIIa înainte de
revascularizare
Inhibitorii GP IIb/IIIa şi PCI. Doi inhibitori ai GP
IIb/IIIa (tirofibanul şi eptifibatida) s-au dovedit
eficienţi în reducerea evenimentelor ischemice la pa-
cienţii cu sindroame coronariene acute fără supradeni-
velare de segment ST, în mod particular la pacienţii
situaţi la risc înalt, precum pacienţii cu niveluri cres-
cute ale trononinelor sau pacienţii diabetici, precum şi
la pacienţii supuşi revascularizării. De aceea, ei pot fi
folosiţi ca medicamente de primă alegere în asociere
cu alţi agenţi antitrombotici, înainte de evaluarea
invazivă. Această utilizare a inhibitorilor GP IIb/IIIa
înainte de revascularizare s-a dovedit a reduce riscul de
deces şi infarct miocardic la 30 zile într-o serie de
metaanalize, dacă ei sunt utilizaţi înainte de procedură
şi menţinuţi în timpul PCI. Aceste efecte rămân a fi
cercetate în studii viitoare (EARLY-ACS).
În studiul ACUITY-TIMING s-a folosit adminis-
trarea selectivă vs. administrarea de rutină înainte de
PCI a inhibitorilor GP IIb/IIIa într-un model 2X2.
Inhibitorii GP IIb/IIIa au fost administraţi la 55,7%
dintre pacienţi pentru 13,1 ore în administrarea
selectivă vs. 98,3% dintre pacienţi pentru 18,3% dintre
30
pacienţi pentru strategia de rutină înainte de PCI.
Abordarea selectivă vs. strategia de rutină a determinat
reducerea la 30 zile a ratei sângerărilor majore (4,9 vs.
6,1%, RR 0,80, 95% CI 0,67-0,95), dar rata eveni-
mentelor ischemice nu au întrunit criteriile pentru
noninferioritate, cu o tendinţ spre o rată crescută (7,9
vs. 7,1%, RR 1,12, 95% CI 0,97-1,29; P=0,13 pentru
administrarea selectivă vs. administrarea de rutină).
Sîngerările majore conform criteriilor TIMI nu au dife-
rit semnificativ în cele două grupuri (1,6 vs. 1,9%,
P=0,20) pentru administrarea selectivă vs. administra-
rea de rutină, în timp ce rata sângerărilor TIMI a fost
semnificativ mai mică (5,4 vs. 7,1%, P<0,001) pentru
administrarea de rutină vs. administrarea selectivă.
Indicele compozit de ischemie a fost semnificativ mai
mare la pcienţii supuşi PCI cu administrarea de rutină a
GP IIB/IIIa vs. administrarea selectivă (9,5 vs. 8,0%,
RR=1,19, 95% CI 1,00-1.42, P=0,05). Având în vedere
aceste rezultate, se poate concluziona că tratamentul cu
inhibitori GP IIb/IIIa înainte de PCI, determină o
creştere a ratei de sângerări majore, dar cu o protecţie
suplimentară împotriva evenimentelor ischemice la
pacienţii supuşi PCI.
În practica clinică curentă, aşa cum se evidenţiază
prin câteva registre de date, pacienţii ajung în labo-
ratorul de cateterism fără perfuzie anterioară cu inhi-
bitori GP IIb/IIIa. În această situaţie, dacă este nece-
sară PCI de urgenţă, este necesară administrarea
inhibitorilor GP IIb/IIIa în laboratorul de angiografie,
conform studiului ISAR-REACT-2 ca alternativă de
abordare, dar care nu s-a dovedit superioară adminis-
trării de rutină.
Inhibitorii GP IIb/IIIa şi revascularizarea
chirurgicală prin CABG
Inhibarea agregării plachetare determină compli-
caţii sângerânde, atât spontan, cât şi în momentul
intervenţiei chirurgicale. Totuşi, intervenţia chirurgi-
cală de revascularizare la pacienţii ce au primit trata-
ment cu inhibitori GP IIb/IIIa s-a dovedit a fi sigură în
momnetul în care se iau măsuri adecvate pentru o
hemostază crespunzătoare. Tratamentul cu inhibitorii
GP IIb/IIIa trebuie întrerupt dacă se are în vedere
revascularizarea chirurgicală. Eptifibatida şi tirofibanul
au timp de înjumătaţire scurt, şi, în consecinţă, funcţia
plachetară se recuperează la sfârşitul intervenţiei
chirurgicale. Abciximabul are un timp de înjumătaţire
mai mare, din acest punct de vedere, întreruperea lui
trebuie făcută mai devreme. Dacă apare sângerare
excesivă, trebuie avută în vedere transfuzia de masă
trombocitară (vezi secţiunea 6.1 Complicaţii hemora-
gice). Suplimentarea cu fibrinogen prin administrea
plasmei proaspete congelate sau crioprecipitatului, fie
singure, fie în asociere cu masa trombocitară, pot fi
avute în vedere pentru restabilirea potenţialului hemo-
static şi tratamentul complicaţiilor hemoragice majore
asociate cu administrea inhibitorilor GP IIb/IIIa.
Terapia adjuvantă
Toate studiile în care s-au administrat inhibitori GP
IIb/IIIa, au folosit heparina nefracţionată. Actual, hepa-
rinele cu greutate moleculară mică, şi în mod particular
enoxaparina, sunt folosite pe scară largă. Mai multe
studii clinice asupra sindroamelor coronariene acute
fără supradenivelare de segment ST, precum şi studiile
observaţionale în cadrul PCI, au demonstrat că hepa-
rinele cu greutate moleculară mică, şi, mai ales enoxa-
parina pot fi utilizate în condiţii de siguranţă în aso-
ciere cu inhibitori GP IIb/IIIa, fără afectarea eficienţei.
În studiul OASIS-5, inhibitorii GP IIb/IIIa au fost
utilizaţi în asociere cu aspirina, clopidogrelul şi
fondaparina la 1308 pacienţi sau enoxaparina la 1273
pacienţi. Rata complicaţiilor hemoragice a fost mai
mică cu fondaparină în comparaţie cu enoxaparina
(vezi secţiunea 5.2 Medicaţia anticoagulantă).
Tienopiridinele nu au fost folosite în studiile de
început ce au testat inhibitorii GP IIb/IIIa. De aceea,
eficacitatea şi siguranţa asocierii aspirinei, clopidogre-
lului şi inhibitorilor GP IIb/IIIa nu a fost definită cu
certitudine. Recent, studiul ISAR-REACT a confirmat
că rezultate mai bune pot fi obţinute cu cu abciximab
în asociere cu aspirina şi clopidogrel în doză de încăr-
care de 600 mg, în comparaţie cu regimul cu aspirină
plus clopidogrel la pacienţii cu sindroame coronariene
acute fără supradenivelare de segment ST cu risc înalt,
supuşi PCI. Această ipteză este încă în lucru în studiul
Early-ACS.
Bivalirudina şi heparina nefracţionată/heparine cu
greutate moleculară mică au demonstrat eficacitate şi
siguranţă echivalente în comparaţie cu tripla asociere
antiplachetară, inclusiv inhibitori GP IIb/IIIa în studiul
ACUITY. Totuşi, bivalirudina în monoterpaie s-a
dovedit a scădea riscul complicaţiilor hemoragice când
a fost comparată cu orice altă combinaţie care a
cuprins inhibitori GP IIb/IIIa.
Recomadări pentru utilizarea inhibitorilor GP
IIb/IIIa (vezi tabelul 6)
• La pacienţii situaţi la risc intermediar-
crescut, şi în mod particular la pacienţii cu
nivel crescut al troponinelor, subdenivelare
de segment ST sau pacienţii diabetici, atât
eptifibatida, cât şi tirofibanul în tratamentul
precoce, sunt recomandate în asociere cu
terapia antiplachetară orală (IIa-A).
• Selectarea combinaţiei agenţilor antiplache-
tari şi anticoagulanţi trebuie făcută în corela-
ţie cu riscul de evenimente ischemice şi he-
moragice (I-B).
• Pacienţii care au primit tratament iniţial cu
eptifibatidă sau tirofiban înainte de angio-
grafie, trebuie menţinuţi pe aceeaşi terapie în
timpul şi după PCI (IIa-B).
• La pacienţii situaţi la risc înalt care nu au
primit tratament cu inhibitori GP IIb/IIIa şi
care au fost supuşi PCI, abciximabul este
31
 recomandat imediat după angiografie (I-A).
Utilizarea eptifibatidei sau tirofibanului este
mai puţin clară (IIa-B).
• Inhibitorii GP IIb/IIIa trebuie asociaţi cu
medicamente anticoagulante (I-A).
• Bivalirudina poate fi folosită ca o alternativă
la inhibitorii GP IIb/IIIa plus heparina
nefracţionată/heparine cu greutate molecu-
lară mică (IIa-B).
• Când anatomia coronariană este precizată
iar pacientul are indicaţie de PCI în primele
24 ore, abxicimabul este mai sigur, atunci
când pacientul se află în tratament cu inhi-
bitori GP IIb/IIIa.
5.3.4 Rezistenţa la agenţii
antiplachetari/interacţiuni medicamentoase
Rezistenţa la agenţii antiplachetari este descrisă ca
eşecul total sau parţial în obţinerea inhibiţiei funcţiilor
plachetare, şi, din acest motiv este denumită mai corect
hipo-responsivitate sau răspuns scăzut la terapia anti-
plachetară. Termenul se referă la variabilitatea inten-
sităţii răspunsului inhibării agregării plachetare măsu-
rată ex vivo într-o populaţie de pacienţi trataţi. Rezis-
tenţa la terapia antiplachetară este frecvent confundată
cu recurenţa evenimentelor la pacienţii cu terapie
antiplachetară. Acest lucru nu implică neapărat faptul
că rezistenţa antiplacheataă este fenomenul cauzal, din
moment ce aterotromboza este un fenomen multifac-
torial, iar recurenţa evenimentelor poate fi produsă de
alte cauze decât rezistenţa la tratament. Rezistenţa la
terapia antiplachetară poate fi testată printr-o serie de
teste ce evaluează funcţia plachetelor. Intensitatea
rezistenţei reale la terapia antiplachetară este definită
precar. Niciun test simplu nu a fost validat pentru
evaluarea inhibării funcţiei plachetare.
Rezistenţa la aspirină/interacţiuni medicamentoase
Rezistenţa la aspirină se referă la un spectru de
fenomene, inclusiv incapacitatea de protecţie indivi-
duală împotriva fenomenelor trombotice, incapacitatea
de alungire a timpului de sângerare, incapacitatea de a
reduce prodicţia de tromboxan A2 şi eşecul de a
produce efectul anticipat într-unul sau mai multe teste
in vitro ce explorează funcţia plahetară, inclusiv la
agregometrie, activarea indusă şi exprimarea recepto-
rilor de suprafaţă. O proporţie a pacienţilor trataţi
pentru orice manifestare clinică a bolii aterotrom-
botice, boală arterială coronariană, boală cerebrovas-
culară sau boală arterială preiferică poate dezvolta în
timp rezistenţă la tratamentul antiplachetar, chiar la
creşterea dozelor.
Totuşi, câteva studii au arătat că rezistenţa la aspi-
rină poate induce eşec al terapiei. Un substudiu,
HOPE, a arătat că grade diferite de inhibiţie a trombo-
xanului A2 s-a asociat cu rate diferite de evenimente.
Aceste diferenţe pot explica gradele diferite ale
complianţei terapeutice.
Există cel puţin trei mecanisme potenţiale de indu-
cere a rezistenţei la aspirină, şi anume expresia tranzi-
torie a COX-2 în plachetele nou formate, formarea
tromboxanului A2 din alte surse decât plachetele şi
interacţiunea cu antiinflamatoarele nesterioidiene.
Administrarea concomitentă de antiinflamatoare neste-
rioidiene, precum ibuprofenul, poate interfera cu
inactivarea COX-1 datorită efectului competitiv de
stocare a aspirinei la nivelul canalului COX. Această
interacţiune nu apare prin folosirea inhibitorilor selec-
tivi de COX-2 sau alte substanţe antiinflamatoare
precum diclofenacul. În orice caz, în câteva rapoarte s-
a constatat că rata evenimentelor creşte la pacienţii
trataţi cu această asociere. Recent, o analiză
retrospectivă a unei cohorte largi de pacienţi externaţi
după infarct miocardic, a arătat că folosirea inhibi-
torilor selectivi de COX-2 şi a antiinflamatoarelor
nesterioidiene neselective a determinat un risc crescut
de deces, cu oricare dintre aceşti agenţi. S-a constatat
de asemenea, un risc crescut de spitalizare pentru
infarct miocardic la pacienţii în tratament cu inhibitori
selectivi de COX-2 şi antiinflamatoare nesterioidiene.
Acest studiu, alături de altele, a arătat că medica-
mentele antiinflamatoare nesterioidiene trebuie evitate
în periada post- infarct miocardic, indiferent care ar fi
mecanismul acestora de creştere a moratlităţii şi ris-
cului de infarct miocardic.
Rezistenţa la clopidogrel/interacţiuni
medicamentoase
Clopidogrel este un produs inactiv, care necesită
oxidarea prin citocromul hepatic P450 pentru a genera
metabolitul activ. CYP3A4 si CYP3A5 sunt isofor-
mele P450 responsabile pentru oxidarea clopidogre-
lului, care, printr-o degradare metabolică multistadială,
determină apariţia formei active a medicamentului.
Doza standard a clopidogrelului realizează , prin anta-
gonizarea receptorului ADP, P2Y12, inhibiţia a
aproximativ 30-50% din agregarea plachetară ADP-
indusă.275
Rezistenţa la clopidogrel nu este un termen adecvat
pentru că se referă, de fapt, la variabilitatea inhibitiei
agregării plachetare indusă de clopidogrel. Agregome-
tria prin transmisie de luminăeste testul cel mai utilizat
pentru a măsura inhibiţia plachetară. Totuşi, nu există
unanimitate privind definirea valorii cut-off. Cu aceste
reţineri, rezistenţa la clopidogrel se constată la 4-30%
din pacienţi.258,275Mecanismul rezistenţei la clopi-
dogrel este incă in investigaţii. In ciuda unor studii
mici care au arătat o rată mai mare de evenimente aso-
ciate cu inhibiţia mai redusă a agregării plachetare,
dovezile că rezistenţa la clopidogrel duce la eşecul
tratamentului sunt inconsistente.276,278 Se depun
eforturi de a depăşi această problemă prin creşterea
şi/sau ajustarea dozei de clopidogrel. Noi antagonişti ai
receptorilor ADP (e.g. prasugrel, cangrelor şi
AZD6140) sunt încă in investigaţii.
32
 În anumite situaţii, a fost evidenţiată biodisponi-
bilitatea redusă prin interacţiuni medicamentoase, in
mod deosebit cu anumite statine, care sunt metabo-
lizate de CYP3A4 şi CYP3A5.Studii in vitro au arătat
că acestea limitează până la 90% degradarea clopido-
grelului în forma metabolic activă. 258,275 Totuşi,
acest efect nu a fost demonstrat în practica clinică.279
Într-adevăr, în registrul GRACE, asociaţia clopidogre-
lului cu statine sugerează in efect aditiv benefic pentru
prognostic.280
In vitro, metaboliţii clopidogrelului pot inhiba enzi-
matic activitatea citocromului P4502C9 şi conduce la
creşterea nivelului plasmatic al AINS, care sunt meta-
bolizate de acest citocrom. Aceasta poate duce la creş-
terea riscului de sângerări gastro-intestinale în cazul
administrării concomitente clopidogrel şi AINS ( în
particular naproxen).281
În ultimul rând, asocierea clopidogrelului cu AVK
nu este recomandată, pentru că potenţial creşte riscul
de sângerare. Această combinaţie poate fi , totuşi,
necesarăîn contextul proteyelor valvulare metalice sau
a riscului crescut de evenimente trombo-embolice,
când AVK nu pot fi întrerupte, iar clopidogrelul este
obligatoriu. În aceste situaţii, trebuie ţintite cel mai
scăzut INR eficace şi cea mai redusă durată de trata-
ment. Este necesar controlul strict al INR.
Recomandări pentru rezistenţa la tratamentul
antiplachetar/ interacţiuni medicamentoase
• Nu este recomandată evaluarea de rutină a
inhibiţiei agregării plachetare la pacienţii
supuşi tratamentului cu aspirină sau clopido-
grel, sau ambele(IIb-C).
• AINS (selective inhibitorii de COX-2 si AINS
neselective) nu trebuie administrate in com-
binaţie cu clopidogrel, aspirină, sau ambe-
le(III-C).
• Clopidogrel poate fi administrat cu toate
statinele (I-B).
• Tripla asociaţie a aspirinei, clopidogrel şi
AVK nu ar trebui administrată decât dacă
există o indicaţie strictă, caz în care se va
urmări cel mai scăzut INR eficace şi cea mai
scurtă durată de administrare a triplei aso-
ciaţii (IIa-C).
5.3.5 Întreruperea tratamentului antiplachetar
Date actuale au arătat că, la pacienţii cu BCI,
întreruperea tratamentului antiplachetar, indiferent de
motiv, poate duce la creşterea ratei de recurenţă a
evenimentelor.282 Într-un studiu de cohortă multi-
centric prospectiv recent publicat, din 1521 de pacienţi
cu IM recent, 184 pacienţi au întrerupt toate cele trei
medicamente recomandate (aspirină, beta-blocant şi
statină=, 56 două medicaţii şi 272 doar um medica-
ment în perioada de supraveghere de 12 luni. Pacienţii
care au întrerupt toate cele trei medicamente au avut
cea mai scăzută rată de supravieţuire la 12 luni
(88,5vs.97,7%; log-rank P <0,001) comparativ cu
pacienţii care au menţinut cel puţin un medicament. În
analiza multivariată, întreruperea medicaţiei a fost
asociată independent cu o rată a mortalităţii (HR 3,81;
95% CI 1,88-7,72). Rezultatele au fost confirmate
pentru evaluarea aspirinei, beta-blocantelor şi stati-
nelor separat.283
Întreruperea terapiei duale antiplachetare curând
după implantarea stentului creşte riscul de tromboză
acută în stent, care determină un prognostic, în mod
particular, nefavorabil, cu o mortalitate care variază de
la 15 la 45% la o lună.284-286 În plus, întreruperea
agenţilor antiplachetari tardiv după implantarea
stenturilor active (SED) poate expune pacientul la
tromboză tardivă în stent.285,287-289 Asemănător,
întreruperea tratamentului dual antiplachetar curând
după faza acuta a NSTE-ACS poate expune pacientul
la un risc crescut de recurenţă a evenimentelor chiar şi
la pacienţii care nu au fost stentaţi, deşi datele dispo-
nibile care să susţină această afirmaţie sunt puţine.
Totuşi, întreruperea terapiei duale antiplachetare in
cazul în care este necesară o procedură chirurgicală la
mai mult de o lună după SCA la pacienţii fără DES
pare a fi rezonabilă.
Dacă întreruparea terapiei antiplachetare este obli-
gatorie, cum ar fi in cazul chirurgiei de urgenţa sau a
sângerării majore care nu poate fi controlată prin
tratament local, nici o terapie alternativă terapeutică nu
s-a dovedit a fi eficace ca substituent. Diferite alter-
native la terapia duală antiplachetară au fost propuse,
in funcţie de datele clinice, tipul de stent şi data
implantării, şi tipul de intervenţie chirurgicală. Nici
una din ele nu a fost dovedită anterior eficace şi toate
se bazează pe consensul de opinie al experţilor.
HGMM a fost recomandată, deşi fără o dovadă con-
cretă de eficacitate.290,291
Recomandări pentru întreruperea tratamentului
antiplachetar
• Este descurajată întreruperea temporară a
terapiei duale antiplachetare (aspirină şi
clopidogrel) în primele 12 luni după episodul
iniţial (I-C).
• Este obligatorie întreruperea temporară
pentru sângerări ameninţătoare de viaţă sau
pentru proceduri chirurgicale în cursul
cărora sângerări minore pot avea consecinţe
severe (chirurgia creierului sau spinală) (II
a-C).
• Este descurajată întreruperea prelungită sau
permanentă a aspirinei, clopidogrelului, sau
amândouă, aceasta fiind acceptată doar dacă
este clinic indicată. Trebuie luate în conside-
raţie: riscul recurenţei evenimentelor ische-
mice, care depinde (printre alţi factori) de
riscul iniţial, de prezenţa şi tipul stentului
implantat şi de fereastra de timp propusă
33
 pentru întrerupere precum şi de indexul de
evenimente sau/şi revascularizaţie (I-C).
5.4 Revascularizaţia coronariană
Revascularizaţia pentru NSTE-ACS este practicată
in vederea întreruperii anginei şi a ischemiei miocar-
dice în desfăşurare şi in scopul prevenirii evoluţiei spre
IM şi moarte. Indicaţiile pentru revascularizare mio-
cardică şi abordarea preferată (ICP sau By-Pass aorto-
coronarian) depind de extinderea şi severitatea leziu-
nilor evidenţiate la arteriografia coronariană, de condi-
ţia pacientului şi de co-morbidităţi.
5.4.1 Angiografia coronariană
Arteriografia coronariană invazivă rămâne metoda
de referinţă pentru determinarea oportunităţii pentru
revascularizaţia percutană şi/sau chirurgicală. Se
recomandă efectuarea angiografiei după administrarea
intracoronariană de vasodilatatoare (nitraţi) în vederea
atenuării vasoconsticţiei şi a eliminării componentei
dinamice frecvent prezente in SCA.292 La pacienţii
compromişi hemodinamic (edem pulmonar, hipoten-
siune, aritmii ameninţătoare de viaţă), este recoman-
dabil de a efectua examinarea după amplasarea unui
balon de contrapulsaţie aortică, pentru a limita numărul
de injecţii coronariene şi omisia angiografiei de VS.
Datele din studiile TIMI 3-B şi FRISC-2294 au
arătat că 30-38% din pacienţii cu sindroame corona-
riene instabile au boală univasculară şi 44-59% au
boală multivasculară (stenoză >50% din diametru).
Incidenţa stenozei de trunchi principal coronarian
variază de la 4 la 8%. Deşi severitatea stenozei este in
mod obişnuit bine determinată de angiografie, uneori
ecografia intracoronariană poate fi utilă.295 Angio-
grafia coronariană coroborată cu datele ECG şi anoma-
liile de cinetică parietală permit identificarea stenozei
responsabile, care este frecvent excentrică, prezintă
suprafaţă neregulată, ulceraţii, imagine neclară, defecte
de umplere sugestive pentru prezenţa trombusului
intracoronarian.296 Totuşi, uneori poate fi dificil să
determini leziunea responsabilă ,fie pentru că semnele
mai sus menţionate sunt prezente la nivelul mai multor
vase, fie pentru că lipsesc. Infiltrarea aterosclerotică
difuză fără stenoze semnificative apare în 14-19% din
cazuri.253 În prezent sunt în evaluare un număr de
metode noi de investigaţie invazivă diagnostică capa-
bile să identifice leziunile vulnerabile, să monitorizeze
schimbările care se produc spontan sau sub tratament
şi să coreleze acei markeri de vulnerabilitate a plăcii cu
prognosticul pacientului.297,298 Acumularea focală a
componentelor specifice ale plăcii cum ar fi miezul
lipidic şi scăderea rezistenţei capişonului fibros sunt
asociate cu instabilitatea.299,300 În acest moment este
neclar dacă segmentele coronariene neresponsabile,
care prezintă semne de vulnerabilitate necesită inter-
venţie mecanică.301
5.4.2 Strategia invazivă vs. conservatoare
Alegerea strategiei
Angiografia coronariană trebuie planificată cât mai
repede posibil (strategia invazivă de urgenţă) la pa-
cienţii cu angină severă în evoluţie, modificări ECG
severe sau în dinamică, aritmii majore, sau instabilitate
hemodinamică la internare sau ulterior.Aceşti pacienţi
reprezintă 2-15% din pacienţii internaţi cu NSTE-ACS.
302-304 La pacienţii cu elemente de risc intermediar
spre risc înalt, dar fără semnele de risc vital menţionate
mai sus, angiografia coronariană precoce (in interval
de 72 de ore) urmată de revascularizaţie atunci când
este posibilă şi indicată, sau stabilizare iniţială
medicală şi efectuarea selectivă a coronarografiei ,
bazată pe evoluţia clinică au fost testate ca strategii
alternative. La pacienţii cu risc scăzut, evaluarea non
invazivă a ischemiei provocabile trebuie efectuată
înainte de externare. Dacă aceasta este pozitivă,
angiografia coronariană trebuie efectuată 305 (vezi
capitolul 8 Strategii terapeutice).
O metaanaliză a şapte trialuri randomizate (inclusiv
studii de început, înainte de utilizarea largă a stenturi-
lor şi a terapiei adjuvante multimedicamentoase) ce
compară angiografia de rutină (n= 4608) urmată de
revascularizaţie cu o strategie mai conservatoare (abor-
dare invazivă doar la pacienţii cu ischemie recurentă
sau provocată, n= 4604) a arătat reducerea ratei de
deces şi IM la sfârşitul perioadei de supraveghere (12,2
vs. 14,4% OR 0,82, 95% CI 0,72-0,93, P= 0,001)
pentru strategia invazivă de rutină vs. cea selectiv
invazivă.306 În acea perioadă de timp s-a constatat o
tendinţă nesemnificativă către mai puţine decese (5,5
vs. 14,4%, OR 0,82, 95% CI 0,77-1,09), în timp ce
incidenţa IM s-a redus semnificativ (7,3 vs. 9,4%, OR
0,72, 95% CI 0,65-0,88, P<0,001) pentru strategia
invazivă de rutină vs. cea selectiv invazivă. Efectul
benefic era atins de la externare la sfârşitul perioadei
de supraveghere, când s-a observat o reducere semni-
ficativă a deceselor şi a IM (3,8 vs.4,9%, OR 0,76,
95% CI 0,62-0,94, P= 0,01 pentru deces; 7,4 vs.
11,0%, OR 0,64, 95% CI 0,55-0,75, P<0,001 pentru
deces şi IM) în strategia invazivă de rutină vs. strategia
invazivă selectivă În timpul unei perioade medii de
urmărire de 17 luni, angina recurentă s-a redus cu 33%
iar reinternările cu 34% în grupul cu strategie inva-
zivă de rutină. În altă metaanaliyă ce include şase tria-
luri contemporane, OR a fost 0,84, 95% CI 0,73+0,97
pentru strategia invazivă precoce vs. strategia conser-
vatoare (figura 8). Beneficiul strategiei invazive de
rutină a fost prezent la pacienţii cu troponine crescute
la internare, dar nu şi la cei troponin-negativi (din
analiza celor mai recente trei trialuri care prezintă date
disponibile privitoare la troponină).122,307,308 O
metaanaliză mai recentă cuprinzând şapte trialuri ce
includ 8375 pacienţi disponibili pentru analiză a arătat
după o supraveghere medie de 2 ani, o reducere semni-
ficativă a mortalităţii de orice cauză (4,9 vs. 6,5%, RR
0,75, 95% CI 0,63-0,90, P = 0,001) pentru strategia
34
invazivă precoce vs. conservatoare, fără exces de
decese la o lună (RR = 0,82, 95% CI 0,50-1,34, P =
0,57.309 Reducerea mortalităţii pe termen lung a fost
confirmată in supravegherea de 5 ani din studiul
RITA-3310 şi FRISC-2 la 2 şi la 5 ani.122,308 Multe
din trialurile analizate în metaanaliza relizată de Mehta
et al.306 nu au fost contemporane. În patru dintre
trialuri, şi anume TIMI -38, VANQWISH, MATE, şi
FRISC -2, utilizarea stenturilor şi a inhibitorilor GP II
b/ III a fost redusă sau inexistentă.293,311,312 Mai
recent, o revizuire a celor mai contemporane trialuri
realizată de Cochrane a confirmat observaţiile iniţiale
raportate de Mehta et al. Metaanaliza a confirmat
existenţa unui trend către un exces de mortalitate
precoce în strategia invazivă precoce (RR 1,59, 95%
CI 0,96-2,54), dar cu un semnificativ beneficiu pe
termen lung în termeni de mortalitate (RR 0,75,
95% CI 0,62-0,92) sau IM ( RR 0,75, 95% CI 0,62-
0,91) în strategia invazivă vs. conservatoare la 2-5 ani
de supraveghere. 313 Trialul ICTUS recent publicat nu
a fost inclus în această metaanaliză, deşi rezultatele
provoacă paradigma superiorităţii prognosticului în
strategia invazivă precoce de rutină. 314 În acest trial,
1200 pacienţi au fost randomizaţi unei strategii inva-
zive precoce vs. unei strategii mai conservatoare
(selective). Nu s-a constatat nici o diferenţă privind
incidenţa end-pointului primar compus din mortalitate,
IM şi a reinternărilor pentru angină timp de un an
(22,7 vs. 21,2%, RR 1,07, 95% CI 0,87-1,33, P= 0,33)
în strategia invazivă precoce vs. invaziv selectivă.
Aceste rezultate s-au menţinut şi la 3 ani de supra-
veghere.315 Concordant cu studiile anterioare inter-
venţia de rutină a fost asociată cu un hazard precoce
semnificativ. Im a fost semnificativ mai frecvent in
grupul cu intervenţie precoce (15.0 vs 10.0%, RR 1,5,
95% CI 1,10-2,04, P = 0,005). Majoritatea (67%) IM
(definit ca CK-MB ≥ 1-3 ori limita suparioară a
normalului) a fost intr-adevăr asociată procedurii de
revascularizaţie. Discrepanţa între acest trial şi cele
anterioare poate fi atribuită în parte diferenţei mici
între rata revascularizaţiei dintre cele două grupuri şi
rata generală mare de revascularizare înaintea
externării (76% în grupul cu strategie de rutină şi 40%
în grupul cu strategie selectivă). În plus, criteriul
pentru diagnosticul IM (orice creştere a CK-MB peste
limita normală, diferit de criteriul creşterii CK-MB de
cel puţin 3 ori faţă de limita superioară a normalului)
diferă între studii. Mai mult, selecţia pacienţilor poate
fi supusă biasului, pentru că unele studii includ toţi
pacienţii consecutivi internaţi, în timp ce altele nu
includ pacienţii cu instabilitate severă.
În toate trialurile randomizate, o proporţie mare de
pacienţi din braţul conservator au fost supuşi ulterior
revascularizării (crossover) astfel încât adevăratul
beneficiu al revascularizaţiei poate fi subestimat.316
Când se compară beneficiul relativ privitor la mortali-
tate între strategiile de revascularizare de rutină si
selectivă cu diferenţa reală în rata revascularizaţiei
între braţele definite, reiese o relaţie liniară : cu cât este
mai mare rata de revascularizare, cu atât creste
beneficiul asupra mortalităţii.
Alegerea momentului de investigare invazivă
Cu excepţia indicaţiilor pentru angiografie de
urgenţă şi revascularizare, rămâne controversată alege-
rea momentului optim între internarea în spital, iniţie-
rea terapiei medicale şi evaluarea invazivă. La 410
pacienţi consecutivi, cu risc înalt, cu subdenivelare de
segment ST (65%) sau TnTc crescută (67%) înrolaţi în
trialul ISAR-COOL, amânarea intervenţiei nu a
îmbunătăţit prognosticul.317 Dimpotrivă, pacienţii
randomizaţi pentru ICP imediată (în medie 2,4 ore de
la internare) au avut o incidenţă mai scazută de deces
sau IM la 30 zile faţă de pacienţii randomizaţi pentru
intervenţie întârziată ( 86 de ore după internare şi
tratament medical) (5,9 vs. 11,6%, RR 1,96, 95% CI
1,01-3,82, P = 0,04). Similar, nu s-a observat un
hazard precoce în TACTICS-TIMI-18 (întârzierea
medie pentru ICP a fost de 72 ore) precedată de trata-
ment cu inhibitori ai GP IIb-IIIa. 73
În dezacord cu aceste date, strategia invazivă
precoce de rutină cu interval de 48 de ore de la
randomizare la 56% din pacienţi în trialul ICTUS, si în
timpul spitalizării iniţiale la 76% s-a asociat cu un
exces de IM (15,0 vs 10,0%, RR 1,5, 95% CI 1,1-2,04,
P= 0,005). Cateterismul cardiac precoce a fost asociat,
de asemenea, cu un prognostic prost în FRISC-2 ca şi
in registrul GRACE şi CRUSADE318-320.
În consecinţă, dovezile existente în prezent nu
susţin o abordare sistematică prin angiografie imediată
la pacienţii cu NSTE-ACS stabilizaţi prin terapie
farmacologică contemporană. Similar, transferul de
rutină al pacienţilor stabilizaţi internaţi în spitale fără
posibilitatea de cateterism cardiac nu este obligatoriu,
dar ar trebui organizat în 72 de ore.
35
 ....

Figura 8. Decesul sau infarctul miocardic in şase trialuri randomizate contemporane, care compară strategia
precoce invazivă (coloane negre) cu cea conservatoare (coloane albe).
NNT = număr de pacienţi care trebuie să fie trataţi pentru a evita un eveniment

Figura 9. Capacitatea de a demonstra beneficiul relativ privind mortalitatea în strategia de revascularizaţie

depinde de gradientul în rata revascularizaţiei dintre ambele braţe ale randomizării.
Modificat după Cannon et al.31

5.4.3 Intervenţia coronariană percutană Riscul complicaţiilor hemoragice este contrabalansat

Prognosticul după ICP în NSTE-ACS a fost sub- de severitatea ischemiei şi profilul de risc al pacien-
stanţial îmbunătăţit prin stentare intracoronariană şi tului. Alegerea locului de abord arterial depinde de
terapie contemporană antitrombotică şi antiplachetară. experienţa operatorului şi preferintele locale.
36
Strategiile non-farmacologice de reducere a compli-
caţiilor hemoragice la locul puncţiei includ utilizarea
dispozitivelor de închidere şi abordul radial. Abordul
femural este preferat la pacienţii compromişi hemo-
dinamic pentru a permite utilizarea balonului de
contrapulsaţie intra-aortică. Ca pentru toţi pacienţii
supuşi ICP, implantarea stentului în această abordare
ajută la reducerea ocluzionării abrupte şi a restenozării.
Siguranţa şi eficacitatea stenturilor active (DES) nu a
fost testată prospectiv în această populaţie specifică,
deşi pacienţii cu NSTE-ACS reprezintă mai mult de
50% din pacienţii incluşi în majoritatea trialurilor
privind ICP. DES aprobate par să fie la fel de eficiente
în reducerea restenozei, aşa cum o arată analiza tria-
lurilor randomizate şi datele din afara studiilor.321
Deşi incidenţa trombozei (sub) acute în stent este mai
mare la pacienţii cu NSTE-ACS, comparativ cu pa-
cienţii stabili supuşi ICP, utilizarea DES nu pare să
comporte un risc mai mare de tromboză (sub) acută în
stent în această situaţie specifică.287 În vederea
evitării consecinţelor severe ale unei tromboze acute
sau sbacute în stent, este recomandabilă utilizarea unui
stent metalic descoperit (BMS) la pacienţii programaţi
pentru o intervenţie chirurgicală extra-cardiacă sau
care necesită întreruperea clopidogrelului în primul an
după implantarea stentului.322,323 Această strategie
trebuie, de asemenea, consideratăl la pacienţii care
necesită tratament cu AVK de lungă durată. În plus, în
prezent sunt neclarităţi privind riscul trombozei în stent
şi eficacitatea pe termen lung a DES în ceea ce priveşte
riscul de mortalitate şi IM, în mod particular când sunt
utilizate în afara indicaţiilor din prospect, în situaţii
complexe.324 Date recente sugereayă că terapia duală
antiplachetară trebuie menţinută 1 an in cazul DES,
indiferent de substanţa activă prezentă (sirolimus sau
paclitaxel).325,326 Câtă vreme situaţia nu este clari-
ficată complet, alegerea între BMS şi DES trebuie să
se bazeze pe evaluarea individuală a beneficiului vs.
risc potenţial.325,326
Problema principală a ICP pentru NSTE-ACS
ramâne incidenţa relativ înaltă a IM peri-procedural,
până la 10% în trialul ICTUS. 314 Utilizarea terapiei
antiplachetare a redus semnificativ incidenţa IM peri-
procedural. 327 Totuşi, embolizarea resturilor şi a frag-
mentelor din placă nu poate fi în întregime prevenită
de terapia adjuvantă actuală antitrombotică şi antipla-
chetară.328 O mare varietate de filtre şi / sau dispo-
zitive distale de protecţie au fost testate, dar au eşuat în
îmbunătăţirea prognosticului, cu excepţia unui subset
de intervenţii la nivelul graftului venos safen.329
În prezent, datele cu privire la prognostic nu susţin
ICP de rutină în obstrucţiile responsabile sau ne-res-
ponsabile, nesemnificative, descrise de angiografic,
chiar şi cu utilizarea DES ( «lipirea plăcii»)301
5.4.4 By bass-ul aorto-coronarian
Proporţia pacienţilor cu NSTE-ACS supuşi chirur-
giei de by -pass aorto-coronarian în timpul spitalizării
iniţiale este de circa 10%.314 Este important de luat în
considerare riscul complicaţiilor hemoragice la pacien-
ţii cere efectuează bz-pass ăi care au fost iniţial trataţi
agresiv cu antiagregante plachetare.330,331 În ansam-
blu, pre-tratamentul cu antiagregante plachetare în
regim triplu sau dual trebuie considerat o contraindi-
caţie relativă la chirurgia de by-pass precoce, dar nece-
sită anumite măsuri specifice chirurgicale pentru a
reduce sângerarea şi transfuziile plachetare(vezi capi-
tolele 5.3.3 inhibitorii receptorilor Glicoproteinei IIb/
IIIa şi 6.2 Trombocitopenia).
5.4.5 Indicaţii pentru intervenţie coronariană
percutană sau by-pass aorto-coronarian
Cu excepţia unei proceduri de urgenţă, alegerea
tehnicii de revascularizaţie în NSTE-ACS este aceeiaşi
ca şi pentru procedurile de revascularizaţie selective.
Din trialurile randomizate controlate care compară ICP
cu stentare multivasculară cu by-pass-ul aorto-coro-
narian, rezultă că nu există o relaţie între prezenţa
NSTE-ACS, strategia terapeutică şi prognostic.
331,332 La pacienţii cu boală multivasculară, toate
stenozele semnificative pot fi tratate în acelaşi timp. O
procedură stadialiyată poate fi considerată, cu ICP
imediat al leziunii responsabile şi reevaluarea ulte-
rioară a nevoii de tratament al celorlalte leziuni.
Recomandări pentru evaluare invazivă şi
revascularizaţie (vezi şi capitolul 8 Strategii
terapeutice)
• Este recomandată angiografia coronariană
de urgenţă la pacienţii cu angină refractară
sau recurentă asociată cu modificări în dina-
mică de ST, insuficienţă cardiacă, aritmii cu
risc vital, sau instabilitate hemodinamică (I-
C).
• Este recomandată angiografia coronariană
precoce (< 72 ore) urmată de revascularizaţie
(ICP sau BPAC) la pacienţii cu risc inter-
mediar şi înalt (I-A).
• Nu este recomandată evaluarea invazivă de
rutină la pacienţii fără risc intermediar sau
înalt (III-C), dar este indicată evaluarea non-
invazivă a ischemiei provocate (I-C).
• Nu este recomandată efectuarea ICP pentru
leziunile nesemnificative (III-C).
• Se va decide tipul de stent ce va fi implantat
(BMS sau DES) după evaluarea critică a
raportului risc/ beneficiu şi dependent de co-
morbidităţi şi nevoia potenţială a chirurgiei
non-cardiace pentru termen scurt sau mediu
(e.g. intervenţii planificate sau alte condiţii) ,
37
 care necesită întreruperea temporară a tera-
piei antiplachetare duale (I-C).
5.5 Tratamentul pe termen lung
Pacienţii cu NSTE-ACS, după etapa iniţială
comportă un risc crescut de evenimente ischemice. De
aceea, prevenţia secundară activă este un element
esenţial în tratamentul pe termen lung. Câteva măsuri
şi terapii s-au dovedit a fi eficiente în reducerea riscu-
lui de recurenţă a evenimentelor după NSTE-ACS, fie
în trialuri randomizate, fie în studii observaţionale şi
registre. Totuşi, câteva registre au arătat că măsurile
privind stilul de viaţă şi terapia medicamentoasă sunt
subutilizate. Rolul medicului este să se asigure că pa-
cientul cu NSTE-ACS primeşte terapia adecvată şi
recomandările corespunzătoare privind stilul de viaţă
în scopul îmbunătăţirii prognosticului pe termen lung.
Este în afara scopului acestui document să revizuiască
în detaliu toate măsurile care trebuie implementate
pentru prevenţie secundară, dar se va insista asupra
celor cu importanţă capitală. Recomandările detaliate
privind prevenţia secundarţ au fost extensiv descrise în
alte ghiduri.333,335
5.5.1 Stilul de viaţă
Câteva modificări ale stilului de viaţă, descrise în
detaliu în alte rapoarte, sau dovedit a fi eficiente în
reducerea riscului de recurenţă a evenimentelor la
pacienţii cu BCI, inclusiv cei cu NSTE-ACS.333-336
Întreruperea fumatului este dificil de realizat pe
termen lung. Reluarea fumatului este frecventă. Consi-
lierea activă, adăugată la intervenţia terapeutică adju-
vantă, cum ar fi înlocuitorii cu nicotină şi bupropiona,
sunt necesare.333-335
Activitatea fizică regulată trebuie încurajată. Sunt
recomandate treizeci de minute de activitate fizică mo-
derată aerobică, dacă este posibil zilnic, sau măcar de
cinci ori pe săptămână. Poate fi necesar un program
supervizat medical pentru pacienţii cu risc înalt.333-
335
Dieta sănătoasă bazată pe consum de sare scăzut şi
reducerea aportului de grăsimi saturate este esenţială.
Este încurajat consumul regulat de fructe şi vegetale.
Consumul moderat de alcool poate fi benefic.337
5.5.2 Reducerea greutăţii
Reducerea greutăţii la pacienţii obezi şi suprapon-
derali trebuie încurajată. Reîntoarcerea la activitatea
fizică facilitează pierderea în greutate. Reducerea
semnificativă a greutăţii este dificil de realizat, şi, până
în prezent, nici o farmacoterapie nu poate fi ferm reco-
mandată, deşi anumite medicamente care interacţio-
nează specific cu sistemul endocanabinoid s-au dovedit
a determina pierderea susţinută a greutăţii, cu efecte
adverse minime.338,339 Reducerea greutăţii are un
impact favorabil asupra profilului lipidic şi a
controlului glicemic. Ţinta teoretică este aceea de a
atinge un index de masă corporală (IMC)< 25kg/m2
sau o circumferinţă abdominală< 102 cm la bărbaţi si <
88 cm la femei. În timp ce acestea sunt ţinte pe termen
lung, o reducere iniţială a greutăţii cu 10% din
greutatea iniţială este primul pas. Reducerea ulterioară
a greutăţii poate fi realizată dacă este atinsă cu succes
şi menţinută pierderea iniţială a 10% din greutate.
5.5.3 Controlul tensiunii arteriale
Ţinta terapeutică este obţinerea unei tensiuni
arteriale <140/90 mmHg la pacienţii non-diabetici şi
<130/80 mmHg la pacienţii diabetici sau cu boală
renală cronică.Intervenţiile asupra stilului de viaţă sunt
mijloace importante de a obţine controlul tensiunii
arteriale, în mod particular activitatea fiyică, adăugată
reducerii în greutate şi farmacoterapiei.333-335
5.5.4 Tratamentul diabetului zaharat
Anomaliile balanţei glicemice (glicemia bazală
modificată, toleranţa alterată la glucoză) trebuie identi-
ficate în mod activ la pacienţii cu NSTE-ACS dovedit.
La pacienţii cu diabet zaharat cunoscut, ţinta este
obţinerea unei HbA1c ≤6,5%. Consultul specialistului
diabetolog este recomandabil. Intervenţiile asupra sti-
lului de viaţă, adăugate reducerii greutăţii la pacienţii
obezi şi farmacoterapia adaptată sunt extrem de impor-
tante. La pacienţii cu glicemia bazală modificată şi
toleranţa alterată la glucoză, sunt recomandate doar
măsurile privind schimbarea stilului de viaţă, deoarece
deocamdată nu există un tratament specific.340
5.5.5 Modificarea profilului lipidic
Intervenţiile asupra colesterolului din lipoprotei-
nele cu densitate mică (LDLc) şi lipoproteinele cu den-
sitate înaltă ca şi asupra trigliceridelor sunt o compo-
nentă importantă a tratamentului pe termen lung al
NSTE-ACS. Majoritatea dovezilor au fost obţinute
privitor la reducerea LDLc, care este cel mai bine obţi-
nută cu statine sau combinaţia statine şi alţi agenţi
hipolipemianţi. Alte intervenţii privind corecţia HDLc
scăzut sau a trigliceridelor crescute pot fi necesare la
anumiţi pacienţi, deşi impactul acestor măsuri pe
termen lung nu este bine stabilit.
Tratamentul cu statine
Terapia pe termen lung cu statine îmbunătăţeşte
prognosticul pe termen lung în toate formele BCI, după
NSTE-ACS sau la pacienţii cu manifestări cronioce ale
BCI.341-344
Acest efect benefic a fost dovedit în toate sub-
grupele, incluzând bărbaţi şi femei, vârstnici, fumători,
diabetici, hipertensivi sau pacienţi cu boală renală
cronică (BRC). Ghidurile recente recomandă asocierea
măsurilor dietetice cu farmacoterapia cu statine , sau o
combinaţie între statine cu alţi agenţi hipolipemianţi,
38
pentru a reduce LDLc < 100mg/dL (<2,6 mmol-L).
Totuşi două aspecte ale reducerii LDLc trebuie deta-
liate, şi anume prescrierea precoce a statinelorîn faza
acută a NSTE-ACS şi impactul terapiei agresive cu
statine în vesderea obţinerii unui nivel al LDLc <70
mg/dL (< 1,81 mmol/L).333-335
Argumentele iniţierii prompte a terapiei cu statine
includ posibilitatea stabilizării plăcii, efecte antiinfla-
matorii şi refacerea funcţiei endoteliale. Mai mult,
prezenţa NSTE-ACS poate determina în mod categoric
iniţierea şi menţinerea pe termen lung a terepiei cu
statine, în timp ce in faza cronică tratamentul poate fi
acceptat şi urmat cu o vigilenţă mai scăzută.
Până acum tratamentul cu statine iniţiat precoce
după faza acută nu a fost dovedit a avea un beneficiu
sau a prezentat un beneficiu minim, aşa cum a fost
raportat în trialuri, registre, met-analuize şi analize
post-hoc ale studiilor privind NSTE-ACS14,345-349
Trialuri randomizate mai recente , adresate specific
acestui aspect au arătat că terapia hipolipemiantă agre-
sivă, precoce a dus la o scădere rapidă şi importantă a
LDLc aparent fără un impact major asupra prognos-
ticului pe termen scurt.350-352 O meta-analiză mai
recentă incluzând 13 trialuri şi 17963 pacienţi a evi-
denţiat că iniţierea precoce a terapiei cu statine este
sigură şi are un impact pozitiv asupra prognosticului,
cu efecte benefice asupra ratei mortalităţii şi a eveni-
mentelor cardiovasculare timp de 2 ani de supraveghe-
re (HR 0,81, 95% CI, 0,77-0,87, P< 0,001). Beneficiul
privind supravieţuirea apare doar la 4 luni, atingând
semnificaţia statistică la 12 luni.353
Beneficiul potenţial al tratamentului agresiv cu
statine , prin comparaţie cu cel moderat la pacienţi cu
spectru larg de NSTE-ACS a fost dovedit de PROVE-
IT. 354Acest trial a înrolat pacienţi cu STE-ACS şi
NSTE-ACS cu un nivel al colesterolului total <240mg-
dL (6,2 mmol/L). Tratamentul cu pravastatin 40 mg
sau atorvastatin 80mg a fost iniţiat în perioada de 10
zile de la internare şi supravegherea a continuat timp
de 18-36 de luni. La sfârşitul studiului nivelul LDLc a
fost redus cu 21% în braţul cu pravastatin (la un nivel
mediude 95 mg/dL (2,46mmol/L)) comparativ cu 49%
reducere în braţul cu atorvastatin (la un nivel mediu de
62 mg/dL (1,6mmol/L)) cu maxim al efectului tera-
peutic atins în 30 zile. End point-ul primar compus
(deces, IM angină instabilă care necesită spitalizare
dau stroke) a fost redus cu 16% în braţul terapeutic
intensiv comparativ cu cel non-intensiv. Diferenţa în
prognostic a apărut la 30 zilerde la randomizare. Pa-
cienţii care au atins un nivel al LDLc <70mg/dL
(1,81mmol/L) au avut o rată a evenimentelor mai
redusă decât cei cu nivel mai mare al LDLc. O dife-
renţă similară a fost observată între cei care au atins un
nivel al hsCRP <2 mg/L după terepia cu statină
comparativ cu cei cu nivel >2mg/L. Deci, terapia hipo-
lipemiantă intensivă, asociată cu reducerea LDLc sau a
hsCRP la valori <70mg/dL (1,81mmol/L) respectiv <2
mg/L, duce la înbunătăţirea prognosticului după ACS.
Alţi agenţi hipolipemianţi
Datele privind beneficiul fibraţilor, acidului nico-
tinic şi ezetimibului în NSTE-ACS sunt limitate. Com-
binaţia între statină şi ezetimib a arătat o capacitate
considerabilă de a reduce LDLc şi este testată vs.
terapia convenţională cu statină într-un trial clinic larg
la pacienţii cu SCA (IMPROVE-IT). HDLc scăzut s-a
dovedit a fi un factor de risc pentru BCI şi deces în
BCI. Studii epidemiologice sugerează , de asemenea că
ridicerea nivelului HDLc poate preveni dezvoltarea
BCI. Fiecare creştere a nivelului de bază a HDLc cu
1mg/dL (0,33mmol/L) este asociată cu o scădere cu
6% în riscul de deces prin BCI sau IM.355,356 Acidul
nicotinic s-a dovedit a ridica semnificativ nivelul
HDLc. Dovezi din studii vechi sau mai mici sugerează
că ridicarea nivelului HDLc poate duce la o reducere
semnificativă a riscului de evenimente coronariene.357
Este în desfăşurare un trial clinic larg care investi-
ghează această posibilitate terapeutică. Acesta va eva-
lua potenţialul asociaţiei între statină plus acid nico-
tinic (niacină) de a reduce rata evenimentelor cardio-
vasculare comparativ cu statina singură la o polulaţie
de pacvienţi cu boală aterosclerotică cunoscută şi profil
lipidic aterogen (studiul AIM-HIGH). Alte abordări
terapeutice care să determine creşterea HDLc au
eşuat.358
Efortul fizic cronic aerobic s-a dovedit a creşte
HDLc şi trebuie recomandat ori de câte ori este posi-
bil359 (vezi capitolul 5.6 Recuperarea şi întoarcerea la
activitatea fizică).
Recomandări privind terapia hipolipemiantă
• Statinele sunt recomandate pentru toţi
pacienţii cu NSTE-ACS (în absenţa contra-
indicaţiilor), indiferent de nivelul colestero-
lului, administrate precoce )în primele 1-4
zile) după internare, cu scopul de a obţine un
nivel al LDLc < 100mg/dL (< 2,6mmol/L) (I-
B).
• Terapia hipolipemiantă intensivă cu nivel
ţintă LDLc < 70 mg/dL (1,81mmol/L) iniţiată
în primele 10 zile de la internare este reco-
mandabilă (II a-B).
5.5.6 Terapia antiplachetară şi anticoagulantă
Vezi capitolele 5.2 Anticoagulante şi 5.3 Antiagre-
gante plachetare.
5.5.7 Terapia beta-blocantă
Terapia betablocantă trebuie iniţiată şi menţinută
indefinit la toţi pacienţii, în cazul funcţiei VS scăzute,
cu sau fără simptome de insuficienţă cardiacă, cu
excepţia celor la care există contraindicaţii. La toţi
39
pacienţii beta-blocantele pot fi utile, dar dovezi ale
beneficiului pe termen lung nusunt încă bine stabilite.
Meta-analize şi date din registre au arătat că trata-
mentul pe termen lung cu beta-blocante la pacienţii cu
NSTE-ACS poate duce la o reducere semnificativă a
morţii.360
Recomandări privind administrarea beta-
blocantelor
• Beta- blocantele trebuie administrate tuturor
pacienţilor cu funcţie VS deprimată (I-A).
5.5.8 Inhibitorii enzimei de conversie
Inhibitorii enzimei de conversie a angitensinei
(IECA) sunt benefici în reducerea remodelării şi îmbu-
nătăţirea supravieţuirii la pacienţii cu funcţie sistolică
VS redusă (cu sau fără insuficienţă cardiacă clinică)
după IM361-363 De aceea, administrarea lor în
contextul SCA a fost limitată la pacienţii cu funcţie
sistolică VS redusă. Ulterior, câteva trialuri au sugerat
un efect antiaterogenic al IECA la pacienţii cu factori
de risc pentru ateroscleroză sau boală aterosclerotică
prezentă, indiferent de funcţia VS şi dincolo de efectul
lor asupra tensiunii arteriale. 268,364,365 Meta-analze
ale trialurilor majore având ca obiectiv principal
demonstrarea efectului antiaterogen al IECA au arătat
o reducere cu 14% a riscului de deces la 4 ani 366-368
Până acum doar ramipril şi perindopril s.au dovedit
eficace. Prescrierea IECA cu această indicaţie trebuie
restrânsă la agenţii şi în dozele dovedite eficace. 369
Aplicarea acestor date, deşi documentate în context de
BCI stabilă, s-a extins la toţi pacienţii cu NSTE-ACS.
Pentru pacienţii cu funcţie VS redusă, administrarea
IECA oral trebuie iniţiată în prima zi a internării, în
absenţa contraindicaţiilor. Pentru ceilalţi pacienţi,
tratamentul trebuie iniţiat în cursul spitalizării.
Recomandări privind administrarea IECA
• IECA sunt indicaţi pe termen lung la toţi
pacienţii cu FEVS ≤ 40%şi la pacienţii cu
diabet, hipretensiune sau BRC dacă nu sunt
contraindicaţi (I-A).
• IECA trebuie consideraţi pentru toţi pa-
cienţii pentru prevenţia recurenţei evenimen-
telor ischemice (II a-B). Sunt recomandaţi
agenţii şi dozele dovedit eficace (II a-C).
5.5.9 Blocanţii receptorilor de angiotensină - 2
Trialuri recente au dovedit clar că blocanţii recep-
torilor de angiotensină-2 (BRA) pot fi utilizaţi la pa-
cienţii cu IM acut cu funcţie sistolică VS redusă.
370,371 Pot fi utilizaţi în locul IECA sau în combinaţie
cu aceştia. Spre deosebire de IECA nu există date fer-
me prvind utilizarea lor ca agenţi antiaterogeni. Pentru
pacienţi cu funcţie sistolică VS redusă, utilizarea lor
trebuie iniţiată în prima zi a internării, în absenţa
contraindicaţiilor.
Recomandări privind administrarea blocanţilor
receptorilor de angiotensină
• BRA trebuie consideraţi la pacienţii care
sunt intoleranţi la IECA sau/şi au insufi-
cienţă cardiacă sau IM cu FEVS < 40% (I-B)
5.5.10 Antagoniştii receptorilor de aldosteron
Spironolactona s-a dovedit a fi benefică în
tratamentul pacienţilor cu disfuncţie sistolică cronică
de VS şi in insuficienţa cardiacă cronică severă (clasa
NYHA III şi IV).372 În perioada administrării cronice
a spironolactonei, o minoritate a pacienţilor dezvoltă
ginecomastie legată de cuplarea drogului de receptorii
progesteronici. Eplerenona este un nou antagonist al
receptorilor aldosteronici, cu o afinitate de 1000de ori
mai scăzută pentru receptorii progesteronici decât
spironolactona. Eplerenona a fost evaluată în trialuri
randomizate, placebo-controlate, la pacienţii post IM
(cu sau fără supradenivelare de ST) şi disfuncţie
sistolică de VS, fie cu insuficienţă cardiacă simptoma-
tică, fie cu diabet zaharat. 373 Administrarea acută a
eplerenonei oral, adăugată terapiei optime medicale şi
invazive, a fost asociată cu amelorarea prognosticului
(morbiditate şi mortalitate). Antagoniştii receptorilor
de aldosteron nu trebuie utilizaţi în insuficienţa renală
severă (creatinina serică >2,5 mg/dL (221µmol/L)
pentru bărbaţi şi >2 mg/dL (177 µmol/L) pentru
femei), hiperpotasemie, sau incapacitatea de a efectua
examinări repetate pentru a monitoriza potasemia
serică.
Recomandări prevind administrarea
antagoniştilor receptorilor de aldosteron
• Blocarea receptorilor de aldosteron trebuie
consideratăla pacienţii post IM care sunt
deja trataţi cu IECA şi beta-blocante şi care
au o FEVS <40% şi au fie diabet, fie insufi-
cienţă cardiacă, fără disfuncţie renală semni-
ficativă sau hiperpotasemie (I-B).
5.6 Recuperarea şi întoarcerea la activitatea
fizică
După NSTE-ACS este necesară evaluarea capaci-
tăţii funcţionale şi a abilităţii de a efectua activităţile
zilnice sau munca. Această abilitate este influenţată,
printre alţi factori de funcţia cardiacă, extinderea BCI,
prezenţa şi magnitudinea ischemiei rezidualeşi pre-
dispoziţia pentru aritmii cardiace. După NSTE-ACS,
fiecare pacient trebuie evaluat prin test de efort ECG
(sau alt test neinvaziv dacă efortul nu poate fi efectuat
sau dacă ECG este dificil de interpretat) în termen de
4-7 săptămâni de la externare.374-376 Ca regulă, acti-
vitatea fizică care include timpul liber, activitate
40
profesională şi activitate sexuală trebuie redusă la 50%
din capacitatea de efort maxim, exprimată în echi-
valente metabolice (METS), şi cresctă progresiv în
timp. Un pacient cu funcţia sistolică VS păstrată (FE
>0,40) şi fără ischemie provocabilă sau aritmii la un
test de stress se poate reîntoarce la lucru. Dacă
activitatea constă în muncă de birou, programul poate
fi de 8 ore. Dacă activitatea este fizică, nu trebuie de-
păşit 50% din capacitatea maximă de efort la testul de
stress. Ziua de muncă nu trebuie să depăşească 4 ore în
prima lună, cu creştere ulterioară de 2 ore pe lună. Un
pacient cu disfuncţie sistolică moderată de VS (FE
între 0,3 şi 0,4) sau cu ischemie uşoară la testul de
stres poate relua munca de birou dar, aceasta trebuie
să fie statică. Un pacient cu disfuncţie sistolică severă
de VS (FE< 0,30) sau ischemie semnificativă la un test
de stress poate efectua muncă de birou dacă capaci-
tatea de efort este > 5 METS fără simptome. Altfel,
pacientul trebuie să se abţină de la activitatea profe-
sională. În ceea ce priveşte alt tip de activitate fizică,
inclusiv activitatea sexuală, testarea neinvazivă poate
ghida recomandările medicului. În general, un pacient
cu capacitate de efort > 5METS poate practica activi-
tate sexuală de rutină.Medicul trebuie să informeze
pacientul asupra momentului de reluare a activităţii
fizice şi sexuale, ţinând cont de parametrii cardiaci mai
sus menţionaţi, ca ţi de alţi factori cum ar fi statusul
locului de puncţie arterială la un pacient după cate-
terism cardiac. În toate cazurile, colaborarea apropiată
între cardiolog şi medicul generalist este esenţială.
Recomandări privind recuperarea şi întoarcerea
la activitatea fizică
• După NSTE-ACS este recomandată evalua-
rea capacităţii funcţionale (I-C).
• După NSTE-ACS fiecare pacient trebuie să
efectueze un test de efort ECG (dacă este
realizabil tehnic) sau un echivalent al testării
neinvazive pentru ischemie, în termen de 4-7
săptămâni de la externare (II a-C).
• Pe baza statusului cardiovascular şi a rezul-
tatelor la testarea capacităţii de efort, pacien-
ţii trebuie informaţi privitor la planificarea
momentului reluării şi a nivelului recoman-
dat al activităţii fizice, incluzând activităţile
din timpul liber, muncă şi activitate sexua-
lă(I-C).
6. Complicaţii şi abordare
terapeutică
6.1 Complicaţii hemoragice
Complicaţiile hemoragice sunt cele mai frecvente
complicaţii non.ischemice ale NSTE-ACS. Câteva
definiţii, incluzând aspectele clinice ale sângerărilor
(localizare şi impact hemodinamic) şi/sau necesitatea
transfuziilor ca şi amploarea scăderii hemoglobinei,
sunt utilizate pentru a clasifica severitatea sângerărilor
(tabel 7).377 Sângerarea este calsificată ca fiind
severă, cu risc vital, majoră sau minoră. Totuişi, acelşi
termen poate reprezenta un grad diferit de severitate,
depinzând de definiţia utilizată. Aceasta implică faptul
că diferite rate de complicaţii hemoragice pot fi
observate în aceleaşi studii populaţionale depinzând
de diferite definiţii ale severităţii sângerării. Aceasta
implică şi apectul privind dificultatea comparării frec-
venţei sângerării în diferite studii.
Ţinând cont toate aceste limite privind definirea
complicaţiei hemoragice, este estimat că frecvenţa
sângerărilor majore variază de la 2 la 8 % în cadrul
spectrului NSTE-ACS şi depinde semnificativ de tipul
de tratament aplicat, în mod particular de tipul şi doza
antitromboticului şi a antiagregantului plachetar, de
procedura invazivă şi de alţi factori (tabel 8).377,378
În trialuri randomizate, frecvenţa raportată variază de
la <2% în OASIS-2, PRISM şi PURSUIT la > 8% în
SYNERGY.164,178,236. Cifrele din registre sunt în
general mai mari decât cele din trialuri. În registrul
CRUSADE, utilizarea transfuziei de sânge, ca marker
surogat pentru sângerare majoră, s-a înregistrat la mai
mult de 15% din pacienţi,252 reflectând posibil o rată
mai înaltă a strategiei invazive aplicată în SUA. În
registrul GRACE, datele provenind de la 24045 pa-
cienţi au arătat că incidenţa generală a sângerărilor
majore a fost de 3,9% la pacienţii cu STE-ACS şi de
4,7% la pacienţii cu NSTE-ACS şi de 2,3% la pacienţii
cu angină instabilă.379
6.1.1 Predictorii riscului de sângerare
Predictorii independenţi ai rsicului de sângerare în
registrul GRACE au fost: vârsta avansată (OR 1,22 pet
creştere cu 10 ani, P= 0,0002), sex feminin (OR 1,36,
P=0,0116), istoric de sângerare (OR 2,18, P=0,014),
abordarea terapeutică prin ICP (OR 1,63, P= 0,0005),
istoric de insuficienţă renală (OR 1,53,P=0,0062) şi
utilizarea inhibitorilor GPIIb/IIIa (OR 1,86, P=0,0001),
printre alţii (tabel 8)379 Doze terapeutice crescute, în
special la femei, vârstnici, sau cei cu insuficienţă
renalăpot creşte riscul de sângerare.168 Disfuncţia
renală joacă un rol critic. Riscul de sângerare creşte
exponenţial cu scăderea ClCr. 176,382 O creştere
abruptă a riscului de sângerare a fost deja observată la
un nivel al Cl Cr sub 60mL/min. Este necesară o mai
bună definire a dozelor adecvate de agenţi antitrombo-
tici care să fie administrate concordant cu nivelul dis-
funcţiei renale.
În plus, aceleaşi caracteristici bazale, şi anume,
vârsta, sexul, disfuncţia renală influenţează şi riscul de
moarte şi pe cel de sângerare. În registrul GRACE,
creşterea riscului de sângerare cu scăderea funcţiei
renale merge paralel cu creşterea riscului de deces aşa
41
cum este ilustrat în figura 10. Aceasta implică o atenţie
deosebită la pacienţii cu risc înalt atunci când se
optează pentru un tratament agresiv invazivsau / şi
anticoagulant/ antiagregant. O atenţie particulară tre-
buie acordată selecţiei dozelor de anticoagulant la pa-
cienţii cu BRC.
Conform rapoartelor recente, nivelul de bază al
hemoglobinei/ hematocritului s-a dovedit a fi, de
asemenea un predictor independent al complicaţiilor
hemoragice în sângerările determinate de procedură
sau independente de aceasta.383

Tabelul 7. Elemente ale definiţiei sângerărilor din TIMI 380 şi GUSTO 381
Clasificarea TIMI380 a sangerarilor

Majoră Sângerare intracraniană sau sângerare evidentă

clinic (sau imagistic) cu o scădere > 5 g/dl a
hemoglobinei
Minoră Sângerare evidentă clinic (inclusiv imagistic) cu
o scădere a hemoglobinei între 3 şi 5 g/dl
Minimă Sângerare evidentă clinic (inclusiv imagistic) cu o
scădere a hemoglobinei < 3 g/dl

Clasificarea GUSTO 381 a sângerărilor

Severă Sângerare intracraniană sauu sângerare care

sau cu risc vital determină compromitere hemodinamică şi necesită
intervenţie
Moderată Sângerare care necesită transfuzii de sânge dar nu
determină compromitere hemodinamică
Uşoară Sângerare care nu întruneşte condiţiile clasa
severă sau moderată
Toate definiţiile TIMI iau în considerare transfuzia de sânge astfel încât valorile hemoglobinei sunt ajustate cu 1 g/dL pentru fiecare unitate de
masă eritrocitară transfuzată

Tabelul 8. Modelul multivariat al sângerărilor majore la pacienţii cu

infarct miocardic fără supradenivelere de ST379
Variable Ajustate 95% CI P-value
OR
Vârsta (cu creştere de 10 ani) 1.22 1.10-1.35 0.0002
Sex feminin 1.36 1.07-1.73 0.0116
Istoric de insuficienţă renală 1.53 1.13-2.08 0.0062
Istoric de sângerare 2.18 1.14-4.08 0.014
Tensiunea arterială medie 1.14 1.02-1.27 0.019
(pentru o scădere cu 20 mmHg)
Diuretice 1.91 1.46-2.49 ,0.0001
Doar HGMM a 0.68 0.50-0.92 0.012
HGMM şi HNF 0.72 0.52-0.98 0.035
Doar Inhibitorii GP IIb/IIIa only 1.86 1.43-2.43 ,0.0001
Trombolitic şi inhibitorii GP 4.19 1.68-10.4 0.002
IIb/IIIa
Agenţi inotropi IV 1.88 1.35-2.62 0.0002
Cateterism cord drept 2.01 1.38-2.91 0.0003
aGrupuri de referinţă:sex masculin;HNF pentru HGMMsingură, HGMM şi HNF împreună,nici HNF nici HGMM; nici trombolitic nici
inhibitor GP IIb/IIIa, inhibitori GP IIb/IIIa, trombolitic şi inhibitor GP IIb/IIIa ;fără alte variabile. Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit test P =
0.70; C-statistic = 0.73.

42
 6.1.2 Impactul sângerărilor asupra
prognosticului
Sângerarea are un impact puternic asupra prognos-
ticului. Sângerarea majoră în registrul GRACE a fost
asociată cu creşterea riscului de mortalitate spitaliceas-
că (OR 1,64, 95% CI 1,18-2,28, P<0,001).379 Con-
Figura 10. Curbele Kernel ale mortalităţii intra-spitaliceşti (negru) sau sângerare (gri) corespunzător nivelului
clearance-ului creatininei la pacienţii trataţi cu heparină nefracţionată (curbe pline) sau heparină cu greutate
moleculară mică (curbe întrerupte). Reprodus cu permisiunea Collet et al.382
Datele acumulate din patru trialuri clinice multicen-
trice, randomizate privind pacienţi cu ACS, totalizând
26452 pacienţi, au arătat o creştere în trepte a riscului
de deces la 30 de zile şi la 6 luni, corespunzător veri-
tăţii sângerării. La o lună ratele aleatorii (HR) pentru
deces au fost 1,6; 2,7 şi 10,6 pentru sângerările uşoare,
moderate şi severe (definiţia GUSTO) şi, respectiv , la
6 luni au fost 1,4 ; 2,7 şi 7,5384 Acelaşi impact asupra
prognosticului s-a dovedit a exista atât pentru sânge-
rările legate de procedură cât şi pentru cele care nu au
fost legate de procedură, precum şi în situaţii ca
ICP.384 În trialul OASIS-5, la 30 de zile, riscul eveni-
mentelor ischemice a fost puternic influenîat de
apariţia sângerărilor majore. Rata de deces a fost
12,9% vs. 2,8%, riscul de IM a fost de 13,9% vs. 3,6%
şi riscul de stroke a fost 3,6% vs. 0,8%, pentru pacien-
ţii care au suferit o sângerare majoră vs. fără sângerare,
respectiv. Aceeiaşi constatare este valabilă şi pentru
sângerări minore, deşi creşterea riscului este de o
amploare mai mică. 176 După 30 de zile, riscul este
mai scăzut, dar prezent, intru-cât tratamentul modern al
NSTE-ACS include terapia duală antiplachetară pentru
form cu unele rapoarte incluzând o meta-analiză largă
a registrelor şi trialurilor incluzând mai mult de
30000de pacienţi sângerarea majoră s-a asociat cu un
risc de patru ori mai mare de creştere a mortalităţii, de
cinci ori mai mare de creştere a IM recurent şi de trei
ori mai mare de stroke la 30 de zile.377-379,384
12 luni, care s-a dovedit a determina un risc crescut de
sângerare pe termen lung.378,385
Câţiva factori contribuie la prognosticul prost aso-
ciat sângerării. Insuficienţa renală, consecinţele hemo-
dinamice ale sângerării precum şi efectele nefavora-
bile ale transfuziilor, pot contribui la riscul crescut. În
plus, sângerarea constituie un trigger pro-trombotic şi
pro-inflamator. Componenta principală a riscului este,
probabil, necesitatea întreruperii terapiei antiplachetare
şi antitrombotice, care poate duce la un risc crescut de
evenimente prin fenomenul de rebound. Totuşi, cum
factorii pentru sângerare şi evenimente ischemice sunt
în mare aceiaşi , pacienţii cu risc mai mare sunt expuşi
la ambele riscuri şi supuşi celei mai agresive terapii şi
strategii procedurale. În consecinţă, apariţia sângerării
poate fi un simplu factor precipitant pentru un
prognostic negativ într-o populaţie fragilă.
6.1.3 Tratamentul complicaţiilor hemoragice
Prevenţia sângerării a devenit un obiectiv la fel de
important ca şi prevenţia evenimentelor ischemice. În
trialul OASIS-5 diferenţa privind mortalitatea între
43
cele două grupe a fost aproape integral asociată cu
reducerea sângerărilor în grupul cu fondaparină . de
aceea, evaluarea riscului la pacienţii cu NSTE-ACS
trebuie adresat şi riscului trombotic şi celui hemoragic.
Prevenirea sângerării cuprinde alegerea medicamen-
tului mai sigur, doza adecvată (ţinând cont de vârstă,
sex şi ClCr), reducerea duratei de tratament antitrom-
botic, utilizarea unei combinaţii de antitrombotic şi
antiplachetar conform cu indicaţiile dovedite, ca şi
abordarea radială de preferat celei femurale, dacă
angiografia şi ICP sunt prevăzute. În plus, dacă este
planificată o procedură invazivă, sunt de evitat întâr-
zierile inutile, deoarece acestea prelungesc perioada de
risc de sângerare.
Sângerările minore, dacă nu sunt persistente, nu
impun întreruperea tratamentului activ. Sângerările
majore, cum ar fi cele gastro-intestinale, retroperito-
neale, hemoragie intracraniană, sau pierdere majoră de
sînge, impun întreruperea şi neutralizarea atât a tera-
piei antiplachetare cât şi antitrombotice, dacă sângera-
rea nu poate fi controlată de intervenţii adecvate. Este
posibil ca întreruperea tratamentului antitrombotic/
antiplachetar să nu fie necesară, dacă controlul hemo-
ragiei poate fi obţinut prin tratament local.386 În
practica clinică, riscul întreruperii agenţilor antitrom-
botici şi antiplachetari trebuie cântărit cu riscul apari-
ţiei unui eveniment trombotic , in mod particular dacă
pacientul a fost supus revascularizaţiei şi implantării de
stent. Riscul evenimentelor acute trombotice după
întreruperea tratamentului antitrombotic/antiplachetar
este maxim la 4-5 zile, dar persistă până la 30 de
zile.378
HNF poate fi inhibată de o concentraţie echimolară
de sulfat de protamină, care neutralizeayă activitatea
factorului II a activat. Totuşi, sulfatul de protamină are
un impact scăzut sau absent asupra neutralizării activi-
tăţii factorului X, determinată de HGMM sau fonda-
parinux. În această situaţie este recomandat factorul
VII recombinat.387 Totuşi, nu există doveui ferme că
acesta poate controla sângerarea şi date recente arată
că utilizarea factorului VII a recombinant este asociată
cu un risc crescut de complicaţii trombotice.387
Activitatea antiplachetară este , de asemenea, dificil
de anihilat. Aspirina şi clopidogrelul sunt inhibitori
ireversibili ai trombocitelor. Acţiune lor este lent
reversibilă prin continua generare de moi plachete
(circa 10-20%pe zi), astfel încât efectele antiplachetare
persistă încă 5-10 zile de la întreruperea tratamentului.
Nu s-a descoperit nici un compus care să se opună
semnificativ activităţii farmacologice a clopidogre-
lului. Dacă este necesară corecţia promptă a timpului
de sângerare, singura posibilitate de a se opune efecte-
lor clopidogrelului/aspirinei este transfuzia plachetară.
Doza minim recomandată la adulţi este de 0,5-0,7x
1011 plachete/7 kg de greutate corporală. Aceasta nu
se bazează pe dovezi ferme ci pe consensul
experţilor.388
Inhibitorii GP II b/III a au proprietăţi farmaco-
logice diferite aspect important de luat în considerare
în evaluarea modalităţilor de contracarare. Deoarece în
plasmă circulă puţin abciximab liber, perfuzia
trombocitară completează numărul de receptori GP II
b/III a viabili, permiţând astfel întoarcerea la o hemo-
stază normală. Totuşi, deşi administrarea plachetelor
poate fi benefică la pacienţii cu sângerări majore după
abciximab, nu există recomandări privind cantitatea
necesară pentru a inhiba efectul antiplachetar. Situaţia
este diferită cu tirofiban şi eptifibatid. Cum aceste
medicamente sunt supuse eliminării renale semni-
ficative, funcţia bazalăp a plachetelor la pacienţii cu
funcţie renală normală poate reveni la normal la 4-8
ore de la întreruperea perfuziei. Dacă este necesară
blocarea imediată a inhibiţiei plachetare, transfuzia
plachetară izolată poate să nu fie suficientă din cauza
unei cantităţi mari de molecule circulante libere.
Suplimentare cu plasma cu fibrinogen poate ajuta la
refacerea agregării plachetare.254,389
Agenţii antitrombotici sau/şi antiplachetari nu pot
fi reintroduşi decât după ce s-a obţinut controlul strict
al hemoragiei pentru cel puţin 24 de ore. În cazul
ulcerului peptic, reintroducerea terapiai antiplachetare
oricare ar fi combinaţia de medicamente utilizată,
trebuie asociată inhibitorilor pompei de protoni.
6.1.4 Impactul transfuziei de sânge
Transfuzia de sânge poate fi necesară pentru a con-
trola anemia şi compromiterea hemodinamică. Totuşi,
există în continuare o controversă privind eficacitatea
reală şi siguranţa în NSTE-ACS. Transfuzia de sânge a
dovedit a îmbunătăţi prognosticul la pacienţii vârstnici
cu IM acut cu nivel al hematocritului < 30% şi poate fi
utilă pentru un hematocrit cuprins între 30 şi 33%. 390
Utilitatea transfuziei de sânge pentru un hematocrit
mai mare nu a fost dovedită. Într-o altă raportare,
transfuzia de sânge a îmbunătăţit prognosticul la o
lună la pacienţii cu STEMI , dacă hemoglobina bazală
era <12g/dL.391 Totuşi, în acelaşi raport, transfuzia a
fost asociată cu creşterea riscului de deces, IM, şi
ischemie refractară în NSTE-ACS. Similar, transfuzia
de sânge a fost asociată cu un prognostic mai prost,
chiar şi după ajustarea pentru caracteristicile de bază şi
procedurile intra-spitaliceşti, iîntr-o meta-analiză
implicând mai mult de 24000 pacienţi cu ACS.383
Într-o mata-analiză mai recentă o creştere cu 20% a
mortalităţii a fost raportată la cei care au primit
transfuzii.392
Unele trialuri mici, randomizate au testat eficienţa
transfzuziilor la pacienţii în stare critică, cu chirurgie
vasculară sau cu traume recente şi au arătat că trans-
fuzia de sânge poate să nu aibă efect asupra mortali-
tăţii, sau chiar să fie asociată cu o supravieţuire mai
44
redusă.393-396 În două trialuri clinice, o strategie
restrictivă a transfuziei de sânge a dus la rezultate mai
bune decât o strategie liberală în termeni de mortalitate
şi insuficienţă de organ la 30 de zile, la pacienţii în
stare critică suferind de condiţii acute (inclusiv cardia-
ce) şi trataţi în unităţi de terapie intensivă. Totuşi, nu s-
a constatat o diferenţă semnificativă a prognosticului la
30 zile, la pacienţii cardiaci. În aceste trialuri, trans-
fuzia de sânge a fost efectuată la un nivel al hemoglo-
binei <7g/dL, ţintind un nivel al hemoglobinei între 7
şi 9g/dL în strategia restrictivă şi între 10 şi 12 g/dL în
strategia liberală. 394,395 Totuşi, în ciuda a câteva
studii, hematocritul corect sau nivelul de hemoglobină
care trebuie atinse după transfuzia de sânge la pacienţii
cu anemie (cu sau fără boală cardiovasculară) nu au
fost adecvat definite.
Nu este clar înteles de ce transfuzia poate fi aso-
ciată cu un prognostic prost. Alterările eritrocitare, bio-
logia oxidului nitric în sângele stocat, şi afinitatea
înaltă a hemoglobinei pentru oxigen datorată unei rate
scăzute a acidului 2,3 difosfogliceric, conducând la o
scădere a eliberării oxigenului în ţesuturi, pot fi incri-
minate, ca şi creşterea mediatorilor inflamatori.397-
399
În concluzie, informaţiile privind eficacitatea şi
indicaţiile transfuziei de sânge trebuie considerate
critic. În anemia uşoară spre moderată (hematocrit
>25% sau hemoglobină >8g/dL) transfuzia de sânge
poate fi asociată cu un risc crescut de deces la 30 de
zile şi trebuie evitată dacă anemia este tolerată hemodi-
namic bine. La un nivel mai scăzut decât cel menţionat
al hematocritului/hemoglobinei transfuzia de sânge tre-
buie administrată.383
Recomandări privind complicaţiile hemoragice
• Evaluarea riscului de sângerare este o com-
ponentă importantă a procesului de luare a
deciziilor. Riscul de sângerare este crescut de
dozele înalte sau excesive de agenţi antitrom-
botici, de durata tratamentului, de combina-
ţiile diferitelor terapii antitrombotice, înlo-
cuirea între diferite terapii anticoagulante,
ca şi de vârsta înaintată, funcţia renală redu-
să, greutatea corporală mică, genul feminin,
hemoglobina bazală şi procedurile invazive
(I-B).
• Riscul de sângerare trebuie luat în conside-
rare când se decide strategia terapeutică.
Medicamentele, combinaţiile terapeutice şi
procedurile non- farmacologice (accesul vas-
cular) cunoscute pentru un risc scăzut de
sângerare trebuie preferate la pacienţii cu
risc înalt de sângerare (I-B).
• Este de preferat ca sângerările minore să fie
tratate fără întreruperea tratamentului activ
(I-C).
• Sângerările majore necesită întreruperea
şi/sau neutralizarea atât a tratamentului
anticoagulant cât şi antiplachetar, dacă
hemoragia nu poate fi controlată prin inter-
venţii specifice hemostatice (I-C).
• Transfuzia de sânge poate avea efecte nefa-
vorabile asupra prognosticului şi trebuie
considerate individual şi nu este recoman-
dată la pacienţii stabili hemodinamic cu he-
matocrit >25% sau hemoglobină >8g/dL (I-
C).
6.2 Trombocitopenia
Trombocitopenia este definită ca o scădere a numă-
rului de trombocite sub 100000 µ/L dsau o scădere cu
>50% din numărul de trombocite bazal. Trombocito-
penia este considerată moderată dacă numărul de
trombociteeste între 20000 şi 50000 µ/L şi severă dacă
este mai mică de 10000 µ/L.
6.2.1 Trombocitopenia indusă de heparină
Trombocitopenia se poate produce în timpul trata-
mentului cu HNF sau HGMM, dar are semnificaţie şi
potenţial diferit ce poate determina complicaţii depin-
zând de mecanismul imun mediat.
Declinul uşor şi tranzitoriu în numărul trombocite-
lor ce apare la 1-4 zile de la iniţierea terapiei este obiş-
nuit şi apare la 15 % din pacienţii trataţi cu HNF. Nu
este imun mediat şi duce rar la o reducere severă a
nivelului plachetar. Se rezolvă spontan, în ciuda conti-
nuării terapiei cu HNF. Pseudo-trombocitopenia este
un artefact de laborator datorat aglutinării plachetare în
eprubetele cu EDTA şi poate fi evitat prin utilizarea
citratului în loc de EDTA.
Forma imun-mediată a trombocitopeniei induse de
heparină(TIH) este o complicaţie serioasă care duce
frecvent la evenimente trombo-embolice severe. Nu
este dependent de doză, de obicei determină o scădere
severă a numărului de trombocite (cu cel puţin 50%) şi
tipic apare la 5-14 zile de la debutul tratamentului cu
HNF, 400 dar mult mai repede la pacienţii cu expunere
la HNF recentă (în interval de 3 luni ).401 A fost
descrisă şi instalarea înârziată a TIH, ce are loc la
câtevazile sau săptămâni de la oprirea HNF.402 Este în
afara scopului acestui document de a discuta meca-
nismele şi cauzele TIH. Când este suspicionată TIH,
confirmarea de laborator poate fi obţinută prin teste
variate, dar tratamentul TIH trebuie aplicat cât mai
devreme posibil, când există suspiciunea diagnostică,
fără a aştepta confirmarea de laborator.
TIH trebuie suspicionat când există o scădere a
numărului de plachete >50% sau o scădere a trombo-
citelor <100000µg/dL. Întreruperea imediată a HNF
sau a HGMM este obligatorie. Treapia alternativă anti-
trombotică trebuie introdusă, chiar şi în absenţa
complicaţiilor antitrombotice. Heparinoizi cum ar fi
45
danaparoid sodic (Orgaran) poate fi utilizat, deşi reacţii
încrucişate cu HNF sau HGMM au fost observate in
vitro, aparent fără s determina tromboze. Alternativa
este de a utiliza DTIs , cum ar fi argatroban, sau hiru-
din sau derivate, care nu au risc de trombocitopenie şi
fac posibilă o activitate antitrombotică susţinută şi
controlabilă, uşor de monitorizat prin aPTT.403
Fondaparinux (pentazaharid) are, de asemenea, poten-
ţialul de a fi utilizat intr-o astfel de situaţie, pentru că
are un efect antirombotic potent, fără a reacţiona încru-
cişat cu plachetele, 404 dar nu este aprobat cu această
indicaţie.
6.2.2 Trombocitopenia indusă de inhibitorii GP
IIb/IIIa
În trialuri clinice privind administrarea parenterală
a inhibitorilor GP IIb/IIIa s-a raportat trombocitopenia
cu o frecvenţă de la 0,5 la 5,6%, o rată comparabilă cu
cea observată la admiistrarea HNF singure.244,405-
407 În comparaţie cu placebo abciximab prezintă o
incidenţă dublă a trombocitopenoiei severe. Riscul este
mai scăzut cu eptifibatid (0,2% trombocitopenie în
PURSUIT)235 sau tirofiban. În studiul Target, trombo-
citopenia săa dezvoltat la 2,4% din pacienţii trataţi cu
abciximab şi 0,5% la cei tartaţi cu tirofiban (P<
0,001).408 Este în afara scopului acestui document
discutarea mecanismului şi a cauzelor trombocitope-
niei induse de inhibitorii GP IIb/IIIa.
Trombocitopenia severă şi profundă indusă de
inhibitorii GP IIb/IIIa poate ramâne asimptomatică
exprimându-se doar prin mici sângerări la locul punc-
ţiei sau cu alte localizări. Sângerările majore sunt rare,
dar au risc vital. Este recomandat ca la toţi pacienţii
trataţi cu inhibitori GP IIb/IIIa să se realizeze o numă-
rătoare plachetară la 8 ore de la iniţierea perfuziei sau
in caz de sângerare. În cazul trombocitopeniei acute
profunde (<10000µg(dL), este recomandată întrerupe-
rea inhibitorilor GP IIb/IIIa, ca şi a HNF sau a
HGMM. Transfuziile plachetare sunt indicate în caz
de sângerare. A fost recomandată suplimentarea cu
fibrinogen, prin administrare de plasmă proaspătă sau
crioprecipitat, singure sau în combinaţie cu transfuzie
plachetară.254
După întreruperea terapiei, trombocitopenia indusă
de tirofiban se rezolvă după o perioadă medie de 2,1
zile (1-6 zile), în timp ce trombocitopenia indusă de
abciximab se rezolvă după o medie de 4,5 zile (1-24
zile). Trombocitopenia indusă de inhibitorii GP
IIb/IIIa este asociată cu cel mai rău prognostic, inclu-
zând rată crescută de sângerare la 30 de zile, ischemie
recurentă, revascvularizaţie de urgenţă, şi deces. 408
Recomandări privind trombocitopenia
• Trombocitopenia semnificativă (<100000
µg/dL sau scăderea cu >50% a numărului de
plachete) ce are loc în timpul tratamentului
cu inhibitorii GP IIb/IIIa şi /sau heparină
(HNF sau HGMM) necesită întreruperea
imediată a acestor medicaţii (I-C).
• Trombocitopenia severă (<10000µg/dL) in-
dusă de inhibitorii GP IIb/IIIa necesită
transfuzie plachetară cu sau fără suplimen-
tare cu fibrinogen prin plasmă proaspătă sau
crioprecipitat în cazul sângerării (I-C).
• Ţntreruperea heparinei (HNF sau HGMM)
este obligatorie în cazul TIH suspectat sau
documentat. În cazul complicaţiilor trombo-
tice, anticoagularea poate fi realizată prin
DTI (I-C).
• Prevenţia HIT poate fi realizată prin utiliza-
rea anticoagulantelor fără risc de TIH, cum
ar fi fondaparinux sau bivalirudina, sau prin
prescrierea de scurtă durată a heparinei
(HNF sau HGMM) în cazul în care acestea
sunt alese ca anticoagulant (I-B).
7. Populaţii şi condiţii speciale
Anumite populaţii speciale necesită consideraţii
suplimentare privind tratamentul NSTE-ACS. Urmă-
toarele grupuri de pacienţi sunt la risc substanţial de
evenimente cardiace adverse sau necesită strategii
terapeutice alternative. Deşi, discutate separat, prezintă
o mare suprapunere în cadrul subgrupelor, i.e. mulţi
pacienţi vârstnici sunt femei şi/ sau au disfuncţie
renală, diabet sau anemie. În acest capitol, vor fi pre-
zentate câteva consideraţii privind aceste populaţii.
Informaţii cuprinzătoare pot fi consultate în alte mate-
riale.391,409-412
7.1 Vârstnicii
În lume există o creştere substanţială a populaţiei
vârstnice cu BCI. Deşi nu există o definiţie comună în
ceea ce priveşte vârstnicul, fie vârsta >65 de ani, fie
>75 de ani reprezintă două dintre cele mai comune
definiţii. Deşi aceste separări nete sunt în general
folositoare, trebuie recunoscut că riscul mortalităţii
creşte într-o manieră continuă, curbiliniu cu fiecare
decadă după 50 de ani. Persoanele peste 75De aceea,
riscul evenimentelor cardiace cum ar fi deces, stroke,
IM şi insuficienţă cardiacă este substanţial printre
pacienţii peste 75 de ani cu BCI. În SUA persoanele
cu vârsta peste 75 de ani reprezintă doar 6 % din po-
pulaţie, dar determină 37% din totalul internărilor
pentru IM acut şi 60% din mortalitatea totală deter-
minată de IM.413
În Europa, rata pacienţilor >75 de ani, în registrele
cu NSTE-ACS variază de la 27 la 34,1 %. 414, 415 La
pacienţii >75 de ani, rata decesului este de cel puţin
două ori mai mare decât la cei <75 ani.415 În ciuda
proporţiei mari a vârstnicilor în registre , populaţia
vârstnică (>75 de ani) reprezintă mai puţin de 10% din
46
pacienţii trialurilor recente. 416 Mai mult, s-a arătat
recent că vârstnicii înrolaţi în trialuri NSTE-ACS au
substanţial mai puţine co-morbidităţi, în mod particular
insuficienţă renală şi cardiacă, comparativ cu populaţia
generală a vârstnicilor din aceleaşi instituţii. 417 Deci,
aplicarea datelor din trialuri care înrolează predo-
minant pacienţi mai tineri la o populaţie mai vârstnică
şi mai bolnavş este îndoielnică. Pe baza acestor obser-
vaţii, raportul risc /beneficiu cu oricare dintre strate-
giile terapeutice trebuie determinat la vârstnici, cu o
atenţie specială asupra speranţei de viaţă, dorinţele pa-
cientului şi co-morbidităţi, înaintea aplicării strategiei
invazive şi a terapiei care creşte riscul de săngerare
şi/sau riscul de insuficienţă renală.
7.1.1 Evaluarea diagnostică precoce la vârstnic
Prezentarea clinică a NSTE-ACS la vârstnic poate
fi uneori înşelătoare. Vârstnicul poate avea mai frec-
vent simptome minore şi frecvent au simptome atipice
sau nu preuintă durere toracică. Simptomele comune la
vârstnic sunt dispneea (49%), diaforesis (26%), greaţă-
vărsături (24%), sincopă (19%). 48,49 ECG la vârst-
nicii cu IM este mai degrabă non- diagnostic, fîră
supra- sau sub-denivelare de ST în 43% din cazuri.
Prezentarea cu insuficienţă cardiacă este frecvent
comună, cu până la 41% din pacienţi având simptome
de insuficienţă cardiacă la internare.418 Deci, printre
pacienţii vârstnici ce prezintă simptome nespecifice,
suspiciunea de NSTE-ACS trebuie menţinută la un
nivel înalt chiar la pacienţii cu semne Ecg nespecifice.
7.1.2 Consideraţii terapeutice
Riscul de sângerare legat de bHGMM este mai
mare la pacienţii vârstnici.379,419 Deşi s-a sugerat un
efect terapeutic mai bun al HGMM comparativ cu
HNF, acesta nu a fost susţinut după modelarea multi-
variabilelor, ajustându-le dupăî caracteristicile bazale
importante la vârstnici vs. pacienţi mai tineri.419 În
OASIS-5, pacienţii peste 65 de ani au prezentat o rată
mai mare a complicaţiilor hemoragice faţă de cei mai
tineri, dar cu un risc semnificativ mai mic de sângerare
la fonaparinux faţă de enoxaparină. 176 Meta-analiza
trialurilor cu inhibitorii GP IIb/IIIa au arătat că
beneficiul terapeutic este mai scăzut pentru pacienţii
mai vârstnici (OR 0,86 la < 60 de ani vs. 0,96 la >70
ani, valoarea P de interacţiune 0,10), în timp ce sânge-
rările majore au fost în jur de sau mai mari de 60%.229
Totuşi, trialul CURE a documentat un beneficiu mai
consistent: reducere absolute a mortalităţii, IM şi
stroke aproximativ 2% la pacienţii vârstnici (> 65 de
ani)care primesc clopidogrel şi aspirină vs. aspirină
singură.167 Atenţia asupra raportului risc/ beneficiu a
acestor terapii trebuie individualizată la pacienţii
vârstnici, dependent de tratamentul şi co-morbidităţile
existente. Trebiue acordată atenţie dozelor de tratament
antitrombotic, ţinând cont că în registrul CRUSADE,
s-a arătat că dozele excesive sunt frecvent observate la
vârstnici şi duc la o rată semnificativ mai mare a
sângerărilor.168
Pacienţii vârstnici sunt mai puţin probabil supuşi
strategiei invazive după NSTE-ACS şi analize obser-
vaţionale ajustate au eşuat în a demonstra un beneficiu
preccoce privind supravieţuirea,252 comprativ cu pa-
cienţii mai tineri. Totuşi, o analiză de subgrup a unuia
din cele mai mari trialuri randomizate privind
strategiile invazive vs. cele conservatoare, utilizând
strategii intervenţionale curente (stenturi şi inhibitori
GP IIb/IIIa), a arătat un substanţial efect terapeutic în
favoarea strategiei invazive420 (figura 11). Printre
pacienţii > 75 ani s-a constatat o reducere relativă a
riscului de 56% privind mortalitatea şi IM non- fatal.
Acesta a fost contrabalansată de o creştere de trei ori a
riscului hemoragic major intra-spitalicesc. Deşi trialul
FRISC – 2 nu a înrolat pacienţi peste vârsta de 75 de
ani, cea mai mare reducere a mortalităţii şi a IM non-
fatal a fost observată la pacienţii peste 65 de ani pe
perioada de 5 ani de supraveghere (24,4 vs. 31,5%, OR
0,77, CI 0,64-0,93; strategie invazivă vs. non-inva-
zivă). 122 Luate împreună, aceste date sugerează că
strategia invazivăeste asociată cu un prognostic general
pe termen lung mai bun. Totuşi, raportul risc-beneficiu
trebuie evaluat cu grijă la pacienţii vârstnici consideraţi
pentru strategia invazivă de rutină.Devine din ce în ce
mai important, cu creşterea vârstei, evaluarea pacien-
tului în vederea selecţionării strategiei şi/sau a medi-
caţiei pentru a minimaliza riscul sângerării şi a prog-
nosticului prost. ClCr trebuie calculat întotdeauna la
pacienţii vârstnici pentru a adapta dozele terapeutice a
medicamentelor cu eliminare exclusivă sau substanţial
renală (vezi capitolul 7.4 Boala renală cronică).
Recomandări privind vârstnicii
• Pacienţii vârstnici (>75 ani) au frecvent
simptome atipice. Screeningul activ pentru
NSTE-ACS trebuie iniţiat la un nivel mai
mic de suspiciune decât la pacienţii mai tine-
ri (<75 ani) (I-C).
• Deciziile terapeutice la vârstnici trebiue
ajustate corespunzător cu speranţa de viaţă
estimată, dorinţele pacientului şi co-morbidi-
tăţile pentru a minimaliza riscul şi a îmbu-
nătăţi prognosticul legat de morbiditate şi
mortalitate la această populaţie fragilă şi cu
risc înalt (I-C).
• Pacienţii vârstnici trebuie consideraţi pentru
strategia invazivă de rutină precoce, după
evaluarea atentă a riscului inerent de com-
plicaţii legate de procedură, în special în
timpul BPAC (I-B).
47
 7.2 Sex
În general, femeile au primul lor eveniment cardio-
vascular cu în medie 10 ani mai târziu decât bărbaţii.
De aceea în NSTE-ACS, sunt mai vârstnice şi au co-
morbidităţi, inclusiv insuficienţă renală şi insuficienţă
cardiacă. În registrele din Europa, vârsta medie a
femeilor cu NSTE-Acs a fost cu 6 ani mai mare decât a
bărbaţilor (71 vs. 65 ani). În medie , 45% din femei şi
20,5% din bărbaţi au avut >75 ani. Diabetul a fost mai
frecvent la femei decât la bărbaţi (26 vs. 22%). Totuşi,
alţi factori de risc au fost disatribuiţi în mod egal la
femei şi la bărbaţi. Într-un registri de 201114 pacienţi
la primul IM analiza multivariată a arătat că femeile
mai tinere au avut o mortalitate cu 25% mai mare la 30
de zile comparativ cu a bărbaţilor. Totuşi, sexul nu a
fost un predictor independent al supravieţuirii la un an.
Interacţiuni între vârstă şi sex observate în mortalita-
tea/caz pe termen scurt poate fi explicată de creşterea
mortalităţii pre-spitaliceşti la bărbaţi. 422

Figura 11. Prognosticul clinic al pacienţilor stratificaţi pe vârste (strategii invazive vs. non-invazive)
din trialul TACTICS-TIMI-18420 Reprodus cu permisia.
OR pentru Deces; Infarct miocardic; Deces sau infarct miocardic non-fatal; deces infarct miocardic sau reinternare pentru sindrom coronarian
acut la 6 luni la pacienţii cu anginăinstabilă şi infarct miocardic fără supradenivelare de ST. Datele sunt stratificate pe grupe de vârstă ≤55 ani
(n = 716), >55-65 ani (n= 614), >65-75 ani (n= 612), şi >75 ani (n=278). Linia întreruptă indică punctul estimat pentru endpointul primar
printre toţi pacienţii *P = 0,010, ‡ P= 0,05

Totuşi, între bărbaţii şi femeile de vârstă înaintată
rata mortalităţii a fost similară după ajustarea pentru
co-morbidităţi. Conform analizei trialului GUSTO-2B
femeile cu NSTE-ACS au avut o mortalitate semni-
ficativ mai mare la 30 de zile decât bărbaţii şi rate
similare de reinfarctare. Într-un subgrup cu angină
instabilă, sexul feminin a fost asociat cu un efect pro-
tector independent.423
Este mai puţin probabil ca femeile cu NSTE-ACS
să primească terapie bazată pe dovezi, incluzând pro-

48
ceduri diagnostice.424 În registrele Europene, femeile
au fost insuficient tratate comparativ cu bărbaţii, în
special în termeni de ICP (24,4% pentru bărbaţi vs.
22,9% pentru femei), prescriere de clopidogrel (49%
pentru bărbaţi vs. 39% pentru femei) şi prescrierea
inhibitorilor de GP IIb/IIIa (24,8% pentru bărbaţi vs.
23,8% pentru femei) Recomandarea revascularizaţiei,
percutane sau chirurgicale, a fost semnificativ mai
scăzute pentru femei.253,331,421-426 Pentru majorita-
tea terapiilor, nici pentru cele moderne, nu a existat
nici un efect terapeutic diferit în funcţie de sex. Totuşi,
în ceea ce priveşte inhibitorii de GP IIb/IIIa şi revascu-
larizaţia precoce (fie ICP, fie BPAC), câteva trialuri au
raportat mai multe evenimente adverse la femei, în
special cele cu risc mai scăzut. Datele din registre nu
sugerează că genul ar fi un factor independent de risc
nefavorabil pentru prognostic. De aceea este reco-
mandat ca femeile să fie evaluate şi tratate similar cu
bărbaţii, cu o atenţie specială asupra factorilor de risc
co-morbizi în NSTE-ACS.
7.2.1 Inhibitorii de GP IIb/IIIa la femei
O meta-analiză a trialurilor majore privind
inhibitorii de GP IIb/IIIa în NSTE-ACS a arătat o lipsă
a efectului terapeutic la femei, cu o interacţiune semni-
ficativă între sex şi tratamentul aplicat, cu un beneficiu
terapeutic la bărbaţi. De asemenea, a existat o semni-
ficativă interacţiune terapeutică în favoarea pacienţilor
troponin – pozitivi.229 Într-o analiză centralizată a
trialurilor cu abciximab, nu s-a demonstrat nici o
diferenţă legată de sex, în ceea ce priveşte riscul neva-
forabil major. Femeile au avut o rată mai mare de
sângerare.427,428 S-a sugerat că femeile au mai
frecvent BCI non-obstructivă, în care avantajul tera-
peutic al agenţilor care acţionează asupra procesului
aterotrombotic poate fi minim429 Este recomandat ca
utilizarea inhibitorilor de GP IIb/IIIa în NSTE-ACS la
femei să se adreseze celor troponin pozitive şi cu pro-
babilitate mare de BCI.
7.2.2 Revascularizarea şi strategia precoce
invazivă la femei
În practica contemporană a ICP cu stent şi inhi-
bitori de GP IIb/IIIa, o meta-analiză a trialurilor rando-
mizate privind abordarea invazivă (cu revascularizare
prin ICP sau BPAC) a arătat o reducere a riscului de
mortalitate de 23% la 2 ani (RR 0,77, 95% CI 0,60-
0,99). Totuşi, atunci când a fost examinat prognosticul
femeilor şi al bărbaţilor, beneficiul terapeutic a fost
prezent la bărbaţi (RR0,68, 95% CI 0,57-0,81), în timp
ce la femei nu ar apare nici un beneficiu de la6 luni la
1 an de supraveghere (RR 1,07, 95% CI 0,82-1,41).430
Atât trialul RITA -3 cât şi FRISC -2 au arătzat o rată
mai mare de deces şi IM non-fatal la femei.431,432 În
trialul TACTICS- TIMI-18, nu s-a observat nici o
diferenţă legată de sex, în ceea ce priveşte strategia
invazivă. Revascularizaţia comparată cu strategia con-
servatoare a îmbunătăţit prognosticul la femei (OR
0,72, 95% CI 0,47-1,11) în aceiaşi măsură ca şi la
bărbaţi (OR0,64, 95% CI 0,47-0,88; P = 0,60 pentru
interacţiunea privind sexul). Beneficiul terapiei
invazive a fost mai mare la femei cu nivel crescut al
troponinei T (OR 0,47, 95% CI 0,26-0,83).433 Un
prognostic mai bun pe termen lung s-a demonstrat la
femei neselecţionate cu strategie invazivă precoce,
comparativ cu bărbaţii. 434 Totuşi, pe o perioadă de
supraveghere de 5 ani, atrialului FRISC-2, strategia
invazivă nu a îmbunătăţit prognosticul la femei (21,9
vs. 19,6% rata decesului sau a im , invaziv vs. conser-
vator (RR 1,12, 95% CI 0,83-1,50)) în timp ce la băr-
baţi a determinat o îmbunătăţire semnificativă (19,0 vs.
26,8% rata decesului sau a IM , invaziv vs. conservator
(RR 0,70, 95% CI 0,59-0,86)), cu o interacţiune semni-
ficativă între bărbaţi şi femei (P= 0,01).122 În final,
într-o meta-analiză mai recentă prin colaborarea
Cochrane, femeile au dovedit un prognostic pe termen
lung semnificativ mai bun decât bărbaţii în termeni de
deces şi IM (RR 0,73, 95% CI 0,59-0,91) pantru strate-
gia invazivă vs. conservatoare, dar cu un hazard preco-
ce.313 Aceste rezultate conflictuale sugerează că sunt
necesare trialuri randomizate adresate femeilor pentru
a stabili dacă strategia invazivă de rutină este benefică.
Între timp, este recomandat ca strategia invazivă pre-
coce de rutină să fie considerată în primul rând la
femeile cu criterii de risc înalt cum ar fi persistenţa
ischemiei şi nivelul ridicat al troponinelor, ţinând cont
şi de co-morbidităţile existente.
Recomandări pentru femei
• Femeile trebuie evaluate şi tratate la fel ca şi
bărbaţii, cu o atenţie deosebită adresată co-
morbidităţilor (I-B).
7.3 Diabetul zaharat
Prezenţa diabetului zaharat este un predictor
indepent a mortalităţii înalte la pacienţii cu NSTE-ACS
şi este asociat cu un risc de deces de două ori mai mare
comparativ cu populaţia non-diabetică, 435 plasând
pacienţii diabetici în categoria cu risc înalt. Pacienţii
diabetici prezintă mai multe co-morbidităţi, inclusiv
funcţie renală modificată, insuficienţă cardiacă, stroke
şi boală vasculară generală.436 În total, ~20-30%
dintre pacienţii cu NSTE-ACS au diabet şi marea
majoritate au tipul 2 insulino-rezistent. Datele din
registre recente realizate în SUA şi Europa au arătat că
rata diabetului zaharat este în creştere la pacienţii cu
NSTE-ACS şi variază între 29 şi 35% în Europa.
Diabetul este mai frecvent observat la femei decât la
bărbaţi (41,6 vs. 30,7%). Pacienţii diabetici sunt mai
frecvent hipertensivi (81 vs. 66% la non-diabetici) şi
obezi (BMI >30 este mai frecvent la pacienţii diabetici
decît cei non-diabetici, 28,5 vs. 18,6%), şi au mai
49
frecvent insuficienţă renală (7,2 vs. 2,4% la non-dia-
betici).437,438 Când este considerat diagnosticul de
diabet zaharat, glicemie bazală modificată sau toleranţă
alterată la glucoză, două treimi din pacienţii cu BCI
cronică sau acută au una din anomaliile de glicoreglare
prezentate.439
Pacienţii cu glicemie bazală modificată sau toleran-
ţă alterată la glucoză au de asemenea un prognostic
mai prost decât pacienţii fără anomalii de glicoreglare,
dar uşor mai bun decât cei cu diabet zaharat confirmat.
Deoarece pacienţii cu diabet au un risc mai mare de
evenimente nefavorabile, este recomandată o abordare
cuprinzătoare privind prevenţia primară şi secundară.
Controlul strâns al glicemei prin administrare de insu-
lină i-v şi glucoză a redus mortalitatea la un an cu 30%
în studiul DIGAMI, la pacienţii cu STEMI.440 Acest
beneficiu s-a extins până la 39 de luni.441 Aceste
observaţii nu s-au confirmat în DIGAMI-2 , care,totuşi
a arătat că glicemia este un predictor puternic, inde-
pendent al mortalităţii pe termen lung după IM la
pacienţii cu diabet zaharat tip 2, cu o creştere cu 20% a
mortalităţii pe termen lung la o creştere cu 3mmol/L a
glicemiei plasmatice.442
Cunoştinţele curente indică faptul că administrarea
I-V a insulinei este necesară la pacienţii diabetici cu un
nivel crescut al glicemieila internare, pentru a atinge
nivelul normoglicemic cât mai devreme posibil. Creş-
teri moderate sau minore ale nivelului glicemic la
internare pot fi controlate cu agenţi hipoglicemianţi
orali. Ulterior, controlul strict al glicemiei este benefic.
Dieta adecvată, modificarea stilului de viaţă, agenţii
orali şi insulina pot fi necesari pentru a atinge acest
scop. Informaţii mai detaliate aupra acestui aspect sunt
prezentate în ghiduri specifice privind managmentul
diabetului ţi boala cardiovasculară.340
În cazul angiografiei şi/sau a angioplastiei, utili-
zarea substanţei de contrast creşte riscul nefropatiei
induse de substanţa de contrast (NIC). Ideal metfor-
minul trebuie întrerupt cu 24 de ore înaintea examinării
sau cel puţin în ziua procedurii. Riscul de acidoză lac-
tică este foarte scăzut, dar creşte în cazul insuficienţei
renale. Metforminul poate fi reintrodus la 48 de ore de
la utilizarea substanţei de contrast, dacă nu s-a dez-
voltat insuficienţă renală.
Similar, strategia terapeutică invazivă şi antitrom-
botică potentă este recomandată. Atât trialul FRISC-2
şi TACTICS- TIMI-18 a arătat o reducere cu 22-27% a
mortalităţii şi a IM non-fatal la pacienţii diabetici
randomizaţi pentru strategia invazivă precoce compa-
rativ cu strategia conservatoare. Deci, strategia invazi-
vă precoceeste recomandată pacienţilor diabetici cu
NSTE-ACS. Cum mulţi diabetici au boală multivas-
culară, BPAC este mai frecvent recomandat conform
trialului BARI.443Aşteptăm trialurile curente care
examineazăcea mai adecvată strategie invazivă pentru
diabetici, evaluând DES precum şi BPAC.
În trialul BARI (care nu a fost destinat specific
NSTE-ACS) a existat un avantaj privind supravieţuirea
pentru pacienţii cu BCI şi boală multivasculară rando-
mizaţi BPAC faţă de cei randomizaţi pentru
ICP.410,444 Trebuie accentuat că în trialul BARI a
fost folosită tehnologie învechită şi a fost mai degrabă
o comparaţie între ICP fără stent şi chirurgie. Utili-
zarea tehnologiei moderne în braţul cu ICP poate
determina rezultate diferite. Totuşi, aceasta nu s-a
observat în cel mai recent trial privind BPAC vs. ICP
în populaţia diabetică cu angină instabilă refractară
medicamentos, unde supravieţuirea la 3 ani nu a fost
statistic diferită între BPAC (72%) şi ICP (8,1%).445
Acest trial diferă de cele anterioare privind ICP vs.
BPAC pentru că a înrolat doar pacienţi refractari la
terapia medicamentoasă. Terapiile contemporane cu
stenturi intracoronariene şi inhibitorii GP IIb/IIIa au
fost aplicate extensiv, dar nu s-a înregistrat o diferenţă
semnificativ statistică.Datele din registre au arătat că o
abordare invazivă precoce cu terapie farmacologică
contemporană şi utilizarea extensivă a stenturilor
reduce semnificativ mortalitatea intra-spitalicească,
comparativ cu abordarea conservatoare.252 Tratamen-
tul medical cu inhibitorii GP IIb/IIIa la pacienţii diabe-
tici a fost evaluat, de asemenea într-o meta-analiză.
233 La 6458 pacienţi diabetici înrolaţi în 6 trialuri cu
inhibitori ai GP IIb/IIIa, sd-a constatat o reducere as
mortalităţii cu 26% la 30 de zile (6,2 vs. 4,6%, OR
0,74, 95% CI 0,59-0,92; P = 0,007), cum este prezentat
în Figura 12.
50
 Figura 12. Efectul tratamentului asupra mortalităţii la 30 de zile printre pacienţii diabetici cu sindroame
coronariene acute fără supradenivelare de ST din 6 trialuri randomizate.233 reprodus cu permisia.
OR cu 95% interval de confidenţăşi valorile corespunzătoare P pentru efectul tratamentului asupra mortalităţii la 30 de zile printre pacienţii
diabetici cu sindroame coronariene acute Valorile la stânga de 1,0 indică un beneficiu al supravieţuirii pentru inhibitorii GP IIb/IIIa
Deci, pacienţii diabetici cu NSTE-ACS trebuie să
primească intravenos inhibitori GP IIb/IIIa ca parte a
tratamentului medical iniţial, care trebuie continuat
până la finalizarea prin ICP. Merită menţionat că date
mai recente obţinute în cadrul ICP nu confirmă datele
meta-analizelor, pentru că în ICP selectivă, ca şi la
pacienţii cu NSTE-ACS cu risc înalt, abciximab nu a
dus la un beneficiu mai mare la pacienţii diabetici.
186,446
În ciuda dovezilor, rezultă că pacienţii diabetici
încă ramîn insuficient trataţi comparativ cu cei non-
diabetici. În registrele Europene, revascularizaţia (în
orice formă), thienopiridinele şi inhibitorii GP IIb/IIIa
au fost mai puţin prescrise la diabetici decât la pa-
cienţii non-diabetici, cu un impact clar asupra mor-
talităţii intra-spitaliceşti şi pe termen lung (5,9 vs.
3,2% mortalitate la o lună şi 15,2 vs. 7,6% la un an). În
plus, datele din registre au arătat că prezenţa diabe-
tului nu a influenţat alegerea strategiei de revascu-
larizaţie.447 Pentru o revizuire completă a manage-
mentului diabetului în boala cardiovasculară, cititorii
sunt îndrumaţi către ghidul care abordează acest
subiect.340
Recomandări privind diabetul
• Este recomandată obţinerea normoglicemiei
cât mai rapid printr-un control glicemic
strâns la toţi pacienţii diabetici în faza acută
NSTE-ACS (I-C).
• Pentru a obţine normoglicemia insulina în
perfuzie poate fi necesară la pacienţi selecţio-
naţi cu NSTE-ACS şi cu un nivel înalt al
glicemiei la internare (IIa-C).
• Este recomandată strategia invazivă precoce
la pacienţii diabetici cu NSTE-ACS (I-A).
• Pacienţii diabetici cu NSTE-ACS trebuie să
primească inhibitori ai GP IIb/IIIa ca parte
a terapiei medicamentoase iniţiale, care tre-
buie continuată pînă la finalizarea prin ICP
(IIa-B).
7.4 Boala renală cronică
Boala renală cronică (BRC) este clasificată în cinci
stadii diferite (Tabel 9).448 Funcţia renală este cel mai
bine evaluată prin RFG corespunzător ecuaţiei MDRD,
care include în calcul etnicitatea şi sexul. Aceasta
trebuie evaluată la toţi pacienţii cu sau la risc crescut
de BCI.449 Totuşi, în practica zilnică, este utilizat
ClCr în locul RFG. Un bun marker surogat pentru
disfuncţia renală s-a dovedit a fi cystatin C.93,94
7.4.1 Boala renală cronică, marker al riscului de
boală coronariană
Conform unui larg registru din SUA, disfuncţia
renală s-a dovedit a fi destul de frecventă în populaţia
generală şi este asociată cu un risc mai mare de mor-
talitate cardiovasculară şi de orice cauză, care creşte
exponenţial cu scăderea progresivă a RFG, cu o
creştere rapidă a evenimentelor la o RFG <
60mL/min/1,73 m2.450 Riscul de deces de orice
cauză, inclusiv prin boală cardiovasculară, creşte
pentru un HR ajustat 1,2-5,1 de la cea mai mică
alterare la cea mai severă alterare a funcţiei renale ,
luând ca referinţă o RFG >60mL/min/1,73 m2 . HR
ajustate pentru apariţia oricărei suferinţe cardiovas-
culare au fost de 1,4 şi, respectiv, 3,4.450 Observaţii
similare au fost notate şi în alte rapoarte451, unele din
ele confirmând că prevalenţa BCI este înaltă în fiecare
stadiu al bolii renale, inclusiv în stadiul I şi determină
o rată înaltă a complicaţiilor şi o creştere de două ori
mai mare a mortalităţii comparativ cu pacienţii fără
disfuncţie renală.412,451-453 Prevalenţa înaltă a BCI
în BRC este determinată incidenţei înalte a factorilor
de risc tradiţionali şi non-tradiţionali, cum ar fi statusul
intens pro-inflamator, hiperhomocisteinemia şi statusul
pro-trombotic. 454 Diabetul zaharat, care este respon-
sabil de circa 50% din cauzele disfuncţiei renale în sta-
diu final, este un factor agravant.455
Disfuncţia renală este frecvent observată în NSTE-
ACS ca şi în alte forme de BCI. Este asociată cu un
prognostic mai prost la pacienţii cu manifestări clinice
ale aterosclerozei, incluzând NSTE-ACS, STE-ACS şi
ICP, ca şi la pacienţii diabetici.11,456-461 În plus,
disfuncţia renală este un predictor potent independent
al riscului de sângerare la pacienţii cu SCA; cu cât este
mai severă disfuncţia renală, cu atât este mai mare
riscul de sângerare (Figura 13) (vezi capitolul 6.1
Complicaţii hemoragice).
51
 Tabelul 9. Stadiile bolii renale cronice, corespunzător National Kidney Foundation448
Stadiu Descriere GFR (mL/min/1.73 m2)
1 Afectare renală cu RFG normală ≥ 90
sau crescută
2 Afectare renală cu scădere uşoară a 60-89
RFG
3 Scădere moderată a RFG 30-59
4 Scădere severă RFG 15-29
5 Insuficienţă renală < 15 (sau dializă)

Figura 13. Prognosticul intraspitalicesc corespunzător gradului de disfuncţie renală pentru subgrupe de pacienţi
cu infarct miocardic fără supradenivelare de ST/ angină instabilă din registrul GRACE. 460
Heart 2003; 89:1003-1008, reprodus cu permisiunea BMJ Publishing Group.
* P<0,05 pentru toate categoriile funcţiei renale în subgrupul cu infarct miocardic fără supradenivelare ST/ angină instabilă.**P<0,0001 pentru
toate categoriile funcţiei renale în subgrupul cu infarct miocardic fără supradenivelare ST/ angină instabilă.

Prezenţa disfuncţiei renale complică managementul
pacienţilor cu NSTE–ACS. În cazul insuficienţei
renale severe (ClCr <30mL/min) multe medicamente
cu eliminare exclusivă sau substanţială renală trebuie
reduse ca doză, sau sunt contraindicate, în mod parti-
cular HGMM, fondaparinux, bivalirudina şi inhibitorii
GP IIb/IIIa. În această situaţie, HNF nu protejează
împotriva complicaţiilor hemoragice, în registrul
GRACE constatându-se o creştere graduală a riscului
de sângerare la administrarea HNF, pe măsura scăderii
funcţiei renale, similar cu cea observată la adminis-
trarea HGMM.382 Deoarece un risc mult mai scăzut
de complicaţii hemoragice a fost observat în OASIS-5
cu fondaparină comparativ cu enoxaparina, chiar şi la
pacienţii cu insuficienţă renală severă, fondaparina are
potenţialul de a fi utilizată în această situaţie. Date
recente confirmă că reducerea dozei de eptifibatidă
poate reduce riscul de sângerare462 (tabel 10).

Tabelul 10. Recomandări privind utilizarea medicamentelor în boala renală cronică

Medicament Recomandări în BRC
Simvastatin Eliminare renală scăzută. . La pacienţii cu insuficienţă renală severă(CrCl
<30 mL/min), atenţie cu doze >10mg
Ramiprila Adaptarea dozei este necesară dacă CrCl <30 mL/min (doza iniţială 1.25
mg zilnic). Doza nu trebuie să depăşească 5 mg/zi

Losartana Recomandat pentru treatmentul hipertensiunii sau a insuficienţei renale in

diabetul de tip 2 cu microalbuminurie 50-100 mg/day. Monitorizarea
regulată a balanţei electrolitice şi a creatininei serice este recomandată.

52
 Clopidogrel Nu sunt informaţii la pacienţii cu insuficienţă renală
Enoxaparina În cazul insuficienţei renale severe (CrCl < 30 mL/min), fie contraindicată
fie ajustarea dozelor corespunzător indicaţiilor specifice ţării.
Fondaparinux Contraindicat în insuficienţă renală severă (CrCl < 30 mL/min).Totuşi,
cum un risc de sângerare mult mai scăzut a fost observat în OASIS-5
cu fondaparinux în comparaţie cu enoxaparin, chiar şi la pacienţi cu
insuficienţă renală severă, acest medicament poate fi anticoagulantul
de elecţie pentru această situaţie.
Bivalirudin Dacă CrCl < 30 mL/min, reducerea ratei de perfuzie la 1.0 mg/kg/h
trebuie considerată. Dacă pacientul este în haemodializă, perfuzia
trebuie redusă la 0.25 mg/ kg/h. Nu este necesară reducerea dozei
bolus.
Tirofiban Adaptarea dozei este necesară la pacienţii cu insuficienţă renală. Cincizeci
la sută din doză dacă CrCl <30 mL/min

Eptifibatide Cum 50% din eptifibatide este eliminat prin rinichi lapacienţii cu
insuficienţă renală, trebuie luate precauţii la pacienţii cu insuficienţă
renală (CrCl <50 mL/min). Perfuzia trebuie redusă la 1 µg / kg/min la
aceşti pacienţi. Doza bolus rămâne neschimbatăla 180 µg/ kg.
Eptifibatide este contraindicată la pacienţii cu CrCl < 30 mL/min
Abciximab Nu există recomandări specifice privind utilizarea abciximab sau ajustarea
dozei în insuficienţa renală. Evaluarea atentă a riscului hemoragic este
necesarăînainetea utilizării în insuficienţa renală
Atenolol Este recomandată înjumătăţirea dozei la pacienţii cu CrCl între 15 şi 35
mL/min (50 mg/zi). Un sfert din doză (25 mg/zi) recomandată dacă
CrCl <15 mL/min
aRecomandările sunt indicate acolo unde pot fi respectate. Se presupune că aceleaşi recomandări sunt valabile pentru alte medicamente din
aceeiaşi clasă farmacologică, dar aceasta trebuie evaluat specific (altă HGMM, altă statină, IECA, şi inhibitor al receptorului angiotensinei.),
deoareceîn cadrul aceleiaşi clase farmacologice,calea de eliminare poate varia. Recomandările privind utilizarea medicamentelor listate în acest
tabel pot varia dependent de prospectuil fiecărui medicament din ţara în care este utilizat. Anumite diferenţe în prospect pot apare între diferite
ţări.

7.4.2 Nefropatia indusă de substanţa de contrast
Disfuncţia bazală renală poate creşte riscul NIC în
cazul angiografiei/angioplastiei.463 Riscul NIC este în
mod particular crescut la pacienţii mai vîrstnici,
diabetici, cu deshidratare, la injecţia unui volum mare
a mediului de contrast şi la utilizarea substanţelor înalt-
osmolare, opus utilizării substanţelor non- ionice cu
osmolaritate scăzută. Hidratarea înainte şi după
angiografie şi/sau coronarografieeste strategia care s-a
dovedit a avea cel mai mare impact în reducerea
riscului de NIC.464-468 Pacienţii care necesită angio-
grafie şi/sau angioplastie trebuie să primească îngrijiri
speciale pentru a reduce sau evita NIC. Protocoalele
curente recomandă hidratarea cu 250-500ml de Clorură
de sodiu 0,9% înainte şi după procedură, cu atenţie la
pacienţii cu istoric de insuficienţă cardiacă. Cantitatea
de mediu de contrast trebuie limitată la 50 ml pentru
procedura diagnostică. Pentru detectarea NIC evalua-
rea nivelului creatininei este necesar timp de trei zile
de la injectare.
La pacienţii cu disfuncţie renală severă, angiografia
şi/sau revascularizarea poate fi amânată, mai puţin în
cazul în care clinic este indicată, pentru a reduce riscul
de insuficienţă acută post-intervenţie. Dacă PCI este
necesară, aceasta ar trebui amânată câteva zile după
angiografie, dacă simptomatologia clinică permite. În
cazul PCI pentru leziunile multivasculare se consideră
această intervenţie a fi oportună. CABG este asociat cu
un risc crescut de disfuncţie renală şi de aceea raportul
risc/beneficiu trebuie bine cântărit.
7.4.3 Managementul bolii renale cronice la
pacienţii cu boală coronariană
IEC şi sartanii, ambele clase de medicamente au
dovedit că reduc microalbuminuria şi progresia spre
stadiul renal final. IEC trebuiesc administraţi sub stric-
tă monitorizare a creatininei serice, care poate iniţial să
crească la introducerea IEC şi ulterior să revină la
valoarea de bază a pacienţilor. Acestea sunt contra-
indicate la pacienţii cu stenoză de arteră renală.
Sartanii pot fi folosiţi ca alternativă la IEC. Doar IEC
şi statinele au dovedit că reduc riscul cardiovascular la
pacienţii cu disfuncţie renală şi ar trebui folosite la
pacienţii cu SCA fără supradenivelare de segment ST.
Date privind impactul asupra revascularizării la
pacienţii cu boală renală cronică sunt puţine, deoarece
în cele mai multe trialuri, disfuncţia renală a fost un

53
criteriu de excludere aşa încât pacienţii cu boală renală
cronică sunt subreprezentaţi.469 Revascularizarea, în
multe registre ca şi în substudii ale unor trialuri a
demonstrat că îmbunătăţeşte rezultatele la pacienţii cu
boală renală cronică, nu doar la cei în stadiile finale cât
şi în stadiile moderate ale disfuncţiei renale.458,470,
471 În câteva registre, a fost arătat că pacienţii cu dis-
funcţie renală sunt adesea trataţi suboptimal şi nu
primesc terapia recomandată de ghiduri.458
7.4.4 Biomarkerii în boala renală cronică
Creşterea troponinei este uneori descoperită la
pacienţii asimptomatici cu disfuncţie renală, în special
la cei hemodializaţi, fără a avea o dovadă a dezvoltării
unui SCA fără supradenivelare de segment ST.
Această creştere a troponinei poate face dificil diag-
nosticul de SCA fără supradenivelare de segment ST în
aceste condiţii. Oricum, prognosticul pacienţilor cu
boală renală cronică este mai prost în cazul creşterii
troponinei independent de clasa anginei.77, 78, 472,
474
Recomandări pentru pacienţii cu boală renală
cronică
• Cl.cr şi/sau RFG ar trebui calculate pentru
fiecare pacient spitalizat pentru SCA fără
supradenivelare de segment ST (I-B). Vârst-
nicii, femeile şi pacienţii cu indice de masă
corporal scăzut merită atenţie sporită căci
valori normale ale creatininei serice pot fi
asociate cu un cl.cr şi o RFG mai scăzute(I-
B).
• Pacienţii cu boală renală cronică ar trebui să
primească acelaşi tratament de primă linie
ca orice alt pacient, în absenţa contraindica-
ţiilor(I-B).
• La pacienţii cu Cl.cr <30 mL/min sau RFG
<30 mL/min/1.73 m2, este recomandată o
atenţie sporită la administrarea anticoagu-
lantelor, până când doza ajustată este cea
necesară, în timp ce la unii este contraindi-
cată (I-C).
• HNF ajustată în funcţie de APTT este reco-
mandată când Cl.cr <30 mL/min sau RFG
<30 mL/min/1.73 m2 (I-C).
• Inhibitorii de GP IIb/IIIa pot fi utilizaţi în
cazul insuficienţei renale. Adaptarea dozei
este necesară la eptifibatide şi tirofiban. Este
recomandată evaluarea riscului de sângerare
pentru abciximab (I-B).
• Pacienţii cu boală renală cronică cu Cl.cr
<60 mL/min au risc înalt de evenimente
ischemice şi ar trebui evaluaţi invaziv şi
revascularizaţi când este posibil (IIa-B).
• Măsuri corecte sunt recomandate în scopul
reducerii riscului de nefropatie de contrast
(I-B).
7.5 Anemia
Anemia s-a demonstrat a fi asociată cu prognostic
prost, şi în special cu o mortalitate crescută în unele
condiţii care includ: insuficienţa cardiacă, insuficienţa
renală, diverse tipuri de intervenţii chirurgicale, neo-
plazii, dar şi în cadrul unui spectru de boli cardiace
ischemice, incluzând IMA cu supradenivelare de ST,
SCA fără supradenivelare de ST, PCI şi CABG.
391,482,483
În acord cu criteriile World Health Organization
(hematocrit,39% sau hemoglobina 13g/dL la bărbaţi şi
12g/dL la femei),484 anemia poate fi prezentă la 5-
10% din pacienţii cu SCA fără supradenivelare de seg-
ment ST.383 Statistici cu valori înalte de 43% au fost
observate în rândul vârstnicilor cu IMA, dar numai
4,2% au avut valori ale hematocritului 30%. 390 Într-
un report recent, anemia a fost observată în 30,6% din
cazurile de SCA, dar numai 5,4% au avut hemoglo-
bina, 10g/dL.391
Anemia în SCA fără supradenivelare de ST este
asociată cu prognostic prost. O meta-analiză recentă
care a inclus aproape 40.000 de pacienţi cu SCA fără
supradenivelare de ST şi SCA cu supradenivelare de
ST a arătat că prognosticul la 30 zile este puternic
influenţat de nivelul hemoglobinei la admisie. Proba-
bilitatea de moarte cardiovasculară, IM, sau ischemie
recurentă este crescută la scăderea hemoglobinei sub
11 g/dL cu un Odds ratio de 1.45 per 1 g/dL, luând
grup de referinţă nivelul hemoglobinei de 15-16 g/dL.
Rata de evenimente cardiovasculare este de asemenea
crescută la niveluri ale hemoglobinei mai mari de 16
g/dL.391 Aceeaşi relaţie între mortalitate şi nivelul
hemoglobinei a fost observat în cadrul unui studiu
cohortă ce a inclus 5888 pacienţi vârstnici urmăriţi 11
ani în Cardiovascular Health Study.485 Alte condiţii
cum ar fi SCA cu supradenivelare de segment ST, PCI,
şi CAGB au identificat anemia ca marker de prog-
nostic negativ.390,483,486 Anemia este asociată cu
alte comorbidităţi cum ar fi: vârsta înaintată, diabetul
zaharat şi insuficienţa renală482,483 dar şi cu alte
condiţii non-cardiovasculare (diateza hemoragică sau
neoplaziile) care pot contribui la un prognostic
nefavorabil. Oricum, după ajustarea caracteristicilor de
bază, o relaţie între răspunsul la doză şi spectrul SCA a
fost observat; cea mai caracteristică fiind hemoglobina
indicând un prognostic mai prost.391,485 Se pare ca
există o stânsă relaţie între anemie şi riscul de moarte
cardiovasculară. Anemia creşte frecvenţa cardiacă şi
debitul cardiac, ducând la dezvoltarea hipertrofiei VS,
şi un dezechilibru între consumul şi cererea de oxigen
miocardic. Aceste mecanisme în adiţie cu dezechilibrul
între consumul şi cererea de oxigen care apare în
54
cadrul miocardului infarctizat sau ischemic pot duce la
creşterea dimensiunii infarctului, apariţia aritmiilor,
pot agrava hipotensiunea şi eventual înrăutăţi prog-
nosticul. Valoarea de bază a hemoglobinei este de
asemenea un predictor independent al riscului de
sângerare, o valoare scăzută a hemoglobinei având un
risc mai mare atât în cadrul procedurilor care presupun
sau nu risc de sângerare. 383,487 Astfel, tratamentul
modern al SCA fără supradenivelare de segment ST
poate duce la agravarea anemiei datorită creşterii
riscului de sângerare, o atenţie deosebită trebuie acor-
dată nivelului de bază al hemoglobinei când se ia o
hotărâre asupra deciziei terapeutice. 179,488,489 ( vezi
secţiunea 6.1 Complicaţiile sângerării)
Recomandări pentru anemie
• Nivelului de bază al hemoglobinei este un un
predictor independent al riscului ischemic şi
de sângerare la 30 de zile. Ar trebui luat în
considerare la evaluarea iniţială (I-B).
• Toate măsurile necesare ar trebui luate în
timpul evaluării iniţiale pentru a preveni
înrăutăţirea anemiei prin sângerare (I-B)(
vezi secţiunea 6.1 Complicaţiile sângerării).
• Anemia bine tolerată la pacienţii cu SCA
fără supradenivelare de segment ST nu
indică transfuzia de sânge sistematică, ar
putea fi considerată doar în cazul în care este
compromis statusul hemodinamic(I-C) (vezi
secţiunea 6.1 Complicaţiile sângerării).
7.6 Arterele coronare normale
O mare parte dintre pacienţii cu SCA fără supra-
denivelare de segment ST au artere coronare normale
sau minime anomalii. Fiziopatologia SCA fără supra-
denivelare de segment ST nu este omogenă şi include
mai multe mecanisme: (i) spasm coronarian (angina
Prinzmetal), (ii) placă intramurală complicată cu trom-
boză acută şi ulterior recanalizare, (iii) emboli coro-
narieni, şi (iv) sindromul X.
La pacienţii admişi cu suspiciune de SCA fără
supradenivelare de segment ST, demonstrarea angio-
grafică a arterelor coronare normale sau aproape nor-
male schimbă diagnosticul. Oricum, modificările de
segment ST şi prezenţa biomarkerilor la pacienţii cu
durere retrosternală tipică şi cu artere coronare patente
fără leziuni stenotice semnificative pot fi datorate
necrozei miocardice mai mult decât rezultatelor fals-
pozitive. Aproape 15% dintre pacienţii cu SCA fără
supradenivelare de segment ST au au artere coronare
normale sau minime anomalii. Pare mai frecvent la
femei. Plăcile aterosclerotice pot fi prezente chiar şi în
absenţa stenozelor semnificative angiografic şi se pot
datora remodelării peretelui arterial.490 Prognosticul
acestor pacienţi este similar cu cel al pacienţilor SCA
fără supradenivelare de segment ST şi ateroscleroză
coronariană semnificativă, şi aceştia merită tratament
antitrombotic optim şi prevenţie secunadară cu agenţi
antiplachetari şi statine.41
Angina variantă Prinzmetal se referă la un sindrom
atipic de durere cardiacă secundar ischemiei miocar-
dice care nu e precipitat de efortul fizic sau stressul
emoţional şi este asociat cu supradenivelare tranzitorie
de segment ST. 491 Ipoteza originală care ar susţine
vasospasmul coronarian a fost demonstrată angiogra-
fic. Vasospasmul duce la o scădere marcată a diame-
trului arterelor epicardice coronare, producând ische-
mie miocardică severă. Vasospasmul poate apărea în
cadrul stenozelor focale severe, dar cel mai adesea la
pacienţii cu vase aparent normale angiografic. Pacienţii
cu angină variantă tind să fie mai tineri decât cei SCA
fără supradenivelare de segment ST convenţional şi de
cele ami multe ori sunt mari fumători. Simptomele sunt
adesea severe şi pot fi însoţite de sincopă. Atacurile de
angină Prinzmetal tind să apară între miezul nopţii şi
ora opt dimineaţa.491,492
Spasmul arterelor epicardice coronare, datorat
ischemiei transmurale este marca diagnostică a anginei
Prinzmetal. Spasmul poate fi spontan sau provocat de
acetilcolină sau ergonovină sau testul de hiperven-
tilaţie. Tratamentul anginei Prinzmetal presupune
administrarea de blocante de calciu, demonstrate a fi
eficiente în prevenirea spasmului coronarian, singuri
sau în asociere cu nitraţii.Aceştia ar trebui prescrişi la
doza maximă tolerată şi pe termen lung.492 În cazuri
rare, SCA fără supradenivelare de segment ST cu
artere coronare normale sau minime anomalii angio-
grafic poate fi datorat embolismului coronarian secun-
dar fibrilaţiei atriale sau flutterului atrial. Cum fibri-
laţia atrială este deseori nediagnosticată clinic,
frecvenţa mecanismului SCA fără supradenivelare de
segment ST poate fi subestimat.493
Termenul de „Sindrom X” se foloseşte la des-
crierea pacienţilor cu angină precipitată de efortul
fizic, subdenivelare de segment ST la testul de efort şi
artere coronare non-obstructive angiografic. Durerea
toracică poate creşte în frecvenţă sau intensitate, sau
poate apărea în repaus. Pacienţii pot prezenta caracte-
ristici tipice ale anginei instabile.494,495 Prognosticul
este de obicei excelent. Cauza acestui sindrom nu este
bine definită, dar cel mai frecvent este asociată cu
disfuncţie endotelială dependentă de vasodilataţie
arterială, scăderea producţiei de oxid nitric şi scăderea
sensibilităţii la stimularea simpatică. Sunt tot mai
multe evidenţe care arată că aceşti pacienţi au un
răspuns exagerat la durere. Datorită faptului că prog-
nosticul este excelent, cea mai importantă terapie este
tratamentul simptomatic cu nitraţi, beta-blocante şi
blocante de calciu care s-a arătat a fi eficient.
Balonizarea apicală, recent descrisă, se poate
prezenta ca un SCA fără supradenivelare de segment
ST şi se caracterizează prin artere coronare permeabile
55
angiografic însoţite de akinezie apicală şi uneori
medioventriculară fără legătură cu distribuţia arterelor
coronare. Tipic este reversibilă în câteva săptămâni.
Mecanismul exact al acestui sindrom este necunoscut.
496,497
8. Strategii de tratament
SCA fără supradenivelare de segment ST îmbracă
un spectru heterogen de pacienţi cu diverse nivele de
risc: mortalitate, IM, sau recurenţa IM. În următoarele
paragrafe, o strategie în etape este bazată pe analiza
detaliată a datelor ştiinţifice existente şi care ar putea fi
aplicate la majoritatea pacienţilor cu SCA fără supra-
denivelare de segment ST suspectat. Este de apreciat
că etapele specifice fiecărui pacient poate deriva din
strategia propusă. Pentru fiecare pacient, medicul
trebui să ia o decizie individuală, ţinând cont de anam-
neza pacientului (comorbidităţi, vârsta, etc.), condiţia
clinică, rezultatele evaluării iniţiale şi opţiunile de
tratament farmacologic şi non-farmacologic.
8.1 Prima etapă: evaluarea iniţială
Durerea toracică sau disconfortul va fi simptomul
care îndrumă pacientul spre consultaţie medicală sau
spitalizare. Pacientul cu SCA fără supradenivelare de
segment ST suspectat trebuie evaluat în spital şi exa-
minat imediat de un medic calificat. Durerea toracică
comportă o atenţie sporită.498
Primul pas este evaluarea pacientului fără întârzie-
rea diagnosticului pe care se va baza strategia de trata-
ment. Criteriile sunt următoarele:
• caracteristicile durerii toracice şi simptomele
orientate în funcţie de examinarea clinică;
• evaluarea probabilităţii bolii cardiace ischemice
(ex. vârsta, factorii de risc, IM anterior, CAGB,
PCI);
• ECG ( segmentul ST sau alte anomalii).
Pe baza acestor criterii care ar trebui realizate în
mai puţin de 10 minute de la primul contact medical,
pacientul trebuie încadrat în unul din cele 3 diagnostice
majore:
• SCA cu supradenivelare de segment ST care
necesită reperfuzie imediată
• SCA fără supradenivelare de segment ST
• SCA improbabil
Tratamentul pacienţilor cu SCA fără supradenivela-
re de segment ST este acoperit în respectivul ghid.2
Evaluarea SCA improbabil trebuie făcută cu precauţie
şi numai când o altă explicaţie este evidentă (ex. trau-
matism). Derivaţiile ECG adiţionale (V3R şi V4R, V7-
V9) ar trebui effectuate, în special la pacienţii cu
durere toracică persistentă. Recoltarea analizelor la
sosirea pacientului şi rezultatele acestora în mai puţin
de 60 minute ar fi a doua etapă în stategia de evaluare.
Acestea includ: troponina I, CK (-MB), creatinina, he-
moglobina, and formula leucocitară. După încadrarea
în categoria de SCA fără supradenivelare de segment
ST se va trece la a doua etapă.
8.2 A doua etapă: confirmarea
diagnosticului şi evaluarea riscului
8.2.1 Confirmarea diagnosticului
După ce pacientul este inclus în grupul SCA fără
supradenivelare de segment ST se va începe
tratamentul intravenos şi oral conform Tabelului 11.
Prima linie de tratament este constituită de nitraţi,
beta-blocante, aspirină, clopidogrel, şi anticoagulante,
în funcţie de stategia de tratament, terapia invazivă de
urgenţă sau conservatoare (vezi A treia etapă).
Conduita va fi bazată pe următoarele informaţii/
date:
• analize de rutină, în special troponina (la pre-
zentare şi după 6-12 ore) şi ceilalţi markeri în
acord cu diagnosticul (ex. D-dimeri, BNP, NT-
proBNP)
• monitorizarea, de preferat continuu, a
segmentului ST (când este posibil)
• Ecocardiografia, MRI, CT, sau imagistica nu-
cleară pentru diagnosticul diferenţial (ex. Disec-
ţie de aortă, embolism pulmonar)
• Răspunsul la tratamentul antianginos
• Evaluarea scorului de risc
• Evaluarea riscului de sângerare
Pe parcursul acestei etape, alte diagnostice pot fi
confirmate sau excluse, cum ar fi anemia, embolismul
pulmonar, şi anevrismul de aortă (vezi Tabelul 4,
secţiunea 4.3 Diagnosticul diferenţial).
8.2.2 Evaluarea riscului
Tratamentul individualizat este ajustat în funcţie de
riscul evaluat în cadrul examinării iniţiale şi se poate
modifica în cazul simptomatologiei continue sau a
informaţiilor suplimentare rezultate din biochimie sau
din examinările imagistice.
Evaluarea riscului reprezintă o componentă
importantă în luarea deciziilor şi este un subiect de
continuă reevaluare. Se evaluază atât riscul de ische-
mia cât şi de sângerare. Factorii de risc pentru sânge-
rare şi evenimentele ischemice se suprapun consi-
derabil, astfel încât pacienţii cu risc crescut pentru
evenimentele ischemice au de asemenea risc crescut
pentru sângerare. Astfel alegerea terapiei farmaco-
logice (dublă sau triplă antiagregare, anticoagulante)
poate deveni periculoasă, în funcţie de doza de medi-
cament. În cazul în care este necesară terapia invazivă,
abordul vascular este foarte important din moment ce
abordul radial a arătat că reduce riscul de sângerare
comparativ cu abordul femural. În acest context, o
atenţie deosebită trebuie acordată disfuncţiei renale,
56
prezentă în rândul pacienţilor vârstnici şi a pacienţilor În timpul acestei etape se ia decizia dacă pacientul
diabetici. ar trebui să efectueze cateterism cardiac sau nu.

Tabelul 11 Măsuri terapeutice primare

Oxigen 4-8 L/min dacă saturaţia de oxigen este 90%

Nitraţi Sublingual sau intravenos (atenţie dacă TA
sistolică , 90 mmHg)
Aspirina Doza iniţială de 160-325 mg formula
gastrorezistentă urmată de 75-100 mg/zi
(administrarea intravenoasă este acceptată)

Clopidogrel Doza de încărcare 300 mg (sau 600 mg pentru

instalare rapidă a acţiunii) urmată de 75 mg
zilnic
Anticoagulante Diferite opţiuni dependente de strategie:
• HNF bolus intravenos 60-70 IU/kg
(maxim 5000 IU) urmată de infuzie
12-15 IU/kg/h (maxim 1000 IU/h)
titrare în funcţie de aPTT 1.5-2.5
• Fondaparinux 2.5 mg/zi
subcutanat
• Enoxaparina 1 mg/kg de 2 ori/zi
subcutanat
• Dalteparina 120 IU/kg de 2 ori/zi
subcutanat
• Nadroparin 86 IU/kg de 2 ori/zi
subcutanat
• Bivalirudin 0.1 mg/kg bolus urmată de
0.25mg/kg/h
Morfina 3-5 mg intravenos sau subcutanat, depinzând de
severitatea durerii
Beta-blocante po Dacă există tahicardie sau hipertensiune fără
semne de insuficienţă cardiacă
Atropina 0.5-1 mg intravenos dacă există bradicardie
sau reacţie vagală

8.3 A treia etapă: strategia invazivă până la evaluarea invazivă trebuie cântărit în funcţie de
Cateterismul cardiac este indicat în scopul riscul celor trei categorii: strategia conservatoare, inva-
prevenirii complicaţiilor precoce şi/sau să îmbunătăţea- zivă precoce şi invazivă de urgenţă.
scă prognosticul pe termen lung (Figura 14). Timpul

57
 1. Primul contact 2. Diagnostic/ 3. Strategia invazivă
evaluarea riscului

De urgenţă
-Durerea toracică persistentă/recurentă cu/fără
Alte diagnostice modificări de ST sau T negativerezistente la
tratamentul antianginos
-Simptomatologia de insuficienţă cardiacă sau
instabilitate hemodinamică
-Aritmii ameninţătoare de viaţă (FV, TV)

Evaluarea Confirmarea
iniţială Precoce(<72 ore)
SCA
-Durerea toracică
-Durerea toracică posibil -Simptomatologia bazată -Troponina crescută
-Simptomatologia pe examinarea clinică -Modificări de ST sau T (simptomatice sau
bazată pe -Istoric de BCI asimptomatice)
examinarea clinică -ECG(supradeni- -DZ
-Istoric de BCI velare de ST sau alte -Disfuncţie renală(RFG <60 mL/min/1.73 m2)
-ECG(supradeni- anomalii) -Scăderea FEVS< 40%
velare de ST sau -Angina precoce postinfarct
alte anomalii) -IM în antecedente
-PCI în ultimele 6 luni
-CAGB în antecedente
-Scor de risc GRACE intermediar până la înalt

SCA cu supradenivelare Fără/ electivă

de segment ST
-Fără recurenţa durerii toracice
-Fără semne de insuficienţă cardiacă
- Fără modificări ECG (la venire şi 6-12 ore)
-Fără creşterea troponinei (la venire şi 6-12
ore)

Figura 14. Algoritm de management al pacienţilor cu SCA fără supradenivelare de segment ST

8.3.1 Strategia conservatoare se suprapune cu evaluarea bolii cardiace stabile.499

Pacienţii încadraţi în acestă categorie pot fi priviţi
ca pacienţi cu risc scăzut şi nu trebuie îndrumaţi spre
evaluarea invazivă precoce:
• fără recurenţa durerii toracice
• fără semne de insuficienţă cardiacă
• fără modificări la ECG iniţial sau ECG
ulterior(6-12 h)
• fără creşterea troponinei ( la admitere şi la 6-12
h)
Riscul scăzut este asociat cu un score-risc (Vezi
secţiunea 4.4 Stratificarea riscului) care suportă o
terapie conservatoare. Managementul acestor pacienţi
După externare, un test de stress pentru inducerea
ischemiei este util în luarea deciziilor ulterioare. Pa-
cienţii care nu îndeplinesc criteriile mai sus menţionate
ar trebui să efectueze cateterism cardiac.
8.3.2 Strategia invazivă de urgenţă
Strategia invazivă de urgenţă ar trebui aplicată
pacienţilor cu risc de dezvoltare de necroză miocardică
importantă care ar putea scăpa ECGului (ex. ocluzia
arterei circumflexe) sau care au risc crescut de pro-
gresie a ocluziei vasului. Aceşti pacienţi sunt carac-
terizaţi de:

58
 • angină refractară (presupunând IM fără supra-
denivelare de ST)
• angina recurentă în ciuda tratamentului antian-
ginos asociată cu subdenivelări de segment ST
(>2 mm) sau unde T ample negative
• semne clinice de insuficienţă cardiacă sau insta-
bilitate hemodinamică (“şoc”)
• aritmii ameninţătoare de viaţă ( fibrilaţie ventri-
culară sau tahicardie ventriculară).
În completarea medicaţiei prezentate în Tabelul 11,
inhibitorii de glicoproteina IIb/IIIa (tirofiban, eptifiba-
tide) ar trebui adăugaţi pacienţilor simptomatici în
timpul cateterismului.
8.3.3 Strategia invazivă precoce
Mulţi pacienţi răspund iniţial la tratamentul antian-
ginos, dar prezintă risc crescut şi necesită angiografie
precoce. Timpul depinde de circumstanţele locale, dar
ar trebui efectuată în mai puţin de 72 ore. Următoarele
caracteristici indică pacienţii care ar trebui să efectueze
angiografie precoce de rutină:
• niveluri crescute ale troponinei
• modificări în dinamică ale segmentului ST sau
a undei T (simptomatice sau silenţioase)
• Diabet zaharat
• Reducerea funcţiei renale (RFG, 60 mL/min/
1.73 m2)
• FEVS scăzută, 40%
• Angina precoce postinfarct
• PCI în ultimele 6 luni
• CAGB anterior
• Risc-score intermediar- înalt (Tabelul 5)
Inhibitorii de glicoproteina IIb/IIIa (tirofiban, epti-
fibatide) ar trebui adăugaţi tratamentului standard ante-
rior cateterismului în cazul nivelurilor crescute ale
troponinei, modificărilor în dinamică ST/T, în cazul
pacienţilor cu diabet zaharat excluzând un risc crescut
de sângerare. Decizia privind timpul de efctuare a cate-
terismului trebuie continuu reevaluată şi modificată în
funcţie de evoluţia clinică.
8.4 A patra etapă: modalităţi de
revascularizare
Dacă angiografia nu arată stenoze coronariene
critice pacientul va primi terapie medicamentoasă.
Diagnosticul de SCA fără supradenivelare de segment
ST poate fi reconsiderat şi acordată o atenţie deosebită
altor cauze ale simptomelor de la prezentare inainte ca
pacientul să fie externat. Oricum, absenţa leziunilor
critice nu e o regulă dacă prezentarea clinică sugerează
durere toracică de origine ischemică şi biomarkerii
sunt pozitivi. În acestă situaţie pacienţii ar trebui să
primească tratament corespunzător recomandărilor
SCA fără supradenivelare de segment ST.
Recomandările pentru revascularizare în SCA fără
supradenivelare de segment ST sunt similare cu cele
pentru procedurile de revascularizare elective. La
pacienţii cu boală univasculară, PCI cu stent pe vasul
incriminat este prima opţiune. La pacienţii cu boală
multivasculară, decizia de PCI sau CAGB trebuie
individualizată. Abordarea PCI cu stent pe vasul
incriminat urmată de CAGB electiv poate fi avanta-
joasă la unii pacienţi. Tratamentul anticoagulant nu ar
trebui schimbat pentru PCI. La pacienţii trataţi anterior
cu fondaparinux, HNF ar trebui adaugată înaintea PCI.
La pacienţii trataţi anterior cu tirofiban sau epti-
fibatide, perfuzia trebuie menţinută pe tot parcursul
intervenţiei. Pacienţii netrataţi cu inhibitori de GP
IIb/IIIA ar fi de preferat să primească abciximab
înaintea PCI. Sunt mai puţine evidenţe privind utili-
zarea de eptifibatide sau tirofiban în acest caz.
Dacă este planificat CAGB, clopidogrelul ar trebui
înterupt cu 5 zile înainte, dacă condiţia clinică şi leziu-
nile angiografice permit. Dacă leziunile angiografice
nu permit
opţiuni de revascularizare, ar trebui intensificat
tratamentul medical şi măsuri de prevenţie secundară
ar trebui instituite.
8.5 A cincea etapă: extrenarea şi
managementul postexternare
Deşi în SCA fără supradenivelare de segment ST
cele mai multe evenimente adverse apar în perioada
precoce, riscul de IM sau mortalitate rămâne ridicat
încă câteva luni. Pacienţii revascularizaţi precoce au un
risc mic(~2.5%) de a dezvolta aritmii ameninţătoare de
viaţă, 80% apărând în primele 12 ore de la instalarea
simptomelor.500 Astfel, monitorizarea pacienţilor mai
mult de 24-48 ore nu este justificată.
Externarea depinde se starea clinică şi de leziunile
angiografice prezente. Pacineţii cu SCA fără suprade-
nivelare de segment ST ar trebui spitalizaţi cel puţin 72
ore după stentarea cu succes pe vasul incriminat. Mo-
dificarea agresivă a factorilor de risc ar trebui realizată
la toţi pacienţii diagnosticaţi cu SCA fără supra-
denivelare de segment ST( vezi secţiunea 5.5 Mana-
gementul pe termen lung).
9. Măsuri de îndeplinit
În ciuda prezenţei ghidurilor europene şi naţionale,
există diferenţe mari în ceea ce priveşte aderenţa la
aceste ghiduri atât în cadrul aceleaşi ţări cât şi între
ţări. Există variaţii mari privind procedurile de diag-
nostic şi de stratificare a riscului. De asemenea, există
variaţii mari în aplicarea tratamentul medical şi inter-
venţional şi în selecţia pacienţilor pentru strategiile
terapeutice specifice.10,11,252,501,503 Aceste varia-
ţii în aplicarea strategiilor bazate pe evidenţe atât în
59
cadrul aceleaşi ţări cât şi între ţări sunt asociate cu
diferenţe în ceea ce priveşte rezultatele.
Registrele unor studii au examinat relaţia între
strategiile de tratament bazate pe dovezi şi rata eveni-
mentelor şi au considerat că îmbunătăţind aderenţa la
ghiduri vor îmbunătăţi rezultatele pacienţilor.14, 15,
504, 508 Astfel, prioritatea o are îmbunătăţirea ghidu-
rilor bazate pe evidenţe.
Publicarea ghidurilor poate avea un impact limitat
asupra calităţii de îngrijire dacă revizuitorii locali şi
naţionali nu adoptă măsurile de îndeplinit. Un abord
sistematic, multidisciplinar combină educaţia şi identi-
ficarea problemelor logistice. Un tratament bine struc-
turat asociat cu un proces de monitorizare continuă pot
îmbunătăţi rezultatele.7,509,514
Calitatea este un concept relativ care cere compa-
rarea performanţelor între diverse standarde. Standar-
dul de îngrijire este o consecinţă a unui număr larg de
decizii şi acţiuni individuale pentru fiecare pacient.
Estimarea calităţii se bazează pe indicatori măsurabili
şi relevanţi pentru starea de sănătate şi pentru pacient.
Pentru a permite comparaţii între centre, indicatorii de
performanţă trebui bine definiţi şi standardizaţi.510
Măsurătorile trebuiesc efectuate în cadrul populaţiilor
similare, cu ajustarea riscului. Acestea cer caracteris-
ticile individuale ale riscului pacientului, un model
adecvat şi comparaţii statistice. În general estimarea
calităţii de îngrijire a pacientului cere evaluarea pro-
cesului de îngrijire (de ex. rata de utilizare a medica-
mentelor şi a intervenţiilor cu Clasă I-A de reco-
mandare) mai mult decât apariţia ocazională a eveni-
mentelor- mortalitate sau IM. Estimarea ratelor de
mortalitate şi IM cere un număr mare de pacienţi şi
lungi periode de observaţie. Estimarea calităţii poate fi
aplicată individual, la nivel de spitale, regiuni sau
naţiuni.Oricum, pentru ca indicatorii de performanţă să
schimbe procesul de îngrijire, ei trebui să fie aplicaţi
constant, ferm şi să fie bazaţi pe date actuale decât pe
performanţe istorice. Astfel, este necesară repetarea
continuă a măsurilor şi răspunsul individual al centre-
lor de îngrijire. 7,252,503,508,509,511,514 Pentru pa-
cienţii cu SCA, datele CARDS ( disponibile pe
http//:www.escardio.org) sunt standardizate ESC- şi
UE recomnadate pentru calitatea dezvoltării.510
Datele CARDS sau datele naţionale similare cu moni-
torizare continuă pentru tratamentul pacienţilor cu
SCA au fost implementate într-un număr mare de ţări
europene.7,508 Aceste date prezintă variaţii în cadrul
aceleaşi ţări508 sau între ţări diferite.11,508 Aceste
programe continue au contribuit la îmbunătăţirea
standardelor de îngrijire şi a rezultatelor.14,15,504,
508
În prezent, cei mai folositori indicatori de perfor-
manţă din centrele individuale pentru monitorizrea şi
îmbunătăţirea standardelor de îngrijire a SCA fără
supradenivelare de segment ST includ următoarele:
• Clasa I- recomandă antiagregarea şi anticoagu-
larea, folosirea aspirinei, clopidogrelului, şi
HNF/HGMM
(enoxaparina)/fondaparinux/bivalirudina;
folosirea inhibitorilor de GP IIb/IIIa înainte
şi/sau în timpul PCI precoce.
• Clasa I- recomandă terapia intervenţională: pro-
cedurile invazive precoce pentru pacienţii cu
risc intermediar-mare
• Stratificarea riscului: de utilizat măsurile de
tratament la populaţia ţintă în funcţie de strati-
ficarea riscului ( folosind scorurile de risc), în
absenţa contraindicaţiilor.
• Clasa I- recomandă terapia de prevenţie
secundară: statine, beta-blocante la pacienţi cu
reducerea funcţiei VS, IEC, încetarea fumatului,
controlul glicemiei, schimbarea stilului de viaţă.
Programele regionale, naţionale şi internaţionale
care includ mii de pacienţi pot evalua rezultatele unor
evenimente (de ex. IM recurent şi mortalitatea) şi pot fi
folosite în evaluarea impactului asupra aderenţei
ghidurilor în practica clinică.14,15,504,508 În fiecare
spital, monitorizarea continuă a indicatorilor de perfor-
manţă cresc calitatea tratamentului şi minimizează
variaţiile în îngrijirea bazată pe dovezi. Aplicarea tera-
piei bazate pe dovezi (de ex. Clasa I de recomandare)
poate avea efecte asupra sănătăţii cardiovasculare ca şi
în trialurile selectate, în special în combinaţie cu
implementarea unor modalităţi efective de tratament.
Astfel de programe au fost implementate cu succes în
câteva ţări incluzând Suedia (Registrul RIKS-HIA),
Marea Britanie (Registrul MINAP), Germania, Italia,
şi Israel pe date regionale, sau programe intermitente
în multe alte ţări. Aceste programe sunt de asemenea
propuse şi dezvoltate de ESC prin Registrul SCA din
cadrul Programului Euro Heart Survey.
Recomandări pentru indicatorii de performanţă
• Dezvoltarea sistematică a programelor regio-
nale şi/sau naţionale pentru indicatorii de
performanţă şi oferirea feedbackului de la
nivelul spitalelor este puternic încurajată (I-
C).
10. Abrevieri
• ACC (American College of Cardiology)
• ACE inhibitors (Angiotensin-converting
enzyme inhibitors)
• ACS (Acute coronary syndrome)
• ACT (Activated clotting time)
• ADP (Adenosine diphosphate)
• AHA (American Heart Association)
• aPTT (Activated partial thromboplastin time)
• ARB (Angiotensin receptor blocker)
• A-V (Atrioventricular)
60
• BMS Bare metal stent • mL (millilitre)
• BNP (Brain natriuretic peptide) • mm (millimetre)
• CABG (Coronary bypass graft surgery) • MPO (Myeloperoxidase)
• CAD (Coronary artery disease) • MRI (Magnetic resonance imaging)
• CARDS (Cardiology Audit and Registration • mV (millivolt)
Data Standards) • NNT (Numbers needed to treat)
• CCS (Canadian Cardiovascular Society) • NSAID (Non-steroidal anti-inflammatory
• CI (Confidence interval) drug)
• CIN (Contrast-induced nephropathy) • NSTE-ACS (Non-ST-elevation acute
• CK (Creatinine kinase) coronary syndromes)
• CKD (Chronic kidney disease) • NSTEMI (Non-ST elevation myocardial
• CK-MB (Creatinine kinase myocardial band) infarction)
• COX (Cyclo-oxygenase) • NT-proBNP (N-terminal pro-hormone brain
• CPG (Committee for Practice Guidelines) natriuretic
• CrCl (Creatinine clearance) peptide)
• CT (Computed tomography) • OR (Odds ratio)
• cTnTor cTnI (Cardiac troponin Tor cardiac • PCI (Percutaneous coronary intervention)
troponin I) • PDA (Personal digital assistant)
• DES (Drug-eluting stent) • PF4 (Platelet factor 4)
• dL (decilitre) • RR (Risk ratio)
• DPG (Diphosphoglyceric) • STE-ACS (ST-elevation-acute coronary
• DTI (Direct thrombin inhibitor) syndrome)
• DVT (Deep vein thrombosis) • STEMI (ST-elevation myocardial infarction)
• e.g. (for example) • t-PA (Tissue plasminogen activator)
• ECG (Electrocardiogram) • TVR (Target vessel revascularization)
• EDTA (Ethylenediamine triacetic acid) • UFH (Unfractionated heparin)
• EF (Ejection fraction) • ULN (Upper limits of normal)
• ESC (European Society of Cardiology) • VKA (Vitamin K antagonist)
• EU (European Union) • VF (Ventricular fibrillation)
• Factor-Xa (Activated factor-X) • VT (Ventricular tachycardia)
• GFR (Glomerular filtration rate) • VTE (Venous thrombo-embolism)
• GPIIb/IIIa inhibitors (Glypoprotein IIb/IIIa
inhibitors) 11. Acronime de trialuri
• Hct (Haematocrit) ACUITY (Acute Catheterization and
• HDL (High-density lipoprotein) Urgent Intervention Triage
• HIT (Heparin-induced thrombocytopenia) strategy)
• HR (Hazard ratio) ACUTE-2 (Antithrombotic
• hsCRP (High-sensitive C-reactive protein) Combination Using
• i.e. (that is) Tirofiban and
• INR (International normalized ratio) Enoxaparin)
• IU (International units) ASPIRE (Arixtra Study in
• kg (kilogram) Percutaneous Coronary
• LBBB (Left-bundle branch block) Interventions)
• LDL (Low-density lipoprotein) BARI (Bypass Angioplasty
• LMWH (Low molecular weight heparin) Revascularisation
• LV (Left ventricular) Investigation)
• LVEF (Left ventricular ejection fraction) CAPRIE (Clopidogrel vs. Aspirin in
Patients at Risk of
• MB (Myocardial band)
Ischaemic Events)
• MDRD (Modification of Diet in Renal
CAPTURE (Chimeric 7E3
Disease)
Antiplatelet Therapy in
• METS (Metabolic equivalents) Unstable Angina
• mg (milligram) Refractory to Standard
• MI (Myocardial infarction) Treatment)

61
CARDS (Collaborative GUSTO-4-ACS (Global Utilization of
Atorvastatin Diabetes Strategies To open
Study) Occluded coronary arteries
CHARISMA (Clopidogrel for High trial IV in Acute Coronary
Atherothrombotic Risk Syndromes)
and Ischemic HINT (Holland Interuniversity
Stabilization, Management Nifedipine/metopropol
and Avoidance) Trial)
CRUSADE (Can Risk Stratification HOPE (Heart Outcomes
of Unstable Angina Prevention Evaluation
Patients Suppress Adverse study)
Outcomes with Early ICTUS (Invasive versus
Implemen Conservative Treatment in
tation of the ACC/AHA Unstable Coronary
Guidelines) Syndrome)
CURE (Clopidogrel in Unstable IMPACT-2 (Integrilin to Minimize
Angina to Prevent Recur- Platelet Aggregation and
rent Events) Coronary Thrombosis II)
DIGAMI (Diabetes Mellitus, INTERACT (Integrilin and Enoxoparin
Insulin Glucose Infusion Randomized Assessment
in Acute Myocardial on Acute Coronary
Infarction) Syndrome Treatment)
EARLY-ACS (Early Glycoprotein IONA (Impact of Nicorandil in
IIb/IIIa Inhibition in Angina)
patients with Non-ST- ISAR (Intracoronary Stenting
segment Elevation Acute and Antithrombotic
Coronary Syndromes) Regimen)
ESPRIT (Enhanced Suppression of ISAR-COOL (Intracoronary Stenting
the Platelet IIb/IIIa With Antithrombotic
Receptor with Integrilin Regimen Cooling-Off)
Therapy) ISAR-REACT-2 (Intracoronary Stenting
ESSENCE (Efficacy and Safety of and Antithrombotic
Subcutaneous Enoxaparin Regimen: Rapid Early
in Non-Q-Wave Coronary Action for Coronary
Events) Treatment 2)
FRISC (Fast Revascularisation MATE (Medicine vs.
during InStability in Angiography in
Coronary artery disease) Thrombolytic Exclusion)
FRISC-2 (Fragmin and Fast MINAP (National Audit of
Revascularisation during Myocardial Infarction
InStability in Coronary Project) OASIS
artery disease II) (Organization to Assess
GRACE (Global Registry of Acute Strategies for Ischaemic
Coronary Events) Syndromes pilot study)
GUSTO (Global Utilization of OASIS-5 (Organization to Assess
Streptokinase and t-PA for Strategies in Acute
Occluded Coronary Ischemic Syndromes 5)
Arteries) OASIS-6 (Organization for the
GUSTO-2 (Global Use of Strategies Assessment of Strategies
To open Occluded for Ischemic Syndromes
coronary arteries II) 6)
GUSTO-4 (Global Utilization of PRISM (Platelet Receptor
Strategies To open Inhibition in Ischaemic
Occluded coronary arteries Syndrome Management)
IV) PRISM-PLUS (Platelet Receptor
Inhibition in Ischaemic

62
 Syndrome Management in Mulţumiri
Patients Limited by Noi suntem recunoscători Fionei Ecarnot pentru
Unstable Signs and suportul important şi asistenţa editorială pe tot par-
Symptoms) cursul elaborării acestui document
PROVE-IT (Pravastatin or
Atorvastatin Evaluation
and Infection Therapy Bibliografie
trial) 1. Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mortality and
disability by cause 1990-2020: Global Burden of Disease Study. Lancet
PURSUIT (Platelet Glycoprotein 1997;349:1498-1504.
IIb/IIIa in Unstable 2. Van de Werf F, Ardissino D, Betriu A, Cokkinos DV, Falk E, Fox
Angina; Receptor KA,Julian D, Lengyel M, Neumann FJ, Ruzyllo W, Thygesen
C,Underwood SR, Vahanian A, Verheugt FW, Wijns W. Management
Suppression Using of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-
Integrilin Therapy) segment elevation. The Task Force on the Management of Acute
Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur
RESTORE (Randomized Efficacy Heart J 2003;24:28-66.
Study of Tirofiban for 3. Bertrand ME, Simoons ML, Fox KA, Wallentin LC, Hamm CW, McFadden
E,De Feyter PJ, Specchia G, Ruzyllo W. Management of acute
Outcomes and Restenosis) coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-
RITA-3 (Randomized Intervention segment elevation. Eur Heart J 2002;23:1809-1840.
Trial of unstable Angina 4. Cook RJ, Sackett DL. The number needed to treat: a clinically useful
measure of treatment effect. BMJ 1995;310:452-454.
3) 5. Alpert JS, Thygesen K, Antman EM, Bassand JP. Myocardial infarction
STEEPLE (The Safety and Efficacy redefined—a consensus document of The Joint European Society of
Cardiology/American College of Cardiology Committee for the redefini-
of Enoxaparin In PCI tion of myocardial infarction. Eur Heart J 2000;21:1502-1513.
Patients In International 6. GRACE Investigators. Rationale and design of the GRACE (Global Registry
of Acute Coronary Events) project: a multinational registry of patients
Randomized Evaluation) hospitalized with acute coronary syndromes. Am Heart J 2001;
SYNERGY (Superior Yield of the 141:190-199.
New strategy of Enoxa- 7. Birkhead JS, Walker L, Pearson M, Weston C, Cunningham AD,
Rickards AF. Improving care for patients with acute coronary syndromes:
parin, Revascularization initial results from the National Audit of Myocardial Infarction
and Glycoprotein IIb/IIIa Project (MINAP). Heart 2004;90:1004-1009.
8. Eagle KA, Lim MJ, Dabbous OH, Pieper KS, Goldberg RJ, Van de Werf F,
inhibitors) Goodman SG, Granger CB, Steg PG, Gore JM, Budaj A, Avezum
TACTICS-TIMI-18 (Treat Angina with A,Flather MD, Fox KA. A validated prediction model for all
forms of acute coronary syndrome: estimating the risk of 6-month
Aggrastat and Determine postdischarge death in an international registry. JAMA 2004;291:2727-
Cost of Therapy with an 2733.
Invasive or Conservative 9. Fox KA, Goodman SG, Klein W, Brieger D, Steg PG, Dabbous O,
Avezum A. Management of acute coronary syndromes. Variations in
Strategy) practice and outcome; findings from the Global Registry of Acute Coron-
TARGET (Tirofiban and Reopro ary Events (GRACE). Eur Heart J 2002;23:1177-1189.
10. Hasdai D, Behar S, Boyko V, Danchin N, Bassand JP, Battler A. Cardiac
Give Similar Efficacy biomarkers and acute coronary syndromes—the Euro Heart Survey of
Outcomes) Acute Coronary Syndromes Experience. Eur Heart J 2003; 24:1189-1194.
Hasdai D, Behar S, Wallentin L, Danchin N, Gitt AK, Boersma
TENACITY (Tirofiban Novel Dosing 11.
E,Fioretti PM, Simoons ML, Battler A. A prospective survey of the
vs. Abciximab with characteristics, treatments and outcomes of patients with acute coronary
Evaluation of Clopidogrel syndromes in Europe and the Mediterranean basin; the Euro Heart Survey
of Acute Coronary Syndromes (Euro Heart Survey ACS). Eur Heart J
and Inhibition of 2002;23:1190-1201.
Thrombin Study) 12. Hoekstra JW, Pollack CV Jr, Roe MT, Peterson ED, Brindis
R,Harrington RA, Christenson RH, Smith SC, Ohman EM, Gibler
TIMI (Thrombolysis in WB.Improving the care of patients with non-ST-elevation acute
Myocardial Infarction) coronary syndromes in the emergency department: the CRUSADE
initiative.Acad Emerg Med 2002;9:1146-1155.
TIMI-11A (Thrombolysis in 13. Lev EI, Battler A, Behar S, Porter A, Haim M, Boyko V, Hasdai D. Fre-
Myocardial Infarction quency, characteristics, and outcome of patients hospitalized with
Phase 11A) acute coronary syndromes with undetermined electrocardiographic pat-
terns. Am J Cardiol 2003;91:224-227.
TIMI-11B (Thrombolysis in 14. Stenestrand U, Wallentin L. Early statin treatment following acute
Myocardial Infarction myocardial infarction and 1-year survival. JAMA 2001;285:430-436.
15. Stenestrand U, Wallentin L. Early revascularisation and 1-year survival
Phase 11B) in 14-day survivors of acute myocardial infarction: a prospective
TIMI-3B (Thrombolysis in cohort study. Lancet 2002;359:1805-1811.
Goldberg RJ, Gore JM, Alpert JS, Dalen JE. Recent changes in attack and
Myocardial Ischaemia 16.
survival rates of acute myocardial infarction (1975 through 1981). The
Phase III) Worcester Heart Attack Study. JAMA 1986;255:2774-2779.
VANQWISH (Veterans Affairs Non-Q- 17. Bata IR, Gregor RD, Eastwood BJ, Wolf HK. Trends in the incidence of
acute myocardial infarction between 1984 and 1993—The Halifax
Wave Infarction Strategies County MONICA Project. Can J Cardiol 2000; 16:589-595.
in Hospital) 18. Fox KA, Cokkinos DV, Deckers J, Keil U, Maggioni A, Steg G. The
ENACTstudy: a pan-European survey of acute coronary syndromes.
European Network for Acute Coronary Treatment. Eur Heart J
2000;21:1440-1449.

63
19. Furman MI, Dauerman HL, Goldberg RJ, Yarzebski J, Lessard D, Gore
JM.Twenty-two year (1975 to 1997) trends in the incidence, in-hospital
and long-term case fatality rates from initial Q-wave and non-Q-wave
myocardial infarction: a multi-hospital, community-wide perspective. J
Am Coll Cardiol 2001;37:1571-1580.
20. van der Pal-de Bruin KM, Verkleij H, Jansen J, Bartelds A, Kromhout
D.The incidence of suspected myocardial infarction in Dutch general prac
tice in the period 1978-1994. Eur Heart J 1998;19:429-434.
21. Savonitto S, Ardissino D, Granger CB, Morando G, Prando MD, Mafrici
A,Cavallini C, Melandri G, Thompson TD, Vahanian A, Ohman
EM,Califf RM, Van de Werf F, Topol EJ. Prognostic value of the
admission electrocardiogram in acute coronary syndromes. JAMA
1999;281:707-713.
22. Volmink JA, Newton JN, Hicks NR, Sleight P, Fowler GH, Neil HA.
Coronary event and case fatality rates in an English population: results of
the Oxford myocardial infarction incidence study. The Oxford
Myocardial Infarction Incidence Study Group. Heart 1998;80:40-44.
23. Terkelsen CJ, Lassen JF, Norgaard BL, Gerdes JC, Jensen T, Gotzsche
LB,Nielsen TT, Andersen HR. Mortality rates in patients with ST-
elevation vs. non-ST-elevation acute myocardial infarction: observations
from an unselected cohort. Eur Heart J 2005;26:18-26.
24. Bahit MC, Granger CB, Wallentin L. Persistence of the prothrombotic
state after acute coronary syndromes: implications for treatment. Am
Heart J 2002;143:205-216.
25. Bogaty P, Poirier P, Simard S, Boyer L, Solymoss S, Dagenais GR. Biologi-
cal profiles in subjects with recurrent acute coronary events compared
with subjects with long-standing stable angina. Circulation
2001;103:3062-3068.
26. Hamm C, Heeschen C, Falk E, Fox KAA. Acute coronary syndromes:
pathophysiology, diagnosis and risk stratification. In: Camm AJ,
Luescher TF, Serruys PW, ed. The ESC Textbook of Cardiovascular Medi-
cine. Oxford: UK, Blackwell Publishing; 2006. p333-366.
27. Davies MJ. The pathophysiology of acute coronary syndromes. Heart
2000;83:361-366.
28. Libby P. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syn-
dromes. Circulation 2001;104:365-372.
29. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002;420:868-874.
30. Hansson GK, Libby P, Schonbeck U, Yan ZQ. Innate and adaptive immu-
nity in the pathogenesis of atherosclerosis. Circ Res 2002;91:281-291.
31. Falk E. Unstable angina with fatal outcome: dynamic coronary thrombo-
sis leading to infarction and/or sudden death. Autopsy evidence of
recurrent mural thrombosis with peripheral embolization culminating
in total vascular occlusion. Circulation 1985;71:699-708.
32. Davies MJ, Thomas AC, Knapman PA, Hangartner JR. Intramyocardial
platelet aggregation in patients with unstable angina suffering sudden
ischemic cardiac death. Circulation 1986; 73:418-427.
33. Mizuno K, Satomura K, Miyamoto A, Arakawa K, Shibuya T, Arai
T,Kurita A, Nakamura H, Ambrose JA. Angioscopic evaluation
of coronary-artery thrombi in acute coronary syndromes. N Engl J
Med1992; 326:287-291.
34. Fitzgerald DJ, Roy L, Catella F, FitzGerald GA. Platelet activation in
unstable coronary disease. N Engl J Med 1986;315:983-989.
35. Ardissino D, Merlini PA, Ariens R, Coppola R, Bramucci E, Mannucci
PM.Tissue-factor antigen and activity in human coronary
atherosclerotic
plaques. Lancet 1997;349:769-771.
36. Lindahl B, Toss H, Siegbahn A, Venge P, Wallentin L. Markers of myocar-
dial damage and inflammation in relation to long-term mortality in
unstable coronary artery disease. FRISC Study Group. Fragmin during
Instability in Coronary Artery Disease. N Engl J Med
2000;343:1139-1147.
37. Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR, Grillo RL, Rebuzzi AG, Pepys
MB,Maseri A. The prognostic value of C-reactive protein and
serum amyloid a protein in severe unstable angina. N Engl J Med
1994;331:417-424.
38. Rioufol G, Finet G, Ginon I, Andre-Fouet X, Rossi R, Vialle E,
Desjoyaux E, Convert G, Huret JF, Tabib A. Multiple atherosclerotic
plaque rupture in acute coronary syndrome: a three-vessel intravascular
ultrasound study. Circulation 2002;106:804-808.
39. Fichtlscherer S, Breuer S, Zeiher AM. Prognostic value of systemic
endothelial dysfunction in patients with acute coronary syndromes:
further evidence for the existence of the 'vulnerable' patient.
Circulation 2004;110:1926-1932.
40. Schachinger V, Britten MB, Zeiher AM. Prognostic impact of coronary
vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary
heart disease. Circulation 2000;101:1899-1906.
41. Bugiardini R, Bairey Merz CN. Angina with 'normal' coronary arteries: a
changing philosophy. JAMA 2005;293:477-484.
42. Kaski JC, Chester MR, Chen L, Katritsis D. Rapid angiographic pro-
gression of coronary artery disease in patients with angina pectoris.
The role of complex stenosis morphology. Circulation 1995;
92:2058-2065.
43. Tofler GH, Muller JE. Triggering of acute cardiovascular disease and
potential preventive strategies. Circulation 2006;114:1863-1872.
44. Skyschally A, Leineweber K, Gres P, Haude M, Erbel R, Heusch G. Coron-
ary microembolization. Basic Res Cardiol 2006;101:373-382.
45. Campeau L. Letter: Grading of angina pectoris. Circulation
1976;54:522-523.
46. van Domburg RT, van Miltenburg-van Zijl AJ, Veerhoek RJ, Simoons
ML.Unstable angina: good long-term outcome after a complicated
early course. J Am Coll Cardiol 1998;31:1534-1539.
47. Canto JG, Fincher C, Kiefe CI, Allison JJ, Li Q, Funkhouser E, Centor
RM,Selker HP, Weissman NW. Atypical presentations among Medicare
beneficiaries with nstable angina pectoris. Am J Cardiol 2002;90:248-
253.
48. Culic V, Eterovic D, Miric D, Silic N. Symptom presentation of acute
myocardial infarction: influence of sex, age, and risk factors. Am
Heart J 2002;144:1012-1017.
49. Brieger D, Eagle KA, Goodman SG, Steg PG, Budaj A, White
K,Montalescot G. Acute coronary syndromes without chest pain, an
underdiagnosed and undertreated high-risk group: insights from the
Global Registry of Acute Coronary Events. Chest 2004; 126:461-469.
50. Braunwald E. Unstable angina. A classification. Circulation
1989;80:410-414.
51. van Miltenburg-van Zijl AJ, Simoons ML, Veerhoek RJ, Bossuyt PM.
Incidence and follow-up of Braunwald subgroups in unstable angina
pectoris. J Am Coll Cardiol 1995;25:1286-1292.
52. Hamm CW, Braunwald E. A classification of unstable angina
revisited.Circulation 2000;102:118-122.
53. Diercks DB, Peacock WF, Hiestand BC, Chen AY, Pollack CV Jr, Kirk
JD,Smith SC Jr, Gibler WB, Ohman EM, Blomkalns AL, Newby
LK,Hochman JS, Peterson ED, Roe MT. Frequency and consequences of
recording an electrocardiogram . 10 min after arrival in an emergency
room in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes (from the
CRUSADE Initiative). Am J Cardiol 2006;97:437-442.
54. Cannon CP, McCabe CH, Stone PH, Rogers WJ, Schactman
M,Thompson BW, Pearce DJ, Diver DJ, Kells C, Feldman T, Williams
M,Gibson RS, Kronenberg MW, Ganz LI, Anderson HV, Braunwald E.
The electrocardiogram predicts one-year outcome of patients with
unstable angina and non-Qwave myocardial infarction: results of the
TIMI III Registry ECG Ancillary Study. Thrombolysis in Myocardial
Ischemia. J Am Coll Cardiol 1997;30:133-140.
55. Holmvang L, Clemmensen P, Lindahl B, Lagerqvist B, Venge P, Wagner
G,Wallentin L, Grande P. Quantitative analysis of the admission
electrocardiogram identifies patients with unstable coronary artery
disease who benefit the most from early invasive treatment. J Am
Coll Cardiol 2003;41:905-915.
56. Hyde TA, French JK, Wong CK, Straznicky IT, Whitlock RM, White
HD.Four-year survival of patients with acute coronary syndromes
without ST-segment elevation and prognostic significance of 0.5-mm ST-
segment depression. Am J Cardiol 1999;84:379-385.
57. Kaul P, Fu Y, Chang WC, Harrington RA, Wagner GS, Goodman
SG,Granger CB, Moliterno DJ, Van de Werf F, Califf RM, Topol
EJ,Armstrong PW. Prognostic value of ST segment depression in acute
coronary syndromes: insights from PARAGON-A applied to GUSTO-
IIb.PARAGON-A and GUSTO IIb Investigators. Platelet IIb/IIIa
Antagonism for the Reduction of Acute Global Organization
Network. J Am Coll Cardiol 2001;38:64-71.
58. Nyman I, Areskog M, Areskog NH, Swahn E, Wallentin L. Very early
risk stratification by electrocardiogram at rest in men with
suspected unstable coronary heart disease. The RISC Study Group. J
Intern Med 1993;234:293-301.
59. de Zwaan C, Bar FW, Janssen JH, Cheriex EC, Dassen WR, Brugada
P,Penn OC, Wellens HJ. Angiographic and clinical characteristics
of patients with unstable angina showing an ECG pattern indicating
critical narrowing of the proximal LAD coronary artery. Am Heart J
1989; 117:657-665.
60. McCarthy BD, Wong JB, Selker HP. Detecting acute cardiac ischemia in
the emergency department: a review of the literature. J Gen Intern
Med1990;5:365-373.
61. Rouan GW, Lee TH, Cook EF, Brand DA, Weisberg MC, Goldman L. Clinical
characteristics and outcome of acute myocardial infarction in patients
with initially normal or nonspecific electrocardiograms (a report
from the Multicenter Chest Pain Study). Am J Cardiol 1989;64:1087-
1092.
62. Akkerhuis KM, Klootwijk PA, Lindeboom W, Umans VA, Meij S, Kint
PP,Simoons ML. Recurrent ischaemia during continuous multilead ST-
segment monitoring identifies patients with acute coronary syn-
dromes at high risk of adverse cardiac events; meta-analysis of three
studies involving 995 patients. Eur Heart J 2001;22:1997-2006.
63. Gottlieb SO, Weisfeldt ML, Ouyang P, Mellits ED, Gerstenblith G. Silent
ischemia as a marker for early unfavorable outcomes in patients with
64
 unstable angina. N Engl J Med 1986;314:1214-1219.
64. Jernberg T, Lindahl B, Wallentin L. The combination of a continuous
12-lead ECG and troponin T; a valuable tool for risk stratification
during the first 6 h in patients with chest pain and a non-diagnostic
ECG. Eur Heart J 2000;21:1464-1472.
65. Patel DJ, Holdright DR, Knight CJ, Mulcahy D, Thakrar B, Wright
C,Sparrow J, Wicks M, Hubbard W, Thomas R, Sutton GC, Hendry
G,Purcell H, Fox K. Early continuous ST segment monitoring in
unstable angina: prognostic value additional to the clinical
characteristics and the admission ectrocardiogram. Heart 1996;75:222-
228.
66. Nyman I, Wallentin L, Areskog M, Areskog NH, Swahn E. Risk stratifica-
tion by early exercise testing after an episode of unstable coronary
artery disease. The RISC Study Group. Int J Cardiol 1993;39:131-142.
67. Eggers KM, Oldgren J, Nordenskjold A, Lindahl B. Diagnostic value
of serial measurement of cardiac markers in patients with chest
pain:limited value of adding myoglobin to troponin I for exclusion of
myocardial infarction. Am Heart J 2004; 148:574-581.
68. Thygesen K, Alpert JS, White HD. Universal definition of
myocardial infarction. Personal Communication.Antman EM,
Tanasijevic MJ, Thompson B, chactman M, McCabe CH,Cannon CP,
Fischer GA, Fung AY, Thompson C, Wybenga D,Braunwald E.
Cardiac-specific troponin I levels to predict the risk of mortality in
patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med
1996;335:1342-1349.
69. Hamm CW, Ravkilde J, Gerhardt W, Jorgensen P, Peheim E, Ljungdahl
L,Goldmann B, Katus HA. The prognostic value of serum troponin T
in unstable angina. N Engl J Med 1992;327:146-150.
70. James SK, Lindahl B, Siegbahn A, Stridsberg M, Venge P, Armstrong
P,Barnathan ES, Califf R, Topol EJ, Simoons ML, Wallentin L. N-
terminal pro-brain natriuretic peptide and other risk markers for the
separate prediction of mortality and subsequent myocardial infarction in
patients with unstable coronary artery disease: a Global Utilization of
Strategies To Open occluded arteries (GUSTO)-IV substudy. Circulation
2003;108:275-281.
71. Lindahl B, Diderholm E, Lagerqvist B, Venge P, Wallentin L. Mechanisms
behind the prognostic value of troponin T in unstable coronary artery
disease: a FRISC II substudy. J Am Coll Cardiol 2001;38:979-986.
72. Cannon CP, Weintraub WS, Demopoulos LA, Vicari R, Frey MJ, Lakkis
N,Neumann FJ, Robertson DH, DeLucca PT, DiBattiste PM, Gibson
CM,Braunwald E. Comparison of early invasive and conservative
strategies in patients with unstable coronary syndromes treated with the
glyco-protein IIb/IIIa inhibitor tirofiban. N Engl J Med
2001;344:1879-1887.
74. Hamm CW, Heeschen C, Goldmann B, Vahanian A, Adgey J, Miguel
CM,Rutsch W, Berger J, Kootstra J, Simoons ML. Benefit of
abciximab in patients with refractory unstable angina in relation to
serum troponin T levels. c7E3 Fab Antiplatelet Therapy in Unstable
Refractory Angina (CAPTURE) Study Investigators. N Engl J Med
1999;340:1623-1629.
75. Heeschen C, Hamm CW, Goldmann B, Deu A, Langenbrink L, White
HD.Troponin concentrations for stratification of patients with acute
coronary syndromes in relation to therapeutic efficacy of tirofiban.
PRISM Study Investigators. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic
Syndrome Management. Lancet 99;354:1757-1762.
76. Hamm CW, Goldmann BU, Heeschen C, Kreymann G, Berger
J,Meinertz T. Emergency room triage of patients with acute chest pain
by means of rapid testing for cardiac troponin Tor troponin I. N Engl
JMed 1997;337:1648-1653.
77. Apple FS, Murakami MM, Pearce LA, Herzog CA. Predictive value
of cardiac troponin I and T for subsequent death in end-stage
renal disease. Circulation 2002; 106:2941-2945.
78. Aviles RJ, Askari AT, Lindahl B, Wallentin L, Jia G, Ohman
EM,Mahaffey KW, Newby LK, Califf RM, Simoons ML, Topol EJ,
Berger P,Lauer MS. Troponin T levels in patients with acute coronary
syndromes,with or without renal dysfunction. N Engl J Med
2002;346:2047-2052.
79. Heeschen C, Hamm CW, Bruemmer J, Simoons ML. Predictive value of
C-reactive protein and troponin T in patients with unstable angina: a
comparative analysis. CAPTURE Investigators. Chimeric c7E3
AntiPlatelet Therapy in Unstable angina REfractory to standard
treatment trial.J Am Coll Cardiol 2000;35:1535-1542.
80. Morrow DA, Rifai N, Antman EM, Weiner DL, McCabe CH, Cannon
CP,Braunwald E. C-reactive protein is a potent predictor of mortality
independently of and in combination with troponin T in acute coronary
syndromes: a TIMI 11A substudy. Thrombolysis in myocardial
infarction.JAm Coll Cardiol 1998;31:1460-1465.
81. de Winter RJ, Koch KT, van Straalen JP, Heyde G, Bax M, Schotborgh
CE,Mulder KJ, Sanders GT, Fischer J, Tijssen JG, Piek JJ. C-reactive
protein and coronary events following percutaneous coronary angioplasty.
Am J Med2003;115:85-90.
82. de Lemos JA, Morrow DA, Bentley JH, Omland T, Sabatine
MS,McCabe CH, Hall C, Cannon CP, Braunwald E. The prognostic value
of B-type natriuretic peptide in patients with acute coronary
syndromes.N Engl J Med 2001;345:1014-1021.
83. Jernberg T, Stridsberg M, Venge P, Lindahl B. N-terminal pro brain
natriuretic peptide on admission for early risk stratification of patients
with chest pain and no ST-segment elevation. J Am Coll Cardiol
2002;40:437-445.
84. Heeschen C, Hamm CW, Mitrovic V, Lantelme NH, White HD. N-
terminal pro-B-type natriuretic peptide levels for dynamic risk
stratification of patients with acute coronary syndromes.
Circulation 2004; 110:3206-3212.
85. Weber M, Kleine C, Keil E, Rau M, Berkowitsch A, Elsaesser A, Mitrovic
V,Hamm C. Release pattern of N-terminal pro B-type natriuretic
peptide (NT-proBNP) in acute coronary syndromes. Clin Res Cardiol
2006;95:270-280.
86. Mueller C, Laule-Kilian K, Schindler C, Klima T, Frana B, Rodriguez
D,Scholer A, Christ M, Perruchoud AP. Cost-effectiveness of B-
type natriuretic eptide testing in patients with acute dyspnea. Arch
Intern Med2006;166:1081-1087.
87. Al Suwaidi J, Reddan DN, Williams K, Pieper KS, Harrington
RA,Califf RM, Granger CB, Ohman EM, Holmes DR Jr. Prognostic
implications of abnormalities in renal function in patients with acute
coronary syndromes. Circulation 2002; 106:974-980.
88. Masoudi FA, Plomondon ME, Magid DJ, Sales A, Rumsfeld JS. Renal insuf-
ficiency and mortality from acute coronary syndromes. Am Heart J
2004;147:623-629.
89. Weber JA, van Zanten AP. Interferences in current methods for measure-
ments of creatinine. Clin Chem 1991;37:695-700.
90. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum
creatinine. Nephron 1976; 16:31-41.
91. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. A more accu-
rate method to estimate glomerular filtration rate from serum creati-
nine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease
Study Group. Ann Intern Med 1999; 130:461-470.
92. Morrow DA, Scirica BM, Karwatowska-Prokopczuk E, Murphy SA, Budaj
A,Varshavsky S, Wolff AA, Skene A, McCabe CH, Braunwald E; MERLIN-
TIMI 36 Trial Investigators. Effects of ranolazine on recurrent
cardiovascular events in patients with non-ST-elevation acute coronary
syndromes: the MERLIN-TIMI 36 randomized trial. JAMA
2007;297:1775-1783.
93. Coll E, Botey A, Alvarez L, Poch E, Quinto L, Saurina A, Vera M, Piera C,
Darnell A. Serum cystatin C as a new marker for noninvasive estimation
of glomerular filtration rate and as a marker for early renal impairment.
Am J Kidney Dis 2000;36:29-34.
94. Shlipak MG, Sarnak MJ, Katz R, Fried LF, Seliger SL, Newman
AB,Siscovick DS, Stehman-Breen C. Cystatin C and the risk of death and
cardiovascular events among elderly persons. N Engl J Med 2005;
352:2049-2060.
95. Jernberg T, Lindahl B, James S, Larsson A, Hansson LO, Wallentin
L.Cystatin C: a novel predictor of outcome in suspected or
confirmed non-ST-elevation acute coronary syndrome. Circulation
2004; 110:2342-2348.
96. Baldus S, Heeschen C, Meinertz T, Zeiher AM, Eiserich JP, Munzel
T,Simoons ML, Hamm CW. Myeloperoxidase serum levels predict risk
in patients with acute coronary syndromes. Circulation
2003;108:1440-1445.
97. Brennan ML, Penn MS, Van Lente F, Nambi V, Shishehbor MH, Aviles
RJ,Goormastic M, Pepoy ML, McErlean ES, Topol EJ, Nissen SE, Hazen
SL.Prognostic value of myeloperoxidase in patients with chest
pain. NEnglJ Med 2003;349:1595-1604.
98. Heeschen C, Dimmeler S, Hamm CW, van den Brand MJ, Boersma
E,Zeiher AM, Simoons ML. Soluble CD40 ligand in acute coronary
syndromes. NEngl J Med 2003;348:1104-1111.
99. Varo N, de Lemos JA, Libby P, Morrow DA, Murphy SA, Nuzzo
R,Gibson CM, Cannon CP, Braunwald E, Schonbeck U. Soluble CD40L:
risk prediction after acute coronary syndromes. Circulation
2003;108:1049-1052.
100. Antman EM, Grudzien C, Sacks DB. Evaluation of a rapid bedside assay
for detection of serum cardiac troponin T. JAMA 1995; 273:1279-1282.
101. Ohman EM, Armstrong PW, White HD, Granger CB, Wilcox
RG,Weaver WD, Gibler WB, Stebbins AL, Cianciolo C, Califf RM,
Topol EJ. Risk stratification with a point-of-care cardiac troponin
T test in acute myocardial infarction. GUSTOIII Investigators. Global
Use of Strategies To Open Occluded Coronary Arteries. Am J Cardiol
1999; 84:1281-1286.
102. Wu AH, Apple FS, Gibler WB, Jesse RL, Warshaw MM, Valdes R Jr
National Academy of Clinical Biochemistry Standards of
Laboratory Practice:recommendations for the use of cardiac markers in
coronary artery diseases. Clin Chem 1999;45:1104-1121.
103. Sylven C, Lindahl S, Hellkvist K, Nyquist O, Rasmanis G.
65
 Excellent reliability of nurse-based bedside diagnosis of acute
myocardial infarction by rapid dry-strip creatine kinase MB,
myoglobin, and troponin T.Am Heart J 1998;135:677-683.
104. Muller-Bardorff M, Rauscher T, Kampmann M, Schoolmann
S,Laufenberg F, Mangold D, Zerback R, Remppis A, Katus HA.
Quantitative bedside assay for cardiac troponin T: a complementary
method to centralized laboratory testing. Clin Chem 1999;45:1002-
1008.
105. Cheitlin MD, Armstrong WF, Aurigemma GP, Beller GA, Bierman
FZ,Davis JL, Douglas PS, Faxon DP, Gillam LD, Kimball TR, Kussmaul
WG,Pearlman AS, Philbrick JT, Rakowski H, Thys DM, Antman EM,
Smith SC Jr, Alpert JS, Gregoratos G, Anderson JL, Hiratzka LF,
Hunt SA, Fuster V, Jacobs AK, Gibbons RJ, Russell RO. ACC/AHA/ASE
2003 guideline update for the clinical application of
echocardiography: summary article: a report of the American
College of Cardiology/American Heart Association Task Force on
Practice Guidelines (ACC/AHA/ASE Committee to Update the 1997
Guidelines for the Clinical Application of Echocardiography).
Circulation 2003;108:1146-1162.
106. Amanullah AM, Lindvall K. Predischarge exercise echocardiography
in patients with unstable angina who respond to medical treatment. Clin
Cardiol 1992; 15:417-423.
107. Amanullah AM, Lindvall K, Bevegard S. Prognostic significance of
exercise thallium-201 myocardial perfusion imaging compared to
stress echocardiography and clinical variables in patients with
unstable angina who respond to medical treatment. Int J Cardiol
1993;39:71-78.
108. Brown KA. Prognostic value of thallium-201 myocardial
perfusion imaging in patients with unstable angina who respond to
medical treatment. J Am Coll Cardiol 1991;17:1053-1057.
109. Kwong RY, Schussheim AE, Rekhraj S, Aletras AH, Geller N, Davis
J,Christian TF, Balaban RS, Arai AE. Detecting acute coronary syndrome
in the emergency department with cardiac magnetic resonance
imaging. Circulation 2003; 107:531-537.
110. Udelson JE, Beshansky JR, Ballin DS, Feldman JA, Griffith JL, Handler J
Heller GV, Hendel RC, Pope JH, Ruthazer R, Spiegler EJ, Woolard
RH,Selker HP. Myocardial perfusion imaging for evaluation and
triage of patients with suspected acute cardiac ischemia: a randomized
controlled trial. JAMA 2;288:2693-2700.
111. Luchi RJ, Scott SM, Deupree RH. Comparison of medical and surgical
treatment for unstable angina pectoris. Results of a Veterans Adminis-
tration Cooperative Study. N Engl J Med 1987; 316:977-984.
112. Dirksen MS, Jukema JW, Bax JJ, Lamb HJ, Boersma E, Tuinenburg JC,
Geleijns J, van der Wall EE, de Roos A. Cardiac multidetector-row com-
puted tomography in patients with unstable angina. Am J Cardiol 2005;
95:457-461.
113. Hasdai D, Lev EI, Behar S, Boyko V, Danchin N, Vahanian A, Battler A.
Acute coronary syndromes in patients with pre-existing moderate to
severe valvular disease of the heart: lessons from the Euro-Heart
Survey of acute coronary syndromes. Eur Heart J 2003;24:623-629.
114. Smeeth L, Thomas SL, Hall AJ, Hubbard R, Farrington P, Vallance P. Risk
of myocardial infarction and stroke after acute infection or vaccination.
N Engl J Med 2004;351:2611-2618
115. Fedullo PF, Tapson VF. Clinical practice. The evaluation of suspected
pulmonary embolism. N Engl J Med 2003;349:1247-1256. James P, Ellis
CJ, Whitlock RM, McNeil AR, Henley J, Anderson NE. Relation
between troponin T concentration and mortality in patients presenting
with an acute stroke: observational study. BMJ 2000;320: 1502-1504.
116. Fox KA, Dabbous OH, Goldberg RJ, Pieper KS, Eagle KA, de Werf FV,
Avezum A, Goodman SG, Flather MD, Anderson FA Jr, Granger CB. Pre-
diction of risk of death and myocardial infarction in the six months
after presentation with acute coronary syndrome: prospective multina-
tional observational study (GRACE). BMJ 2006;333:1091.
117. Granger CB, Goldberg RJ, Dabbous O, Pieper KS, Eagle KA, Cannon CP,
Van De Werf F, Avezum A, Goodman SG, Flather MD, Fox KA.
118. Predictors of hospital mortality in the global registry of acute
coronary events. Arch Intern Med 2003; 163:2345-2353.
119. de Araujo Goncalves P, Ferreira J, Aguiar C, Seabra-Gomes R. TIMI,
PURSUIT, and GRACE risk scores: sustained prognostic value and inter-
action with revascularization in NSTE-ACS. Eur Heart J 2005; 26:
865-872.
120. Antman EM, Cohen M, Bernink PJ, McCabe CH, Horacek T, Papuchis G,
Mautner B, Corbalan R, Radley D, Braunwald E. The TIMI risk score for
unstable angina/non-ST elevation MI: a method for prognostication
and therapeutic decision making. JAMA 2000;284:835-842
121. Lagerqvist B, Diderholm E, Lindahl B, Husted S, Kontny F, Stahle E,
Swahn E, Venge P, Siegbahn A, Wallentin L. FRISC score for selection
of patients for an early invasive treatment strategy in unstable coronary
artery disease. Heart 2005;91:1047-1052.
122. Lagerqvist B, Husted S, Kontny F, Stahle E, Swahn E, Wallentin L. 5-year
outcomes in the FRISC-II randomised trial of an invasive versus a non-
invasive strategy in non-ST-elevation acute coronary syndrome: a
follow-up study. Lancet 2006;368:998-1004.
123. Boersma E, Pieper KS, Steyerberg EW, Wilcox RG, Chang WC, Lee KL,
Akkerhuis KM, Harrington RA, Deckers JW, Armstrong PW, Lincoff AM,
Califf RM, Topol EJ, Simoons ML. Predictors of outcome in patients
with acute coronary syndromes without persistent ST-segment
elevation. Results from an international trial of 9461 patients. The
PURSUIT Investigators. Circulation 2000;101:2557-2567.
124. Telford AM, Wilson C. Trial of heparin versus atenolol in prevention of
myocardial infarction in intermediate coronary syndrome. Lancet
1981;1:1225-1228.
125. Lubsen J, Tijssen JG. Efficacy of nifedipine and metoprolol in the early
treatment of unstable angina in the coronary care unit: findings from
the Holland Interuniversity Nifedipine/metoprolol Trial (HINT). Am J
Cardiol 1987;60:18A-25A.
126. Yusuf S, Wittes J, Friedman L. Overview of results of randomized clinical
trials in heart disease. II. Unstable angina, heart failure, primary pre-
vention with aspirin, and risk factor modification. JAMA 1988;260:
2259-2263.
127. The MIAMI Trial Research Group. Metoprolol in acute myocardial infarc-
tion (MIAMI). A randomised placebo-controlled international trial. Eur
Heart J1985;6:199-226.
128. Kaplan K, Davison R, Parker M, Przybylek J, Teagarden JR, Lesch M.
Intravenous nitroglycerin for the treatment of angina at rest unrespon-
sive to standard nitrate therapy. Am J Cardiol 1983;51:694-698.
129. DePace NL, Herling IM, Kotler MN, Hakki AH, Spielman SR, Segal
BL. Intravenous nitroglycerin for rest angina. Potential
pathophysiologic mechanisms of action. Arch Intern Med
1982;142:1806-1809.
130. Roubin GS, Harris PJ, Eckhardt I, Hensley W, Kelly DT. Intravenous nitro-
glycerine in refractory unstable angina pectoris. Aust N Z J Med 1982;
12:598-602.
131. Curfman GD, Heinsimer JA, Lozner EC, Fung HL. Intravenous
nitroglycerin in the treatment of spontaneous angina pectoris: a
prospective,randomized trial. Circulation 1983;67:276-282.
132. Dellborg M, Gustafsson G, Swedberg K. Buccal versus intravenous
nitroglycerin in unstable angina pectoris. Eur J Clin Pharmacol 1991
;41:5-9.
133. Theroux P, Taeymans Y, Morissette D, Bosch X, Pelletier GB, Waters DD. A
randomized study comparing propranolol and diltiazem in the treatment
of unstable angina. J Am Coll Cardiol 1985;5:717-722.
134. Parodi O, Simonetti I, Michelassi C, Carpeggiani C, Biagini A, L'Abbate
A,Maseri A. Comparison of verapamil and propranolol therapy for
angina pectoris at rest: a randomized, multiple-crossover, controlled
trial in the coronary care unit. Am J Cardiol 1986; 57:899-906.
135. Smith NL, Reiber GE, Psaty BM, Heckbert SR, Siscovick DS, Ritchie
JL,Every NR, Koepsell TD. Health outcomes associated with beta-
blocker and diltiazem treatment of unstable angina. J Am Coll
Cardiol 1998;32:1305-1311.
136. Gibson RS, Young PM, Boden WE, Schechtman K, Roberts R. Prognostic
significance and beneficial effect of diltiazem on the incidence of
early recurrent ischemia after non-Q-wave myocardial
infarction:results from the Multicenter Diltiazem Reinfarction
Study. Am J Cardiol 1987;60:203-209.
137. Held PH, Yusuf S, Furberg CD. Calcium channel blockers in acute myo-
cardial infarction and unstable angina: an overview. BMJ
1989;299:1187-1192.
138. Psaty BM, Heckbert SR, Koepsell TD, Siscovick DS, Raghunathan
TE,Weiss NS, Rosendaal FR, Lemaitre RN, Smith NL, Wahl PW, Wagner
EH,Furberg CD. The risk of myocardial infarction associated with
antihypertensive drug therapies. JAMA 1995;274:620-625.
139. Yusuf S, Held P, Furberg C. Update of effects of calcium antagonists in
myocardial infarction or angina in light of the second Danish Verapamil
Infarction Trial (DAVIT-II) and other recent studies. Am J Cardiol
1991;67:1295-1297.
140. Boden WE, van Gilst WH, Scheldewaert RG, Starkey IR, Carlier
MF,Julian DG, Whitehead A, Bertrand ME, Col JJ, Pedersen OL, Lie
KI,Santoni JP, Fox KM. Diltiazem in acute myocardial infarction
treated with thrombolytic agents: a randomised placebo-controlled
trial. Incomplete Infarction Trial of European Research Collaborators
Evaluat ing Prognosis post-Thrombolysis (INTERCEPT). Lancet
2000;355:1751-1756.
141. Borer JS. Therapeutic effects of I(f) blockade: evidence and perspec-
tive. Pharmacol Res 2006;53:440-445.
142. McClellan KJ, Plosker GL. Trimetazidine. A review of its use in stable
angina pectoris and other coronary conditions. Drugs 1999;58:143-157.
143. Chaitman BR. Ranolazine for the treatment of chronic angina and potential
use in other cardiovascular conditions. Circulation 2006; 113:2462-
2472.
144. IONA Study Group. Effect of nicorandil on coronary events in patients
with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) random
66
 ised trial. Lancet 2002;359:1269-1275.
145. Harrington RA, Becker RC, Ezekowitz M, Meade TW, O'Connor
CM,Vorchheimer DA, Guyatt GH. Antithrombotic therapy for
coronary artery disease: the Seventh ACCP Conference on
Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126:513S-548S.
146. Hirsh J, Raschke R. Heparin and low-molecular-weight heparin: the
Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic
Therapy. Chest 2004;126:188S-203S.
147. Theroux P, Ouimet H, McCans J, Latour JG, Joly P, Levy G, Pelletier
E,Juneau M, Stasiak J, deGuise P, Pelletier GB, Rinzler D, Waters
DD.Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina. N Engl J
Med 1988;319:1105-1111.
148. Eikelboom JW, Anand SS, Malmberg K, Weitz JI, Ginsberg JS, Yusuf
S.Unfractionated heparin and low-molecular-weight heparin in acute
coronary syndrome without ST elevation: a meta-analysis. Lancet
2000;355:1936-1942.
149. Collins R, MacMahon S, Flather M, Baigent C, Remvig L, Mortensen
S,Appleby P, Godwin J, Yusuf S, Peto R. Clinical effects of
anticoagulant therapy in suspected acute myocardial infarction:
systematic overview of randomised trials. BMJ 1996;313:652-659.
150. Oler A, Whooley MA, Oler J, Grady D. Adding heparin to aspirin reduces
the incidence of myocardial infarction and death in patients with
unstable angina. A meta-analysis. JAMA 1996;276:811-815.
151. Antman EM, McCabe CH, Gurfinkel EP, Turpie AG, Bernink PJ, Salein
D,Bayes De Luna A, Fox K, Lablanche JM, Radley D, Premmereur
J,Braunwald E. Enoxaparin prevents death and cardiac ischemic events
in unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction. Results of the
thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) 11B trial.
Circulation 1999;100:1593-1601.
152. Cohen M, Demers C, Gurfinkel EP, Turpie AG, Fromell GJ, Goodman
S,Langer A, Califf RM, Fox KA, Premmereur J, Bigonzi F. A comparison
of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for
unstable coronary artery disease. Efficacy and Safety of Subcutaneous
Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events Study Group. N Engl J Med
1997; 337:447-452.
153. Fragmin and Fast Revascularisation During Instability in Coronary Artery
Disease Investigators. Long-term low-molecular-mass heparin in
unstable coronary-artery disease: FRISC II prospective randomised
multicentre study. Lancet 1999; 354:701-707.
154. Fragmin During Instability in Coronary Artery Disease (FRISC)
Study Group. Low-molecular-weight heparin during instability in
coronary artery disease. Lancet 1996;347:561-568.
155. Klein W, Buchwald A, Hillis SE, Monrad S, Sanz G, Turpie AG, van
derMeer J, Olaisson E, Undeland S, Ludwig K. Comparison of low-
molecular-weight heparin with unfractionated heparin acutely and
with placebo for 6 weeks in the management of unstable coronary artery
disease. Fragmin in unstable coronary artery disease study(FRIC).
Circulation 1997; 96:61-68.
156. TIMI 11A Investigators. Dose-ranging trial of enoxaparin for unstable
angina: results of TIMI 11 A. The Thrombolysis in Myocardial
Infarction (TIMI) 11ATrial Investigators. J Am Coll Cardiol
1997;29:1474-1482.
157. Fragmin During Instability in Coronary Artery Disease (FRISC)
Study Group. Low-molecular-weight heparin during instability in
coronary
artery disease. Lancet 1996;347:561-568.
158. Gurfinkel EP, Manos EJ, Mejail RI, Cerda MA, Duronto EA, Garcia
CN,Daroca AM, Mautner B. Low molecular weight heparin versus
regular heparin or aspirin in the treatment of unstable angina and silent
ischemia. J Am Coll Cardiol 1995;26:313-318.
159. FRAX.I.S. (FRAxiparine in Ischemic Syndromes) Investigators. Compari-
son of two treatment durations (6 days and 14 days) of a low molecular
weight heparin with a 6-day treatment of unfractionated heparin in the
initial management of unstable angina or non-Qwave myocardial infarc
tion: FRAX.I.S. (Fraxiparine in Ischaemic Syndrome). Eur Heart J
1999;20:1553-1562.
160. Lindahl B, Venge P, Wallentin L. The FRISC experience with troponin
T. Use as decision tool and comparison with other prognostic
markers.Eur Heart J 1998;19(Suppl. N):N51-N58.
161. Blazing MA, de Lemos JA, White HD, Fox KA, Verheugt FW, Ardissino
D,DiBattiste PM, Palmisano J, Bilheimer DW, Snapinn SM, Ramsey
KE,Gardner LH, Hasselblad V, Pfeffer MA, Lewis EF, Braunwald
E,Califf RM. Safety and efficacy of enoxaparin vs. unfractionated
heparin in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syn-
dromes who receive tirofiban and aspirin: a randomized controlled
trial. JAMA 2004;292:55-64.
162. Cohen M, Theroux P, Borzak S, Frey MJ, White HD, Van Mieghem
W,Senatore F, Lis J, Mukherjee R, Harris K, Bigonzi F. Randomized
doubleblind safety study of enoxaparin versus unfractionated
heparin in patients with non-ST-segment elevation acute coronary
syndromes treated with tirofiban and aspirin: the ACUTE II study. The
antithrombotic combination using tirofiban and enoxaparin. Am Heart J
2002;144:470-477.
163. Goodman SG, Fitchett D, Armstrong PW, Tan M, Langer A. Randomized
evaluation of the safety and efficacy of enoxaparin versus unfractio
nated heparin in high-risk patients with non-ST-segment elevation
acute coronary syndromes receiving the glycoprotein IIb/IIIa inhibitor
eptifibatide. Circulation 2003;107:238-244.
164. Ferguson JJ, Califf RM, Antman EM, Cohen M, Grines CL, Goodman
S,Kereiakes DJ, Langer A, Mahaffey KW, Nessel CC, Armstrong
PW,Avezum A, Aylward P, Becker RC, Biasucci L, Borzak S, Col J, Frey
MJ,Fry E, Gulba DC, Guneri S, Gurfinkel E, Harrington R, Hochman
JS,Kleiman NS, Leon MB, Lopez-Sendon JL, Pepine CJ, Ruzyllo
W,Steinhubl SR, Teirstein PS, Toro-Figueroa L, White H. Enoxaparin
vs.unfractionated heparin in high-risk patients with non-ST-
segment elevation acute coronary syndromes managed with an
intended early invasive strategy: primary results of the SYNERGY
randomized trial.JAMA 2004;292:45-54.
165. Petersen JL, Mahaffey KW, Hasselblad V, Antman EM, Cohen
M,Goodman SG, Langer A, Blazing MA, Le-Moigne-Amrani A, de
Lemos JA, Nessel CC, Harrington RA, Ferguson JJ, Braunwald
E,Califf RM. Efficacy and bleeding complications among patients random
ized to enoxaparin or unfractionated heparin for antithrombin therapy
in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: a systematic
overview. JAMA 2004;292:89-96.
166. Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, Afzal R, Granger CB, Budaj
A,Peters RJG, Bassand JP, Wallentin L, Joyner C, Fox KAA. Effects of
Fondaparinux, a factor Xa inhibitor, on mortality and
reinfarction in patients with acute myocardial infarction presenting
with ST-segment elevation. Organization to Assess Strategies for
Ischemic Syndromes (OASIS)-6 Investigators. JAMA 2006;295:1519-
1530.
167. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK. Effects of
clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syn-
dromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001 ;345:494-502.
168. Alexander KP, Chen AY, Roe MT, Newby LK, Gibson CM,Allen-LaPointe
NM, Pollack C, Gibler WB, Ohman EM, Peterson ED.Excess dosing
of antiplatelet and antithrombin agents in the treatment of non-ST-
segment elevation acute coronary syndromes. JAMA 2005;294:3108-
3116.
169. Ferguson JJ, Antman EM, Bates ER, Cohen M, Every NR, Harrington
RA,Pepine CJ, Theroux P. Combining enoxaparin and glycoprotein
IIb/IIIa antagonists for the treatment of acute coronary syndromes:
final results of the National Investigators Collaborating on
Enoxaparin-3(NICE-3) study. Am Heart J 2003;146:628-634.
170. James S, Armstrong P, Califf R, Husted S, Kontny F, Niemminen
M,Pfisterer M, Simoons ML, Wallentin L. Safety and efficacy of
abciximab combined with dalteparin in treatment of acute coronary
syndromes.Eur Heart J 2002;23:1538-1545.
171. Mukherjee D, Mahaffey KW, Moliterno DJ, Harrington RA, Yadav
JS,Pieper KS, Gallup D, Dyke C, Roe MT, Berdan L, Lauer MS, Manttari
M,White HD, Califf RM, Topol EJ. Promise of combined low-
molecular-weight heparin and platelet glycoprotein IIb/IIIa inhi-
bition: results from Platelet IIb/IIIa Antagonist for the Reduction
of Acute coronary syndrome events in a Global Organization Network
B (PARAGON B). Am Heart J 2002;144:995-1002.
172. ZeymerU, GittA, JungerC, Koeth O, Zahn R, Wienbergen H,
GottwikM,Senges J. Clinical benefit of enoxaparin in patients with high-
risk acute coronary syndromes without ST elevations in clinical
practice. Am J Cardiol 2006;98:19-22.
173. Simoons ML, Bobbink IW, Boland J, Gardien M, Klootwijk P, Lensing
AW, Ruzyllo W, Umans VA, Vahanian A, Van De Werf F, Zeymer U. A
dose-finding study of fondaparinux in patients with non-ST-segment
elevation acute coronary syndromes: the Pentasaccharide in Unstable
Angina (PENTUA) Study. J Am Coll Cardiol 2004;43:2183-2190.
174. Mehta SR, Steg PG, Granger CB, Bassand JP, Faxon DP, Weitz JI, Afzal
R,Rush B, Peters RJ, Natarajan MK, Velianou JL, Goodhart DM, Labinaz
M,Tanguay JF, Fox KA, Yusuf S. Randomized, blinded trial comparing
fondaparinux with unfractionated heparin in patients undergoing
contemporary percutaneous coronary ntervention: Arixtra Study in
PercutaneousCoronary Intervention: a Randomized Evaluation
(ASPIRE) Pilot Trial.Circulation 2005; 111:1390-1397.
175. MICHELANGELO OASIS 5 Steering Committee; Mehta SR, Yusuf S,
GrangerCB, Wallentin L, Peters RJ, Bassand JP, Budaj A, Joyner C,
Chrolavicus S,Fox KA. Design and rationale of the MICHELANGELO.
Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes (OASIS)-
5 trial program evaluating fondaparinux, a synthetic factor Xa
inhibitor, in patients with non-ST-segment elevation acute coronary
syndromes. Am Heart J2005; 150:1107.
176. Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, Afzal R, Granger CB, Budaj
A,Peters RJ, Bassand JP, Wallentin L, Joyner C, Fox KA. Efficacy
and safety of fondaparinux compared to enoxaparin in 20,078
67
 patients with acute coronary syndromes without ST segment
elevation. The OASIS (Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic
Syndromes)-5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-1476.
177. Direct Thrombin Inhibitor Trialists' Collaborative Group. Direct
thrombin inhibitors in acute coronary syndromes: principal
results of ameta-analysis based on individual patients' data. Lancet
2002;359: 294-302.
178. Organisation to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS-
2)Investigators. Effects of recombinant hirudin (lepirudin)
compared with heparin on death, myocardial infarction, refractory
angina, and revascularisation procedures in patients with acute
myocardial ischaemia without ST elevation: a randomised trial.
Lancet 1999;353:429-438.
179. Bittl JA, Chaitman BR, Feit F, Kimball W, Topol EJ. Bivalirudin
versus heparin during coronary angioplasty for unstable or
postinfarction angina: final report reanalysis of the Bivalirudin
Angioplasty Study. Am Heart J 2001; 142:952-959.
180. Lincoff AM, Bittl JA, Harrington RA, Feit F, Kleiman NS, Jackman
JD,Sarembock IJ, Cohen DJ, Spriggs D, Ebrahimi R, Keren G, Carr
J,Cohen EA, Betriu A, Desmet W, Kereiakes DJ, Rutsch W, Wilcox RG,
deFeyter PJ, Vahanian A, Topol EJ. Bivalirudin and provisional
glycoprotein IIb/IIIa blockade compared with heparin and planned
glycoprotein IIb/ IIIa blockade during percutaneous coronary
intervention: REPLACE-2 randomized trial. JAMA 2003;289:853-863.
181. Lincoff AM, Kleiman NS, Kereiakes DJ, Feit F, Bittl JA, Jackman
JD,Sarembock IJ, Cohen DJ, Spriggs D, Ebrahimi R, Keren G, Carr
J,Cohen EA, Betriu A, Desmet W, Rutsch W, Wilcox RG, de Feyter
PJ,Vahanian A, Topol EJ. Long-term efficacy of bivalirudin and
provisional glycoprotein IIb/IIIa blockade vs. heparin and planned
glycoprotein IIb/IIIa blockade during percutaneous coronary
revascularization:REPLACE-2 randomized trial. JAMA 2004;292:696-
703.
182. Silber S, Albertsson P, Aviles FF, Camici PG, Colombo A, Hamm
C,Jorgensen E, Marco J, Nordrehaug JE, Ruzyllo W, Urban P, Stone
GW,Wijns W. Guidelines for percutaneous coronary interventions. The
Task Force for Percutaneous Coronary Interventions of the
European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005;26:804-847.
183. Dang CH, Durkalski VL, Nappi JM. Evaluation of treatment with
direct thrombin inhibitors in patients with heparin-induced
thrombocytopenia. Pharmacotherapy 2006;26:461-468.
184. Lubenow N, Greinacher A. Drugs for the prevention and treatment of
thrombosis in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Am J
Cardiovasc Drugs 2001;1:429-443.
185. Warkentin TE. Management of heparin-induced thrombocytopenia: a
critical comparison of lepirudin and argatroban. Thromb Res
2003;110:73-82.
186. Stone GW, Bertrand M, Colombo A, Dangas G, Farkouh ME, Feit
F,Lansky AJ, Lincoff AM, Mehran R, Moses JW, Ohman M, White
HD.Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategy
(ACUITY) trial: study design and rationale. Am Heart J
2004;148:764-775.
187. Stone GW, McLaurin BT, Cox DA, Bertrand ME, Lincoff AM, Moses
JW,White HD, Pocock SJ, Ware JH, Feit F, Colombo A, Aylward
PE,Cequier AR, Darius H, Desmet W, Ebrahimi R, Hamon M, Rasmussen
LH, Rupprecht HJ, Hoekstra J, Mehran R, Ohman EM. Bivalir udin for
patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006;355:2203-
2216.
188. Kastrati A, Mehilli J, Neumann FJ, Dotzer F, ten Berg J, Bollwein
H,Graf I, Ibrahim M, Pache J, Seyfarth M, Schuhlen H, Dirschinger
J,Berger PB, Schomig A. Abciximab in patients with acute coronary
syndromes undergoing percutaneous coronary intervention after
clopidogrel pretreatment: the ISAR-REACT 2 randomized trial. JAMA
2006;295:1531-1538.
189. Brown D, Volkers P, Day S. An introductory note to the CHMP
guidelines:choice of the non-inferiority margin and data monitoring
committees.Stat Med006;25:1623-1627.
190. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on
the choice of the non-inferiority margin. Stat Med 2006;25:1628-1638.
191. Andres AM, Tejedor IH. An approximate unconditional test of
noninferiority between two proportions. Stat Med 2001;20:2206-2208.
192. Brown D, Volkers P, Day S. An introductory note to CHMP
guidelines:choice of the non-inferiority margin and data monitoring
committees.Stat Med 2006;25:1623-1627.
193. Chow SC, Shao J. On non-inferiority margin and statistical tests in active
control trials. Stat Med 2006;25:1101-1113.
194. Hung HM, Wang SJ, O'Neill R. A regulatory perspective on choice of
margin and statistical inference issue in non-inferiority trials.
Biometrical J 2005;47:28-36; discussion 99-107.
195. Kang SH, Chen JJ. An approximate unconditional test of non-inferiority
between two proportions. Stat Med 2000;19:2089-2100.
196. Sidik K. Exact unconditional tests for testing non-inferiority in
matchedpairs design. Stat Med 2003;22:265-278.
197. Kaul S, Diamond GA. Making sense of noninferiority: a clinical and stat-
istical perspective on its application to cardiovascular clinical
trials.Prog Cardiovasc Dis 2007;49:284-299.
198. Ansell J, Hirsh J, Poller L, Bussey H, Jacobson A, Hylek E. The pharma-
cology and management of the vitamin K antagonists: the Seventh
ACCPConference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest
2004;126:204S-233S.
199. Hurlen M, Abdelnoor M, Smith P, Erikssen J, Arnesen H.
Warfarin,aspirin, or both after myocardial infarction. N Engl J Med
2002; 347:969-974.
200. Andreotti F, Testa L, Biondi-Zoccai GG, Crea F. Aspirin plus
warfarincompared to aspirin alone after acute coronary
syndromes: an
updated and comprehensive meta-analysis of 25 307 patients.
EurHeart J 2006;27:519-526
201. Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS) Inves-
tigators. Effects of long-term, moderate-intensity oral anticoagulation
in addition to aspirin in unstable angina. J Am Coll Cardiol
2001;37:475-484.
202. Buresly K, Eisenberg MJ, Zhang X, Pilote L. Bleeding complications
associated with combinations of aspirin, thienopyridine
derivatives,and warfarin in elderly patients following acute
myocardial infarction.Arch Intern Med 2005; 165:784-789.
203. Natarajan MK, Velianou JL, Turpie AG, Mehta SR, Raco D, Goodhart
DM,Afzal R, Ginsberg JS. A randomized pilot study of dalteparin
versus unfractionated heparin during percutaneous coronary
interventions.Am Heart J 2006;151:175.
204. Popma JJ, Berger P, Ohman EM, Harrington RA, Grines C, Weitz
JI.Antithrombotic therapy during percutaneous coronary
intervention:the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and
Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:576S-599S.
205. Montalescot G, White HD, Gallo R, Cohen M, Steg PG, Aylward
PE,Bode C, Chiariello M, King SB III, Harrington RA, Desmet
WJ,Macaya C, Steinhubl SR. Enoxaparin versus unfractionated heparin
in elective percutaneous coronary intervention. N Engl J Med
2006;355:1006-1017.
206. Majure DT, Aberegg SK. Fondaparinux versus enoxaparin in acute coronary
syndromes. N Engl J Med 2006;354:2829; author reply 2830.
207. Theroux P, Waters D, Qiu S, McCans J, de Guise P, Juneau M. Aspirin
versus heparin to prevent myocardial infarction during the acute
phase of unstable angina. Circulation 1993;88:2045-2048.
208. Cairns JA, Singer J, Gent M, Holder DA, Rogers D, Sackett DL, Sealey
B,Tanser P, Vandervoort M. One year mortality outcomes of all
coronary and intensive care unit patients with acute myocardial
infarction,unstable angina or other chest pain in Hamilton,
Ontario, a city of 375,000 people. Can J Cardiol 1989;5:239-246.
209. Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of
randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myo-
cardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324:71 -86.
210. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel,
versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE).
CAPRIESteering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339.
211. Silberman S, Neukirch-Stoop C, Steg PG. Rapid desensitization pro-
cedure for patients with aspirin hypersensitivity undergoing coronary
stenting. Am J Cardiol 2005;95:509-510.
212. Gollapudi RR, Teirstein PS, Stevenson DD, Simon RA. Aspirin
sensitivity:implications for patients with coronary artery disease. JAMA
2004; 292:3017-3023.
213. Ramanuja S, Breall JA, Kalaria VG. Approach to 'aspirin allergy' in car-
diovascular patients. Circulation 2004;110:e1-e4.
214. Peters RJ, Mehta SR, Fox KA, Zhao F, Lewis BS, Kopecky SL, Diaz
R,Commerford PJ, Valentin V, Yusuf S. Effects of aspirin dose when
used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute
coronarysyndromes: observations from the Clopidogrel in Unstable
angina to prevent Recurrent Events (CURE) study. Circulation
2003;108:1682-1687.
215. Balsano F, Rizzon P, Violi F, Scrutinio D, Cimminiello C, Aguglia
F,Pasotti C, Rudelli G. Antiplatelet treatment with ticlopidine in
unstable angina. A controlled multicenter clinical trial. The Studio della
Ticlopidina nell'Angina Instabile Group. Circulation 1990;82:17-26.
216. Budaj A, Yusuf S, Mehta SR, Fox KA, Tognoni G, Zhao F, Chrolavicius
S,Hunt D, Keltai M, Franzosi MG. Benefit of clopidogrel in patients
with acute coronary syndromes without ST-segment elevation in
various risk groups. Circulation 2002;106:1622-1626.
217. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, Cacoub
P,Cohen EA, Creager MA, Easton JD, Flather MD, Haffner SM, Hamm
CW,Hankey GJ, Johnston SC, Mak KH, Mas JL, Montalescot G, Pearson
TA,Steg PG, Steinhubl SR, Weber MA, Brennan DM, Fabry-Ribaudo
L,Booth J, Topol EJ. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the
prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006;
68
 354:1706-1717.
218. Chan AW, Moliterno DJ, Berger PB, Stone GW, DiBattiste PM, Yakubov
SL,Sapp SK, Wolski K, Bhatt DL, Topol EJ. Triple antiplatelet therapy
during percutaneous coronary intervention is associated with improved
out comes including one-year survival: results from the Do Tirofiban
and ReoProGive Similar Efficacy Outcome Trial (TARGET). J Am
CollCardiol 2003;42:1188-1195.
219. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT III, Fry ET, DeLago A, Wilmer
C,Topol EJ. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy
following percutaneous coronary intervention: a randomized
controlled trial.JAMA 2002;288:2411-2420.
220. Fox KA, Mehta SR, Peters R, Zhao F, Lakkis N, Gersh BJ, Yusuf S. Benefits
and risks of the combination of clopidogrel and aspirin in patients under-
going surgical revascularization for non-ST-elevation acute coronary
syndrome: the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent
ischemic Events (CURE) Trial. Circulation 2004;110:1202-1208.
221. Kandzari DE, Berger PB, Kastrati A, Steinhubl SR, Mehilli J, Dotzer F,
TenBerg JM, Neumann FJ, Bollwein H, Dirschinger J, Schomig A.
Influence of
treatment duration with a 600-mg dose of clopidogrel before percuta-
neous coronary revascularization. J Am Coll Cardiol 2004;44:
2133-2136.
222. Montalescot G, Sideris G, Meuleman C, Bal-dit-Sollier C, Lellouche
N,Steg PG, Slama M, Milleron O, Collet JP, Henry P, Beygui F, Drouet L.
A randomized comparison of high clopidogrel loading doses in
patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: the
ALBION(Assessment of the Best Loading Dose of Clopidogrel to Blunt
Platelet Activation, Inflammation and Ongoing Necrosis) trial. J
Am Coll Cardiol2006;48:931-938.
223. Patti G, Colonna G, Pasceri V, Pepe LL, Montinaro A, Di Sciascio G. Ran-
domized trial of high loading dose of clopidogrel for reduction of
peri-procedural myocardial infarction in patients undergoing
coronary intervention: results from the ARMYDA-2 (Antiplatelet
therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty)
study. Circulation 2005; 111:2099-2106.
224. von Beckerath N, Taubert D, Pogatsa-Murray G, Schomig E, Kastrati
A,Schomig A. Absorption, metabolization, and antiplatelet effects
of 300-, 600-, and 900-mg loading doses of clopidogrel: results of
the ISAR-CHOICE (Intracoronary Stenting and Antithrombotic
Regimen:Choose Between 3 High Oral Doses for Immediate
Clopidogrel Effect)Trial. Circulation 2005; 112:2946-2950.
225. Hochholzer W, Trenk D, Bestehorn HP, Fischer B, Valina CM, Ferenc
M,Gick M, Caputo A, Buttner HJ, Neumann FJ. Impact of the degree
of peri-interventional platelet inhibition after loading with
clopidogrel on early clinical outcome of elective coronary stent
placement. J Am
Coll Cardiol 2006;48:1742-1750.
226. SzukT, Gyongyosi M, Homorodi N, Kristof E, Kiraly C, Edes IF, Facsko
A,Pavo N, Sodeck G, Strehblow C, Farhan S, Maurer G, Glogar
D,Domanovits H, Huber K, Edes I. Effect of timing of clopidogrel
administration on 30-day clinical outcomes: 300-mg loading dose
immediately after coronary stenting versus pretreatment 6 to 24 h
before stenting in a large unselected patient cohort. Am Heart J 2007;
153:289-295.
227. SYMPHONY Investigators. Comparison of sibrafiban with aspirin for
prevention of cardiovascular events after acute coronary syndromes: a
randomised trial. The SYMPHONY Investigators. Sibrafiban versus
Aspirin to Yield Maximum Protection from Ischemic Heart
Events Post-acute Coronary Syndromes. Lancet 2000;355:337-345.
228. Topol EJ, Easton D, Harrington RA, Amarenco P, Califf RM,Graffagnino
C, Davis S, Diener HC, Ferguson J, Fitzgerald D,Granett J,
Shuaib A, Koudstaal PJ, Theroux P, Van de Werf F,Sigmon K,
Pieper K, Vallee M, Willerson JT. Randomized, double-blind,placebo-
controlled, international trial of the oral IIb/IIIa antagonist
lotrafiban in coronary and cerebrovascular disease. Circulation
2003;108:399-406.
229. Boersma E, Harrington RA, Moliterno DJ, White H, Theroux P, Van
deWerf F, de Torbal A, Armstrong PW, Wallentin LC, Wilcox RG, Simes
J,Califf RM, Topol EJ, Simoons ML. Platelet glycoprotein IIb/IIIa
inhibitors in acute coronary syndromes: a meta-analysis of all major
randomized clinical trials. Lancet 2002;359:189-198.
230. Roffi M, Chew DP, Mukherjee D, Bhatt DL, White JA, Moliterno
DJ,Heeschen C, Hamm CW, Robbins MA, Kleiman NS, Theroux
P,White HD, Topol EJ. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition in acute
coronary syndromes. Gradient of benefit related to the
revascularization strategy. Eur Heart J 2002;23:1441-1448.
231. Boersma E, Akkerhuis KM, Theroux P, Califf RM, Topol EJ, Simoons ML.
Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibition in non-ST-elevation
acute coronary syndromes: early benefit during medical treatment
only, with additional protection during percutaneous coronary interven-
tion. Circulation 1999;100:2045-2048.
232. Kong DF, Califf RM, Miller DP, Moliterno DJ, White HD, Harrington
RA,Tcheng JE, Lincoff AM, Hasselblad V, Topol EJ. Clinical
outcomes of therapeutic agents that block the platelet glycoprotein
IIb/IIIa integrin in ischemic heart disease. Circulation 1998;98:2829-
2835.
233. Roffi M, Chew DP, Mukherjee D, Bhatt DL, White JA, Heeschen
C,Hamm CW, Moliterno DJ, Califf RM, White HD, Kleiman NS, Theroux
P,Topol EJ. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors reduce mortality in
diabetic patients with non-ST-segment-elevation acute coronary
syndromes. Circulation 2001;104:2767-2771.
234. Simoons ML. Effect of glycoprotein IIb/IIIa receptor blocker
abciximab on outcome in patients with acute coronary syndromes
without early coronary revascularisation: the GUSTO IV-ACS
randomised trial. Lancet2001;357:1915-1924.
235. PURSUIT Investigators. Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa
with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes. The
PURSUIT Trial Investigators. Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in
Unstable Angina:Receptor Suppression Using Integrilin Therapy. N
Engl J Med 1998;339:436-443.
236. PRISM Investigators. A comparison of aspirin plus tirofiban with aspirin
plus heparin for unstable angina. Platelet Receptor Inhibition in
Ischemic Syndrome Management (PRISM) Study Investigators. N Engl J
Med1998;338:1498-1505.
237. PRISM PLUS Investigators. Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa
receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q-wave myocardial
infarction. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Manage-
ment in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISM-
PLUS)Study Investigators. N Engl J Med 1998;338:1488-1497.
238. Kong DF, Hasselblad V, Harrington RA, White HD, Tcheng JE, Kandzari
DE,Topol EJ, Califf RM. Meta-analysis of survival with platelet
glycoproteinIIb/IIIa antagonists for percutaneous coronary
interventions. Am JCardiol2003; 92:651-655.
239. EPILOG Investigators. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade
and low-dose heparin during percutaneous coronary revascularization.
The EPILOG Investigators. N Engl J Med 1997;336:1689-1696.
240. EPISTENT Investigators. Randomised placebo-controlled and balloon-
angioplasty-controlled trial to assess safety of coronary stenting with use
of platelet glycoprotein-IIb/IIIa blockade. The EPISTENT Investigators.
Evaluation of Platelet IIb/IIIa Inhibitor for Stenting.
Lancet1998;352:87-92.
241. Lincoff AM, Califf RM, Anderson KM, Weisman HF, Aguirre
FV,Kleiman NS, Harrington RA, Topol EJ. Evidence for
prevention of death and myocardial infarction with platelet membrane
glycoproteinIIb/IIIa receptor blockade by abciximab (c7E3 Fab)
among patients with unstable angina undergoing percutaneous coronary
revascularization. EPIC Investigators. Evaluation of 7E3 in Preventing
Ischemic Complications. J Am Coll Cardiol 1997;30:149-156.
242. Anderson KM, Califf RM, Stone GW, Neumann FJ, Montalescot
G,Miller DP, Ferguson JJ III, Willerson JT, Weisman HF, Topol EJ. Long-
term mortality benefit with abciximab in patients undergoing
percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol 2001;37:2059-
2065.
243. CAPTURE Investigators. Randomised placebo-controlled trial of abcixi-
mab before and during coronary intervention in refractory unstable
angina: the CAPTURE Study. Lancet 1997;349:1429-1435.
244. Topol EJ, Moliterno DJ, Herrmann HC, Powers ER, Grines CL, Cohen DJ
Cohen EA, Bertrand M, Neumann FJ, Stone GW, DiBattiste
PM,Demopoulos L. Comparison of two platelet glycoprotein IIb/IIIa
inhibitors, tirofiban and abciximab, for the prevention of ischemic
events with percutaneous coronary revascularization. N Engl J Med
2001;344:1888-1894.
245. Moliterno DJ, Yakubov SJ, DiBattiste PM, Herrmann HC, Stone
GW,Macaya C, Neumann FJ, Ardissino D, Bassand JP, Borzi L, Yeung
AC,Harris KA, Demopoulos LA, Topol EJ. Outcomes at 6 months for
the direct comparison of tirofiban and abciximab during percutaneous
coronary revascularisation with stent placement: the TARGET follow-
up study. Lancet 2002;360:355-360.
246. IMPACT-I I Investigators. Randomised placebo-controlled trial of effect of
eptifibatide on complications of percutaneous coronary
intervention:IMPACT-I I. Integrilin to Minimise Platelet Aggregation
and Coronary Thrombosis-II. Lancet 1997;349:1422-1428.
247. ESPRIT Investigators. Novel dosing regimen of eptifibatide in planned
coronary stent implantation (ESPRIT): a randomised, placebo-controlled
trial. Lancet 2000;356:2037-2044.
248. RESTORE Investigators. Effects of platelet glycoprotein IIb/IIIa
blockade with tirofiban on adverse cardiac events in patients
with unstable angina or acute myocardial infarction undergoing
coronary angioplasty. The RESTORE Investigators. Randomized Efficacy
Study of Tirofiban for Outcomes and REstenosis. Circulation 1997;
96:1445-1453.
249. Valgimigli M, Percoco G, Barbieri D, Ferrari F, Guardigli G, Parrinello
69
 G,Soukhomovskaia O, Ferrari R. The additive value of tirofiban
administered with the high-dose bolus in the prevention of ischemic
complications during high-risk coronary angioplasty: the ADVANCE
Trial. J AmColl Cardiol 2004;44:14-19.
250. Giugliano RP, Newby LK, Harrington RA, Gibson CM, Van de Werf
F,Armstrong P, Montalescot G, Gilbert J, Strony JT, Califf
RM,Braunwald E. The early glycoprotein IIb/IIIa inhibition in
non-ST-segment elevation acute coronary syndrome (EARLY ACS) trial:
a randomized placebo-controlled trial evaluating the clinical benefits
of early front-loaded eptifibatide in the treatment of patients with
non-ST-segment elevation acute coronary syndrome—study design and
rationale. Am Heart J 2005;149:994-1002.
251. Stone GW, Bertrand ME, Moses JW, Ohman EM, Lincoff AM, Ware
JH,Pocock SJ, McLaurin BT, Cox DA, Jafar MZ, Chandna H, Hartmann
F,Leisch F, trasser RH, Desaga M, Stuckey TD, Zelman RB, Lieber
IH,Cohen DJ, Mehran R, White HD. Routine upstream initiation vs.
deferred selective use of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute
coronary syndromes: the ACUITY timing trial. JAMA 2007;297:591-
602.
252. Bhatt DL, Roe MT, Peterson ED, Li Y, Chen AY, Harrington
RA,Greenbaum AB, Berger PB, Cannon CP, Cohen DJ, Gibson
CM,Saucedo JF, Kleiman NS, Hochman JS, Boden WE, Brindis
RG,Peacock WF, Smith SC Jr, Pollack CV Jr, Gibler WB, Ohman EM.
Utilization of early invasive management strategies for high-risk
patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes:
results from the CRUSADE Quality Improvement Initiative. JAMA
2004;292:2096-2104.
253. Lenzen MJ, Boersma E, Bertrand ME, Maier W, Moris C, Piscione
F,Sechtem U, Stahle E, Widimsky P, de Jaegere P, Scholte
opReimer WJ, Mercado N, Wijns W. Management and outcome of patients
with established coronary artery disease: the Euro Heart Survey on cor-
onary revascularization. Eur Heart J 2005;26:1169-1179.
254. Li YF, Spencer FA, Becker RC. Comparative efficacy of fibrinogen and
platelet supplementation on the in vitro reversibility of
competitive glycoprotein IIb/IIIa receptor-directed platelet
inhibition. Am Heart J2002;143:725-732.
255. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, Brady WE, White HD, Fox
KA,Palmisano J, Ramsey KE, Bilheimer DW, Lewis EF, Pfeffer M, Califf
RM,Braunwald E. Enoxaparin versus unfractionated heparin in
patients treated with tirofiban, aspirin and an early conservative initial
management strategy: results from the A phase of the A-to-Z trial. Eur
Heart J2004;25:1688-1694.
256. Young JJ, Kereiakes DJ, Grines CL. Low-molecular-weight heparin
therapy in percutaneous coronary intervention: the NICE 1 and NICE 4
trials. National Investigators Collaborating on Enoxaparin
Investigators.J Invasive Cardiol 2000;12(Suppl. E):E14-E18.
257. Stone GW, McLaurin BT, Cox DA, Bertrand ME, Lincoff AM, Moses
JW,White HD, Pocock SJ, Ware JH, Feit F, Colombo A, Aylward
P,Cequier AR, Darius H, Desmet W, Ebrahimi R, Hamon M,Rasmussen
LH, Rupprecht HJ, Hoekstra JW, Mehran R, Ohman EM, for the ACUITY
Investigators. Bivalirudin for patients with acute coronary syndromes.
N Engl J Med 2006;355:2203-2216.
258. Patrono C, Coller B, FitzGerald GA, Hirsh J, Roth G. Platelet-active
drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side
effects:the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and
Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:234S-264S.
259. Patrono C. Aspirin resistance: definition, mechanisms and clinical read
outs. J Thromb Haemost 2003;1:1710-1713.
260. Berglund U, Wallentin L. Persistent inhibition of platelet function during
long-term treatment with 75 mg acetylsalicylic acid daily in men with
unstable coronary artery disease. Eur Heart J 1991; 12:428-433.
261. Buchanan MR, Brister SJ. Individual variation in the effects of ASA on
platelet function: implications for the use of ASA clinically. Can
JCardiol 1995; 11:221-227.
262. Helgason CM, Bolin KM, Hoff JA, Winkler SR, Mangat A, Tortorice
KL,Brace LD. Development of aspirin resistance in persons with
previous ischemic stroke. Stroke 1994;25:2331-2336.
263. Helgason CM, Tortorice KL, Winkler SR, Penney DW, Schuler
JJ,McClelland TJ, Brace LD. Aspirin response and failure in cerebral
infarction. Stroke 1993;24:345-350.
264. Helgason CM, Hoff JA, Kondos GT, Brace LD. Platelet aggregation in
patients with atrial fibrillation taking aspirin or warfarin. Stroke
1993;24:1458-1461.
265. Mueller MR, Salat A, Stangl P, Murabito M, Pulaki S, Boehm
D,Koppensteiner R, Ergun E, Mittlboeck M, Schreiner W, Losert
U,Wolner E. Variable platelet response to low-dose ASA and the risk
of limb deterioration in patients submitted to peripheral arterial
angioplasty. Thromb Haemost 1997;78:1003-1007.
266. Weksler BB, Kent JL, Rudolph D, Scherer PB, Levy DE. Effects of low dose
aspirin on platelet function in patients with recent cerebral
ischemia.Stroke 1985; 16:5-9.
267. Eikelboom JW, Hirsh J, Weitz JI, Johnston M, Yi Q, Yusuf S. Aspirin
resistant thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial
infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk for
cardiovascular events. Circulation 2002;105:1650-1655.
268. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an
angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular
events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation
Study Investigators. N Engl J Med 2000;342:145-153.
269. Rocca B, Secchiero P, Ciabattoni G, Ranelletti FO, Catani L, Guidotti L,
Melloni E, Maggiano N, Zauli G, Patrono C. Cyclooxygenase-2 expression
is induced during human megakaryopoiesis and characterizes newly
formed platelets. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:7634-7639.
270. Cipollone F, Ciabattoni G, Patrignani P, Pasquale M, Di Gregorio
D,Bucciarelli T, Davi G, Cuccurullo F, Patrono C. Oxidant stress
and aspirin-insensitive thromboxane biosynthesis in severe unstable
angina. Circulation 2000;102:1007-1013.
271. Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC, Cucchiara AJ, DeMarco
S,Tournier B, Vyas SN, FitzGerald GA. Cyclooxygenase inhibitors and
the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 2001;345:1809-1817.
272. Kurth T, Glynn RJ, Walker AM, Chan KA, Buring JE, Hennekens CH,
Gaziano JM. Inhibition of clinical benefits of aspirin on first
myocardial infarction by nonsteroidal antiinflammatory drugs.
Circulation 2003;108:1191-1195.
273. MacDonald TM, Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of
aspirin. Lancet 2003;361:573-574.
274. Gislason GH, Jacobsen S, Rasmussen JN, Rasmussen S, Buch P, Friberg
J,Schramm TK, Abildstrom SZ, Kober L, Madsen M, Torp-Pedersen C.
Risk of death or reinfarction associated with the use of
selective cyclooxygenase-2 inhibitors and nonselective nonsteroidal
antiinflammatory drugs after acute myocardial infarction. Circulation
2006; 113:2906-2913.
275. Nguyen TA, Diodati JG, Pharand C. Resistance to clopidogrel: a review of
the evidence. J Am Coll Cardiol 2005;45:1157-1164.
276. Geisler T, Langer H, Wydymus M, Gohring K, Zurn C, Bigalke B, Stellos
K,May AE, Gawaz M. Low response to clopidogrel is associated with
cardiovascular outcome after coronary stent implantation. Eur Heart J
2006;27:2420-2425.
277. Gurbel PA, Bliden KP, Hiatt BL, O'Connor CM. Clopidogrel for coronary
stenting: response variability, drug resistance, and the effect of pre-
treatment platelet reactivity. Circulation 2003;107:2908-2913.
278. Matetzky S, Shenkman B, Guetta V, ShechterM, Bienart R, Goldenberg
I,Novikov I, Pres H, Savion N, Varon D, Hod H. Clopidogrel resistance
is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic events in
patients with acute myocardial infarction. Circulation
2004;109:3171-3175.
279. Saw J, Steinhubl SR, Berger PB, Kereiakes DJ, Serebruany
VL,Brennan D, Topol EJ. Lack of adverse clopidogrel-atorvastatin
clinicalinteraction from secondary analysis of a randomized,
placebo-controlled clopidogrel trial. Circulation 2003;108:921-924.
280. Lim MJ, Spencer FA, Gore JM, Dabbous OH, Agnelli G, Kline-Rogers
EM,Dibenedetto D, Eagle KA, Mehta RH. Impact of combined
pharmacologic treatment with clopidogrel and a statin on outcomes of
patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes:
perspectives from a large multinational registry. Eur Heart J
2005;26:1063-1069.
281. van Hecken A, Depre M, Wynants K, Vanbilloen H, Verbruggen
A,Arnout J, Vanhove P, Cariou R, De Schepper PJ. Effect of
clopidogrel on naproxen-induced gastrointestinal blood loss in healthy
volunteers.Drug Metab Drug Interact 1998;14:193-205.
282. Collet JP, Montalescot G, Blanchet B, Tanguy ML, Golmard
JL,Choussat R, Beygui F, Payot L, Vignolles N, Metzger JP, Thomas
D.Impact of prior use or recent withdrawal of oral antiplatelet
agents on acute coronary syndromes. Circulation 2004; 110:2361-2367.
283. Ho PM, Spertus JA, Masoudi FA, Reid KJ, Peterson ED, Magid DJ,
Krumholz HM, Rumsfeld JS. Impact of medication therapy discontinu-
ation on mortality after myocardial infarction. Arch Intern Med
2006;166:1842-1847.
284. Jeremias A, Sylvia B, Bridges J, Kirtane AJ, Bigelow B, Pinto DS, Ho
KK,Cohen DJ, Garcia LA, Cutlip DE, Carrozza JP Jr. Stent thrombosis
after successful sirolimus-eluting stent implantation. Circulation
2004;109: 1930-1932.
285. Kaluza GL, Joseph J, Lee JR, Raizner ME, Raizner AE. Catastrophic out
comes of noncardiac surgery soon after coronary stenting. J Am
CollCardiol 2000;35:1288-1294.
286. Ong AT, Hoye A, Aoki J, van Mieghem CA, Rodriguez Granillo
GA,Sonnenschein K, Regar E, McFadden EP, Sianos G, van der Giessen
WJ,de Jaegere PP, de Feyter P, van Domburg RT, Serruys PW. Thirty-day inci-
dence and six-month clinical outcome of thrombotic stent occlusion
after bare-metal, sirolimus, or paclitaxel stent implantation. J Am
Coll Cardiol 2005;45:947-953.
287. Iakovou I, Schmidt T, Bonizzoni E, Ge L, Sangiorgi GM, Stankovic
70
 G,Airoldi F, Chieffo A, Montorfano M, Carlino M, Michev I,
Corvaja N,Briguori C, Gerckens U, Grube E, Colombo A. Incidence,
predictors,and outcome of thrombosis after successful implantation of
drug-eluting stents. JAMA 2005;293:2126-2130.
288. McFadden EP, Stabile E, Regar E, Cheneau E, Ong AT, Kinnaird
T,Suddath WO, Weissman NJ, Torguson R, Kent KM, Pichard
AD,Satler LF, Waksman R, Serruys PW. Late thrombosis in drug-eluting
coronary stents after discontinuation of antiplatelet therapy. Lancet
2004;364:1519-1521.
289. Wilson SH, Fasseas P, Orford JL, Lennon RJ, Horlocker T, Charnoff
NE,Melby S, Berger PB. Clinical outcome of patients undergoing non-
cardiac surgery in the two months following coronary stenting. J Am Coll
Cardiol2003;42:234-240.
290. Albaladejo P, Marret E, Piriou V, Samama CM. Perioperative manage-
ment of antiplatelet agents in patients with coronary stents: rec-
ommendations of a French Task Force. Br J Anaesth 2006;97:580-582.
291. Grines CL, Bonow RO, Casey DE Jr, Gardner TJ, Lockhart
PB,Moliterno DJ, O'Gara P, Whitlow P. Prevention of premature
discontinuation of dual antiplatelet therapy in patients with
coronary artery stents. A Science Advisory from the American Heart
Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular
Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and
American DentalAssociation, with Representation from the American
College of Physicians. Circulation 2007;115:813-818.
292. Bertrand ME, LaBlanche JM, Tilmant PY, Thieuleux FA, Delforge
MR,Carre AG, Asseman P, Berzin B, Libersa C, Laurent JM. Frequency of
provoked coronary arterial spasm in 1089 consecutive patients undergoing
coronary arteriography. Circulation 1982;65:1299-1306.
293. TIMI IIIB Investigators. Effects of tissue plasminogen activator and a
comparison of early invasive and conservative strategies in unstable
angina and non-Q-wave myocardial infarction. Results of the TIMI
IIIBTrial. Thrombolysis in Myocardial Ischemia. Circulation
1994;89:1545-1556.
294. FRISC II Investigators. Invasive compared with non-invasive treatment in
unstable coronary-artery disease: FRISC II prospective randomised mul-
ticentre study. FRagmin and Fast Revascularisation during InStability in
Coronary artery disease Investigators. Lancet 1999;354:708-715.
295. Rioufol G, Gilard M, Finet G, Ginon I, Boschat J, Andre-Fouet X. Evol-
ution of spontaneous atherosclerotic plaque rupture with medical
therapy: long-term follow-up with intravascular ultrasound.
Circulation2004; 110:2875-2880.
296. Avanzas P, Arroyo-Espliguero R, Cosin-Sales J, Aldama G, Pizzi
C,Quiles J, Kaski JC. Markers of inflammation and multiple complex
stenoses (pancoronary plaque vulnerability) in patients with non-
STsegment elevation acute coronary syndromes. Heart 2004;90:847-
852.
297. Rodriguez-Granillo GA, Garcia-Garcia HM, Valgimigli M, Vaina S,
vanMieghem C, van Geuns RJ, van der Ent M, Regar E, de Jaegere P,
vander Giessen W, de Feyter P, Serruys PW. Global characterization of
coronary plaque rupture phenotype using three-vessel intravascular ultra-
sound radiofrequency data analysis. Eur Heart J 2006;27:1921-1927.
298. Rodriguez-Granillo GA, McFadden EP, Valgimigli M, van Mieghem
CA,Regar E, de Feyter PJ, Serruys PW. Coronary plaque composition of
non-culprit lesions, assessed by in vivo intracoronary ultrasound radio
frequency data analysis, is related to clinical presentation. Am Heart
J2006;151:1020-1024.
299. Naghavi M, Libby P, Falk E, Casscells SW, Litovsky S, Rumberger
J,Badimon JJ, Stefanadis C, Moreno P, Pasterkamp G, Fayad
Z,Stone PH, axman S, Raggi P, Madjid M, Zarrabi A, Burke A, Yuan
C,Fitzgerald PJ, Siscovick DS, de Korte CL, Aikawa M, Juhani
Airaksinen KE, Assmann G, Becker CR, Chesebro JH, Farb A, Galis
ZS,Jackson C, Jang IK, Koenig W, Lodder RA, March K,
Demirovic J,Navab M, Priori SG, Rekhter MD, Bahr R, Grundy SM,
Mehran R,Colombo A, Boerwinkle E, Ballantyne C, Insull W Jr,
Schwartz RS,Vogel R, Serruys PW, Hansson GK, Faxon DP, Kaul S,
Drexler H,Greenland P, Muller JE, Virmani R, Ridker PM, Zipes DP,
Shah PK,Willerson JT. From vulnerable plaque to vulnerable patient:
a call for new definitions and risk assessment strategies: part I.
Circulation2003;108:1664-1672.
300. Naghavi M, Libby P, Falk E, Casscells SW, Litovsky S, Rumberger
J,Badimon JJ, Stefanadis C, Moreno P, Pasterkamp G, Fayad
Z,Stone PH, Waxman S, Raggi P, Madjid M, Zarrabi A, Burke A, Yuan
C,Fitzgerald PJ, Siscovick DS, de Korte CL, Aikawa M, Airaksinen
KE,Assmann G, Becker CR, Chesebro JH, Farb A, Galis ZS, Jackson
C,Jang IK, Koenig W, Lodder RA, March K, Demirovic J, Navab M, Priori
SG, Rekhter MD, Bahr R, Grundy SM, Mehran R, Colombo A, Boerwinkle
E, Ballantyne C, Insull W Jr, Schwartz RS, Vogel R, Serruys PW,
Hansson GK, Faxon DP, Kaul S, Drexler H, Greenland P, Muller JE,
Virmani R, Ridker PM, Zipes DP, Shah PK, Willerson JT. From vulnerable
plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assess-
ment strategies: part II. Circulation 2003;108:1772-1778.
301. Mercado N, Maier W, Boersma E, Bucher C, de Valk V, O'Neill
WW,Gersh BJ, Meier B, Serruys PW, Wijns W. Clinical and
angiographic outcome of patients with mild coronary lesions treated
with balloon angioplasty or coronary stenting. Implications for
mechanical plaque sealing. Eur Heart J 2003;24:541-551.
302. Al-Khatib SM, Granger CB, Huang Y, Lee KL, Califf RM, Simoons
ML,Armstrong PW, Van de Werf F, White HD, Simes RJ,
Moliterno DJ,Topol EJ, Harrington RA. Sustained ventricular
arrhythmias among patients with acute coronary syndromes with no ST-
segment elevation:incidence, predictors, and outcomes. Circulation
2002;106:309-312.
303. Srichai MB, Jaber WA, Prior DL, Marso SP, Houghtaling PL, Menon
V,Simoons ML, Harrington RA, Hochman JS. Evaluating the benefits of
glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in heart failure at baseline in acute
coronary syndromes. Am Heart J 2004;147:84-90.
304. Yan AT, Yan RT, Tan M, Chow CM, Fitchett DH, Georgescu AA, Hassan
Q,Luchansky J, Langer A, Goodman SG. ST-segment depression in non-ST
elevation acute coronary syndromes: quantitative analysis may not
provide incremental prognostic value beyond comprehensive risk strati-
fication. Am Heart J 06;152:270-276.
305. Bholasingh R, Cornel JH, Kamp O, van Straalen JP, Sanders
GT,Tijssen JG, Umans VA, Visser CA, de Winter RJ. Prognostic value of
predischarge dobutamine stress echocardiography in chest pain patients
with a negative cardiac troponin T. J Am Coll Cardiol 2003;41:596-602.
306. Mehta SR, Cannon CP, Fox KA, Wallentin L, Boden WE, Spacek
R,Widimsky P, McCullough PA, Hunt D, Braunwald E, Yusuf S. Routine
vs.selective invasive strategies in patients with acute coronary
syndromes:a collaborative meta-analysis of randomized trials. JAMA
2005;293:2908-2917.
307. Diderholm E, Andren B, Frostfeldt G, Genberg M, Jernberg
T,Lagerqvist B, Lindahl B, Venge P, Wallentin L. The prognostic and
therapeutic implications of increased troponin T levels and ST
depression in unstable coronary artery disease: the FRISC II invasive
troponin T electrocardiogram substudy. Am Heart J 2002;143:760-767.
308. Lagerqvist B, Husted S, Kontny F, Naslund U, Stahle E, Swahn
E,Wallentin L. A long-term perspective on the protective effects of
an early invasive strategy in unstable coronary artery disease: two-
year follow-up of the FRISC-II invasive study. J Am Coll Cardiol
2002;40:1902-1914.
309. Bavry AA, Kumbhani DJ, Rassi AN, Bhatt DL, Askari AT. Benefit of
early invasive therapy in acute coronary syndromes: a meta-analysis of
contemporary randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol
2006;48:1319-1325.
310. Fox KA, Poole-Wilson P, Clayton TC, Henderson RA, Shaw
TR,Wheatley DJ, Knight R, Pocock SJ. 5-year outcome of an
interventional strategy in non-ST-elevation acute coronary syndrome: the
British Heart Foundation RITA 3 randomised trial. Lancet
2005;366:914-920.
311. Boden WE, O'Rourke RA, Crawford MH, Blaustein AS, Deedwania
PC,Zoble RG, Wexler LF, Kleiger RE, Pepine CJ, Ferry DR, Chow
BK,Lavori PW. Outcomes in patients with acute non-Q-wave
myocardial infarction randomly assigned to an invasive as compared with
a conservative management strategy. Veterans Affairs Non-Q-Wave
Infarction Strategies in Hospital (VANQWISH) Trial Investigators. N
Engl J Med1998;338:1785-1792.
312. McCullough PA, O'Neill WW, Graham M, Stomel RJ, Rogers F, David
S,Farhat A, Kazlauskaite R, Al-Zagoum M, Grines CL. A prospective
randomized trial of triage angiography in acute coronary syndromes
ineligible for thrombolytic therapy. Results of the medicine versus
angiography in thrombolytic exclusion (MATE) trial. J Am Coll
Cardiol 1998; 32:596-605.
313. Hoenig MR, Doust JA, Aroney CN, Scott IA. Early invasive versus conser-
vative strategies for unstable angina & non-ST-elevation myocardial
infarction in the stent era. Cochrane Database Syst Rev
2006;3:CD004815.
314. de Winter RJ, Windhausen F, Cornel JH, Dunselman PH, Janus
CL,Bendermacher PE, Michels HR, Sanders GT, Tijssen JG, Verheugt
FW.Early invasive versus selectively invasive management for acute
coronary syndromes. N Engl J Med 2005;353:1095-1104.
315. Hirsch A, Windhausen F, Tijssen JG, Verheugt FW, Cornel JH, de
Winter RJ. Long-term outcome after an early invasive versus selective
nvasive treatment strategy in patients with non-ST-elevation acute coronary
syndrome and elevated cardiac troponin T (the ICTUS trial): a follow-up
study. Lancet 2007;369:827-835.
316. Cannon CP. Revascularisation for everyone? Eur Heart J
2004;25:1471-1472.
317. Neumann FJ, Kastrati A, Pogatsa-Murray G, Mehilli J, Bollwein
H,Bestehorn HP, Schmitt C, Seyfarth M, Dirschinger J, Schomig A.
Evaluation of p rolonged antithrombotic pretreatment (‘cooling-off'
strategy) before intervention in patients with unstable coronary
syndromes: a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:1593-1599.
71
318. Fox KA, Anderson FA, Dabbous OH, Steg PG, Lopez-Sendon JL, Van
deWerf F, Budaj A, Gurfinkel EP, Goodman SG, Brieger D. Intervention
in acute coronary syndromes: do patients undergo intervention on the
basis of their risk characteristics? The global registry of acute coronary
events (GRACE). Heart 2007;93:177-182.
319. Mehta RH, Roe MT, Chen AY, Lytle BL, Pollack CV Jr, Brindis RG, Smith
SC Jr, Harrington RA, Fintel D, Fraulo ES, Califf RM, Gibler WB, Ohman
EM, Peterson ED. Recent trends in the care of patients with non-ST-
segment elevation acute coronary syndromes: insights from the CRUSADE
initiative. Arch Intern Med 2006; 166:2027-2034.
320. Van de Werf F, Gore JM, Avezum A, Gulba DC, Goodman SG, Budaj
A,Brieger D, White K, Fox KA, Eagle KA, Kennelly BM. Access to
catheter-isation facilities in patients admitted with acute coronary
syndrome:multinational registry study. BMJ 2005; 330:441.
321. Lemos PA, Lee CH, Degertekin M, Saia F, Tanabe K, Arampatzis
CA,Hoye A, van Duuren M, Sianos G, Smits PC, de Feyter P, van
derGiessen WJ, van Domburg RT, Serruys PW. Early outcome after
sirolimus-eluting stent implantation in patients with acute coronary syn-
dromes: insights from the Rapamycin-Eluting Stent Evaluated At Rotter-
dam Cardiology Hospital (RESEARCH) registry. J Am Coll Cardiol
2003;41:2093-2099.
322. Eisenstein EL, Anstrom KJ, Kong DF, Shaw LK, Tuttle RH, Mark
DB,Kramer JM, Harrington RA, Matchar DB, Kandzari DE, Peterson
ED,Schulman KA, Califf RM. Clopidogrel use and long-term clinical
outcomes after drug-eluting stent implantation. JAMA 2007;297:159-
168.
323. Fajadet J, Wijns W, Laarman GJ, Kuck KH, Ormiston J, Munzel
T,Popma JJ, Fitzgerald PJ, Bonan R, Kuntz RE. Randomized, double-
blind,multicenter study of the Endeavor zotarolimus-eluting
phosphorylcholine-encapsulated stent for treatment of native coronary
artery lesions: clinical and angiographic results of the ENDEAVOR II
trial.Circulation 2006; 114:798-806.
324. Bavry AA, Kumbhani DJ, Helton TJ, Borek PP, Mood GR, Bhatt DL.
Latethrombosis of drug-eluting stents: a meta-analysis of randomized
clinical trials. Am J Med 2006; 119:1056-1061.
325. Farb A, Boam AB. Stent thrombosis redux—the FDA perspective. N Engl
JMed 2007; 356:984-987.
326. Maisel WH. Unanswered questions—drug-eluting stents and the risk of
late thrombosis. N Engl J Med 2007; 356:981 -984.
327. Pieper KS, Tsiatis AA, Davidian M, Hasselblad V, Kleiman NS, Boersma E,
Chang WC, Griffin J, Armstrong PW, Califf RM, Harrington RA.
Differential treatment benefit of platelet glycoprotein IIb/IIIa
inhibition with percutaneous coronary intervention versus medical
therapy for acute coronary syndromes: exploration of methods.
Circulation 2004;109:641-646.
328. Claeys MJ, Van der Planken MG, Bosmans JM, Michiels JJ, Vertessen
F,Van Der Goten P, Wuyts FL, Vrints CJ. Does pre-treatment with aspirin
and loading dose clopidogrel obviate the need for glycoprotein IIb/IIIa
antagonists during elective coronary stenting? A focus on
periprocedural myonecrosis. Eur Heart J 2005;26:567-575.
329. Mauri L, Rogers C, Baim DS. Devices for distal protection during percu-
taneous coronary revascularization. Circulation 2006;113:2651-2656.
330. Chu MW, Wilson SR, Novick RJ, Stitt LW, Quantz MA. Does
clopidogrel increase blood loss following coronary artery bypass
surgery? AnnThorac Surg 2004;78:1536-1541.
331. Solodky A, Behar S, Boyko V, Battler A, Hasdai D. The outcome of coron-
ary artery bypass grafting surgery among patients hospitalized with
acute coronary syndrome: the Euro Heart Survey of acute coronary syn-
drome experience. Cardiology 2005;103:44-47.
332. Mercado N, Wijns W, Serruys PW, Sigwart U, Flather MD, Stables
RH,O'Neill WW, Rodriguez A, Lemos PA, Hueb WA, Gersh BJ,
Booth J,Boersma E. One-year outcomes of coronary artery bypass graft
surgery versus percutaneous coronary intervention with multiple
stenting for multisystem disease: a meta-analysis of individual
patient data from randomized clinical trials. J Thorac Cardiovasc Surg
2005;130:512-519.
333. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, Brotons C, Cifkova
R,Dallongeville J, Ebrahim S, Faergeman O, Graham I, Mancia G,
MangerCats V, Orth-Gomer K, Perk J, Pyorala K, Rodicio JL, Sans S,
Sansoy V, Sechtem U, Silber S, Thomsen T, Wood D. European guidelines
on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task
Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease
Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J 2003; 24:1601 -1610.
334. Smith SC Jr, Allen J, Blair SN, Bonow RO, Brass LM, Fonarow
GC,Grundy SM, Hiratzka L, Jones D, Krumholz HM, Mosca L, Pasternak
RC,Pearson T, Pfeffer MA, Taubert KA. AHA/ACC guidelines for
secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic
vascular disease: 2006 update: endorsed by the National Heart, Lung, and
Blood Institute. Circulation 2006; 113:2363-2372.
335. Smith SC Jr, Blair SN, Bonow RO, Brass LM, Cerqueira MD, Dracup
K,Fuster V, Gotto A, Grundy SM, Miller NH, Jacobs A, Jones
D,Krauss RM, Mosca L, Ockene I, Pasternak RC, Pearson T, Pfeffer
MA,Starke RD, Taubert KA. AHA/ACC guidelines for preventing
heart attack and death in patients with atherosclerotic
cardiovascular disease: 2001 update. A statement for healthcare
professionals from the American Heart Association and the American
College of Cardiology.J Am Coll Cardiol 2001;38:1581-1583.
336. Iestra JA, Kromhout D, van der Schouw YT, Grobbee DE, Boshuizen
HC,van Staveren WA. Effect size estimates of lifestyle and dietary
changes on all-cause mortality in coronary artery disease patients: a
systematic review. Circulation 2005; 112:924-934.
337. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F, McQueen
M,Budaj A, Pais P, Varigos J, Lisheng L. Effect of potentially
modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52
countries (the INTERHEARTstudy): case-control study. Lancet
2004;364:937-952.
338. Pi-Sunyer FX, Aronne LJ, Heshmati HM, Devin J, Rosenstock J. Effect of
rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and
cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients: RIO-North
America:a randomized controlled trial. JAMA 2006;295:761-775.
339. Van Gaal LF, Rissanen AM, Scheen AJ, Ziegler O, Rossner S. Effects of the
cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and
cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience
from the RIO-Europe study. Lancet 2005;365:1389-1397.
340. Ryden L, Standl E, Bartnik M, Van den Berghe G, Betteridge J, de
Boer MJ, Cosentino F, Jonsson B, Laakso M, Malmberg K, Priori
S,Ostergren J, Tuomilehto J, Thrainsdottir I, Vanhorebeek I,Stramba-
Badiale M, Lindgren P, Qiao Q Priori SG, Blanc JJ, Budaj A,Camm J,
Dean V, Deckers J, Dickstein K, Lekakis J, McGregor K,Metra M,
Morais J, Osterspey A, Tamargo J, Zamorano JL, Deckers JW,Bertrand M,
Charbonnel B, Erdmann E, errannini E, Flyvbjerg A,Gohlke H,
Juanatey JR, Graham I, Monteiro PF, Parhofer K, Pyorala K,Raz I,
Schernthaner G, Volpe M, Wood D. Guidelines on diabetes, prediabetes,
and cardiovascular diseases: executive summary: The Task Force on
Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European
Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for
theStudy of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2007;28:88-136.
341. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection
Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk indi-
viduals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.
342. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart
JC,Gotto AM, Greten H, Kastelein JJ, Shepherd J, Wenger NK.
Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable
coronary disease. N Engl J Med 2005;352:1425-1435.
343. Scandinavian Simvastatin Survival Study Investigators. Randomised trial
of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the
Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet
1994;344:1383-1389.
344. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield
M,Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen
J,Nieminen M, O'Brien E, Ostergren J. Prevention of coronary and
stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have
average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the
Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial—Lipid Lowering
Arm(ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet
2003;361:1149-1158.
345. Kayikcioglu M, Can L, Kultursay H, Payzin S, Turkoglu C. Early use of
pravastatin in patients with acute myocardial infarction undergoing
coronary angioplasty. Acta Cardiol 2002;57:295-302.
346. SoRelle R. Cardiovascular news. FLORIDA. Circulation
2000;102:E9050-E9051.
347. Fonarow GC, Wright RS, Spencer FA, Fredrick PD, Dong W, Every
N,French WJ. Effect of statin use within the first 24 h of admission
for acute myocardial infarction on early morbidity and mortality.
Am JCardiol 2005;96:611-616.
348. Heeschen C, Hamm CW, Laufs U, Snapinn S, Bohm M, White HD. Withdra-
wal of statins increases event rates in patients with acute coronary syn-
dromes. Circulation 2002;105:1446-1452.
349. Spencer FA, Fonarow GC, Frederick PD, Wright RS, Every N, Goldberg
RJ,Gore JM, Dong W, Becker RC, French W. Early withdrawal of
statin therapy in patients with non-ST-segment elevation myocardial
infarction: national registry of myocardial infarction. Arch Intern Med
2004;164:2162-2168.
350. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, Ganz P, Oliver MF, Waters
D,Zeiher A, Chaitman BR, Leslie S, Stern T. Effects of atorvastatin
on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes:
the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA
2001;285:1711-1718.
351. Thompson PL, Meredith I, Amerena J, Campbell TJ, Sloman
JG,Harris PJ. Effect of pravastatin compared with placebo
initiated within 24 h of onset of acute myocardial infarction or
unstable angina: the Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT)
72
 trial. AmHeart J 2004;148:e2.
352. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, Lewis EF, Fox KA, White
HD,Rouleau JL, Pedersen TR, Gardner LH, Mukherjee R, Ramsey
KE,Palmisano J, Bilheimer DW, Pfeffer MA, Califf RM, Braunwald E.
Early intensive vs. a delayed conservative simvastatin strategy in
patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z
trial. JAMA2004;292:1307-1316.
353. Hulten E, Jackson JL, Douglas K, George S, Villines TC. The effect of
early, intensive statin therapy on acute coronary syndrome: a
meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med
2006;166:1814-1821.
354. Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, Rifai N, Rose LM, McCabe
CH,Pfeffer MA, Braunwald E. C-reactive protein levels and outcomes
after statin therapy. N Engl J Med 2005;352:20-28.
355. Gordon DJ, Knoke J, Probstfield JL, Superko R, Tyroler HA. High-density
lipoprotein cholesterol and coronary heart disease in hypercholesterolemic
men: the Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention
Trial.Circulation 1986;74:1217-1225.
356. Miller NE, Thelle DS, Forde OH, Mjos OD. The Tromso heart-study. High-
density lipoprotein and coronary heart-disease: a prospective case-
control study. Lancet 1977; 1:965-968.
357. Chapman MJ, Assmann G, Fruchart JC, Shepherd J, Sirtori C. Raising
high-density lipoprotein cholesterol with reduction of cardiovascular
risk: the role of nicotinic acid—a position paper developed by the Euro-
pean Consensus Panel on HDL-C. CurrMedRes Opin 2004;20:1253-1268.
358. Nissen SE, Tardif JC, Nicholls SJ, Revkin JH, Shear CL, Duggan
WT,Ruzyllo W, Bachinsky WB, Lasala GP, Tuzcu EM. Effect of
torcetrapibon the progression of coronary atherosclerosis. N Engl J
Med 2007;356:1304-1316.
359. Kelley GA, Kelley KS, Franklin B. Aerobic exercise and lipids and
lipoproteins in patients with cardiovascular disease: a meta-analysis of
randomized controlled trials. J Cardiopulm Rehabil 2006;26:131-
139;quiz 140-131, discussion 142-134.
360. Lopez-Sendon J, Swedberg K, McMurray J, Tamargo J, Maggioni
AP,Dargie H, Tendera M, Waagstein F, Kjekshus J, Lechat P,Torp-Pedersen
C. Expert consensus document on beta-adrenergic receptor blockers. Eur
Heart J 2004;25:1341-1362.
361. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators.
Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute
myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet
1993; 342:821-828.
362. Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA, Basta L, Brown EJ Jr, Cuddy
TE,Davis BR, Geltman EM, Goldman S, Flaker GC, Klein M, Lamas
GA,Packer M, Rouleau J, Rouleau JL, Rutherford J, Wertheimer
JH,Hawkins CM on behalf of the SAVE Investigators. Effect of
captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular
dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and
ventricular enlargement trial. The SAVE Investigators. N Engl J Med
1992;327:669-677.
363. Torp-Pedersen C, Kober L. Effect of ACE inhibitor trandolapril on
life expectancy of patients with reduced left-ventricular function
after acute myocardial infarction. TRACE Study Group. Trandolapril
Cardiac Evaluation. Lancet 1999;354:9-12.
364. Braunwald E, Domanski MJ, Fowler SE, Geller NL, Gersh BJ, Hsia J,
Pfeffer MA, Rice MM, Rosenberg YD, Rouleau JL. Angiotensin-
converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N
Engl J Med 2004;351:2058-2068.
365. Fox KM. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events
among patients with stable coronary artery disease: randomised,
double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study).
Lancet 2003;362:782-788.
366. Dagenais GR, Pogue J, Fox K, Simoons ML, Yusuf S.Angiotensin-
converting-enzyme inhibitors in stable vascular disease without left
ventricular systolic dysfunction or heart failure: a combined
analysis of three trials. Lancet 2006;368:581-588.
367. Danchin N, Cucherat M, Thuillez C, Durand E, Kadri Z, Steg PG.
Angiotensin-converting enzyme inhibitors in patients with
coronary artery disease and absence of heart failure or left
ventricular systolic dysfunction: an overview of long-term
randomized controlled trials.Arch Intern Med 2006; 166:787-796.
368. Yusuf S, Pogue J. ACE inhibition in stable coronary artery disease. N
EnglJ Med 2005;352:937-939; author reply 937-939.
369. Fox K, Ferrari R, Yusuf S, Borer JS. Should angiotensin-converting
enzyme-inhibitors be used to improve outcome in patients with coron-
ary artery disease and 'preserved' left ventricular function? Eur HeartJ
2006; 27:2154-2157.
370. Dickstein K, Kjekshus J. Effects of losartan and captopril on mortality
and morbidity in high-risk patients after acute myocardial
infarction:the OPTIMAAL randomised trial. Optimal Trial in
Myocardial Infarctionwith Angiotensin II Antagonist Losartan. Lancet
2002;360:752-760. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ,
Rouleau JL, Kober L,Maggioni AP, Solomon SD, Swedberg K,
Van de Werf F, White H,Leimberger JD, Henis M, Edwards S,
Zelenkofske S, Sellers MA,Califf RM. Valsartan, captopril, or both in
myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular
dysfunction, or both. N Engl JMed2003;349:1893-1906.
371. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, Palensky
J,Wittes J. The effect of spironolactone on morbidity and mortality
in
patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation
Study Investigators. N Engl J Med 1999;341:709-717.
372. Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B, Bittman
R,Hurley S, Kleiman J, Gatlin M. Eplerenone, a selective
aldosterone
blocker, in patients with left ventricular dysfunction after
myocardia infarction. N Engl J Med 2003;348:1309-1321.
373. 20th Bethesda Conference Insurability and employability of the patient
with ischemic heart disease. 3-4 October 1988, Bethesda, Maryland.
J Am Coll Cardiol 1989;14:1003-1044.
374. Boudrez H, De Backer G. Recent findings on return to work after an
acute myocardial infarction or coronary artery bypass grafting. Acta .
Cardiol 2000;55:341-349.
376. Turkulin K, Cerovec D, Baborski F. Predictive markers of
occupational ctivity in 415 post myocardial infarction patients
after one-year
follow-up. Eur Heart J 1988;9(Suppl. L):103-108.
377. Rao SV, Eikelboom JW, Granger CB, Harrington RA, Califf RM, Bassand
JP.Bleeding and blood transfusion issues in patients with non-ST-segment
elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J 2007;28:1193-1204.
378. Eikelboom JW, Mehta SR, Anand SS, Xie C, Fox KA, Yusuf S. Adverse
impact of bleeding on prognosis in patients with acute coronary syn
dromes. Circulation 2006;114:774-782.
379. Moscucci M, Fox KA, Cannon CP, Klein W, Lopez-Sendon
J,Montalescot G, White K, Goldberg RJ. Predictors of major bleeding
in
acute coronary syndromes: the Global Registry of Acute Coronary Events
(GRACE). Eur Heart J 2003;24:1815-1823.
380. Antman EM, Morrow DA, McCabe CH, Jiang F, White HD, Fox
KA,Sharma D, Chew P, Braunwald E. Enoxaparin versus
unfractionated heparin as antithrombin therapy in patients receiving
fibrinolysis for ST-elevation myocardial infarction. Design and
rationale for the Enoxaparin and Thrombolysis Reperfusion for Acute
Myocardial Infarction Treatment-Thrombolysis In Myocardial
Infarction study 25 (ExTRACT-TIMI 25). Am Heart J 2005;149:217-
226.
381. The GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing
four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Engl
J Med1993;329:673-682.
382. Collet JP, Montalescot G, Agnelli G, Van de Werf F, Gurfinkel
EP,Lopez-Sendon J, Laufenberg CV, Klutman M, Gowda N, Gulba
D.Non-ST-segment elevation acute coronary syndrome in patients
with renal dysfunction: benefit of low-molecular-weight heparin
alone or with glycoprotein IIb/IIIa inhibitors on outcomes. The
Global Registry of Acute Coronary Events. Eur Heart J 2005;26:2285-
2293.
383. Rao SV, Jollis JG, Harrington RA, Granger CB, Newby LK, Armstrong
PW,Moliterno DJ, Lindblad L, Pieper K, Topol EJ, Stamler JS, Califf
RM.
Relationship of blood transfusion and clinical outcomes in patients
with acute coronary syndromes. JAMA 2004;292:1555-1562.
384. Rao SV, O'Grady K, Pieper KS, Granger CB, Newby LK, Van de Werf
F,Mahaffey KW, Califf RM, Harrington RA. Impact of bleeding severity
on clinical outcomes among patients with acute coronary syndromes.
Am J Cardiol 2005;96:1200-1206.
385. Yusuf S, Mehta SR, Zhao F, Gersh BJ, Commerford PJ, Blumenthal M,
Budaj A, Wittlinger T, Fox KA. Early and late effects of clopidogrel in
patients with acute coronary syndromes. Circulation 2003; 107:
966-972.
386. Barkun A, Bardou M, Marshall JK. Consensus recommendations for mana-
ging patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Ann
Intern Med 2003;139:843-857
387. O'Connell KA, Wood JJ, Wise RP, Lozier JN, Braun MM. Thromboembolic
adverse events after use of recombinant human coagulation factor VIIa.
JAMA 2006;295:293-298.
388. Samama CM, Djoudi R, Lecompte T, Nathan-Denizot N, Schved JF. Peri-
operative platelet transfusion: recommendations of the Agence Fran-
caise de Securite Sanitaire des Produits de Sante (AFSSaPS) 2003. Can J
Anaesth 2005;52:30-37.
389. Schroeder WS, Gandhi PJ. Emergency management of hemorrhagic com-
plications in the era of glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonists, clopi-
dogrel, low molecular weight heparin, and third-generation fibrinolytic
agents. Curr Cardiol Rep 2003;5:310-317.
73
390. Wu WC, Rathore SS, Wang Y, Radford MJ, Krumholz HM. Blood transfu-
sion in elderly patients with acute myocardial infarction. N Engl J
Med2001;345:1230-1236.
391. Sabatine MS, Morrow DA, Giugliano RP, Burton PB, Murphy SA,
McCabe CH, Gibson CM, Braunwald E. Association of hemoglobin levels
with clinical outcomes in acute coronary syndromes. Circulation 2005;
111:2042-2049.
392. Hill SR, Carless PA, Henry DA, Carson JL, Hebert PC, McClelland DB,
Henderson KM. Transfusion thresholds and other strategies for guiding
allogeneic red blood cell transfusion. Cochrane Database Syst Rev
2002;CD002042.
393. Bush RL, Pevec WC, Holcroft JW. A prospective, randomized trial limit-
ing perioperative red blood cell transfusions in vascular patients. Am J
Surg1997;174:143-148.
394. Hebert PC, Wells G, Blajchman MA, Marshall J, Martin C, Pagliarello G,
Tweeddale M, Schweitzer I, Yetisir E. A multicenter, randomized, con-
trolled clinical trial of transfusion requirements in critical care. Transfu-
sion Requirements in Critical Care Investigators, Canadian Critical Care
Trials Group. N Engl J Med 1999; 340:409-417.
395. Hebert PC, Yetisir E, Martin C, Blajchman MA, Wells G, Marshall J,
Tweeddale M, Pagliarello G, Schweitzer I. Is a low transfusion threshold
safe in critically ill patients with cardiovascular diseases? Crit Care Med
2001;29:227-234.
396. Johnson RG, Thurer RL, Kruskall MS, Sirois C, Gervino EV, Critchlow J,
Weintraub RM. Comparison of two transfusion strategies after elective
operations for myocardial revascularization. J Thorac Cardiovasc Surg
1992; 104:307-314.
397. Welch HG, Meehan KR, Goodnough LT. Prudent strategies for elective
red blood cell transfusion. Ann Intern Med 1992; 116:393-402.
398. McMahon TJ, Moon RE, Luschinger BP, Carraway MS, Stone AE, Stolp BW,
Gow AJ, Pawloski JR, Watke P, Singel DJ, Piantadosi CA, Stamler JS.
Nitric oxide in the human respiratory cycle. Nat Med 2002;8:711-717.
399. Fransen E, Maessen J, Dentener M, Senden N, Buurman W. Impact of
blood transfusions on inflammatory mediator release in patients under-
going cardiac surgery. Chest 1999;116:1233 1239.
400. Warkentin TE, Kelton JG. Temporal aspects of heparin-induced throm-
bocytopenia. N Engl J Med 2001;344:1286-1292.
401. Lubenow N, Kempf R, Eichner A, Eichler P, Carlsson LE, Greinacher A.
Heparin-induced thrombocytopenia: temporal pattern of thrombocyto-
penia in relation to initial use or reexposure to heparin. Chest 2002;
122:37-42.
402. Rice L, Attisha WK, Drexler A, Francis JL. Delayed-onset
heparin-induced thrombocytopenia. Ann Intern Med2002;136:210-215.
403. Schiele F, Vuillemenot A, Kramarz P, Kieffer Y, Anguenot T, Bernard Y,
Bassand JP. Use of recombinant hirudin as antithrombotic treatment
in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Am J Hematol
1995;50:20-25.
404. Savi P, Chong BH, Greinacher A, Gruel Y, Kelton JG, Warkentin TE,
Eichler P, Meuleman D, Petitou M, Herault JP, Cariou R, Herbert JM.
Effect of fondaparinux on platelet activation in the presence of heparin-
dependent antibodies: a blinded comparative multicenter study with
unfractionated heparin. Blood 2005;105:139-144.
405. Dasgupta H, Blankenship JC, Wood GC, Frey CM, Demko SL,
Menapace FJ. Thrombocytopenia complicating treatment with intrave-
nous glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibitors: a pooled analysis. Am
Heart J 2000; 140:206-211.
406. Moliterno DJ, Topol EJ. A direct comparison of tirofiban and abciximab
during percutaneous coronary revascularization and stent
placement:rationale and design of the TARGET study. Am Heart J
2000; 140:722-726.
407. Jubelirer SJ, Koenig BA, Bates MC. Acute profound thrombocytopenia
following C7E3 Fab (Abciximab) therapy: case reports, review of the lit-
erature and implications for therapy. Am J Hematol 1999;61:205-208.
408. Merlini PA, Rossi M, Menozzi A, Buratti S, Brennan DM, Moliterno
DJ,Topol EJ, Ardissino D. Thrombocytopenia caused by abciximab or
tirofiban and its association with clinical outcome in patients undergoing
coronary stenting. Circulation 2004;109:2203-2206.
409. Bennett SK, Redberg RF. Acute coronary syndromes in women: is treat-
ment different? Should it be? Curr Cardiol Rep 2004;6:243-252.
410. Klein L, Gheorghiade M. Management of the patient with diabetes
mellitus and myocardial infarction: clinical trials update. Am J Med
2004;116(Suppl. 5A):47S-63S.
411. Patel MR, Roe MT. Pharmacological treatment of elderly patients with
acute coronary syndromes without persistent ST segment
elevation.Drugs Aging 2002; 19:633-646.
412. SarnakMJ, Levey AS, Schoolwerth AC, Coresh J, Culleton B, Hamm
LL,McCullough PA, Kasiske BL, Kelepouris E, Klag MJ, Parfrey P, Pfeffer
M,Raij L, Spinosa DJ, Wilson PW. Kidney disease as a risk factor for
development of cardiovascular disease: a statement from the American
Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High
Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and
Prevention. Circulation 2003;108:2154-2169.
413. Kochanek KD, Smith BL. Deaths: preliminary data for 2002. Natl Vital
Stat Rep 2004;52:1-47.
414. Behar S, Battler A, Porath A, Leor J, Grossman E, Hasin Y, Mittelman
M,Feigenberg Z, Rahima-Maoz C, Green M, Caspi A, Rabinowitz B, Garty
M.A prospective national survey of management and clinical outcome
of acute myocardial infarction in Israel, 2000. Isr Med Assoc J
2003;5:249-254.
415. Wienbergen H, Gitt AK, Schiele R, Juenger C, Heer T, Vogel
C,GottwikM, Senges J. Different treatments and outcomes of
consecutive patients with non-ST-elevation myocardial infarction
depending on initial electrocardiographic changes (results of the Acute
Coronary Syndromes [ACOS] Registry). Am J Cardiol 2004;93:1543-
1546.
416. Lee PY, Alexander KP, Hammill BG, Pasquali SK, Peterson ED. Represen-
tation of elderly persons and women in published randomized trials of
acute coronary syndromes. JAMA 2001;286:708-713.
417. Kandzari DE, Roe MT, Chen AY, Lytle BL, Pollack CV Jr, Harrington
RA,Ohman EM, Gibler WB, Peterson ED. Influence of clinical trial
enrollmenton the quality of care and outcomes for patients with non-
ST-segment elevation acute coronary syndromes. Am Heart J
2005;149:474-481.
418. Alexander KP, Roe MT, Chen AY, Lytle BL, Pollack CV Jr, Foody
JM,Boden WE, Smith SC Jr, Gibler WB, Ohman EM, Peterson ED.
Evolution in cardiovascular care for elderly patients with non-ST-
segment elevation acute coronary syndromes: results from the CRUSADE
National Quality Improvement Initiative. J Am Coll Cardiol
2005;46:1479-1487.
419. Cohen M, Antman EM, Gurfinkel EP, Radley D. Enoxaparin in unstable
angina/non-ST-segment elevation myocardial infarction: treatment
benefits in prespecified subgroups. J Thromb Thrombolysis 2001;
12:199-206.
420. Bach RG, Cannon CP, Weintraub WS, DiBattiste PM, Demopoulos
LA,Anderson HV, DeLucca PT, Mahoney EM, Murphy SA, Braunwald E.
The effect of routine, early invasive management on outcome for
elderly patients with non-ST-segment elevation acute coronary
syndromes.Ann Intern Med 2004; 141:186-195.
421. Hasdai D, Porter A, Rosengren A, Behar S, Boyko V, Battler A. Effect of
gender on outcomes of acute coronary syndromes. Am J Cardiol
2003;91:1466-1469.
422. MacIntyre K, Stewart S, Capewell S, Chalmers JW, Pell JP, Boyd
J,Finlayson A, Redpath A, Gilmour H, McMurray JJ. Gender and
survival:a population-based study of 201,114 men and women
following a first acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol
2001;38:729-735.
423. Hochman JS, Tamis JE, Thompson TD, Weaver WD, White HD, Van
deWerf F, Aylward P, Topol EJ, Califf RM. Sex, clinical presentation,
and outcome in patients with acute coronary syndromes. Global Use
of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries in Acute Coronary
Syndromes IIb Investigators. N Engl J Med 1999;341:226-232.
424. Blomkalns AL, Chen AY, Hochman JS, Peterson ED, Trynosky
K,Diercks DB, Brogan GX Jr, Boden WE, Roe MT, Ohman EM, Gibler
WB,Newby LK. Gender disparities in the diagnosis and treatment
of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: large-scale obser-
vations from the CRUSADE (Can Rapid Risk Stratification of Unstable
Angina Patients Suppress Adverse Outcomes With Early Implementation
of the American College of Cardiology/American Heart Association
Guidelines) National Quality Improvement Initiative. J Am Coll Cardiol
2005;45:832-837.
425. Blomkalns AL, Chen AY, Hochman JS, Peterson ED, Trynosky
K,Diercks DB, Brogan GX Jr, Boden WE, Roe MT, Ohman EM, Gibler
WB,Newby LK; CRUSADE Investigators. Gender disparities in the
diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary
syndromes:large-scale observations from the CRUSADE (Can Rapid Risk
Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse
Outcomes With Early Implementation of the American College of
Cardiology/American Heart Association Guidelines) National Quality
Improvement Initiative.J Am Coll Cardiol 2005;45:832-837.
426. Rosengren A, Wallentin L, Gitt AK, Behar S, Battler A, Hasdai D.
Sex,age, and clinical presentation of acute coronary syndromes. Eur
HeartJ2004;25:663-670.
427. Cho L, Topol EJ, Balog C, Foody JM, Booth JE, Cabot C, Kleiman
NS,Tcheng JE, Califf R, Lincoff AM. Clinical benefit of glycoprotein
IIb/IIIablockade with Abciximab is independent of gender: pooled
analysis from EPIC, EPILOG and EPISTENT trials. Evaluation of 7E3 for
the Prevention of Ischemic Complications. Evaluation in Percutaneous
Transluminal Coronary Angioplasty to Improve Long-Term
Outcome with Abciximab GP IIb/IIIa blockade. Evaluation of Platelet
IIb/IIIa Inhibitorfor Stent. J Am Coll Cardiol 2000;36:381-386.
428. Newby LK, Ohman EM, Christenson RH, Moliterno DJ, Harrington
RA,White HD, Armstrong PW, Van De Werf F, Pfisterer M,
74
 Hasselblad V,Califf RM, Topol EJ. Benefit of glycoprotein IIb/IIIa
inhibition in patients with acute coronary syndromes and troponin t-
positive status: the paragon-B troponin Tsubstudy. Circulation
2001;103:2891-2896.
429. Roe MT, Harrington RA, Prosper DM, Pieper KS, Bhatt DL, Lincoff
AM,Simoons ML, Akkerhuis M, Ohman EM, Kitt MM, Vahanian A,
Ruzyllo W,Karsch K, Califf RM, Topol EJ. Clinical and therapeutic profile
of patients presenting with acute coronary syndromes who do not have
significant coronary artery disease. The Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in
Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy
(PURSUIT) Trial nvestigators. Circulation 2000;102:1101-1106.
430. Bavry AA, Kumbhani DJ, Quiroz R, Ramchandani SR, Kenchaiah
S,Antman EM. Invasive therapy along with glycoprotein IIb/IIIa
inhibitors and intracoronary stents improves survival in non-ST-segment
elevation acute coronary syndromes: a meta-analysis and review of the
literature.Am J Cardiol 2004;93:830-835.
431. Fox KA, Poole-Wilson PA, Henderson RA, Clayton TC, Chamberlain
DA,Shaw TR, Wheatley DJ, Pocock SJ. Interventional versus
conservative treatment for patients with unstable angina or non-ST-
elevation myocardial infarction: the British Heart Foundation RITA
3 randomised trial. Randomized Intervention Trial of unstable Angina.
Lancet 2002;360:743-751.
432. Wallentin L, Lagerqvist B, Husted S, Kontny F, Stahle E, Swahn
E.Outcome at 1 year after an invasive compared with a non-invasive strat-
egy in unstable coronary-artery disease: the FRISC II invasive random
ised trial. FRISC II Investigators. Fast Revascularisation during
Instability in Coronary artery disease. Lancet 2000;356:9-16.
433. Glaser R, Herrmann HC, Murphy SA, Demopoulos LA, DiBattiste
PM,Cannon CP, Braunwald E. Benefit of an early invasive management
strategy in women with acute coronary syndromes. JAMA
2002;288:3124-3129.
434. Mueller C, Neumann FJ, Roskamm H, Buser P, Hodgson JM,Perruchoud
AP, Buettner HJ. Women do have an improved long-term outcome
after non-ST-elevation acute coronary syndromes treated very early
and predominantly with percutaneous coronary intervention:a
prospective study in 1,450 consecutive patients. J Am Coll
Cardiol2002;40:245-250.
435. McGuire DK, Emanuelsson H, Granger CB, Magnus Ohman E,Moliterno
DJ, White HD, Ardissino D, Box JW, Califf RM, Topol EJ. Influence of
diabetes mellitus on clinical outcomes across the spectrum of acute
coronary syndromes. Findings from the GUSTO-IIb study. GUSTO IIb
Investigators. Eur Heart J 2000;21:1750-1758.
436. Franklin K, Goldberg RJ, Spencer F, Klein W, Budaj A, Brieger
D,Marre M, Steg PG, Gowda N, Gore JM. Implications of diabetes
in patients with acute coronary syndromes. The Global Registry of
Acute Coronary Events. Arch Intern Med 2004;164:1457-1463.
437. Beckman JA, Creager MA, Libby P. Diabetes and atherosclerosis: epide-
miology, pathophysiology, and management. JAMA 2002; 287:2570-2581.
438. Dotevall A, Hasdai D, Wallentin L, Battler A, Rosengren A. Diabetes mel-
litus: clinical presentation and outcome in men and women with acute
coronary syndromes. Data from the Euro Heart Survey ACS. Diabet Med
2005; 22:1542-1550.
439. Bartnik M, Ryden L, Ferrari R, Malmberg K, Pyorala K, Simoons
M,Standl E, Soler-Soler J, Ohrvik J. The prevalence of abnormal
glucose regulation in patients with coronary artery disease across
Europe. The Euro Heart Survey on diabetes and the heart. Eur Heart
J 2004;25:1880-1890.
440. Malmberg K, Ryden L, Efendic S, Herlitz J, Nicol P, Waldenstrom
A,Wedel H, Welin L. Randomized trial of insulin-glucose infusion
followed by subcutaneous insulin treatment in diabetic patients with
acute myocardial infarction (DIGAMI study): effects on mortality at 1
year. J AmColl Cardiol 1995; 26:57-65.
441. Malmberg K. Prospective randomised study of intensive insulin treat-
ment on long term survival after acute myocardial infarction in patients
with diabetes mellitus. DIGAMI (Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infu-
sion in Acute Myocardial Infarction) Study Group. BMJ
1997;314:1512-1515.
442. Malmberg K, Ryden L, Wedel H, Birkeland K, Bootsma A, Dickstein
K,Efendic S, Fisher M, Hamsten A, Herlitz J, Hildebrandt P, MacLeod
K,Laakso M, Torp-Pedersen C, Waldenstrom A. Intense metabolic
control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute
myocardial infarction (DIGAMI 2): effects on mortality and morbidity.
Eur HeartJ2005;26:650-661.
443. Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI)
Investigators.Influence of diabetes on 5-year mortality and morbidity in a
randomized trial comparing CABG and PTCA in patients with multivessel
disease: the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI).
Circulation1997; 96:1761-1769.
444. Berger PB, Velianou JL, Aslanidou Vlachos H, Feit F, Jacobs AK, Faxon
DP,Attubato M, Keller N, Stadius ML, Weiner BH, Williams DO, Detre
KM.Survival following coronary angioplasty versus coronary artery
bypass surgery in anatomic subsets in which coronary artery bypass
surgery improves survival compared with medical therapy. Results
from the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI).
J Am CollCardiol 2001;38:1440-1449.
445. Sedlis SP, Morrison DA, Lorin JD, Esposito R, Sethi G, Sacks
J,Henderson W, Grover F, Ramanathan KB, Weiman D, Saucedo
J,Antakli T, Paramesh V, Pett S, Vernon S, Birjiniuk V, Welt F, Krucoff
M,Wolfe W, Lucke JC, Mediratta S, Booth D, Murphy E, Ward H,
Miller L,Kiesz S, Barbiere C, Lewis D. Percutaneous coronary
intervention versus coronary bypass graft surgery for diabetic patients
with unstable angina and risk factors for adverse outcomes with bypass:
outcome of diabetic patients in the AWESOME randomized trial and
registry. J AmColl Cardiol 2002;40:1555-1566.
446. Mehilli J, Kastrati A, Schuhlen H, Dibra A, Dotzer F, von Beckerath
N,Bollwein H, Pache J, Dirschinger J, Berger PP, Schomig A. Randomized
clinical trial of abciximab in diabetic patients undergoing elective per-
cutaneous coronary interventions after treatment with a high loading
dose of clopidogrel. Circulation 2004;110:3627-3635.
447. Breeman A, Bertrand ME, Ottervanger JP, Hoeks S, Lenzen
M,Sechtem U, Legrand V, de Boer MJ, Wijns W, Boersma E.
Diabetes does not influence treatment decisions regarding
revascularization in patients with stable coronary artery disease.
Diabetes Care 2006;29:2003-2011.
448. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines
for chronic kidney disease: evaluation, classification, and
stratification.
Am J Kidney Dis 2002;39:S1-S266.
449. Brosius FC III, Hostetter TH, Kelepouris E, Mitsnefes MM, Moe
SM,Moore MA, Pennathur S, Smith GL, Wilson PW. Detection of
chronic kidney disease in patients with or at increased risk of
cardiovascular disease: a science advisory from the American
Heart Association Kidney and Cardiovascular Disease Council; the
Councils on High Blood Pressure Research, Cardiovascular Disease in the
Young, and Epidemiology and Prevention; and the Quality of Care and
Outcomes ResearchInterdisciplinary Working Group: Developed in
Collaboration With the National Kidney Foundation. Hypertension
2006;48:751-755.
450. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Chronic kidney
disease and the risks of death, cardiovascular events, and
hospitalization. N Engl J Med 2004;351:1296-1305.
451. Arnlov J, Evans JC, Meigs JB, Wang TJ, Fox CS, Levy D, Benjamin
EJ,D'Agostino RB, Vasan RS. Low-grade albuminuria and incidence of
cardiovascular disease events in nonhypertensive and nondiabetic
individuals: the Framingham Heart Study. Circulation 2005;112:969-
975.
452. Gupta R, Birnbaum Y, Uretsky BF. The renal patient with coronary artery
disease: current concepts and dilemmas. J Am Coll Cardiol
2004;44:1343-1353.
453. Hostetter TH. Chronic kidney disease predicts cardiovascular disease.
NEnglJMed 2004;351:1344-1346.
454. Shlipak MG, Fried LF, Cushman M, Manolio TA, Peterson D,Stehman-
Breen C, Bleyer A, Newman A, Siscovick D, Psaty B. Cardiovascular
mortality risk in chronic kidney disease: comparison of traditional and
novel risk factors. JAMA 2005;293:1737-1745.
455. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL
Jr,Jones DW, Materson BJ, Oparil S, Wright JT Jr, Roccella EJ. Seventh
report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evalu-
ation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension
2003;42:1206-1252.
456. Anavekar NS, McMurray JJ, Velazquez EJ, Solomon SD, Kober
L,Rouleau JL, White HD, Nordlander R, Maggioni A, Dickstein
K,Zelenkofske S, Leimberger JD, Califf RM, Pfeffer MA.
Relation between renal dysfunction and cardiovascular outcomes after
myocardial infarction. N Engl J Med 2004;351:1285-1295.
457. Gruberg L, Beyar R, Bassand JP, Seabra-Gomes R, Fioretti P,
GottwikMG,Dawkins K, Cieslinski A, Hasdai D, Gitt AK, Group oBotSS.
Renal insufficiency in patients undergoing percutaneous coronary
intervention:results of the SHAKESPEARE Registry. J Am Coll
Cardiol 2005;99(suppl):31A.
458. Hemmelgarn BR, Southern D, Culleton BF, Mitchell LB, Knudtson
ML,Ghali WA. Survival after coronary revascularization among
patients with kidney disease. Circulation 2004;110:1890-1895.
459. Hemmelgarn BR, Southern DA, Humphries KH, Culleton BF, Knudtson
ML,Ghali WA. Refined characterization of the association between
kidney function and mortality in patients undergoing cardiac
catheterization.Eur Heart J 2006;27:1191 1197.
460. Santopinto JJ, Fox KA, Goldberg RJ, Budaj A, Pinero G, Avezum
A,Gulba D, Esteban J, Gore JM, Johnson J, Gurfinkel EP. Creatinine clear-
ance and adverse hospital outcomes in patients with acute coronary syn-
dromes: findings from the global registry of acute coronary
events(GRACE). Heart 2003;89:1003-1008.
75
461. TokmakovaMP, Skali H, Kenchaiah S, Braunwald E, Rouleau JL, Packer
M,Chertow GM, Moye LA, Pfeffer MA, Solomon SD. Chronic kidney
disease,cardiovascular risk, and response to angiotensin-converting
enzyme inhibition after myocardial infarction: the Survival And
Ventricular Enlargement (SAVE) study. Circulation 2004;110:3667-
3673.
462. Kirtane AJ, Piazza G, Murphy SA, Budiu D, Morrow DA, Cohen
DJ,Peterson E, Lakkis N, Herrmann HC, Palabrica TM, Gibson CM.
Correlates of bleeding events among moderate- to high-risk patients
undergoing percutaneous coronary intervention and treated with
eptifibatide:observations from the PROTECT-TIMI-30 trial. J Am Coll
Cardiol 2006;47:2374-2379.
463. Maeder M, Klein M, Fehr T, Rickli H. Contrast nephropathy: review focus-
ing on prevention. J Am Coll Cardiol 2004;44:1763-1771.
464. Marenzi G, Assanelli E, Marana I, Lauri G, Campodonico J, Grazi M,
DeMetrio M, Galli S, Fabbiocchi F, Montorsi P, Veglia F, Bartorelli
AL.N-cetylcysteine and contrast-induced nephropathy in primary
angioplasty. N Engl J Med 2006;354:2773-2782.
465. Pannu N, Wiebe N, Tonelli M. Prophylaxis strategies for contrast-
inducednephropathy. JAMA 2006;295:2765-2779.
466. Mehran R, Aymong ED, Nikolsky E, Lasic Z, Iakovou I, Fahy M, Mintz
GS,Lansky AJ, Moses JW, Stone GW, Leon MB, Dangas G. A simple risk
score for prediction of contrast-induced nephropathy after percutaneous
coronary intervention: development and initial validation. J Am
CollCardiol 2004;44:1393-1399.
467. Mueller C, Buerkle G, Buettner HJ, Petersen J, Perruchoud
AP,Eriksson U, Marsch S, Roskamm H. Prevention of contrast media-
associated nephropathy: randomized comparison of 2 hydration
regimens in 1620 patients undergoing coronary angioplasty.
ArchIntern Med 2002; 162:329-336.
468. Solomon R, Werner C, Mann D, D'Elia J, Silva P. Effects of saline,
mannitol, and furosemide to prevent acute decreases in renal
function induced by radiocontrast agents. N Engl J Med 1994;331:1416-
1420.
469. Coca SG, Krumholz HM, Garg AX, Parikh CR. Underrepresentation of
renal disease in randomized controlled trials of cardiovascular
disease. JAMA 2006;296:1377-1384.
470. James SK, Lindback J, Tilly J, Siegbahn A, Venge P, Armstrong P, Califf
R,Simoons ML, Wallentin L, Lindahl B. Troponin-T and N-
terminal pro-B-type natriuretic peptide predict mortality benefit from
coronary revascularization in acute coronary syndromes: a GUSTO-IV
substudy.J Am Coll Cardiol 2006; 48:1146-1154.
471. Januzzi JL, Cannon CP, DiBattiste PM, Murphy S, Weintraub W,
Braunwald E. Effects of renal insufficiency on early invasive
management in patients with acute coronary syndromes (The
TACTICS-TIMI 18 Trial). Am J Cardiol 2002;90:1246-1249.
472. deFilippi C, Wasserman S, Rosanio S, Tiblier E, Sperger H, Tocchi
M,Christenson R, Uretsky B, Smiley M, Gold J, Muniz H, Badalamenti
J,Herzog C, Henrich W. Cardiac troponin Tand C-reactive protein for pre-
dicting prognosis, coronary atherosclerosis, and cardiomyopathy in
patients undergoing long-term hemodialysis. JAMA 2003;290:353-359.
473. Gruberg L, Mehran R, Waksman R, Dangas G, Fuchs S, Wu H, Kent
KM,Pichard AD, Satler LF, Stone GW, Leon MB. Creatine kinase-MB
fraction elevation after percutaneous coronary intervention in
patients with chronic renal failure. Am J Cardiol 2001;87:1356-1360.
474. Mallamaci F, Zoccali C, Parlongo S, Tripepi G, Benedetto FA, Cutrupi
S,Bonanno G, Fatuzzo P, Rapisarda F, Seminara G, Stancanelli
B,Bellanuova I, Cataliotti A, Malatino LS. Troponin is related to left
ventricular mass and predicts all-cause and cardiovascular mortality in
hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2002;40:68-75.
475. Androne AS, Katz SD, Lund L, LaManca J, Hudaihed A, Hryniewicz
K,Mancini DM. Hemodilution is common in patients with advanced
heart failure. Circulation 2003; 107:226-229.
476. Ezekowitz JA, McAlister FA, Armstrong PW. Anemia is common in
heart failure and is associated with poor outcomes: insights from a
cohort of 12 065 patients with new-onset heart failure. Circulation
2003; 107:223-225.
477. Foley RN, Parfrey PS. Cardiac disease in chronic uremia: clinical
outcome and risk factors. Adv Ren Replace Ther 1997;4:234-248.
478. Hannisdal E, Kildahl-Andersen O, Grottum KA, Lamvik J. Prognostic
factors in multiple myeloma in a population-based trial. Eur J Haematol
1990;45:198-202.
479. Hogue CW Jr, Goodnough LT, Monk TG. Perioperative myocardial
ischemic episodes are related to hematocrit level in patients undergoing
radical prostatectomy. Transfusion 1998;38:924-931.
480. Jurkovitz CT, Abramson JL, Vaccarino LV, Weintraub WS, McClellan
WM. Association of high serum creatinine and anemia increases the
risk of coronary events: results from the prospective community-based
atherosclerosis risk in communities (ARIC) study. J Am Soc Nephrol
2003;14:
2919-2925.
481. Nelson AH, Fleisher LA, Rosenbaum SH. Relationship between post-
operative anemia and cardiac morbidity in high-risk vascular patients
in the intensive care unit. Crit Care Med 1993;21:860-866.
482. Al Falluji N, Lawrence-Nelson J, Kostis JB, Lacy CR, Ranjan R, Wilson
AC.Effect of anemia on 1-year mortality in patients with acute
myocardial infarction. Am Heart J 2002; 144:636-641.
483. Nikolsky E, Aymong ED, Halkin A, Grines CL, Cox DA, Garcia E, Mehran
R,Tcheng JE, Griffin JJ, Guagliumi G, Stuckey T, Turco M, Cohen
DA, Negoita M, Lansky AJ, Stone GW. Impact of anemia in patients
with acute myocardial infarction undergoing primary percutaneous
coronary intervention: analysis from the Controlled Abciximab and
Device Investigation to Lower Late Angioplasty Complications
(CADILLAC) Trial. J Am Coll Cardiol 2004;44:547-553.
484. World Health Organization. Nutritional anaemias: report of a
WHOScientific Group. Report No.: Technical Report Series No.
405. Geneva: World Health Organization; 1968.
485. Zakai NA, Katz R, Hirsch C, Shlipak MG, Chaves PH, Newman
AB,Cushman M. A prospective study of anemia status, hemoglobin
concentration, and mortality in an elderly cohort: the Cardiovascular
Health Study. Arch Intern Med 2005; 165:2214-2220.
486. Lee PC, Kini AS, Ahsan C, Fisher E, Sharma SK. Anemia is an independent
predictor of mortality after percutaneous coronary intervention. J Am
Coll Cardiol 2004;44:541-546.
487. Dauerman HL, Lessard D, Yarzebski J, Gore JM, Goldberg RJ. Bleeding
complications in patients with anemia and acute myocardial infarction.
Am J Cardiol 2005;96:1379-1383.
488. Carson JL, Duff A, Poses RM, Berlin JA, Spence RK, Trout R, Noveck
H,Strom BL. Effect of anaemia and cardiovascular disease on surgical mor
tality and morbidity. Lancet 1996;348:1055-1060.
489. Vaglio J, Safley DM, Rahman M, Kosiborod M, Jones P, Thompson
R,Krumholz HM, Spertus JA. Relation of anemia at discharge to
survival
after acute coronary syndromes. Am J Cardiol 2005; 96:496-499.
490. Glagov S, Weisenberg E, Zarins CK, Stankunavicius R, Kolettis GJ. Com-
pensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries. N
EnglJ Med 1987;316:1371-1375.
491. Prinzmetal M, Kennamer R, Merliss R, Wada T, Bor N. Angina
pectoris. I. A variant form of angina pectoris; preliminary report.
Am J Med 1959;27:375-388.
492. Antman E, Muller J, Goldberg S, MacAlpin R, Rubenfire M, Tabatznik
B,Liang CS, Heupler F, Achuff S, Reichek N, Geltman E, Kerin
NZ, Neff RK, Braunwald E. Nifedipine therapy for coronary-artery
spasm. Experience in 127 patients. N Engl J Med 1980;302:1269-1273.
493. Prizel KR, Hutchins GM, Bulkley BH. Coronary artery embolism
and myocardial infarction. Ann Intern Med 1978;88:155-161.
494. Bugiardini R. Normal coronary arteries: clinical implications and further
classification. Herz 2005;30:3-7.
495. Bugiardini R, Manfrini O, De Ferrari GM. Unanswered questions for man-
agement of acute coronary syndrome: risk stratification of patients with
minimal disease or normal findings on coronary angiography. Arch
InternMed 2006; 166:1391-1395.
496. Bybee KA, Kara T, Prasad A, Lerman A, Barsness GW, Wright RS, Rihal
CS.Systematic review: transient left ventricular apical ballooning: a
syndrome that mimics ST-segment elevation myocardial infarction.
AnnIntern Med 2004; 141:858-865.
497. Gianni M, Dentali F, Grandi AM, SumnerG, Hiralal R, Lonn E. Apical bal-
looning syndrome or takotsubo cardiomyopathy: a systematic review.
Eur Heart J 2006;27:1523-1529.
498. Hasin Y, Danchin N, Filippatos GS, Heras M, Janssens U, Leor J, Nahir
M,Parkhomenko A, Thygesen K, Tubaro M, Wallentin LC, Zakke I.
Recommendations for the structure, organization, and operation of
intensive cardiac care units. Eur Heart J 2005;26:1676-1682.
499. Fox K, Garcia MA, Ardissino D, Buszman P, Camici PG, Crea F, Daly C,
DeBacker G, Hjemdahl P, Lopez-Sendon J, Marco J, Morais J, Pepper J,
Sechtem U, Simoons M, Thygesen K, Priori SG, Blanc JJ, Budaj
A,Camm J, Dean V, Deckers J, Dickstein K, Lekakis J, McGregor
K, Metra M, Morais J, Osterspey A, Tamargo J, Zamorano JL.
Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive
summary: the Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of
the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2006;27:1341-1381.
500. Rahimi K, Watzlawek S, Thiele H, Secknus MA, Hayerizadeh
BF,Niebauer J, Schuler G. Incidence, time course, and predictors of
early malignant ventricular arrhythmias after non-ST-segment elevation
myocardial infarction in patients with early invasive treatment. Eur
Heart J 2006;27:1706-1711.
501. Avezum A, Makdisse M, Spencer F, Gore JM, Fox KA, Montalescot
G,Eagle KA, White K, Mehta RH, Knobel E, Collet JP. Impact of age on man
agement and outcome of acute coronary syndrome: observations from
the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Am Heart J
2005;149:67-73.
502. Budaj A, Brieger D, Steg PG, Goodman SG, Dabbous OH, Fox
76
 KA,Avezum A, Cannon CP, Mazurek T, Flather MD, Van De Werf F.
Global patterns of use of antithrombotic and antiplatelet
therapies in patients with acute coronary syndromes: insights from
the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Am Heart J
2003;146:999-1006.
503. Fox KA, Goodman SG, Anderson FA Jr, Granger CB, Moscucci
M,Flather MD, Spencer F, Budaj A, Dabbous OH, Gore JM. From
guidelines to clinical practice: the impact of hospital and geographical
characteristics on temporal trends in the management of acute
coronary syndromes. The Global Registry of Acute Coronary Events
(GRACE). EurHeart J 2003;24:1414-1424.
504. Granger CB, Steg PG, Peterson E, Lopez-Sendon J, Van de Werf
F,Kline-Rogers E, Allegrone J, Dabbous OH, Klein W, Fox KA, Eagle
KA. Medication performance measures and mortality following acute
coronary syndromes. Am J Med 2005; 118:858-865.
505. Mukherjee D, Fang J, Chetcuti S, Moscucci M, Kline-Rogers E, Eagle
KA.Impact of combination evidence-based medical therapy on mortality
in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2004;109:
745-749.
506. Norhammar A, Malmberg K, Ryden L, Tornvall P, Stenestrand
U,Wallentin L. Under utilisation of evidence-based treatment
partially explains for the unfavourable prognosis in diabetic
patients with acute myocardial infarction. Eur Heart J 2003;24:838-
844.
507. Roe MT, Peterson ED, Pollack CV Jr, Newby LK, Li Y, Christenson
RH,Peacock WF, Fesmire FM, Diercks D, Kirk JD, Smith SC Jr, Ohman
EM, Gibler WB. Influence of timing of troponin elevation on
clinical outcomes and use of evidence-based therapies for
patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Ann
Emerg Med2005;45:355-362.
508. Stenestrand U, Lindback J, Wallentin L. Hospital therapy traditions
influence long-term survival in patients with acute myocardial infarc
tion. Am Heart J 2005; 149:82-90.
509. EllerbeckEF, KresowikTF, Hemann RA, Mason P, Wiblin RT,
MarciniakTA.Impact of quality improvement activities on care for
acute myocardial infarction. Int J Qual Health Care 2000;12:305-310.
510. Flynn MR, Barrett C, Cosio FG, Gitt AK, Wallentin L, Kearney
P,Lonergan M, Shelley E, Simoons ML. The Cardiology Audit and
Regis
tration Data Standards (CARDS), European data standards for clinical
cardiology practice. Eur Heart J 2005;26:308-313.
511. LaBresh KA, Ellrodt AG, Gliklich R, Liljestrand J, Peto R. Get with
the guidelines for cardiovascular secondary prevention: pilot results.
Arch Intern Med 2004;164:203-209.
512. Mehta RH, Das S, Tsai TT, Nolan E, Kearly G, Eagle KA. Quality improve-
ment initiative and its impact on the management of patients with
acute myocardial infarction. Arch Intern Med 2000;160:3057-3062.
513. Mehta RH, Montoye CK, Faul J, Nagle DJ, Kure J, Raj E, Fattal
P,Sharrif S, Amlani M, Changezi HU, Skorcz S, Bailey N, Bourque
T,LaTarte M, McLean D, Savoy S, Werner P, Baker PL, DeFranco A,
Eagle KA. Enhancing quality of care for acute myocardial infarction:
shifting the focus of improvement from key indicators to process of
care and tool use: the American College of Cardiology Acute Myocardial
Infarction Guidelines Applied in Practice Project in Michigan: Flint
and Saginaw Expansion. J Am Coll Cardiol 2004;43:2166-2173.
514. Mehta RH, Montoye CK, Gallogly M, Baker P, Blount A, Faul J,
Roychoudhury C, Borzak S, Fox S, Franklin M, Freundl M,
Kline-Rogers E, LaLonde T, Orza M, Parrish R, Satwicz M, Smith MJ,
Sobotka P, Winston S, Riba AA, Eagle KA. Improving quality of care for
acute myocardial infarction: The Guidelines Applied in Practice (GAP)
Initiative. JAMA 2002;287:1269-1276.

77
78