Sunteți pe pagina 1din 28

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE

“IULIU HAŢIEGANU” CLUJ-NAPOCA

TEZA DE DOCTORAT

INFLUENŢA ANOMALIILOR OSOASE


ŞI ALE METABOLISMULUI MINERAL ASUPRA
PROGNOSTICULUI PACIENŢILOR CU
INSUFICIENŢĂ RENALĂ CRONICĂ
TRATATĂ PRIN DIALIZĂ
Rezumat

Conducător ştiinţific
Prof. Dr. MIRELA GHERMAN-CĂPRIOARĂ

Doctorand
DIANA TANIA LUMINIŢA MOLDOVAN

2011
Cuprins

1. INTRODUCERE...............................................................................................8
2. STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII................................................13
2.1 Complicaţii pe termen lung la pacienţii dializaţi cronic............................13
2.2 Anomaliile osoase şi ale metabolismului mineral asociate bolii cronice de
rinichi: un nou concept legat de complicaţii vechi...............................................19
2.3 Prognostic – cauze de morbiditate şi mortalitate la pacienţii dializaţi cronic
în relaţie cu metabolismul mineral.........................................................................25
2.4 Rolul osteoprotegerinei în cadrul anomaliilor osoase şi ale metabolismului
mineral asociate bolii cronice de rinichi................................................................30
2.5 Opţiuni terapeutice actuale adresate anomaliilor osoase şi ale
metabolismului mineral asociate bolii cronice de rinichi. Tratamentul
hiperparatiroidismului secundar si terţiar..............................................................34

3. CERCETĂRI PERSONALE.................................................................................37
3.1 Anomaliile osoase şi ale metabolismului mineral - interrelaţii dintre
parametrii biochimici, calcificările vasculare şi osteodistrofia renală şi
impactul asupra prognosticului pacienţilor cu insuficientă renală cronică
trataţi prin dializă..................................................................................................37
3.1.1 Scop şi obiective generale..............................................................38
3.1.2 Pacienţi şi metode..........................................................................40
3.1.3. Relaţia modificărilor parametrilor biochimici ai metabolismului
mineral cu calcificările vasculare periferice evaluate radiologic. .......................50
3.1.4 Factori de risc pentru osteodistrofia renală şi relaţia acesteia cu
calcificările vasculare la pacienţii dializaţi cronic...............................................70
3.1.5 Metabolism mineral şi osos, morbiditate şi mortalitate la pacienţii
cu insuficienţă renală cronică tratată prin dializă................................................82
3.2 Rolul osteoprotegerinei (OPG) în anomaliile metabolismului mineral si
osos asociate bolii cronice de rinichi la pacienţi hemodializati cronic........................115
3.2.1 Scop şi obiective generale.............................................................117
3.2.2 Pacienţi şi metode.........................................................................119
3.2.3 Relaţia osteoprotegerinei cu calcificările vasculare şi patologia
cardiovasculară la pacienţi hemodializaţi cronic...............................................129
3.2.4 Rolul osteoprotegerinei în osteoporoza uremică. Alţi factori
asociaţi cu demineralizarea osoasă la pacienţi hemodializaţi cronic................155
3.2.5 Interrelaţia calcificări vasculare – osteoporoză la pacienţi
hemodializaţi cronic.............................................................................................170
3.3 Efectele terapiei chirurgicale a hiperparatiroidismului secundar.
Paratiroidectomia – rezultate..........................................................................................179

4. CONCLUZII GENERALE...........................................................................192
5. REFERINŢE....................................................................................................196

2
Premize: În fiecare an, la nivel global, milioane de oameni mor prematur din cauza
insuficienţei renale. Dializa cronică previne moartea prin uremie, dar supravieţuirea
pacienţilor ramâne o problemă importantă. Deteriorarea funcţiei renale este acompaniată
de anomalii osoase şi ale metabolismului mineral (AOMM), iar controlul acestora a fost
scăzut la pacienţii cu IRCT raportat la ţintele ghidului K/DOQI. Consensul KDIGO din
2006 şi ultimul din 2009 recomandă utilizarea unui nou concept nosologic - AOMM-
BCR care asociază modificări de laborator ale metabolismului mineral (PMM),
osteodistrofia renală (ODR) şi calcificări vasculare (CV). Fiecare componentă a AOMM
reprezintă o cauză importantă de mortalitate şi morbiditate. Potrivit unor studii, acest risc
asociat este corectabil. Se consideră încă a fi necesare evaluări suplimentare privind
corelaţia parametrilor de laborator, a modificărilor osoase şi a CV cu prognosticul
pacienţilor cu IRC. Screeningul calcificărilor vasculare şi al ODR nu sunt încă
recomandate la pacienţii cu IRC, dar în prezent subiectul este intens dezbătut, fiind
necesare dovezi în favoarea unor teste imagistice adecvate. Apariţia şi severitatea
AOMM-BCR ar putea fi influenţate şi de aşa numiţii factori inhibitori ai CV. Dintre
aceştia, osteoprotegerina (OPG) pare sa aibă cea mai importantă influenţă, dar studiile pe
oameni şi pe animale au avut rezultate contradictorii. Astfel, rolul OPG rămâne a fi
elucidat. Fiecare dintre modificările AOMM apare precoce, are frecvenţă crescută la
dializaţi şi control slab. Astfel apare nevoia de a înţelege efectele tratamentelor
disponibile pentru a putea face recomandările corecte, inclusiv al paratiroidectomiei care
mai are nevoie de evaluare din punct de vedere al eficienţei şi impactului pe mortalitate.
SCOPUL CERCETĂRII: să analizeze interrelaţia dintre componentele AOMM-BCR şi
impactul fiecăreia asupra mortalităţii generale şi cardiovasculare şi morbidităţii
cardiovasculare şi scheletice; să evalueze rolul osteoprotegerinei în cadrul AOMM-BCR;
să evalueze controlul AOMM-BCR prin paratiroidectomie şi impactul asupra mortalitătii.
Teza se constituie în trei studii clinice: primul studiu a evaluat interrelaţiile dintre
componentele AOMM şi impactul pe mortalitate şi morbiditate; al doilea studiu de
stabilire a rolului osteoprotegerinei în cadrul AOMM şi influenţa pe bolile
cardiovasculare şi al treilea studiu în care s-a analizat efectul paratiroidectomiei asupra
AOMM şi mortalităţii.
Cuvinte cheie: metabolism mineral şi osos; calcificări vasculare periferice; osteodistrofia
renală; osteoprotegerina; dializă cronică; morbiditate; mortalitate; paratiroidectomie.

Primul studiu: Anomaliile osoase şi ale metabolismului mineral – interrelaţii între


parametrii biochimici, calcificările vasculare şi osteodistrofia renală şi impactul
asupra prognosticului pacienţilor cu insuficienţă renală cronică trataţi prin dializă.

Scopul acestui studiu este de a analiza interrelaţia dintre componentele AOMM-BCR şi


impactul fiecăreia asupra mortalităţii generale şi cardiovasculare şi morbidităţii
cardiovasculare.
Obiectivele generale au fost de a evalua:
1) Prevalenţa AOMM-BCR (a CV, a ODR şi a modificărilor PMM)
2) Relaţia modificărilor PMM cu CV şi cu ODR
3) Relaţia dintre ODR şi CV la pacienţii HD cronic.

3
4) Influenţa AOMM-BCR asupra mortalitaţii generale la pacienţi dializaţi cronic.
5) Impactul AOMM-BCR asupra mortalităţii şi morbidităţii de cauza CdV (boala
vasculară şi evenimente CdV) la pacienţi dializaţi cronic.

Pacienţi şi metode: Acesta studiu este longitudinal, prospectiv, analitic şi observaţional;


pe o cohortă de pacienţi cu IRCT în terapie de supleere renală prin HD şi DP în Centrul
de Dializa Nefromed Cluj-Napoca, selectaţi aleator. Criteriile de includere au fost: durata
dializei ≥ 6 luni, vârsta > 18 ani. Criterii de excludere: neoplazii, infecţii grave sau alte
boli în stadii terminale, paratiroidectomie, transplant renal în antecedente, pacienţii care
au refuzat să facă radiografii, pacienţii cunoscuţi cu patologie osoasă. S-au înregistrat
următoarele caracteristici demografice şi clinice: vârsta, sex, durata dializei, prezenţa DZ,
a bolilor vasculare, evenimentele CdV, deces şi cauze de deces; tratamentele pe baza de
calciu şi vitamina D. Evaluarea finală s-a făcut după 40 de luni de urmărire: numărul şi
cauza deceselor, evenimentele cardiovasculare şi prezenţa bolii vasculare coronariană,
cerebrală, periferică. S-au măsurat concentraţiile serice pentru Ca, P, FA şi iPTH.
Radiografiile de mâini şi pelvis au evaluat toate anomaliile osoase sugestive pentru ODR
şi CV periferice pe arterele digitale, radiale, iliace şi femurale; s-a calculat un scor de CV.

Statistica Pentru analiza supravieţuirii s-au utilizat curbele Kaplan-Meier şi pentru


evaluarea semnificaţiei statistice am folosit testul log-rank. Modelul de regresie Cox a
fost folosit pentru identificarea variabilelor independente asociate cu deces general şi
cardiovascular şi evenimente cardiovasculare. Variabilele independente asociate cu CV,
boala vasculară iniţială, boala vasculară finală au fost identificate prin regresie logistică
binară. Coeficienţii de corelaţie Spearman şi regresia liniară au fost utilizate pentru
evaluarea corelaţiei între 2 variabile continue.

Rezultate şi discuţii

1) Relaţia modificărilor parametrilor biochimici ai metabolismului mineral cu


calcificările vasculare periferice evaluate radiologic.
La populaţia studiată s-a pus în evidenţă un grad scăzut de atingere a valorilor
optime ale PMM ce corespunde cu datele rezultate si din alte studii. Prevalenţa CV a fost
crescută (70.37% la HD şi 81.81% la DP). Unii autori au descoperit că există o legatură

4
între turnover osos scăzut cu PTH scăzut şi existenţa CV, indicând că supresia excesivă a
PTH poate influenţa dezvoltarea CV (20). Cercetarea actuală a demonstrat asocieri
pozitive între nivelele serice de Ca, P, FA şi produsul CaxP cu existenţa CV. De la un
scor CV≥2 am decelat o asociere semnificativă între severitatea CV şi concentraţia
serică a iPTH la pacienţii HD (p=0.01).

120
3000.00

100

2500.00

80

2000.00
60
CaxP

iPTH
40 1500.00

20
1000.00

0
500.00

0 2 4 6 8 10
0.00
Scor CV
scor CV 0-1 scor CV 2-8

La pacienţii HD, nivelele crescute de iPTH pot prezice apariţia CV. Astfel,
hiperparatiroidismul secundar şi tulburările metabolismului fosfocalcic asociate trebuie
controlate adecvat. În grupul de CAPD, severitatea CV s-a asociat cu produsul CaxP
crescut. Efectele nocive ale CV necesită o evaluare sistematică şi optimizare a factorilor
potenţial modificabili.
2) Factori de risc pentru ODR şi relaţia acesteia cu CV la pacienţii dializaţi
cronic.
Asocierea osteoporoza –ateroscleroza a fost observată în populaţia generală în
absenţa unor modificări ale metabolismului mineral. La pacienţii cu BCR şi IRCT, relaţia
dintre calcificările arteriale şi anomaliile scheletice sunt asociate cu deteriorarea
metabolismului mineral şi osos cauzată de variaţiile în concentraţiile serice de fosfat şi
calciu. Studiul de faţă a demonstrat că există o legatură patogenetică între ODR şi CV la
pacienţii HD (p=0.02).
ODR are prevalenţe crescute la pacienţii HD (70%) şi DP (73%). Modificările
radiologice de ODR se asociază cu hiperparatiroidism secundar şi turnover osos crescut
independent de concentraţiile de Ca şi P. Aceste date se poate explica prin faptul că
HPTH secundar produce cele mai importante modificări radiologice, iar OM şi BOA
determină manifestări radiologice mai discrete.
Factorii de risc pentru ODR detectaţi în acest studiu au fost: vârsta inaintată, durata
crescută a HD şi valorile crescute ale iPTH, malnutriţia proteică şi HD ineficientă.
3) Metabolism mineral şi osos, morbiditate şi mortalitate la pacienţii cu
insuficienţă renală cronică tratată prin dializă.
Mortalităţile generale la loturile studiate (9.25% la HD şi 9.09% la DP) au fost mai
crescute decât în populaţia generală (5.5% per an), dar mai reduse comparativ cu
mortalităţile dializaţi cronic (>20% per an) raportate în alte studii. O explicaţie posibilă
ar putea fi că populaţia a fost selectată involuntar: din totalul pacienţilor dializaţi în

5
Centrul de Dializa Nefromed, au participat la studiu cei care au fost de acord să li se facă
radiografii; implicit cei cu o stare de sănătate mai precară, mai greu de mobilizat nu au
participat la studiu. Alte explicaţii sunt legate de caracteristicile demografice ale
populaţiei luate în studiu: pacienţi mai tineri, mai puţini diabetici, stil de viaţă diferit.
Ratele de mortalitate la pacienţii HD şi DP au fost similare. Mortalitatea CdV a
reprezentat aproape 44%, respectiv 66% din cauzele de deces la pacienţii HD, respectiv
DP. Evenimentele CdV şi bolile CdV au avut de asemenea prevalenţe crescute, chiar mai
mari decât în alte studii.Valorile reduse şi crescute ale P seric se asociază cu
supravieţuire mai scăzută. Hipercalcemia se asociază cu risc mai crescut de evenimente
CdV la HD.Relaţia dintre FA crescută şi mortalitatea generală a fost semnificativă în
DP.Ceilalţi PMM nu au reprezentat factori prognostici la pacienţii HD şi DP studiaţi.
Studii recente, largi observationale au concluzionat că valorile reduse şi crescute ale Ca,
P şi PTH se asociază cu risc crescut de mortalitate generală şi CdV.
Dintre AOMM-BCR la HD, CV au prezentat cea mai consistentă influenţă asupra
prognosticului – atât pe mortalitatea generală, cât şi pe cea CdV, dar şi asupra apariţiei
evenimentelor CdV. Prezenţa CV a fost evaluată extensiv în ultimii ani, prin multiple
teste imagistice şi s-a asociat cu mortalitatea generală indiferent de investigaţia folosită.

Survival Functions

1.0
P<3.5 1.0 scor
P=3.5-5.5 scor CV<2
P≥5.5 scor CV≥2

.00-censored .00-censored
0.8
0.8 1.00-censored
1.00-censored
2.00-censored
Cum Survival

Cum Survival

0.6
0.6

0.4
0.4

0.2 0.2

0.0 0.0

0.00 10.00 20.00 30.00 40.00 0.00 10.00 20.00 30.00 40.00

luni suprav luni supravietuite

Relaţia ODR cu mortalitatea generală, CdV, evenimentele CdV şi bolile CdV nu a


fost semnificativă statistic la pacienţii HD şi DP. Alţi factori de risc pentru mortalitatea
generală la HD: sexul masculin, valorile crescute ale colesterolului şi valorile scăzute
ale URR, albuminei şi creatininei. Paradoxal, mortalitatea generală a fost mai crescută
la pacienţii cu durată mai scăzută a HD – fapt explicabil prin liberalizarea accesului la
dializă în ultimii ani chiar şi pentru vârste extreme şi comorbidităţi severe. Prezenţa DZ a
fost un alt factor de augmentare a riscului de mortalitate. Mortalitatea la pacienţii trataţi
cu săruri de Ca sau compuşi de vitamina D nu a fost diferită faţă de cea a pacienţilor HD
netrataţi. La HD, dializa ineficientă a reprezentat un factor de risc şi pentru mortalitatea
CdV, evenimentele CdV şi bolile CdV înregistrate la finalul studiului. La pacienţii trataţi
prin DP, valorile scăzute ale albuminei s-au asociat cu mortalitate generală crescută. Nu
s-au evidenţiat diferenţe semnificative între mortalităţile generale, CdV, evenimentele şi
bolile CdV comparativ între loturile de pacienţi HD şi DP.

6
Studiul al doilea: Rolul osteoprotegerinei (OPG) în anomaliile osoase şi ale
metabolismului mineral asociate bolii cronice de rinichi la pacienţi HD cronic.

Scopul cercetării este evaluarea rolului osteoprotegerinei în afectarea CdV şi în


osteoporoza uremică la pacienţii hemodializaţi cronic.
Obiective:Lucrarea de faţă îşi propune să aducă elemente noi în înţelegerea
mecanismelor patogenetice ale AOMM-BCR în relaţie cu OPG, precum şi influenţa
acestora asupra prognosticului de morbiditate la pacienţii HD cronic şi îşi fixează
obiectivele de a evalua:
1) relaţia osteoprotegerinei cu afectarea CdV obiectivată prin prezenţa CV,
modificări ale PP, IGB şi prezenţa bolilor CdV la pacienţii HD cronic.
2) relaţia OPG cu densitatea minerală osoasă la pacienţii HD cronic.
3) interrelaţia CV – osteoporoză la pacienţii HD cronic.
4) relaţia OPG cu parametrii clinici, biochimici ai AOMM-BCR.
5)Evaluarea relaţiei AOMM-BCR cu boli CdV, PP, IGB, IMC.
Pacienţi şi metode: studiu transversal, prospectiv, analitic şi s-a realizat pe un lot de 87
de pacienţi selectaţi aleator cu IRCT în terapie prin HD în Centrul de Dializa Nefromed
Cluj-Napoca. Criteriile de includere au fost: pacienţi prevalenţi în HD, vârsta > 18 ani.
Criterii de excludere: neoplazii, infecţii grave, transplant renal precedent, patologie
osoasă de alta cauză sau preexistentă bolii renale.S-au înregistrat caracteristici
demografice şi clinice, tratamentele adresate metabolismului mineral si sistemului CdV.
S-au calculat IMC, TA medie, presiunea pulsului (PP), indicele gleznă – braţ (IGB). S-au
măsurat concentraţiile serice pentru parametrii metabolismului mineral şi pentru OPG. S-
a realizat o evaluare ecografică vasculară la nivel arterial carotidian şi femural pentru
decelarea CV. S-au înregistrat şi cuantificat calcificările intimei arteriale (CIA) şi
calcificările mediei arterile (CMA).

S-a efectuat osteodensitometrie osoasă prin ultrasonografie calcaneană şi s-au determinat


următorii parametrii: BUA, SOS, T-Score, Z-Score şi STI. Statistica testul t, Chi-square,
Fisher exact şi ANOVA, Mann-Whitney U şi Kruskal-Wallis, regresie liniară, regresie
logistică binară.

7
Rezultate şi discuţii
1) Relaţia OPG cu CV şi patologia cardiovasculară la pacienţi HDcronic
Concentraţiile serice de calciu şi fosfaţi depăşesc cu câteva ordine de mărime
produsul de solubilitate şi este necesară o explicaţie de ce nu se produce precipitarea
imediată. Pentru a controla acest proces şi a preveni calcificările extraosoase, mamiferele
dispun de o reţea de peste 10 factori inhibitori ai calcificării. Dintre aceştia, OPG a
suscitat cel mai mare interes. Studiul actual a demonstrat că valorile serice ale OPG sunt
crescute la pacienţii HD cronic. Pacienţii HD cu CV intimale (p=0.006) şi/ sau cu CV
mediale (p=0.01) au nivele de OPG mai crescute decât cei fără CV. Există o relaţie
inversă semnificativă între nivelele de OPG şi IGB (p=0.009), dar nu şi între OPG şi PP.
În acest studiu nu s-a înregistrat o relaţie între OPG şi prezenţa bolilor CdV. OPG creşte
cu vârsta înaintată, cu durata HD şi se corelează cu hipoalbuminemia.
Deşi în analiza univariată, nivelele crescute de OPG s-au asociat cu CIA, CMA sau cu
CV totale, analiza multivariată nu a evidentiat OPG ca factor de risc pentru CV sau boli
CdV. Din acest motiv, este mai probabil ca OPG sa fi crescut în mod reactiv în scop de
apărare la agresiunea vasculară şi nu ca factor patogen.

varsta AAI

90.00 Observed Observed


1.25
Linear Linear

80.00
1.00

70.00

0.75
60.00

50.00
0.50

40.00

0.25
30.00

20.00 0.00

0.00 5.00 10.00 15.00 20.00 0.00 5.00 10.00 15.00 20.00

OPG OPG

OPG creşte cu vârsta înaintată, cu durata HD şi se corelează cu hipoalbuminemia.


În studiul actual, OPG nu s-a corelat cu markerii de laborator ai metabolismului mineral
(Ca,P,CaxP, PTH, FA), dar a înregistrat o corelaţie inversă cu albumina serică, sugerând
ca malnutriţia proteică influenţează valorile de OPG.

2) Rolul OPG în osteoporoza uremică. Alţi factori asociaţi cu demineralizarea


osoasă la pacienţi HD cronic
Valorile crescute ale OPG se asociază cu parametrii ultrasonografici de mineralizare
osoasă bună (OPG – SOS p=0.002; R=0.37; OPG – STI p=0.02; R=0.28) sugerând că
OPG s-ar putea să protejeze osul împotriva pierderii de masă osoasă accentuată la
pacienţii HD. Malnutriţia, vârsta avansată şi creşterea duratei HD s-au corelat cu
demineralizare osoasă. Mineralizarea osoasă a fost mai bună la pacienţii care primeau
tratament cu săruri de Ca (p=0.001) sau cu vitamina D (p=0.005), nefiind influenţată de
tratamentul cu sevelamer.

8
1700
130
1680

120
1660

1640
110

1620
SOS

STI
100
1600

1580 90

1560
80
1540

1520 70
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22
OPG OPG

3) Interrelaţia CV – osteoporoză la pacienţi HD cronic. Prezenţa plăcilor


aterosclerotice calcificate se asociază cu demineralizarea osoasă la pacienţii cu IRCT în
HD cronică (p=0.002). Nu s-au găsit asocieri între parametrii de DMO şi calcificările
mediei arteriale, PP sau IGB.T-score este factor predictiv pentru CIA (p=0.003), dar nu şi
pentru CMA.

Studiul al treilea: Paratiroidectomia la pacienţii dializaţi cronic - studiu comparativ


între PTX totală şi subtotală şi între mortalităţile la pacienţii PTX comparativ cu cei
trataţi conservator

Scopul cercetării este de a stabili dacă PTX oferă un avantaj de supravieţuire pe termen
lung faţă de terapia medicală în cazul HPTH sever şi dacă PTX totală este preferabilă
celei subtotale.
Obiective:
1) evaluarea indicaţiei de paratiroidectomie şi a evoluţiei postoperatorii la un lot de
pacienţi cu HPTH secundar renal, HD cronic
2) compararea mortalitaţii pe termen lung la pacienţii dializaţi cronic cu HPTH tratat
chirurgical versus tratat medical
3) compararea eficienţei şi siguranţei evaluată prin rata supravieţuirii PTX subtotale
versus PTX totală.
Pacienţi şi metode Studiul a fost observaţional, prospectiv, analitic. Au fost luaţi în
studiu pacienţi cu HPTH secundar cu valori ale iPTH >700 pg/ml. Din totalul pacienţilor
dializaţi cronic în Centrul de Dializa Nefromed, 26 de pacienţi au efectuat
paratiroidectomie. Acest lot a fost comparat cu un lot de 26 de pacienţi cu valori ale iPTH
de peste 700 pg/ml care au fost trataţi medicamentos. S-a înregistrat numărul de decese
după 24 de luni pentru fiecare lot.
Statistica: ANOVA sau Kruskal-Wallis. Supravieţuirea a fost analizată cu testul Kaplan-
Meier, semnificaţia statistică fiind apreciată prin testul log-rank Mantel-Cox.
Rezultate si discutii
Valorile medii ale Ca, P, FA si iPTH s-au redus semnificativ după PTX, ca o dovadă
a faptului că tratamentul chirurgical a fost eficient. Totuşi, doar o minoritate a atins
ţintele optime de iPTH, restul fiind cu valori foarte mici sau mari.

9
PTX totală a fost mai eficientă decât PTX subtotală în privinţa scăderii iPTH şi FA,
dar gradul de ameliorare a simptomelor şi rata mortalităţii a fost similară.
Comparând gradul de ameliorare a simptomelor, durerile osoase au fost semnificativ
mai scăzute după PTX decât la cei trataţi medicamentos, dar nu şi slăbiciunea musculară
şi pruritul. Supravieţuirea la 2 ani a fost mai bună la pacienţii trataţi chirurgical (PTX)
în ciuda unor valori medii iniţiale semnificativ mai crescute ale iPTH, Ca şi FA
comparativ cu pacienţii trataţi medicamentos (p=0.01).

Survival Functions

1.0 PTX
.00
1.00
.00-censored
0.8 1.00-censored
Cum Survival

0.6

0.4

0.2

0.0

0.00 5.00 10.00 15.00 20.00 25.00

lunisupr

Contribuţii personale şi perspective:


Dintre complicaţiile pe termen lung la pacienţii cu IRCT dializaţi cronic, AOMM-
BCR au prezentat un impact important pe mortalitate şi morbiditate.
Valorile optime pentru parametrii biochimici ai metabolismului mineral sunt
atinse de foarte puţini pacienţi dializaţi. Chiar şi ghidul KDIGO oferă doar sugestii în
majoritatea aspectelor, considerând că sunt necesare studii mai puternice pentru a formula
recomandări ferme. În aceste condiţii, se pune problema unei reevaluări a ghidurilor
actuale. Totuşi, este recomandabil a se menţine fosfatemia în limitele considerate optime
la momentul actual, pentru a reduce riscul de CV şi, mai ales, de mortalitate generală şi
cardiovasculară. Morbiditatea cardiovasculară poate fi redusă prin evitarea
hipercalcemiei (risc crescut de evenimente cardiovasculare) şi a HPTH (factor
prognostic pentru apariţia şi severitatea CV). Efectele nocive ale CV necesită o evaluare
sistematică şi optimizare a factorilor potenţial modificabili. Controlul strict al HPTH
secundar aduce un beneficiu şi pe morbiditatea scheletică reducând riscul de ODR.
Astfel, un management optim al pacientului dializat trebuie să ia în calcul şi statusul
metabolismului mineral, pentru o stratificare corectă a riscului.
În prezent nu se recomandă screeningul pentru calcificări vasculare (CV) deoarece
nu există dovezi suficiente că acesta ar aduce un beneficiu clinic. Dar, acest studiu
demonstrează că, CV reprezintă componenta cea mai importantă prin care AOMM-BCR
induce mortalitate şi morbiditate crescute. Evaluarea radiologică permite identificarea,
dar şi aprecierea severităţii CV utilizând un scor semicantitativ. Diferenţierea cu ajutorul
ecografiei a CV de la nivelul intimei şi a mediei arteriale şi cuantificarea acestora aduce
un plus de originalitate studiului. Screeningul pentru CV şi ODR este util şi ar trebui să

10
devină o practică medicală obişnuită, radiografia şi metodele ultrasonografice ar putea
să fie potrivite acestui scop, fapt ilustrat şi în studiul de faţă.
Osteoprotegerina (OPG) poartă, în literatură, denumirea generică de inhibitor al
CV, deşi încă nu există un consens în privinţa acestui efect. Studiul de faţă a demonstrat
că nivelele serice de OPG se asociază cu CV (intimale şi mediale ) la pacienţii HD
cronic, fie joacă un rol în etiopatogenia acestora, fie ar putea ajuta la dezvoltarea de noi
algoritmi de identificare a pacienţilor cu risc de CV severe. Relaţia OPG cu IGB la
pacienţii HD cronic sugerează potenţialul OPG ca biomarker pentru arteriopatie
periferică ca şi complicaţie a aterosclerozei. OPG s-a corelat pozitiv cu indicatorii de
mineralizare osoasă, astfel se pot lansa ipoteze pentru noi cercetări în legătură cu faptul
că OPG s-ar putea să protejeze osul împotriva pierderii de masă osoasă intensivă la
pacienţii HD. Aceste rezultate justifică afirmaţia că OPG ar trebui să ocupe un loc în
cadrul evaluării AOMM, rolul exact urmând a fi stabilit în cercetări viitoare. Interrelaţia
dintre afectarea osoasă şi CV constatată la HD, confirmată şi în studiul de faţă, necesită
studii experimentale pentru elucidarea mecanismului ce le conectează.
Majoritatea pacienţilor HD au prezentat HPTH secundar, care s-a demonstrat că
favorizează CV ce induc mortalitate şi morbiditate crescute. Deşi este considerată terapie
de ultimă linie, paratiroidectomia se conturează ca tratament de elecţie în cazurile cu
HPTH sever. Tratamentul chirurgical au oferit un beneficiu semnificativ pe scăderea
iPTH, ameliorarea durerilor osoase şi, cel mai important pe supravieţuire faţă de
tratamentul medicamentos. O astfel de analiză a eficienţei şi siguranţei PTX, a
impactului asupra mortalităţii reprezintă o necesitate şi o noutate în regiunea noastră
geografică, mai ales datorită schimbării în dinamica abordării HPTH secundar în ultimii
ani. Aceste rezultate pot duce la crearea de algoritmi de tratament al AOMM, în care
PTX să ocupe un loc tot mai important în condiţiile în care a demonstrat un beneficiu net
pe supravieţuire faţă de terapia non-chirurgicală. Totuşi, intrarea în arsenalul terapeutic
al HPTH a unor medicamente tot mai eficiente (ex: calciumimetice) deschide noi
perspective de cercetare, prin eventuale trialuri controlate randomizate pentru a stabili
relaţia cauzală dintre controlul AOMM şi riscul de evenimente clinice.

Rezultatele tezei au fost publicate în revista “Acta Endorinologica-Bucharest”,


indexata în ISI Master Journal list Thomson (Science Citation Index Expanded and
Journal Citation Reports/Science Edition) şi în Revista “International Urology and
Nephrology” de asemenea indexata in ISI Master Journal list Thomson, cu factor de
impact 1.053.

Teza cuprinde 300 de referinţe bibliografice din literatura de specialitate recentă.

11
CURRICULUM VITAE

Numele şi prenumele : MOLDOVAN DIANA TANIA LUMINITA


- Data naşterii: 16.10.1975
- Părinţii: Ion, Niculina
- Starea civilă: casatorită
- Copii: da – Antonia Cristiana şi Ioana Nicola
- Adresa: Cluj Napoca, str. Godeanu nr 2, ap.21
- Telefon: 0744316552
- E-mail: dnmoldovan@yahoo.com
- Permis de conducere: categoria B.

Studii:
- 1982 -1990: Şcoala gimnazială – Urlaţi – Prahova:
- 1990-1994: Liceul Teoretic “I.L. Caragiale”- Ploieşti, Prahova; profil matematică
- fizică
- Bacalaureat - sesiunea Iunie anul 1994 Diploma de bacalaureat Seria M
Nr.025119/ data 11.08.1994 Liceul Teoretic “I.L.Caragiale’’/Localitatea Ploieşti
- 1994 -2000: Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila’’ Bucureşti
- Examen de licentă – sesiunea septembrie 2000 cu Diploma de absolvire Seria S
Nr.0015131 data 31.01.2001 Instituţia: Universitatea de Medicina şi Farmacie
,,Carol Davila’’ Bucureşti
- Lucrare de licentă: Fistule cecale postapendicectomie în afecţiunile obstructive
colonice (2000) – Prof Dr Eugen Brătucu

Activitatea profesională:
- 2001 – medic stagiar – Spitalul Caritas Bucureşti
- 2002 –2004 – medic rezident nefrologie la Institutul Clinic Fundeni Bucureşti
- 2004 –2006 – medic rezident nefrologie la Spitalul Judeţean Cluj – Clinica de
Nefrologie si Dializa „Mihai Manasia”
- Din Noiembrie 2006 – medic specialist nefrologie
- Noiembrie 2005 – prezent – doctorand cu frecvenţă UMF “Iuliu Haţieganu” Cluj-
Napoca – Clinica de Nefrologie “Mihai Manasia”
- Asistent universitar la Catedra de Nefrologie a Universităţii de Medicină şi
Farmacie a “Iuliu Haţieganu” Cluj-Napoca

Pregătire postuniversitară:
- Simpozionul Internaţional “Terapii de substituţie renală în IRA” Curs
Internaţional “ Nefrologia 2002” - Sinaia
- Congres Internaţional Romtransplant, Bucureşti 2002
- Congres Internaţional Romtransplant, Târgu-Mureş 2003
- Congresul Naţional de Nefrologie, Cluj –Napoca , 2003
- The 11th Budapest Nephrology School, 2004
- Renal Failure Academy 2005; 2006; 2008

12
- Şcoala de Nefrologie din Praga, ian 2005
- Congresul Naţional de Nefrologie, Craiova, 2005
- Curs de Pedagogie PRIME – oct 2009
- Internal Medicine Seminar –Salzburg Medical Seminars – Open Medical Institute,
iunie 2010

Atestate:
- Atestat în ultrasonografie generală – mai 2009
- Atestat în îngrijiri paliative – mai 2010

Activitatea ştiinţifică:
• Lista lucrărilor ştiinţifice publicate în extenso ca prim autor sau co-autor:
1. Diana Moldovan, Moldovan I, Rusu C, Răcăşan S, Paţiu IM, Brumboiu A, Bondor C,
Pârvu L, Kacso I, Orăşan R, Gherman-Căprioară M. Vascular calcifications and renal
osteodystrophy in chronic hemodialysis patients: what is the relationship between them?
Int Urol Nephrol DOI 10.1007/s11255-010-9841-5. (ISI- IF=1.053).
2. Diana Moldovan, Rusu C, Paţiu IM, Răcăşan S, Bondor C, Gherman-Căprioară M.
Could the serum parathormone be a predictive marker for peripheral vascular
calcification în chronic dialysis patients ?Acta Endocrinologica 2010; (1):43-55.
3. Rusu CC, Diana Moldovan, Valea A, Pârvu L, Kacso I, Bondor C, Paţiu IM, Gherman-
Căprioară M. The calcium phosphorus product is a better indicator for survival than
immunoreactive parathormpne în chronic hemodialzsis patients with renal failure.
Possible role of serum albumin level. Acta Endocrinologica 2009; (3):349-358.
4. Rusu C, Răcăşan S, Diana Moldovan, Gherman-Căprioară M. Markeri ai
malnutritiei şi inflamaţiei-factori de risc cardiovascular la pacienţii cu insuficienţă renală
cronică trataţi prin dializă. Fiziologia 2005; vol.15, nr3 (47):29-32.
5. Kacso I, Rusu A, Răcăşan S, Paţiu IM, Orăşan R, Rogojan A, Georgescu C, Airizer M,
Diana Moldovan, Gherman-Căprioară M. Calcific uremic arteriolopathy related to
chronic renal failure. A case-control study. Acta Endocrinologica 2008; 4: 391-400.
6. Kacso IM, Lenghel A, Paţiu IM, Răcăşan S, Orasan R, Rusu CC, Diana Moldovan,
Bondor C, Nita C, Hancu ND, Gherman-Căprioară M. Prognostic value of plasma
adiponectin in type 2 diabetic dialysis patients. Therapeutics, Pharmacology and Clinical
Toxicology. Vol XIV, Nr 3; 2010: 205-212.

• Lista lucrărilor ştiinţifice comunicate sau publicate în volum de rezumate în


străinatate
1. Rusu C, Diana Moldovan, Ghigolea B, Orasan R, Patiu IM. Mineral metabolism,
cardiovascular risk and mortality în hemodialysis patients:a single center prospective
cohort study. Sesiunea Poster la Congresul Mondial de Nefrologie. 2009 Milano, Italia.
2. Diana Moldovan. „Light and heavy chain deposition disease. Nephrotic syndrome. A
case report.” Oral presentation in - „Salzburg Columbia Seminar in Internal Medicine
2010” Open Medical Institute; 27 iunie – 3 iulie 2010.

13
• Lista lucrărilor ştiinţifice comunicate sau publicate în volum de rezumate în
ţară
1. Diana Moldovan, Gherman Căprioară M. Integrarea serviciilor de îngrijiri paliative în
nefrologie. Prezentare orală. A XI-a Conferinţă a Asociaţiei Naţionale de Ingrijiri
Paliative, Cluj-Napoca, octombrie 2010.
2. Rusu C, Diana Moldovan, Gherman-Căprioară M. Indicatori ai malnutritiei la
pacienţii vârstnici cu insuficienţă renală cronică terminală trataţi prin hemodializă.
Comunicare orală. Conferinţa Naţională de Geriatrie Cluj 2005.
3. Rusu C, Diana Moldovan, Gherman-Căprioară M. Indicatori ai stării de nutriţie la
pacienţii cu IRC severă trataţi prin dializă. Comunicare orală. Al IV-lea Congres Naţional
de Nefrologie Craiova 2005.
4. Rusu CC, Moldovan D, Lenghel A, Pârvu L, Paţiu IM, Gherman-Căprioară M.
Metabolismul fosfo-calcic şi riscul cardiovascular la pacienţii hemodializaţi cronic:
experienţa unui Centru de Dializă. Comunicare orală la al VI-lea Congres Naţional de
Nefrologie, octombrie 2009, Sinaia.
5. Micu D, Bobeica R, Rusu E, Diana Bărbulescu. Antiphospholipid antibodies in
patients with renal pathology – comunicare orală în cadrul Congresului de Imunologie de
la Poiana Braşov, 2002.
6. Bobeică R, Teodoru I, Rusu E, Micu D, Ionescu C, Dimulescu R, Ismail G, Diana
Baărbulescu, Dumitrache D, Voiculescu M. Valoarea predictivă a microalbuminuriei
pentru afectarea renală la pacienţii cu HTA – comunicare orală în cadrul Sesiunii
Ştiinţifice a Institutului Fundeni, 2002.
7. Voiculescu M, Micu D, Rusu E, Bobeică R, Teodoru I, Ioaniţescu S, Ionescu C, Ismail
G, Micu L, Dimulescu R, Diana Bărbulescu. Efectele creşterii adresabilităţii către
Centrul de Medicina Internă – Nefrologie a pacienţilor cu patologie renală – comunicare
orală în cadrul Sesiunii Ştiinţifice a Institutului Fundeni, 2002.
8. Rusu C, Diana Moldovan, Pârvu L. Aspecte ale inflamaţiei asociate tratamentului cu
CAPD la pacienţii cu insuficienţă renală cronică terminală în Clinica de Nefrologie şi
Dializă Cluj-Napoca, poster Zilele UMF “Iuliu Hatieganu”, Cluj-Napoca, 2004.
9. Kacso I, Paţiu I, Orăşan R, Moldovan D, Rogojan A, Spânu C, Vladuţiu D, Răcăşan S,
Gherman-Căprioară M. Arteriolopatia calcificantă uremică în Centrul de Dializa Cluj –
incidenţă, prezentare clinică şi evoluţie – Comunicare orală. Al V-lea Congres Naţional
de Nefrologie, Poiana Brasov, 2007.

Limbi străine cunoscute :


- engleza: Cambridge FCE
- franceza satisfăcător

14
“IULIU HAŢIEGANU”
UNIVERSITY OF MEDICINE AND PHARMACY
CLUJ-NAPOCA

PhD THESIS

CHRONIC KIDNEY DISEASE – MINERAL AND


BONE DISORDERS - IMPACT ON OUTCOME IN
CHRONIC DIALYSIS PATIENTS
Abstract

Scientific Coordinator
Prof. Dr. MIRELA GHERMAN-CĂPRIOARĂ

PhD researcher
DIANA TANIA LUMINIŢA MOLDOVAN

2011

15
Contents
1. INTRODUCTION................................................................................8
2. CURRENT STAGE OF KNOWLEDGE........................................13
2.1 Long-term complications in chronic dialysis patients...............................13
2.2 Chronic kidney disease – mineral and bone disorders: a new concept about
old complications...................................................................................................19
2.3 Prognosis – mineral metabolism-related causes for morbidity and
mortality in chronic dialysis patients.....................................................................25
2.4 The role of osteoprotegerin in chronic kidney disease – mineral and bone
disorders.................................................................................................................30
2.5 Therapeutical options for chronic kidney disease – mineral and bone
disorders. Secondary hyperparatiroidism treatment..............................................34

3. PERSONAL RESEARCH....................................................................37
3.1 Chronic kidney disease – mineral and bone disorders - interrelation
between biochemical markers, vascular calcifications and renal osteodystrophy;
impact on prognosis of end-stage renal failure patients ....................................37
3.1.1 Aim and general objectives...........................................................38
3.1.2 Patients and methods......................................................................40
3.1.3. The relationship between mineral metabolism markers and
peripheral vascular calcifications………………………………. .......................50
3.1.4 Risk factors for renal osteodystrophy and the relationship between
ROD and vascular calcifications in chronic dialysis patients...............................70
3.1.5 Mineral and bone disorders, morbidity and mortality in end-stage
renal failure patients.............................................................................................82
3.2 Role of osteoprotegerin (OPG) in chronic kidney disease – mineral and
bone disorders chronic hemodialysis patients...............................................................115
3.2.1 Aim and general objectives...........................................................117
3.2.2 Patients and methods.....................................................................119
3.2.3 The relationship between osteoprotegerin and vascular
calcification/ cardiovascular disease in chronic dialysis patients…..................129
3.2.4 Role of osteoprotegerin in uremic osteoporosis. Factors related to
osseous demineralization in chronic dialysis patients.........................................155
3.2.5 The link between vascular calcification and osteoporosis in
chronic dialysis patients………..........................................................................170
3.3 The effects of surgical therapies in secondary hyperparatiroidism.
Parathyroidectomy – results...........................................................................................179
4. GENERAL CONCLUSIONS.................................................192
5. REFERENCES.......................................................................196

Keywords: mineral and bone disorders, peripheral vascular calcifications, renal


osteodystrophy, osteoprotegerin, chronic dialysis, morbidity, mortality,
parathyroidectomy.

16
Introduction: Every year, worldwide, millions of people die as a result of renal failure.
Although maintenance dialysis prevents death from uremia, patient survival remains an
important issue. When kidney function deteriorates, it significantly affects the regulation
of calcium and phosphorus balance. In spite of numerous interventions, the control of
mineral disturbances was reduced in end-stage renal failure (ESRF) patients. Recently,
the ‘‘Kidney Disease: Improving Global Outcomes’’ (KDIGO) foundation proposed this
new term “chronic kidney disease - mineral and bone disorders” (CKD-MBD), in the
attempt to bring together alterations in mineral metabolism, renal osteodystrophy (ROD)
and vascular or other soft tissue calcifications (VC). Every component of CKD-MBD
represents an important cause of mortality and morbidity. According to several studies,
these are modifiable risk factors. Further research is considered still necessary regarding
the correlation between mineral markers, bone changes or VC and outcome in ESRF
patients. The screening for VC and ROD is not yet recommended, but this subject is a
matter of debate. Further work is needed to establish what should be the proper tests for
this purpose. The development and severity of CKD-MBD could be influenced by the VC
inhibitors. Among those, osteoprotegerin (OPG) seems to be very important, as previous
studies suggest but the results on animals and humans do not fit. So, the OPG role
remains to be elucidated. Mineral metabolism disturbances occur very early during the
course of CKD, are frequent in dialysis patients, but their control has been poor.
Achievement of mineral control has been difficult, emphasizing the need to understand
the relationship between mineral disturbances and survival to make appropriate treatment
recommendations. Also parathyroidectomy needs further evaluation regarding efficacy
and impact on survival.
The goal of this research: to analyze interrelation between CKD-MBD components and
each one impact on all-cause and cardiovascular mortality, cardiovascular and skeletal
morbidity; to assess the osteoprotegerin role in CKD-MBD; to evaluate the
parathyroidectomy and its impact on mortality.
The thesis is structured in three clinical studies: the first study evaluates the
interrelations between MBD components and their impact on mortality and morbidity;
the second study is aimed to establish the osteoprotegerin role and its influence on
cardiovascular diseases; the third study analyzes the parathyroidectomy results and
outcome.

The first study: CKD-MBD – interrelation between mineral markers, VC and ROD.
The impact of CKD-MBD on outcome of chronic dialysis patients.

The study goal is to analyze the relationship between MBD components and each one
impact on all-cause mortality and cardiovascular mortality and morbidity.
General objectives are to assess:
6) CKD-MBD prevalence
7) Relationship between mineral disturbances and VC / ROD
8) Relationship between ROD and VC in chronic hemodialysis patients
9) CKD-MBD influence on all-cause mortality in chronic dialysis patients.
10) CKD-MBD influence on cardiovascular mortality and morbidity (vascular disease
and cardiovascular events) in chronic dialysis patients.

17
Patients and methods: This longitudinal, prospective, analytical study has been carried
out on a cohort of randomly selected patients with ESRD treated by iterative dialysis in
Nefromed Dialysis Center Cluj-Napoca. Eligibility criteria were dialysis duration ≥ 6
months, age > 18 years. Exclusion criteria: neoplasm, severe infections or other terminal
diseases; parathyroidectomy, previous renal transplant or previous bone disease, patients
who refused the radiographic examination. The data regarding demographical and
clinical characteristics were recorded, including vascular disease (coronary, cerebral,
peripheral). The follow-up lasted 40 months and the final evaluation included: the death
number and causes, cardiovascular events and vascular disease. Serum Ca, P, ALP and
iPTH levels were measured. The plain radiographic films of hands and pelvis evaluated
all bone abnormalities suggestive of ROD and peripheral VC. Digital, radial, iliac and
femoral arteries were examined for VC and a VC score was calculated.

Statistics: Kaplan-Meier survival curves were compared by log-rank test. The


independent variables associated with all-cause and cardiovascular death and
cardiovascular events were identified by Cox regression models. The independent
variables associated with VC, initial and final vascular disease were identified by binary
logistic regression models. Spearman correlation coefficients and linear regression were
used to evaluate the relationship between two continuous variables.

Results and discussion

2) The relationship between mineral metabolism markers and peripheral VC.


In the studied population, only a minority was able to achieve the optimal values;
these results are similar other studies’ results. The VC prevalence was increased (70.37%
in HD and 81.81% in PD).
Some authors revealed a link between low bone turnover with low iPTH levels and
VC existence, indicating that iPTH oversuppression may influence VC development. This
research demonstrated positive associations between serum Ca, P, ALP and CaxP

18
product and VC’s presence. Even from a VC score≥2 the association between the VC’s
severity and serum iPTH levels became significant in HD patients (p=0.01).

120
3000.00

100

2500.00

80

2000.00
60
CaxP

iPTH
40 1500.00

20
1000.00

0
500.00

0 2 4 6 8 10
0.00
Scor CV
scor CV 0-1 scor CV 2-8

The increased serum iPTH levels could predict the occurrence of VC in logistic
regression. So, it is necessary to control the secondary hyperparathyroidism and the
related calcium phosphate derangements. In CAPD group, the severity of VC was
associated with high CaxP product. The harmful effects of VCs require their systematic
assessment and optimization of the potentially modifiable associated factors.
2) ROD risk factors and the relationship between ROD and VC in chronic
dialysis patients.
Numerous studies demonstrated associations between atherosclerosis and
osteoporosis in the general population. This association between bone and vascular
disorders were also observed in patients with CKD concerning the high and the low bone
turnover diseases, but this is not consistent in all studies. Our study demonstrated there is
a pathogenetic link between ROD and VC in HD patients (p=0.02).
ROD has high prevalence in HD (70%) and PD (73%) patients. In our study, ROD
was associated with HPTH and high bone turnover independent of serum Ca and P
levels. This can be explained by the fact that most of the bone X-ray changes belong to
OFC, secondary to HPTH, while osteomalacia and adynamic bone determine only
discrete radiographic features. The risk factors for ROD were: advanced age, increased
HD vintage, high iPTH, protein malnutrition and inefficient HD.
3) Mineral metabolism, morbidity and mortality in dialysis patients.
All-cause mortality (9.25% in HD and 9.09% in PD) was higher than in general
population (5.5% per year), but lower than chronic dialysis patients’ mortality reported
in other studies (>20% per year). A possible explanation could be the selection.
Although randomly, the sicker patients refused to participate to this study, so from all
patients from the Dialysis Center, only the more mobile ones were analyzed. Other
reasons are related to the demographical characteristics: compared to other studies, the
patients were younger, fewer diabetics and with different life style.
The death rates in HD and PD patients were similar. The cardiovascular mortality
represented almost 44% in HD patients and 66% in PD patients from all death. There

19
was high prevalence for cardiovascular diseases and events, even higher than other
reported ones. High and low serum P levels are associated with a worse survival rate.
Hypercalcaemia is associated with high risk for cardiovascular events in HD patients. In
PD patients, the relationship between increased ALP levels and all-cause mortality was
significant. Other mineral markers were not predictive for outcome in studied patients.
Recent large, observational studies concluded that low or high serum Ca, P and iPTH
levels are associated with all-cause and cardiovascular mortality.
Among CKD-MBD, VC influenced the most the outcome in studied HD patients –
increased the risk for all-cause and cardiovascular mortality, but also for cardiovascular
events. The VC presence was extensively evaluated the last years, using a wide range of
imagistic tests and it had a constant impact on mortality.

Survival Functions

1.0
P<3.5 1.0 scor
P=3.5-5.5 scor CV<2
P≥5.5 scor CV≥2
.00-censored
0.8 .00-censored
0.8 1.00-censored
1.00-censored
2.00-censored
Cum Survival

Cum Survival

0.6
0.6

0.4
0.4

0.2 0.2

0.0 0.0

0.00 10.00 20.00 30.00 40.00 0.00 10.00 20.00 30.00 40.00

luni suprav luni supravietuite

ROD had not significantly influenced the dialysis patients’ outcome. Male gender,
hypercholesterolemia, decreased URR, albumin and creatinine were identified as risk
factors for all-cause mortality. Surprisingly, the mortality rate was higher in patients with
reduced HD vintage – it can be explained by the fact that access to chronic dialysis is
more facile in the last years, even for older and sicker patients. The diabetics had higher
death rates. Calcium-based phosphate binders and vitamin D compounds did not
influence outcome in HD patients. Low dialysis efficacy represented a risk factor for
mortality and cardiovascular diseases and events. In PD patients, low albumin induced a
higher death rate. There were no significant differences between HD and PD patients
regarding outcome.

The second study: Osteoprotegerin role in CKD-MBD in chronic HD patients.

The study goal was to assess the osteoprotegerin role related to cardiovascular
complications and uremic osteoporosis in HD patients.
This research is aimed to bring new elements in understanding the pathogenic
mechanisms that favor CKD-MBD in relation to OPG and to evaluate the OPG influence
on chronic HD patients’ morbidity. The study evaluates:
1) The relationship between OPG and cardiovascular disease, VC’ presence, pulse

20
pressure and ankle-arm index.
2) The relationship between OPG and bone mineral density in HD patients.
3) Links between VC and osteoporosis.
4) The relationship between OPG and the mineral markers.
5) The relationship between CKD-MBD and cardiovascular disease, pulse pressure,
ankle-arm index.
Patients and methods: This cross-sectional, prospective, analytical study has been
realized on a cohort of 87 ESRD patients, randomly selected. All were on conventional
HD therapy in Nefromed Dialysis Center Cluj-Napoca. Inclusion criteria: prevalent HD
patients, age > 18 years. Exclusion criteria: neoplasm, severe infections;
parathyroidectomy, previous renal transplant or previous bone disease. The data
regarding demographical and clinical characteristics, including treatments for mineral and
cardiovascular complications, were recorded. We calculated body mass index (BMI),
mean blood pressure (MBP), and pulse pressure (PP), ankle-arm index (AAI). Serum
OPG and mineral markers levels were measured. Vascular ultrasound was performed to
detect VC in carotid and femoral arteries. Arterial intimal calcification (AIC) and arterial
medial calcification (AMC) were registered and quantified (VC score).

Bone mineral density was assessed by calcaneus quantitative ultrasound. BUA, SOS, T-
Score, Z-Score and STI were registered. T-test, Chi-square, Fisher exact, ANOVA,
Mann-Whitney U, Kruskal-Wallis, linear regression, binary logistic regression were the
statistical analyses performed in order to reach the study goal.

Results and discussion


1) The relationship between OPG and VC/ cardiovascular disease in chronic HD
patients.
All extracellular fluid contains calcium and phosphate in concentrations exceeding
their solubility product for spontaneous precipitation, suggesting that under normal
conditions protein inhibitors of ectopic soft tissue calcification prevent the development
or progression of VC. Animal knock-out models and human single gene defects have
confirmed the role of a number of proteins in regulating VC. In addition, they have
focused attention on proteins involved in the regulation of both vascular calcification and
bone mineralization and suggested that these processes may in some way be
mechanistically linked. The precise role of OPG in the vascular wall has yet to be

21
determined. Evidence from animal models suggests that OPG may be protective against
vascular calcification.
This study demonstrated that OPG levels are increased in HD patients. The patients
with AIC (p=0.006)/ AMC (p=0.01) had higher OPG levels than the patients without VC.
There was an inverse correlation between OPG and AAI (p=0.009), but not between
OPG and PP. In our study, OPG levels didn’t have any significant relation with the
cardiovascular disease.
OPG correlated with advanced age, increased HD vintage and hypoalbuminaemia. In
this study, OPG didn’t correlate with the mineral markers (Ca,P,CaxP, iPTH, ALP), but
it registered an inverse correlation with serum albumin, suggesting that protein
malnutrition influence OPG levels.
Although in univariable analysis, higher OPG levels associated with AIC, AMC and all-
VC, in multivariable analysis, OPG has not been a risk factor for VC or cardiovascular
disease. This is the reason why the OPG rising is more probable a reaction in defense to
vascular aggression and not a pathogenic action.

varsta AAI

90.00 Observed Observed


1.25
Linear Linear

80.00
1.00

70.00

0.75
60.00

50.00
0.50

40.00

0.25
30.00

20.00 0.00

0.00 5.00 10.00 15.00 20.00 0.00 5.00 10.00 15.00 20.00

OPG OPG

2) OPG role in uremic osteoporosis. Factors associated with bone demineralization


in chronic HD patients.
The high OPG levels were associated good bone mineral density (OPG – SOS
p=0.002; R=0.37; OPG – STI p=0.02; R=0.28), suggesting that OPG might protect
against the bone loss increased in HD patients. Malnutrition, advanced age and increased
HD vintage correlated with bone demineralization. In patients treated with calcium salts
(p=0.001) or vitamin D (p=0.005), (but not sevelamer), the bone mineral density was
better than in patients without these treatments.

22
1700
130
1680

120
1660

1640
110

1620
SOS

STI
100
1600

1580 90

1560
80
1540

1520 70
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22
OPG OPG

3) The interrelation VC – osteoporosis in chronic HD patients.


The presence of calcified atherosclerotic plaques is associated with bone demineralization
in studied HD patients (p=0.002). There were no associations between BMD and AMC,
PP or AAI. T-score was predictive for AIC (p=0.003), but not for AMC.
The third study: Parathyroidectomy in chronic dialysis patients - comparison
between total and subtotal PTX and between mortality in PTX versus conservative
treated patients.

The study goal was to establish if the long-term survival is better in PTX than medical
therapy treated patients in case of severe HPTH and to compare total and subtotal PTX.
Objectives:
4) To evaluate the indication for parathyroidectomy and postoperatory evolution in
chronic HD patients with secondary HPTH.
5) To compare the long-term mortality in HD patients treated by PTX versus
medical treated.
6) To compare the efficacy and safety total versus subtotal PTX evaluated through
survival rate.
Patients and methods. The study was observational, prospective, and analytical. Patients
with severe secondary HPTH (iPTH >700 pg/ml) were included. A number of 26 patients
have been parathyroidectomizated from all chronic dialysis patients in Nefromed Dialisys
Center. This group was compared with a group of 26 patients with iPTH levels over 700
pg/ml medically treated. The deaths number was registered after 24 months follow-up.
Statistics: ANOVA and Kruskal-Wallis were used to compare groups. Kaplan-Meier
curves with log-rank Mantel-Cox were used to analyze survival.
Results and discussion
The medial Ca, P, ALP and iPTH levels have been significantly reduced after PTX, as
an efficacy evidence for surgical treatment. Although, just a minority reached optimal
iPTH targets; the remaining ones had low or high levels.
Total PTX was more efficient than subtotal PTX in reducing iPTH and ALP, but
reducing symptoms and mortality rate was similar.
Comparing symptoms, bone pain was significantly reduced after PTX than in the
group conservative treated, but the muscle weakness and pruritus were similar. Two-

23
years survival rate was better in PTX group in spite of initial higher median iPTH, Ca
and ALP values (p=0.01).

Survival Functions

1.0 PTX
.00
1.00
.00-censored
0.8 1.00-censored
Cum Survival

0.6

0.4

0.2

0.0

0.00 5.00 10.00 15.00 20.00 25.00

lunisupr

Personal contributions and directions for future research:


Among long-term complications of ESRD patients treated with chronic dialysis,
CKD-MBD has an important impact on mortality and morbidity.
The optimal values for mineral metabolism markers were obtained by only few
dialysis patients. Even KDIGO guideline offers only suggestions, considering that more
powerful studies are necessary in order to formulate strong recommendations. So, the
reappraisal of the current guidelines could be a necessity. Yet, our study demonstrated
that phosphorus should be maintained in current targets, to reduce the VC risk and all-
cause and cardiovascular mortality. Avoiding hypercalcemia (cardiovascular events
risk) and HPTH (predictive factor for VC) can reduce the cardiovascular morbidity. The
deleterious effects of VC need a systematic assessment and optimizing the potential
modifiable factors. Strict control of secondary HPTH could be beneficial on skeletal
morbidity, reducing the risk for ROD. So, an optimal management of the dialysis patient
should include the mineral metabolism status, for a corect stratification of the risk.
At present time, screening for vascular calcifications is not recommended; it is
considered that current evidence regarding clinical benefit is not enough. In this study,
CKD-MBD increase mortality and cardiovascular morbidity mostly through VC. The
radiographs are useful to detect and appreciate VC severity, using a semi-quantitative
score. Ultrasound vascular examination could differentiate VC in intimal and medial
calcification. The high prevalence of VC suggests that detection and surveillance may be
worthwhile in general clinical practice, because this could allow more accurate risk
stratification. The radiographs and ultrasound could be appropriate for this purpose.
Osteoprotegerin (OPG) is known in medical literature as VC inhibitor, but this
effect is still a subject of debate. Our research demonstrated that serum OPG levels are
associated with VC (intimal and medial) in chronic HD patients, either it plays an

24
etiopathogenic role, either it could help create new algorithms for identify patients at risk
of severe VC. The relationship between OPG and AAI in chronic HD patients suggests
the potential of OPG as biomarker for atherosclerotic peripheral arteriopathy. OPG
levels had directly correlated with bone mineral density parameters, so new research
could elucidate its bone protective role in HD patients. These results justify the statement
that OPG is an important piece in CKD-MBD, but the exact role remains to be
established in future research. Interrelation between bone and arteries is confirmed in
our study, but it needs experimental work to elucidate its mechanism.
Secondary HPTH induce VC and consecutive increased mortality and morbidity. Our
studies demonstrated that most of our HD patients had secondary HPTH.
Parathyroidectomy is the last line of treatment, but the most important in cases of severe
secondary HPTH. Surgical treatment was efficient, reduced bone pain and, most
important, increased survival versus medical treatment. Such analysis regarding PTX
efficacy and safety, its impact on mortality is new in our geographical area, since, in the
last years, PTX became more often the practical solution. These results could create
CKD-MBD treatment algorithms, in which PTX to be performed in all cases that have
indication. Yet, new therapies for HPTH have developed and become available. So,
randomized controlled trials are needed to determine the causality between CKD-MBD
control and risk for clinical events.
Two original articles emerged from this research. There were published in ISI Master
Journal list Thomson (Science Citation Index Expanded and Journal Citation
Reports/Science Edition) journals: in “Acta Endorinologica-Bucharest” and in
“International Urology and Nephrology” (impact factor 1.053).

The thesis includes 300 references from the recent literature.

25
CURRICULUM VITAE

Personal data: MOLDOVAN DIANA TANIA LUMINITA


- Birth: 16.10.1975, Urlati, Prahova
- Parents: Ion, Niculina
- Marital status: married
- Children – 2 girls: Antonia Cristiana and Ioana Nicola
- Address: Godeanu street, no 2/21, Cluj Napoca
- Phone: 0744316552
- E-mail: dnmoldovan@yahoo.com
- Driving license: B category.

Education:
- Primary school: 1982 - 1990, General School Urlati, Prahova County
- High school: 1990 - 1994, “I.L. Caragiale” College - Ploiesti, Prahova;
mathematics – physics profile
- University education: 1994 - 2000, Faculty of Medicine, University of Medicine
and Pharmacy „Carol Davila”, Bucharest

Professional Activity:
- 2001-2002 – Caritas Hospital Bucarest
- 2002-2004 – Resident in nephrology, Fundeni Clinical Institute, Bucharest
- 2004- 2006 – Resident in nephrology, Emergency County Hospital Cluj, “Mihai
Manasia” Nephrology and Dialysis Clinic
- Since 2006 – Specialist in nephrology
- 2005-2010 – PhD doctor, Nephrology department, University of Medicine and
Pharmacy „Iuliu Hatieganu” Cluj
- Since march 2009 – Assistant Professor in Nephrology, University of Medicine
and Pharmacy „Iuliu Hatieganu” Cluj

Postgraduate training:
- International Symposium „Renal Replacement Therapies” - International Course
„Nephrology 2002” – Sinaia 2002
- Romtransplant International Congress, Bucharest 2002
- Romtransplant International Congress, Targu-Mures, 2003
- National Congress of Nephrology, Cluj-Napoca, 2003
- National Congress of Nephrology, Craiova, 2005
- The 11th Budapest Nephrology School under the auspices of ISN, ERA-EDTA
and EKRA, 28.08 - 2.09.2004, Budapest, Hungary
- The 5th Postgraduate Training Course of Nephrology, under the auspices of ISN,
ERA- EDTA, 17-21.01.2005, Prague, Czech
- Renal Failure Academy, June 2005; 2006; 2008
- Pedagogy Course PRIME, October 2009
- Internal Medicine Seminar –Salzburg Medical Seminars – Open Medical Institute,
June 2010

26
Certificates:
- General ultrasonography certificate – may 2009
- Palliative care certificate – may 2010

Scientific activity:

• Articles in extenso:
1. Diana Moldovan, Moldovan I, Rusu C, Racasan S, Patiu IM, Brumboiu A, Bondor C,
Parvu L, Kacso I, Orasan R, Gherman-Caprioara M. Vascular calcifications and renal
osteodystrophy in chronic hemodialysis patients: what is the relationship between them?
Int Urol Nephrol DOI 10.1007/s11255-010-9841-5. ( ISI impact factor 1.053).
2. Diana Moldovan, C. Rusu, I.M. Patiu, S. Racasan, C. Bondor, Mirela Gherman
Caprioara, Could the serum parathormone be a predictive marker for peripheral vascular
calcification în chronic dialysis patients ?Acta Endocrinologica. 2010; (1):43-55.
3. C.C. Rusu, D. Moldovan, A. Valea, L. Parvu, I. Kacso, C. Bondor, I.M. Patiu, M.
Gherman Caprioara. The calcium phosphorus product is a better indicator for survival
than immunoreactive parathormone în chronic hemodialysis patients with renal failure.
Possible role of serum albumin level. Acta Endocrinologica. 2009; (3):349-358.
4. Crina Rusu, Simona Racasan, Diana Moldovan, Mirela Gherman-Caprioara.
Malnutrition and inflammation markers as cardiovascular risk factors in chronic dialysis
patients. Fiziologia. 2005; vol.15, nr.3 (47): 29-32.
5. I Kacso, A Rusu, S Racasan, IM Patiu, R. Orasan, A Rogojan, C Georgescu, M
Airizer, Diana Moldovan, Mirela Gherman Caprioara. Calcific uremic arteriolopathy
related to chronic renal failure. A case-control study. Acta Endocrinologica. 2008; 4:
391-400.
6. Ina Kacso, Alina Lenghel, I. M. Patiu, Simona Racasan, R. Orasan, Crina Claudia
Rusu, Diana Moldovan, Cosmina Bondor, Cristina Nita, N. D. Hancu, Mirela Gherman
Caprioara. Prognostic value of plasma adiponectin in type 2 diabetic dialysis patients.
Therapeutics, Pharmacology and Clinical Toxicology. Vol XIV, Nr 3; 2010: 205-212.

• Scientific works published as abstracts or communications abroad:


1. Crina Rusu, Diana Moldovan, Bogdan Ghigolea, Remus Orasan, Ioan Mihai Patiu,
Mineral metabolism, cardiovascular risk and mortality in hemodialysis patients: a single
center prospective cohort study, Poster Session, World Congress of Nephrology, 2009,
Milan, Italy.
2. Diana Moldovan. „Light and heavy chain deposition disease. Nephrotic syndrome. A
case report.” Oral presentation in „Salzburg Columbia Seminar in Internal Medicine
2010” Open Medical Institute; 27 iunie – 3 iulie 2010.

• Scientific works published as abstracts or communications in Romania:


1. Diana Moldovan, Mirela Gherman Caprioara. Incorporating palliative care in
nephrology. Oral presentation. The XI-th Conference of Palliative care National
Association, Cluj-Napoca, october 2010.
2. Crina Rusu, Diana Moldovan, Mirela Gherman Caprioara, Malnutrition markers in
elderly hemodialysis patients. Oral communication. National Geriatric Conference, Cluj,
2005.

27
3. Crina Rusu, Diana Moldovan, Mirela Gherman Caprioara. Nutrition markers in
chronic dialysis patients. Oral communication, the 4th National Congress of Nephrology,
Craiova 2005.
4. C.C. Rusu, D. Moldovan, A. Lenghel, L. Parvu, IM Patiu, M. Gherman Caprioara.
Mineral metabolism and cardiovascular risk in hemodialysis patients: a single center
experience. Oral communication, the 6th National Congress of Nephrology, oct 2009,
Sinaia.
5. Diana Micu, R. Bobeica, Elena Rusu, Diana Barbulescu. Antiphospholipid antibodies
in patients with renal pathology. Oral communication Immunology Congress Poiana
Brasov, 2002.
6. R. Bobeica, I. Teodoru, E. Rusu, D. Micu, C. Ionescu, R. Dimulescu, G. Ismail, Diana
Barbulescu, D. Dumitrache, M. Voiculescu. Microalbuminuria predictive value for renal
pathology in hypertensive patients. Oral communication Fundeni Institute Scientific
Session, 2002.
7. M. Voiculescu, D. Micu, E. Rusu, R. Bobeica, I. Teodoru, S. Ioanitescu, C. Ionescu, G.
Ismail, L. Micu, R. Dimulescu, Diana Barbulescu. Effects of increasing of renal patients
number in Nephrology and Internal Medicine Center of Fundeni Institute. Oral
communication Fundeni Institute Scientiphic Session, 2002.
8. C. Rusu, Diana Moldovan, Liliana Parvu. Inflammation aspects in CAPD patients in
Nephrology and Dialysis Clinic Cluj-Napoca, poster in “Iuliu Hatieganu” UMPh Days,
Cluj-Napoca, 2004.
9. I. Kacso, I Patiu, R. Orasan, D Moldovan, A Rogojan, C Spanu, D Vladutiu, S
Racasan, M Gherman-Caprioara. Calcific uremic arteriolopathy in Dialysis Center Cluj –
incidence, clinical presentation and evolution – Oral communication, V-th National
Congress of Nephrology, Poiana Brasov, 2007.

Foreign languages: English, French

28