UNIVERSITАTEА DE MEDICINĂ ŞI FАRMАCIE

“CАROL DАVILА” BUCUREŞTI

Evaluarea riscului apariției leziunilor piciorului la

pacienții diabetici

Conducător ştiinţific
Acad. Prof. univ. dr. Constantin Ionescu Tîrvoviște

Doctorаnd
Dr. Pavelina Mihaela Andrei

2020
 CUPRINS

LISTА АBREVIERILOR................................................................................................................3

INTRODUCERE.............................................................................................................................4

I. ASPECTE TEORETICE

1. Аspecte epidemiologice și etiopаtogenice...................................................................................5

2. Anatomia topografică a piciorului...............................................................................................9

3. Fiziopatologia complicațiilor cronice în diabetul zaharat.......................................................11

4. Imunitatea în diabet. Noi perspective ale microbiomului......................................................17

5. Dermatopatia piciorului diabetic.........................................................................................20

6. Managementul piciorului diabetic......................................................................................25

6.1 Educativ - informațional cu scop de prevenție...............................................................25

6.2 Terapeutică medicală..................................................................................................27

6.3 Opțiuni terapeutice chirurgicale....................................................................................30

6.4 Alte tipuri de tratament................................................................................................31

7. Implicații socio-economice.................................................................................................33

II. CONTRIBUȚIA PERSONALĂ

8. Motivаțiа аlegerii temei.............................................................................................................34

1.1 Scopul și obiectivele studiului.............................................................................................35

9. Mаteriаle și metode...................................................................................................................36

9.1. Metodologiа de lucru..........................................................................................................36

9.1.1 Analiza retrospectivă și protocolul de lucru.....................................................................36

9.1.2 Plan de elaborare scor predictiv în prevenția complicațiilor majore................................38

9.2 Prelucrаreа matematico-stаtistică а datelor..........................................................................40

1
10. Analiza rezultаtelor..................................................................................................................41

11. Discuții...................................................................................................................................110

12. Concluzii................................................................................................................................115

REFERINȚE BIBLIOGRAFICE................................................................................................118

LISTА АBREVIERILOR

2
DZ= diabet zaharat

ADA=American Diabetes Association

WHO=World Health Organization

IGB= indicele gleznă braț

IMC= indicele de masă corporală

Hb= hemoglobină

HbA1c= hemoglobina glicozilată

VSH= viteza de sedimentare a hematiilor

PCR= proteina C reactivă

TA= tensiune arterială

HTA= hipertensiune arterială

IMA= infarct miocardic acut

ADO= antidiabetice orale

CI= intervalul de confidență

OR= Odds Ratio

INTRODUCERE

3
 Problemele piciorului reprezintă o importantă cauză a morbidității la pacienții cu diabet
zaharat. Managementul ulcerelor piciorului diabetic se asociază cu un număr crescut de internări,
și cu un risc de deces de 2 ori mai mare comparativ cu pacienții diabetici fără ulcerații ale
piciorului. De multe ori poate fi identificat un potențial eveniment inițiator, cel mai adesea un
traumatism minor care provoacă leziuni cutanate. Examenele de screening sistematic pentru
implicarea neuropată și vasculară a extremităților inferioare dar și inspecția atentă a picioarelor
pot reduce substanțial morbiditatea din cauza problemelor piciorului.
Îngrijirea preventivă a piciorului asociată unui examen complet al piciorului este
deosebit de importantă la pacienții cu neuropatie existentă.
Deși în ultimii аni s-аu făcut progrese remаrcаbile legаte de pаtogeniа și clinicа leziunilor
piciorului diabetic, amputația rămâne totuși o problema cu un puternic impact psiho-emoțional,
social, medical și economic.
Terapia piciorului diabetic necesită o abordare pluridisciplinară din mai multe specialități
și elaborarea unui plan terapeutic adaptat resurselor umane și materiale locale. Screeningul
pentru diagnosticul piciorului diabetic trebuie sa aibă în vedere identificarea factorilor
etiopatogenici, comorbiditățile asociate, prezența sau absența în antecedente a ulcerației și
infecției cu aspectele ei clinice.
Anticiparea prognosticului medical este important în particularizarea tipului de îngrijire
medicală. Prin evaluarea unui număr de date clinice si paraclinice doresc să obțin o posibilă
influență a acestora asupra leziunilor din piciorul diabetic prin cuantificarea gravității leziunilor
cu un scor de la 1 la 3 (1 pentru ulcerație, 2 pentru celulită, 3 pentru gangrenă) precum și
influența acestora asupra evoluției leziunilor spre vindecare sau lipsa îmbunătățirii. Prin aceasta
îmi doresc să reușesc obținerea rapidității în luarea diagnosticului și a deciziilor terapeutice cu
scopul de a eficientiza timpul în beneficiul pacienților.
Un alt obiectiv al lucrării a fost acela de a se încerca găsirea unui model matematic mai
mai eficient de predicție a evoluției nefavorabile. S-au luat în considerare regresia logistică
binomială univariată și analiza lineară a determinantului. Prin aceasta îmi doresc ca indicele de
predicție să fie validat și în studii prospective și totodată să-și găsească utilizarea în practica
medicală ca un indicator important în îngrijirea ulterioară a cazurilor cu accent deosebit pe cei cu
potențial evolutiv mai nefavorabil.

4
 I ASPECTE TEORETICE

1. Аspecte epidemiologice și etiopаtogenice

Diabetul zaharat este un sindrom heterogen caracterizat printr-o disfuncţie a

metabolismelor glucidic, lipidic şi proteic indusă printr-un deficit absolut sau relativ de insulină
și un exces al hormonilor de contrareglare, responsabile de hiperglicemie şi de evoluţia
progresivă grevată de complicaţii(1).
Datele statistice publicate de Organizația Mondială a Sănătății, arată că în Europa sunt
peste 60 milioane de persoane cu diabet din care 10,3% bărbați și 9,6% femei cu vârste peste 25
ani. Se estimează că 3,4 milioane din decesele anuale globale survin din cauza hiperglicemiei iar
numărul acestora se așteaptă să se dubleze până în 2030(2).
Federația Internațională de Diabet apreciază un număr de aproximativ 425 milioane
adulți cu diabet având vârsta cuprinsă între 20-79 ani, urmând ca numărul acestora să crească la
629 milioane până în anul 2045(3).
În România, prevalenţa diabetului zaharat este de 11,6%, pentru persoane cu vârsta între
20 şi 79 de ani, arată rezultatele finale ale Studiul Naţional privind Prevalenţa Diabetului,
Prediabetului, Supraponderii, Obezităţii, Dislipidemiei, Hiperuricemiei şi Bolii Cronice de
Rinichi (PREDATORR)(4).
Marele savant român profesorul și fiziologul Nicolae Paulescu care are meritul de a fi
descoperit insulina, a adus de departe cea mai mare onoare țării prin neprețuita sa contribuție la
cunoașterea medicală prin tratatele franceze și colaborarea cu E. Lancereaux, lăsând moștenire
întreaga sa carieră științifică (5).
Diabetul de tip 2 este de departe cel mai frecvent tip de diabet la adulți (> 90%) și se
caracterizează prin hiperglicemie și grade variabile de rezistență la insulină. Majoritatea
pacienților sunt asimptomatici, iar hiperglicemia este observată la evaluarea de laborator pentru
screening, ducând astfel la o scădere a frecvenței diabetului simptomatic în paralel cu evaluările
periodice. Simptomele clasice ale hiperglicemiei includ poliuria, polidipsia, polifagia, vederea
încețoșată și, rareori, pierderea în greutate. Aceste simptome sunt adesea observate numai
retrospectiv după ce s-a dovedit a fi o valoare ridicată a glicemiei. Poliuria apare atunci când
concentrația serică a glucozei crește semnificativ peste 180 mg / dl (10 mmol / l), depășind
pragul renal pentru reabsorbția glucozei, ceea ce duce la o excreție crescută a glucozei urinare.

5
Glicozuria determină diureza osmotică (de exemplu, poliurie) și hipovolemia, care la rândul ei
poate duce la polidipsie.
Ulcerațiile piciorului reprezintă o complicație majoră a diabetului zaharat și este asociată
cu risc crescut de morbiditate și mortalitate, precum și costuri financiare semnificative. Incidența
anuală a ulcerațiilor piciorului este de 2%. Recurența după vindecare este de 40% într-un an și de
60% în 3 ani și 65% în 5 ani. Riscul deceselor la 5 ani este de 2,5 ori mai mare printre pacienții
diabetici cu ulcere comparativ cu pacienții diabetici fără ulcere. Mortalitatea după amputație
crește la 70% în 5 ani pentru pacienții diabetici. Prevenția este de cea mai mare importanță atât
pentru reducerea riscurilor pacientului cât și pentru impactul socio-economic(6).
Diabetul zaharat de tip 1 se caracterizează prin distrugerea autoimună a celulelor beta
pancreatice, ceea ce duce la un deficit de insulină absolută. Diabetul de tip 1 reprezintă
aproximativ 5 până la 10% din diabetul zaharat la adulți. Cetoacidoza diabetică poate fi
prezentarea inițială la aproximativ 25% dintre adulții cu diabet zaharat de tip 1 nou diagnosticat.
În comparație cu copiii, pierderea capacității de secreție a insulinei este de obicei mai puțin
rapidă la adulții cu diabet zaharat de tip 1. Astfel, adulții cu diabet zaharat tip 1 au în mod
obișnuit o perioadă estimată mai mare înainte de diagnostic și sunt susceptibili de a avea o
perioadă mai lungă de timp cu simptome de hiperglicemie (poliurie, polidipsie, fatigabilitate)
decât copiii (7). La 2 până la 12 procente din adulți, prezentarea clinică este similară cu cea a
diabetului de tip 2 (care nu este inițial dependentă de insulină), cu deficit de insulină mediată
autoimun, care se dezvoltă mai târziu în cursul bolii. Acest lucru este numit uneori diabetul latent
autoimun al adulților (8).
Diagnosticul de diabet poate fi susținut având unul din următoarele criterii (conforme
ghidurilor din ADA și WHO):
 glicemia à jeun ≥ 126 mg/dl (7 mmol/l),
 glicemia la 2 ore ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) în timpul testului de toleranță orală
la glucoză (la adult, se administrează per-os în interval de 5 minute o doză de 75
g glucoză anhidră diluată în 100 ml apă; la copii, se administrează 1,75 g/kgc de
glucoză),
 pacienții care prezintă simptome de hiperglicemie (sete, poliurie, polidipsie,
vedere încețoșată, piedere ponderală nejustificată) însoțite de glicemie crescută
ocazional ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l),
 hemoglobina glicozilata HbA1c ≥ 6,5%.
Aceleași teste pot fi utilizate și pentru diagnosticul prediabetului:
 glicemia à jeun între 100 - 125 mg/dl (5,6 – 6,9 mmol/L)

6
  glicemia la 2 ore între 140 - 199 mg/dL (7,8 – 11,0 mmol/L)
 hemoglobina glicozilata HbA1c între 5,7% – 6,4%.
Diabetul gestațional apare în a doua jumătate a sarcinii și este asociat cu complicații
pentru mamă și fetus. Are ca principal mecanism de producere: insulinorezistenta, sub acţiunea
hormonilor placentari care scad sensibilitatea ţesuturilor periferice faţă de insulină:
somatotropina corionică, prolactina, progesteronul, cortizolul. Riscul este crescut la femeile
obeze, vârsta > 25 ani, antecedente familiale de diabet. De obicei se remite după sarcină, dar
femeile cu diabet gestațional și copiii acestora asociază un risc crescut pentru a dezvolta diabet
zaharat tip 2(9).
Alte tipuri de diabet sunt prin:
 defecte genetice: genele implicate controlează dezvoltarea, funcționarea și reglarea
celulelor beta pancreatice, iar mutațiile lor duc la tulburări ale secreției de insulină
(MODY: Maturity Onset Diabetes of the Young) cu transmitere autozomal dominantă și
absența autoanticorpilor. Mutații ale „hepatocyte nuclear factor” (HNF) – alfa 1 pe
cromozomul 12 (MODY 3); HNF – beta 1(MODY 5) pe cromozomul 17; HNF – alfa 4
pe cromozomul 20 (MODY 1); „insulin promoter factor-1” (IPF-1; MODY 4) pe
cromozomul 13; „neurogenic differentiation factor-1” NeuroD1 sau Beta2 (MODY 6) pe
cromozomul 2; ADN mitocondrial; și o genă care codifică glucokinaza localizată pe
cromozomul 7, senzorul intracelular pancreatic pentru glucoză (MODY 2). Alte gene
implicate sunt: „carboxyl ester lipase” (CEL); „insulin” (INS); sindromul Wolfram sau
DIDMOAD (diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy, deafness) descris în
1938 prezintă mutația genei WFS1, cu transmitere autozomal recesivă.
 afecţini ale pancreasului exocrin: pancreatite cronice, hemocromatoza ereditară,
neoplasme, fibroză chistică
 indus prin medicamente sau substanţe chimice: fluorochinolone, antiretovirale HIV,
corticoterapie, fenotiazine, tiazide, beta blocante, acid nicotinic, statine, hormoni
tiroidieni, alfa-interferon, contraceptive, ciclosporina.
 endocrinopatii: sindrom Cushing, feocromocitom, acromegalie, glucagonom,
hipertiroidism, somatostatinom, aldosteronom
 infecţii: rubeolă congenitală, citomegalovirus, coxsackie B, adenovirus,
 forme neobişnuite: defecte la nivelul receptorilor insulinici sau postreceptor: acanthosis
nigricans. Acanthosis nigricans asociază hiperpigmentarea în regiunea axilară, cervicală,
ano-genitală, cu hiperkeratoză, insulinorezistenţă, obezitate, afecţiuni maligne, afecţiuni
endocrine.

7
 Complicațiile diabetului pot fi acute: coma cetoacidozică, coma hiperosmolară sau
hipoglicemia. Complicațiile cronice se împart în macrovasculare cum ar fi boala vasculară
periferică, cerebrală, infarct miocardic acut și cele microvasculare reprezentate de retinopatia,
nefropatia și neuropatia diabetică.
Identificarea factorilor de risc pentru diabet este de o importanță majoră atât în screening cât
și în prevenție.
Dintre cei mai importanți factori de risc pentru diabet sunt vârsta mai mare de 45 ani,
indicele de masă corporală (IMC) peste 25 kg/m2 și obezitate cu un IMC peste 30, genetic, istoric
de diabet gestațional, presiunea sângelui ≥140/90 mmHg, dislipidemia (HDL colesterol ≤35
mg/dL [0.9 mmol/L] și/sau trigliceride ≥250 mg/dL [2.8 mmol/L]), etnia (hispanici, americani
nativi, afro-americani), HbA1c ≥5.7, sindromul de ovare polichistice, alimentație nesănătoasă,
fumatul, lipsa activității fizice, deficitul de vitamină D, toleranță scăzută la glucoză (creșterea
glicemiei la 2 ore dupa administrarea orală de 75 gr glucoză cu valori între 140 to 199 mg/dL
[7.8 to 11 mmol/L]).
Zhou F et al. în 2020 din revista Lancet, concluzionează că diabetul zaharat este asociat cu o
evoluție severă a COVID-19 și o mortalitate crescută. Din totalul de 191 pacienți cu SARS-CoV-
2 internați, 137 au fost externați și 54 au murit. Diabetul zaharat a fost prezent la 36 pacienți
(19%). Dintre aceștia 36 pacienți, 17 (47%) au fost pacienți cu diabet zaharat care nu au
supraviețuit și 19 (53%) pacienți care s-au externat. Incidența mortalității la pacienții diabetici cu
SARS-CoV-2 a fost cea mai mare comparativ cu restul comorbidităților asociate(10).

8
 2. Anatomia topografică a piciorului

Piciorul este reprezentat de 26 de oase, dispuse în trei segmente: tars, metatars și

falange(11). Din punct de vedere al așezării spațiale, cele 26 de oase ale scheletului piciorului
sunt situate într-un plan perpendicular pe axul gambei, ca o consecință a adaptării piciorului la
ortostatism.
Tarsul este format din șapte oase, dispune astfel: un rând posterior format din talus și
calcaneu și un rând anterior format din navicular, cuboid și trei cuneiforme(12). Asamblarea
oaselor tarsului contribuie la alcătuirea scobiturii formate de bolta plantară. Oasele cuneiforme
sunt în număr de trei, au formă prismatică triunghiulară și contribuie la edificarea bolții
transversale a piciorului.
Metatarsul formează scheletul majoritar al antepiciorului, un ansamblu din cinci oase
lungi care se articulează proximal cu tarsul și sunt numerotate dinspre marginea medială spre cea
laterală a piciorului, de la I la V(12).
Falangele, reprezintă scheletul degetelor piciorului. Prezintă o extremitate proximală
(bază), un corp şi o extremitate distală (cap). Fiecare deget are trei falange cu excepţia halucelui
care are numai două.
La om, piciorul este adaptat bipediei, îndeplinind două funcții: de susținere a corpului și
de locomoție. Bolta plantară contribuie la realizarea acestor funcții. Aceasta are trei stâlpi de
sprijin reprezentați de tuberozitatea calcaneului posterior, capul metatarsienilor I, II, III antero-
medial și de capul metatarsienilor IV-V antero-lateral. Stâlpii sunt uniți prin doua arcuri
longitudinale. Arcul lateral format de calcaneu, cuboid și metatarsieni IV-V antero-lateral. Arcul
medial format din calcaneu, talus, navicular, cele trei cuneiforme și primii trei metatarsieni(13).
Caracteristicile care reflectă adaptarea piciorului uman la mersul bipedal sunt
reprezentate de unghiul redus dintre primele două metatarsiene, degete scurte, calcaneul, primul
metatarsian și halucele, puternice pentru a prelua forțele mari de impact cu suprafață de sprijin.
Piciorul funcționează atât ca platformă rigidă pentru poziție, cât și pentru a absorbi
impactul șocului în timpul mersului dar și ca pârghie flexibilă care permite mișcările piciorului și
statica acestuia.
Biomecanica reprezintă știința care se ocupă cu studiul acțiunii și efectelor produse de
forțele externe și interne ce acționează asupra unei structuri biologice. Cunoașterea aplicării

9
legilor mecanicii asupra sistemelor vii aflate în dinamică, permite înțelegerea și diferențierea
mișcărilor piciorului diabetic comparativ cu cel normal.

Articulația subtalară, una dintre cele mai importante articulații ale piciorului în timpul
mersului este esențială pentru transformarea mișcărilor de rotație în plan transversal (rotație
internă-externă) în mișcări de rotație în plan frontal la nivelul piciorului (inversie-eversie).
Aceasta unește talusul și calcaneul prin intermediul fețelor articulare posterioare. Astfel, în
articulația subtalară se produc mișcările de inversiune (supinație) când marginea medială a
piciorului este ridicată iar cea laterală este coborâtă și de eversiune (pronație) în care mișcarea
este inversă.
Mișcările piciorului sunt: flexia dorsală, flexia plantară, abducția, adducția, supinația,
pronația și circumducțiunea.
Flexia piciorului este mișcarea prin care fața dorsală a piciorului se apropie de fața
anterioară a gambei; flexia plantară sau extensia este mișcarea opusă prin care fața dorsală a
piciorului se îndepărtează de fața anterioară a gambei. Aceste mișcări au loc în articulația
talocrurală în plan sagital, în jurul axului transversal ce trece prin vârful celor două maleole.
Principalii mușchi implicați în flexia dorsală sunt: tibialul anterior, extensorul comun al
degetelor, extensorul propriu al halucelui. Pentru flexia plantară sunt: tricepsul sural, flexorul
lung al degetelor, peronierul scurt.
Adducția este mișcarea prin care vârful halucelui se apropie de planul medio-sagital al
corpului; abducția este mișcarea prin care el se îndepărtează de acest plan.
Circumducțiunea este mișcarea prin care vârful halucelui descrie un cerc. Aceasta rezultă
din executarea succesivă a mișcărilor precedente.
Supinația este mișcarea prin care marginea medială a piciorului este ridicată de pe
pământ iar fața plantară privește spre planul medio-sagital.
Pronația este mișcarea inversă în care marginea laterală se ridică de pe sol, astfel încât
planta privește în afară.
Inversiunea este compusă din adducție, supinație și flexie plantară. Mișcarea de eversiune
include abducția, pronația și flexia dorsală a piciorului.
Mersul este o mișcare locomotorie ciclică, care se realizează prin ducerea succesivă a
unui picior înaintea celuilalt, fiecare din cele două membre inferioare având pe rând funcția de
propulsator și de suport. În timpul mersului există un sprijin permanent al corpului realizat prin
intermediul unui picior sau ambelor picioare, perioada de sprijin unilaterală sau bilaterală.

10
 Morbiditatea cauzată de diabet este o consecință a bolii macrovasculare (ateroscleroza) dar și
microvasculare (retinopatie, nefropatie, neuropatie). Statusul hiperglicemic cronic induce
modificări structurale, funționale și biochimice ale metabolismului celular cu apariția injuriilor
locale.

Fiziopatologia piciorului neuropat

Tulburările metabolice consecutive hiperglicemiei cronice, determină activarea a 4 căi

metabolice responsabile de apariţia complicaţiilor microvasculare:
 Glicozilarea proteinelor cu formarea produșilor de glicozilare avansată (AGEs). Glucoza
se leagă ireversibil de proteinele sanguine şi tisulare ducând la formarea produşilor finali
de glicozilare avansată care nu pot fi eliminați și se acumulează la nivel ocular, renal,
membrane vasculare. In vitro, aceștia au o puternică activitate de legătură încrucișată cu
colagenul, care poate juca un rol în dezvoltarea complicațiilor microvasculare diabetice.
AGEs se leagă de receptorul de suprafață celulară numit RAGE (receptor pentru AGEs).
Activarea RAGE are acțiune proinflamatoarie. Alte efecte ale AGEs care pot contribui,
de asemenea, la injuriile vasculare includ creșterea permeabilității vasculare, activitatea
procoagulantă, exprimarea moleculelor de adeziune și influxul de monocite. Determină
reducerea sintezei de NO, crește endotelina-1, crește angiotensina II, crește PAI 1
(Plasminogen activator inhibitor-1), crește prostaciclina şi favorizează sinteza de specii
reactive ale oxigenului ce duce la disfuncție endotelială(14).
 Activarea căii poliol cu formare și acumulare intracelulară de sorbitol și fructoză.
Glucoza care intră în celule este metabolizată în parte la sorbitol prin intermediul
enzimei aldoz reductazei iar sorbitolul este transformat în fructoză sub acțiunea sorbitol
dehidrogenazei. Acumularea de sorbitol în celule conduce la epuizarea NADPH, la o
creștere a osmolalității celulare, la o scădere a mioinozitolului intracelular, implicit
scăderea vitezei conducerii nervoase, toate acestea interferă cu metabolismul celular și
predispun celulele la stres oxidativ.
 Activarea proteinkinazei C. Creșterea glicolizei prin hiperglicemie induce creșterea
DAG (diacilglicerol) intracelulară. Acesta activează numeroase izoforme ale
proteinkinazei C, prezente la nivelul celulor vasculare, retiniene, neuronale, glomerulare

11
 ducând la modificarea permeabilității endoteliale cu alterarea fluxului sanguin datorită
reducerii producţiei de oxid nitric și îngroşarea matricei extracelulare.
 Stimularea căii hexozaminei. Excesul de glucoză șuntează intermediarii glicolitici pe
calea hexozaminei cu sinteza de uridin difosfat-N-acetilglucozamine, ce modifică
factorii de transcripție, stimulează sinteza TGF alfa (factor de creştere) şi PAI-1
(inhibitorul activatorului plasminogenului), favorizând leziunile microvasculare(15).
 Stresul oxidativ. Hiperglicemia afectează mai multe căi metabolice al căror rezultat final
este stresul oxidativ și acumularea speciilor reactive de oxigen. Stresul oxidativ este
dezechilibrul care apare între antioxidanți și radicalii liberi. Una dintre cele mai
importante surse de radicali liberi este reprezentată de autooxidarea glucozei mecanism
realizat prin scăderea NADH/NAD celular și generarea de radicali liberi (1).
Ischemia nervoasă este implicată în patogeneza polineuropatiei diabetice prin îngroșarea
endoneurală a pereților vaselor de sânge și ocluzii vasculare detectabile la autopsie. Biopsiile de
nerv seriate în fazele acute ale polineuropatiei diabetice pun în evidență prezența în vasa
nervorum a unei vasculite non-leucocitoclazice, non-necrozante, marcată de infiltrat inflamator
care nu se regăsesc și la nivel muscular.
Modificările histopatologice care apar la nivelul microcirculației nervoase sunt
reprezentate de îngroșarea peretelui vascular (ocluzia vasculară), scăderea fluxului sangvin
neuronal, creșterea rezistenței vasculare, scăderea presiunii parțiale a oxigenului și alterarea
permeabilității membranare.
Evidenţierea afectării nervoase periferice se realizează prin anamneză, examen obiectiv şi
măsurători electrofiziologice (viteza de conducere nervoasă), determinarea sensibilităţii
vibratorii, termice şi protective. Neuropatia este prezentă la peste 80% dintre pacienții cu ulcere
ale piciorului ca o consecință a unui status hiperglicemic slab controlat.
La debutul neuropatiei diabetice periferice predomină afectarea fibrelor senzoriale
mielinizate cu diametru mare ceea ce duce la scăderea sensibilității tactile, vibratorie și
propioceptive; dar și a fibrelor motorii. Ulterior sunt afectate și fibrele cu diametru mic
nemielinizate, de tip C cu diminuarea sensibilității termice și dureroase.
Sinteza excesivă a citokinelor proinflamatorii determină modificări structurale ale
celulelor Schwann. Regenerarea neuronală este dependentă de interacțiunea celulelor Schwann,
axon și componentele matricei extracelulare. Alterarea integrității acestora este implicată în mod
direct în patogenia neuropatiei diabetice. Se pierde sintezei factorului de creștere neuronal, ce
duce la un deficit funcțional al fibrelor mici cu rol în transmiterea senzațiilor dureroase și
termice. Deficitul neurotrofinei 3, ce asigură fruncția normală a fibrelor lungi alături de nivele

12
serice scăzute de factor de creștere a insulinei și factori vasculari, scad repararea fibrelor
nervoase.
Îmbunătățirea controlului glicemic reduce riscul dezvoltării neuropatiei diabetice În
studiul DCCT, de referință pentru DZ 1, se arată că valori ale HbA1c < 7,2% reduc riscul de
complicații microvasculare cu 60%, dar fără o diminuare semnificativ statistică a celor
macrovasculare(16,17). Într-un alt studiu, EDIC, se arată că o parte dintre bolnavii care au
terminat studiul DCCT și au fost urmăriţi în continuare timp de încă 10 ani, beneficiul pe termen
lung al tratamentului intensiv al glicemiei în ceea ce privește scăderea riscului de apariție a
complicațiilor este semnificativ statistic de 51% (18).

Piciorul arteriopat

Boala arterială periferică afectează mai mult de 8,5 milioane de persoane din Statele
Unite, dintre care o treime au diabet zaharat(19). În studiul Hoorn se arată că 20 % dintre
pacienții disglicemici dar care nu au atins un prag diagnostic pentru diabet zaharat, prezintă un
indice gleznă-braț modificat, comparativ cu doar 7 % pacienți cu BAP dar fără modificarea
statusului glicemic(20).
Prevalența BAP printre pacienții diabetici >70 ani s-a detectat prin screening-ul IGB <
0,90 la mai mult de 70%(21). Diabetul crește incidența ischemiei membrelor inferioare
manifestată prin durere de repaus, ulcerații sau amputație la pacienții cu BAP(22). Acesta,
reprezintă un important factor de risc aterogen pentru BAP alături de fumat, vârsta înaintată,
hipertensiune, dislipidemie, cu determinări coronariene, cerebrale și periferice(23).
Fiziopatologia leziunilor arteriopate din diabet este similară structural cu cea din populația
generală, dar implică în special segmentele distale, și apare mai precoce.
Calcificările arteriale de la nivelul intimei și mediei arterelor membrelor inferioare
independente de procesul de ateroscleroză, poartă numele de scleroză Monckeberg, adesea
asociată neuropatiei vegetative.
Modificările metabolice din diabetul zaharat conduc la creșterea inflamației vasculare,
disfuncție endotelială, vasoconstricție, activarea plachetelor, cu risc trombotic.
Într-un studiu care a urmărit manifestările arteriopatiei periferice la pacienții cu diabet și
cei fără diabet, riscul de amputație este de 5 ori mai mare iar mortalitatea de 2 ori mai mare în
populația diabetică(24).
Fiziopatologia BAP în populația diabetică este similară cu cea din populația nediabetică
dar potențată de DZ. Modificările metabolice din DZ, respectiv creșterea inflamației vasculare,

13
disfuncția endotelială, vasoconstricția, activarea plachetară și riscul trombotic sunt procese
importante în patogeneza BAP asociată DZ(25).
Creșterea concentrației plasmatice a reactanților de fază acută CRP și gamaglobulinele,
încadrați ca markeri proinflamatori pot precede instalarea diabetului zaharat(26). Reactanții de
fază acută sunt produși în ficat. Un rol important în stimularea producerii acestor proteine este
mediat de interleukina 6(19).
Proteina C reactivă are o greutate moleculară între 135-140 kDa, cu o valoare în ser sub
1-2 mg/dl. Este produsă în ficat alături de fibrinogen, amiloidul A; sub influența citokinelor IL-6,
IL-1β și TNF-α, care la rândul lor provin din macrofage, perete vascular-endoteliu și țesut
adipos. Peretele vascular produce și ICAM-1, VCAM1, P-selectina, E-selectina, al căror nivel
plasmatic se corelează cu nivelul CRP(27). Relația dintre CRP crescut și sindromul de rezistență
la insulină, IMC, hipertrigliceridemie și evenimente cardiovasculare se explică prin stimularea la
nivelul hepatocitului a producției de CRP sub influența IL-6 și a TNF-α produse de țesutul
adipos, capabil să se lege de LDL și să declanșeze activarea complementului. Persoanele obeze
prezintă nivele crescute de CRP stimulate de adipokine(26). Modificările homeostaziei vasculare
și a diverselor izoforme de CRP, preferențial CRPβ sunt principalele caracteristici ale
vasculopatiei diabetice care favorizează o stare pro-inflamatorie, trombotică care duce în final la
aterotromboză(28).
Disfunția endotelială
Endoteliul reprezintă o interfață metabolic activă între sânge și țesuturi cu implicații
asupra reglării tonusului și permeabilității vasculare, limitează adeziunea leucocitară și
inflamația din peretele vascular, inhibă adeziunea și agregarea plachetară prin sinteza oxidului
nitric și a prostaciclinei, cu menținerea echilibrului între fibrinoliză și coagulare(24). Oxidul
nitric sintetizat de celulele endoteliale este unul dintre cei mai importanți mediatori vasodilatatori
datorită proprietăților vasodilatatoare, antiplachetare și de scădere a permeabilității
vasculare(19). Hiperglicemia induce un dezechilibru între biodisponibilitatea oxidului nitric și
acumularea speciilor reactive de oxigen cu alterarea endoteliului vascular(29).
Creșterea producției de mediatori vasoconstrictori în special Endotelina-1 poate exacerba
progresia aterosclerozei cu consecințe asupra rupturii plăcii(30).
Statusul protrombotic indus de creșterea activității plachetelor și a coagulării este
respondabil de evenimentele cardiovasculare și cel mai frecvent boala vasculară ocluzivă.
Fibrinogenul ca proteină protrombogenă și factorul I al coagulării, contribuie la stresul mecanic
asupra endoteliului, acesta fiind și un factor de risc independent pentru ateroscleroză și
evenimnete tromboembolice. Fibrinogenul este o glicoproteină de fază acută 340 Kda, sintetizată

14
la nivelul ficatului sub influența IL-6. Este format din două subunități identice legate prin trei
punți disulfidice. Fiecare subunitate este formată din trei lanțuri polipeptidice Aα, Bβ și γ. În
plasmă concentrația este de 200-400 mg/dl. Rolul important în coagulare este transformarea
acestuia sub acțiunea trombinei (factorul IIa) în fibrină.
În studiul PROCAM incidența crescută a evenimentelor cardiovasculare este de 2,4 ori
mai mare la cei cu concentrații crescute de ale fibrinogenului(31). Relația de cauzalitate dintre
valorile crescute ale fibrinogenului, factorului von Willebrand și lipidelor la pacienții cu diabet
zaharat insulino necesitant din studiul EURODIAB, reprezintă factori de risc vasculari alături de
vârstă, HbA1c, fumat, hipertensiune arterială(32).
Disfuncția plachetară are implicații directe asupra progresiei aterosclerozei și implicit
ruptura plăcii.
Hiperglicemia modifică și homeostazia calciului, ceea ce contribuie la alterarea activității
calciului intraplachetar și a tromboxanului A2, secretat de plachetele activate.
Hiperreactivitatea plachetară are un impact major în complicațiile macrovasculare
diabetice astfel, se accentuează tromboza – status procoagulant trombină, colagen tromboxan
A2 și scade producția endotelială de antiagregante – oxid nitric și prostaciclină ca urmare a
rezistenței la activitatea inhibitorie a insulinei(33). Aceasta, produce scăderea activității
fibrinolitice prin creșterea PAI-1 și a fibrinogenului. Astfel, PAI-1 inhibă t-PA o serin protează
implicată în transformarea plasminogenul în plasmină din procesul fibrinolizei(31).
Sunt studii care atestă că tratamentul cu agenți hipoglicemianți ca de exemplu glipizid din
clasa sulfamidelor și metforminul din clasa biguanidelor descresc nivelul de PAI-1(34).
De asemenea, accentuarea expresiei de suprafață a proteinei P selectina, upregularea
glicoproteinelor Ib cu rol de receptor pentru factorul von Willebrand și a glicoproteinelor
IIb/IIIa sunt receptori pentru proteine de adeziune ca fibrinogenul, cu rol în hiperagregabilitatea
plachetară(35). Accentuarea funcției plachetelor asociată cu scăderea producției endoteliale de
oxid nitric și prostaciclină explică activarea statusului trombotic în diabet.
Vasoconstricția
Creșterea activității proteinkinazei C duce la creșterea producției de endotelină -1 care
simulează sistemul renină-angiotensină și induce hipertrofia celulelor vasculare netede(30).
Dislipidemia
Anomaliile lipidice din diabetul zaharat induc creșterea nivelelor serice de trigliceride,
descreșterea fracțiunii ateroprotective HDL și creșterea nivelelor LDL cu impact în apariția și
progresia către leziuni aterosclerotice cu complicații cardiovasculare. Ficatul crește producția de
VLDL și apolipoproteină B și esteri de cholesterol.

15
 Ateroscleroza este secundară creșterii citokinelor proinflamatorii IL-6, IL-1β, TNFα, a
factorilor procoagulanți precum fibrinogen, PAI-1, factorul von Willebrand și scăderea celor
fibrinolitici precum și insulinorezistenței indusă de excesul de AGL(26). Insulinorezistența este
astfel descrisă ca factor trigger în profilul coronarian, cerebral și al BAP prin expunerea cronică
la nivele crescute de acizi grași liberi(36). In fazele postprandiale scade răspunsul
lipoproteinlipazei la acțiunea insulinei cu implicații asupra scăderii HDL și implicit a
apolipotroteinei A, creșterii LDL a acizilor grași liberi și a VLDL ceea ce contribuie la
aterogeneza accelerată a pacienților diabetici. Evenimentul declanșator în procesul inflamator
aterosclerotic este reprezentat de oxidarea fracțiunile LDL mici și dense, cu formarea de lipide
peroxidate provenite din acizi grași polinesaturați(37).

16
 Se cunoaște că infecțiile sunt mult mai frecevnte în rândul pacienților diabetici
comparativ cu nediabeticii(38). Componentele sistemului imun constituie prima linie de apărare
împotriva microorganismelor patogene și au un rol cheie în controlul infecțiilor(39).
Cercetările imunologice au demonstrat mai multe defecte ale mecanismelor de apărare
a imunității gazdelor la persoanele cu diabet. Activitatea bactericidă și capacitățile de fagocitare
ale neutrofilelor sunt afectate în mod negativ de hiperglicemie, prin scăderea mobilizării, a
chemotaxiei și aderării de endoteliul vascular, deprimarea imunității mediate celular(40). Pe
lângă afectarea generală a imunității, boala macrovasculară și disfuncția microvasculară pot duce
la compromiterea circulației locale, cu scăderea troficității țesuturilor și un răspuns întârziat la
infecții cu impact asupra vindecării leziunilor.
Neuropatia periferică senzoriala duce la diminuarea sensibilității, cu apariția leziunilor
cutanate și a ulcerațiilor cu progresie rapidă spre gangrenă(41).
Prezența insuficienței vasculare la pacienții diabetici poate duce la ischemie tisulară
locală, care la rândul său favorizează dezvoltarea organismelor anaerobe simultan cu deprimarea
funcției bactericide a leucocitelor.
Carey IM et al în 2018 concluzionează într-un studiu retrospectiv din Anglia că
incidența infecțiilor este mai mare la pacienții cu diabet zaharat tip I comparativ cu cel de tip
II(42).
Diabetul prin activarea căii poliol, reduce excesul de glucoză la sorbitol sub acțiunea
aldoz reductazei; această calea fiind un consumator mare de NADPH ceea ce duce în schimb la
diminuarea capacității de apărare a leucocitelor PMN dar și a antioxidanților de eliminare a
radicalilor liberi(43).
Printre factorii de risc care predispun pacienții diabetici la infecții se numără:
hiperglicemia, insuficiența vasculară, hipoestezia secundară neuropatiei periferice senzoriale,
neuropatia autonomă, hipohidroza, scăderea imunității celulare, colonizarea pielii și a
mucoaselor cu patogenii cei mai frecvenți Staphylococcus aureus și genul Candida(44). Cele mai
frecvente tipuri de infecții decelate la pacienții diabetici sunt cele fungice din genul Candida care
în prezența întreruperii barierei cutanate se pot impetiginiza.
Dintre infecțiile bacteriene, Staphylococcus aureus este patogenul cel mai frecvent
regăsit la pacienții diabetici, iar 20 % dintre aceștia sunt meticilino rezistenți. Impetiginizarea
ulcerelor cu anaerobi, streptococi și enterobacterii este de 40 %.
Hostetter MK în 1990 arată că legarea glucozei de componenta C3 a complementului,
inhibă atașarea la suprafața bacteriană și astfel este afectată opsonizarea. Cel mai notabil în acest

17
sens este Candida albicans care se replică în mediul hiperglicemic și exprimă o proteină
inductibilă a glucozei care inhibă fagocitoza(45).
Kligman în 1950 începe pentru prima dată cercetările despre microbiotă, urmând ca
mai târziu în 2000 Joshua Lederberg laureat cu premiul Nobel să descrie microbiomul ca un
genom colectiv de microorganisme indigene care colonizează întrugul corp(46). În consecință,
microbiomul pielii reprezintă genomul microorganismelor comensale de la nivel cutanat care se
află într-o simbioză permanentă cu sistemul imun înnăscut sau adaptativ al gazdei(47).
Bariera cutanată și microbiomul acționează ca un scut de protecție împotriva agresiunii
factorilor externi. Disbioza este modificarea homeostaziei între speciile patogene și nepatogene
cu implicații la nivelul multor afecțiuni cutanate.
Peptidele antimicrobiene β defensinele (HBD-1, HBD-2, HBD-3) și catelicidinele (LL-
37) cu proprietăți amfipatice, sunt produse de keratinocite ca răspuns la citokinele
proinflamatorii IL-1, TNF-α, IL-17; exprimate la nivelul epidermului. Activitatea antimicrobiană
a acestor peptide se datorează abilității lor de a se lega de membranele microbiene prin capătul
hidrofob(48). HBD-1, HBD-2 au activitate antimicrobiană împotriva bacteriilor Gram negative,
în timp ce HBD-3 împotriva bacteriilor Gram pozitive.
Catelicidinele sunt induse de vitamina D prin stimularea receptorului TLR2 în
keratinocite și macrofage. Gena care codifică LL-37 conține situsul pentru receptorul vitaminei
D. Forma activă 1,25-D3 induce expresia LL-37 din keratinocite(49).
Antal AS et al. concluzionează că LL-37 exercită un dublu rol în imunitatea înnăscută:
prin activitatea antimicrobiană directă dar și prin inițierea unui răspuns celular al gazdei care are
ca rezultat eliberarea de citokine, inflamație și angiogeneză; în plus a fost raportată și activitate
antifungică în infecțiile cu Candida(50).
Interfața dintre sistemul imun și microbiotă au implicații importante în balanța sănătății
pielii și a patologiilor asociate(51). Diabetul prin tulburările metabolice perturbă homeostazia
microbiomului cutanat cu posibile implicații în infecțiile cutanate și în vindecarea ulcerelor. De
asemenea, diabetul este asociat cu perturbări ale microbiotei intestinale care contribuie la apariția
bolii, precum alterarea funcției de barieră intestinală prin declanșarea sau exacerbarea inflamației
și reglarea metabolismului energetic. Având în vedere modificările fizice care apar la nivelul
pielii ca urmare a diabetului, cum ar fi uscăciunea, pH-ul crescut și glicozilarea proteinelor
pielii, expresia markerilor inflamatori, este posibil ca diabetul să afecteze și microbiomul
pielii(52).
Microbiota cutanată găzduiește germeni patogeni și nepatogeni la pacienții
imunocompetenți a căror funcție de barieră cutanată este intactă. Dezechilibrul simbiozei apare

18
la pacienții imunocompromiși, oncologici, la cei cărora li s-a administrat antibioterapie
prelungită sau cu terapie imunosupresoare, pacienții cu sindromul imunodeficienței dobândite
sau non-născuții prematuri, cu posibilitatea de conversie din microflora comensală în agenți
infecțioși. Printre cele mai comune porți de intrare pentru acești germeni sunt corpurile străine ca
de exemplu cateterele și implanturile(53).
Staphylococcus epidermidis down regulează inflamația post injurie cutanată și up
regulează producția de peptide antimicrobiene ale gazdei, cu potențial inhibitor asupra grupului
A Staphylococcus, Staphylococcus aureus(46). Acesta secretă o serin protează Esp care inhibă
biofilmul S.aureus contribuind astfel la homeostazia microbiotei(54).
Petersen C et al în 2019 într-un studiu pe șoareci tineri ale căror celule T au avut blocat
receptorul Myd88 și un deficit de IgA se arată că acești șoareci au dezvoltat în timp obezitate,
rezistență la insulină și diabet deși au avut o alimentație normală. Pe baza asemănărilor
fenotipului metabolic cu patologiile umane, acest model ar asigura o platformă pentru a înțelege
modul în care interacțiunea între sistemul imunitar al gazdei și microbiota, influențează boala
metabolică(55). Microbiota intestinală reglează absorbția lipidelor prin receptorul CD36 care se
leagă de acizii grași cu catenă lungă și facilitează transportul acestora în celule. S-a demonstrat
că microbiomul la șoarecii cu deficit de IgA au avut o creștere a colonizării cu Desulfovibrio și
o scădere a speciilor Clostridia ceea ce duce la obezitate, rezistanță la insulină și diabet
zaharat(56).
R. S. Kootte et al. în 2017 a analizat rolul transplantul de fecale de la un donor sănătos
slab la un pacient obez cu sindrom metabolic, în urma căruia i s-a îmbunătățit sensibilitatea la
insulină după 6 săptămâni de la transplant. Aceste efecte s-au menținut pe termen scurt și
lung(57).
În ultimul deceniu, schimbarea compoziției microbiotei intestinale a câștigat atenția ca
o nouă modalitate terapeutică pentru îmbunătățirea sensibilității la insulină (58).
Luate împreună, aceste descoperiri încurajează investigarea în continuare a modului în
care microbiota intestinală reglează metabolismul la om și ar putea inspira dezvoltarea unor noi
strategii de tratare a bolilor metabolice.

5. Dermatopatia piciorului diabetic

19
 Pielea actionează ca o barieră de protecție împotriva agresiunii factorilor externi. Are o
suprafață de până la 2 m2 și o greutate de 16 % din greutatea corpului. Piciorul diabetic este un
concept individualizat care însumează afecțiuni neuropate, arteriopate și infecții. Reprezintă o
importantă cauză de morbiditate la pacienții diabetici.
Prevalența manifestărilor cutanate la pacienții cu diabet tip I sau II variază între 51-
97% global(59).

Dermatozele neuropatiei diabetice

În tegumentul diabetic sunt afectate terminațiile nervoase aferente și eferente. Fibrele

senzoriale tip Aα mielinizate sunt implicate în atingerea și statica articulațiilor. Corpusculii
Vater-Pacini și Ruffini sunt receptori tactili localizați în dermul profund, care evaluează
vibrațiile, presiunea și atingerea și sunt fibre nervoase mielinizate Aβ. Diminuarea acestora este
corelată cu un risc crescut de ulcerații ale piciorului. Afectarea fibrele Aδ mielinizate conduce la
modificarea percepțiilor dureroase și a senzațiilor de atingere. Fibrele nemielinizate cu diametru
mic tip C, sunt implicate în sensibilitatea termică și dureroasă.
O serie de afecțiuni cutanate implicate în neuropatia diabetică sunt o consecință a
afectării inervației simpatice, mai precis a fibrelor C cu diametru mic. Dintre acestea amintim
xeroza piciorelor și a pierderii părului de pe gambe din cauza atrofiei glandelor sudoripare și a
foliculilor pilosebacei(60). Pruritul care acompaniază tegumentul uscat produce leziuni de grataj
ce reprezintă porți de intrare pentru infecții și ulcere.
Hiperhidroza afectează de regulă partea superioară a corpului și este prezentă în special
nocturn.
Venectaziile sunt un rezultat al creșterii fluxului sanguin cutanat cu deschiderea
șunturilor arteriovenoase care apare la nivelul mâinilor și picioarelor. O consecință mai rară este
edemul neuropat care se instalează lent, prezintă eritem, poate fi cald apoi rece, unilateral sau
bilateral. În contrast cu venele varicoase, piciorul neuropat este mai degrabă roșu decât violaceu.
Se consideră că efedrina în doze mici poate conduce la vasoconstricție prin stimularea
receptorilor α adrenergici prezenți în vasele de sânge dar acest beneficiu este limitat de riscul
cardiovascular.
Calusurile sunt leziuni hiperkeratozice localizate la nivel plantar datorită presiunii
mecanice prelungite și repetate. Diminuarea sensibilităților proprioceptive, vibratorii, de
presiune alături de încălțăminte neadecvată sunt cauze ale apariției calusurilor. Acestea se pot

20
asocia cu fisuri care reprezintă porți de intrare pentru bacterii și fungi. Hematoamele subunghiale
sunt datorate folosirii încălțămintei neadecvate.
Malul perforant plantar este tipul clasic de ulcer neuropat, cel mai frecvent localizat la
nivelul zonei de presiune crescută sub capetele metatarsienelor. Este nedureros, profund,
înconjurat de calus și asociat cu celulită sau osteomielită cu posibilă evoluție spre amputație.
Piciorul Charcot se consideră că apare ca urmare a lipsei sensibilității propioceptive
secundară neuropatiei periferice ce poate duce la o laxitate ligamentară, instabilitate articulară și
leziuni cauzate de traume minore, la care este predispus piciorul neuropatic relativ insensibil.
Trauma piciorului neuropat poate fi un trigger pentru un răspuns inflamator local, mediat de
citokine proinflamatorii ca de exemplu TNF α, IL-1β, rezultând în osteoartropatie.
Schimbarea rezultată în urma modificării arhitecturii piciorului prin osteoporoză și osteopenie
asociată cu creșterea fluxului sanguin, traumatisme minime repetitive și distrugerea fibrelor de
colagen sunt implicate în apariția piciorului Charcot. Prăbușirea bolții plantare implică afectarea
articulațiilor metatarso-falangiene, interfalangiene, tarso-metatarsiene, tarsiene, subtalare și
calcaneul. Clinic se constată modificarea temperaturii locale, edem, eritem. Celulita este unul
dintre cele mai importante diagnostice diferențiale care se impune, alături de entorsă și fracturi,
osteomielită, poliartrită reumatoidă sau gută. Artropatia cronică Charcot duce la apariția
malformației rocker bottom, deformare cauzată de colapsul arcului medial și dislocarea
articulației talonaviculare și tarsometatarsiene. Neurologic se pierd sensibilitățile, piciorul devine
nedureros la injurii cutanate ceea ce permite infecția și ulcerația locală.
Gangrena este evoluția redutabilă a ulcerelor infectate de la nivelul picioarelor.
Privarea de nutrienți și oxigen a tegumentului prin ischemie alături de vasculotoxinele secretate
de bacteriile implicate, duc la apariția necrozei. Gangrena uscată este caracterizată de țesut
necrotic negru și indurat; cea umedă este neindurată, cu bule, edem care exudează, necroză și
este urât mirositoare, și se impune antibioterapie sistemică pentru evitarea amputației(61).
Gangrena gazoasă sau mionecroza clostridiană este mai rară, dată de germeni anaerobi C.
perfringens însoțită de crepitații, edem, bule, culoarea care variază rapid de la albastru la negru,
dureroasă și cu simptome severe de acompaniament febra, tahicardie, ce evoluează rapid spre
insuficiență multiplă de organ.
Gangrena predominant neuropată se diferențiază de cea ischemică prin aceea că
prezintă puls periferic, durere redusă sau absentă, picior cald la atingere.
Durerea este un simptom des întâlnit în diabet. La nivelul pielii se manifestă prin
alodinie sau hiperestezie cutanată. Apare ca rezultat al descărcării masive de substanță P din
fibrele C nemielinizate. În acest sens o varietate de agenți au fost incluși in schemele terapeutice

21
printre care AINS dar și plasturii cu capsaicină. Capsaicina este derivată din piperul roșu și
acționează prin scăderea cantității de substanță P(62). Utilizarea prelungită a plasturilor produce
dermatita de contact iritativă.

Dermatozele microangiopatiei diabetice

Dermopatia diabetică sau diabetic shin spots este prezentă la 40% din pacienții
diabetici la nivelul gambelor(63). Rezultă din traume minore. Apare cu o frecvență mai mare la
bărbații vârstnici. Clinic prezintă macule eritematoase asimptomatice sau papule care evoluează
rapid, iat histopatologic conțin depozite de hemosiderină. Dispar spontan și au tendință de
recidivă. Se vindecă cu cicatrici atrofice, pigmentate brun sau alb(1).
În angiopatia diabetică, piciorul este rece prin comparație cu neuropatie în care piciorul
diabeticului este cald. Diminuarea fluxului sangvin de la nivelul vaselor cutanate scade și
capacitatea de vindecare a leziunilor și de asemenea poate fi inclusiv o cauză a
onicodistrofiei(64).
Necrobioza lipoidică apare cel mai frecvent pretibial. La debut se prezintă sub forma
unor papule brun eritematoase sau nodulare care pot mima sarcoidele sau granulomul inelar.
Leziunile au margine reliefată, neregulată, sunt maronii cu centrul atrofocicatriceal gălbui și
telangiectazic. Este o afecțiune asimptomatică dar au fost raportate și cauzuri asociate cu durere
sau prurit.
Ulcerul arteriopat este de mici dimensiuni, bine delimitat, apare la nivelul maleolei
externe, este dureros, rece, acoperit de escară necrotică. Bază este fibrinoasă spre deosebire de
ulcerul neuropat în care baza este granulată ușor eritematoasă. Se asociază și pacienților
hipertensivi sau la cei cu insuficiență renală. Ulcerele dezvoltate pe arteriopatie obliterantă
evoluează rapid spre gangrenă și pulsul este absent(65).

Dermatoze asociate diabetului zaharat

Anumite afecțiuni asociate diabetului sunt un rezultat direct al modificărilor metabolice

aferente cum ar fi hiperglicemia și hiperlipidemia. Deteriorarea vasculară și neurologică
progresivă împreună cu alterarea sistemului imun contribuie, de asemenea, semnificativ la
manifestările cutanate.
Glicozilarea nonenzimatică a proteinelor secundară hiperglicemiei cronice duce la
formarea de AGEs. Deși apare glicozilarea nonenzimatică în mod normal, odată cu îmbătrânirea,

22
procesul este mult accelerat în diabet. Aceasta duce la formarea de produşi finali de glicozilare
avansată (AGEs) de care sunt responsabile scăderea atât a solubilității acide, cât și digestia
enzimatică a colagenului cutanat(48).
Hiperinsulinemia poate contribui la manifestările cutanate din stadiile timpurii ale
diabetul zaharat tip II. Acțiunea insulinei pe receptorul factorului de creștere insulinic I mediază
proliferarea epidermală anormală cu manifestări cutanate precum acantozis nigricans.
Pe metabolismul lipidic, insulina inhibă lipoliza din țesutul adipos și astfel AGL din plasmă;
crește formarea VLDL în ficat, stimulează trigliceridele în ficat și țesut adipos, crește sinteza
enzimei lipoproteinlipazei în țesutul adipos astfel încât crește captarea AGL din sânge în țesutul
adipos, crește sinteza cholesterolului în ficat(63).
Afectarea metabolismului lipic este consecința deficitului de insulină, se consumă
lipidele din adipocite crește concentrația corpilor cetonici rezultați din excesul de Acetil-Co-A. O
creștere marcată a corpilor cetonici care depașește utilizarea lor de către țesuturi conduce la
acidoza metabolică. Activitatea lipoprotein lipazei este direct dependentă de insulină.
Xantoamele sunt expresia cutanată a hipertrigliceridemiei, iar histologic sunt
reprezentate de celule xantomatoase-macrofage încărcate cu picături lipidice.
Scleredemul diabeticilor este caracterizat de indurație cutanată pe torace posterior, gât,
umeri, față. Histopatologic prezintă depozite de colagen și glicozaminoglicani în special acid
hialuronic la nivelul dermului. Limitează mobilitatea articulară.
Dabski K et al. într-un studiu retrospectiv pe 20 de ani conchide că forma generalizată a
granulomului inelar are o incidență mai mare la pacienții diabetici comparativ cu forma
localizată(66). Clasic se prezintă ca papule sau plăci arciforme, de culoarea pielii sau discret
eritematoase, cu centrul palid și margine formată din coalescența papulelor de mici dimensiuni,
asimptomatice sau ușor pruriginoase(67). Evoluția granulomului este cronică la pacienții
diabetici cu recurențe frecvente(68).
Buloza diabetică dispusă la nivelul extremităților în special la nivelul picioarelor, apare
cu o frecvență scăzută de 0.5% la pacienții diabetici. Prezintă bule mari în tensiune, cu lichid clar
sau serohematic fără simptome de acompaniament, cu tendință la recidivă(63).
Printre manifestările cutanate se mai regăsesc și lichenul plan oral în special forma
erozivă, precum și afecțiunea autoimună vitiligo cu o incidență de 4,8% la pacienții diabetici tip
II. Alte dermatoze precum maladia Kirle, dermatita herpetiformă, psoriazisul, carotenodermia,
rubeoza facială, pruritul, glucagonomul sau eritemul necrotic migrator, sarcomul Kaposi cu o
frecvență între 18-46 % pentru forma clasică(67).

23
 Dermatozele secundare insulinoterapiei apar sub sub forma unor reacții alergice
generalizate mediate IgE sau reacții alergice cutanate locale, mult mai rar întânite în prezent
datorită utilizării insulinei umane și a analogilor săi. Dintre substanțele potențial sensibilizante se
descriu zincul și protamina. Lipodistrofia insulinică se manifestă sub formă de lipoatrofie mai
frecventă la femei sau lipohipertrofie(69).
Reacțiile post medicamentoase se manifestă ca reacții lichenoide, fotosensibilitate, sau
ca eritem polimorf minor sau major în special la pacienții tratați cu sulfonilureice. Metforminul
din grupa biguanidelor poate produce vasculită leucocitoclazică(70).
Infecțiile cutanate la pacienții cu diabet zaharat prezintă o severitate mai mare
comparativ cu populația non diabetică în condiții de hiperglicemie cronică. Dintre acestea cele
mai frecvente sunt micozele cutanate precum Tinea pedis și onicomicoza regăsite la nivelul
picioarelor. Scuamele fine albe interdigitale sau hiperkeratoza sunt semnele clinice cele mai
frecvent regăsite. Intertrigo candidozic în zona pliurilor inghinal, submamar, axilar care are ca
agent etiologic Candida, prezintă eritem și fine plăci albicioase cu leziuni satelite. Furunculozele
și foliculitele sunt afecțiuni bacteriene cu un răspuns terapeutic întârziat. Streptococcul grup A
alături de anaerobi produc fasceita necrotizantă, o infecție cu progresie rapidă în 36-72 ore către
gangrenă, însoțită de febră, sindrom inflamator paraclinic și tulburări de coagulare. Tromboza
vaselor ce duce la necroza țesuturilor subcutanate se manifestă ulterior și la nivel tegumentului
prin bule, ulcerații și gangrenă.
Abordarea eficientă atât a factorilor predipozanți cât și controlul unui status
hiperglicemic cronic este de cea mai mare importanță în profilaxia și combaterea dermopatiilor
cutanate.

6. Managementul piciorului diabetic

24
 Pe lângă îmbunătățirea controlului glicemic, schimbarea stilului de viață și pierderea
moderată în greutate, reduc dezvoltarea apneei obstructive în somn, îmbunătățesc mobilitatea și
calitatea vieții și reduc considerabil necesarul de medicamente antidiabetice și antihipertensive
ceea ce duce la diminuarea deceselor subite (71,72). Dieta și exercițiile fizice sunt componente
importante ale terapiei la pacienții cu diabet zaharat de tip I și II(73).
Sahizer Eraydin et al. evaluează potențiul beneficiu al exercițiilor, ca parte a planului de
tratament în vindecarea rănilor sau ulcerelor piciorului diabetic. Realizarea acestora nu implică
echipamente speciale, pot fi efectuate în orice moment fără costuri în comobidatea spațiului
personal, ocupând un loc important în educația, prevenția și managerierea ulcerelor piciorului
diabetic. Pentru susținerea ipotezei este nevoie de cercetări suplimentare(74).

6.1 Educativ - informațional cu scop de prevenție

Modificarea planului alimentar, exercițiile fizice și scăderea în greutate sunt componente de

o importanță majoră în terapia nonfarmacologică atât pentru a optimiza controlul glicemic cât și
pentru prevenția secundară.
Lean ME et al. arată într-un studiu publicat în Lancet că scăderea semnificativă în greutate
printr-o dieta hipocalorică de 850 kcal/zi la pacienții tratați cu antidiabetice orale aduce o
îmbunătățire semnificativă a controlului glicemic cu diminuarea până la dispariție a necesității
medicației(75).
Este important de amintit și rolul controlului tensiunii arteriale, lipidelor sangvine și
combaterii fumatului pentru evaluarea globală a riscului cardiovascular, care rămâne principala
cauză de mortalitate printre pacienții diabetici(76).
Examinarea periodică la clinician sau self examinarea modificărilor piciorului reduce
considerabil riscul ulcerațiilor și amputației la pacienții diabetici(77). Screeningul pentru riscul
ulcerațiilor piciorului diabetic, include evaluarea neuropatiei sau arteriopatiei alături de educarea
pentru îngrijirea piciorului și protecția acestuia prin încălțăminte adecvată. Inspecția zilnică a
piciorului, a tegumentului acestuia, igienă riguroasă, îndepărtarea calusurilor, îngrijirea fisurilor,
tăierea unghiilor sau tratarea onicomicozelor sunt recomandate în ghidurile pentru prevenirea
apariției ulcerelor piciorului(78).
Evaluarea pentru neuropatie diabetică include teste clinice de identificare a riscului de
ulcerații la nivelul piciorului (79). Se folosește monofilamentul de 10 gr Semmes-Weinstein
pentru percepția presiunii; diapazonul calibrat de 128 Hz pentru evaluarea pragului de
sensibilitate vibratorie și sensibilitatea termică cu indexul timp de 1-2 secunde în lipsa
diapazonului sau a monofilamentului(80).
25
 Clasificarea Meggit-Wagner este de interes în evaluarea ulcerului neuropat, astfel:
-> gradul 0 – fără leziuni dar care prezintă factori de risc precum calusuri, hiperkeratoze,
deformări;
-> gradul 1 – leziuni superficiale ;
-> gradul 2 – ulcerul ajunge la nivelul tendoanelor, ligamentelor sau articulațiilor;
-> gradul 3 – ulcer profund, abcese plantare cu sau fără osteomielită;
-> gradul 4 – necroza unei porțiuni a piciorului sau a unor degete;
-> gradul 5 – gangrena care ocupă o suprafață mare a piciorului.
Stadializarea arteriopatiei cronice obliterante după Fontaine:
-> stadiul 1 – fără claudicație intermitentă dar cu ischemie cronică paraclinic;
-> stadiul 2 – claudicație intermitentă
-> durere care apare la o distanță de mers mai mare de 200 m;
-> durere care apare la o distanță de mers mai mică de 200 m.
-> stadiul 3 – durere de repaus;
-> stadiul 4 – durere cu tulburări trofice: ulcerații, gangrenă.
Determinarea transcutanată a presiunii parțiale a oxigenului cu valori mai mici de 25 mm Hg
la pacienții cu ulcer și boală arterială periferică alături de ischemie cuantificată prin presiune sub
30 mmHg la nivelul degetelor necesită revascularizare (81).
Ameliorarea stilului de viață prin abandonul obiceiurilor dăunătoare precum alcool, fumat,
sedentarism și adoptarea unei diete fără dezechilibre metabolice, reprezintă mijloace
nonfarmacologice încadrate în programe educaționale menite să prevină apariția complicațiilor și
să optimizeze calitatea vieții pacientului (82).
O metodă eficientă noninvazivă atât pentru diagnosticul precoce cât și pentru monitorizarea
evoluției neuropatiei diabetice este Sudoscan-ul. Prin acesta se evaluează rapid funcția
sudomotorie palmo-plantară a glandelor sudoripare inervate de fibre nervoase subțiri
nemielinizate C. Măsurarea se bazează pe o reacție electrochimică între electrozi și ionii de clor,
după stimularea glandelor sudoripare cu un curent de tensiune joasă (<4V). Sudoscan are o
sensibilitate de 78% și specificitate de 92% în diagnosticul neuropatiei(83). Acesta poate fi
utilizat și pentru screeningul neuropatiei autonome cardiace(84). Este utilizat și in clinica din
Institutul Prof. Dr. NC Paulescu.
Ismail K et al. în Lancet a efectuat o metaanaliză a terapiilor psihologice pentru a evalua
eficacitatea acestora în îmbunătățirea controlului glicemic la pacienții cu diabet zaharat tip II.
Psihoterapia reduce stresul psihoemoțional și îmbunătățește pe termen lung controlul glicemic

26
dar nu și controlul greutății corporale. Astfel, din metaanaliza celor 12 studii, media HbA1c la
grupul intervențional a fost mai mică comparativ cu grupul martor (85,86).
Exercițiile fizice sunt recomandate ca parte a planului terapeutic pentru diabetul zaharat.
Efectul benefic asupra glicemiei rezultă din creșterea utilizării periferice a glucozei cu scăderea
necesarului de insulină, crescând astfel sensibilitatea la insulină(87). Pe lângă beneficiile
cardiovasculare, exercițiile fizice îmbunătățesc controlul glicemic și previn deformările
piciorului diabetic. Pacienților cu neuropatie diabetică și afecțiuni deja constituite la nivelul
piciorului li se recomandă înotul ca activitate fizică corespunzătoare(1).
Walking therapy, terapia prin mers folosită ca metodă de tratament pentru pacienții cu
arteriopatie cronică obliterantă simptomatică(88).
Umpierre D at al. într-o metaanaliză evaluează beneficiul exercițiilor fizice asupra reducerii
HbA1c. Activitatea fizică susținută de 150 minute pe săptămână scade semnificativ HbA1c și
totdată riscul de apariție al posibilelor complicații(89).
American Heart Association, American Diabetes Association și American College of Sports
recomandă cel puțin 150 de miunte de exerciții fizice de intensitate moderată pe săptămână la
pacienții diabetici. Activitatea fizică de 150 minute trebuie distribuită de trei ori pe
săptămână(90–92).

6.2 Terapeutică medicală

Tratamentul leziunilor piciorului diabetic este uneori greu de condus și, în orice caz, dificil
de standardizat datorită aspectelor sale clinice și evolutive extrem de polimorfe. Totuși, în
prezent, se consideră că normalizarea glicemiei, a tensiunii arteriale, reducerea sau întreruperea
fumatului și managementul profilului lipidic sunt o parte integrantă din tratamentul cu succes al
complicațiilor piciorului diabetic și uneori pot fi singura terapie necesară în unele cazuri de
picior diabetic fără complicații (93).
Terapia farmacologică prin antidiabetice orale este asociată atunci când boala nu mai poate
fi controlată prin dietă, iar insulina nu este indispensabilă.
ADA recomandă Metformin ca terapie inițială la pacienții neresponsivi la tratamentul
nonfarmacologic. Acesta face parte din clasa biguanidelor, iar efectul principal este de scădere a
glicemiei prin inhibarea gluconeogenezei hepatice, de întârziere a absorbției glucozei din
intestin și de creștere a acțiunii periferice a insulinei(94). Reduce riscul cardiovascular și moartea
subită. Are un efect antilipemiant prin scăderea concentrației serice a acizilor grași, efect
anorexigen fiind indicat la pacienții diabetici tip II cu obezitate, facilitând scăderea

27
ponderală(95). Metforminul suprimă gluconeogeneza prin inhibarea unei izoforme mitocondriale
de glicerofosfat dehidrogenază (mGPD), o enzimă responsabilă de conversia glicerofosfat în
dihidroxiaceton fosfat. În plus, inhibiția mGPD duce la acumularea de NADH citoplasmic și o
descreștere a a conversiei lactat în piruvat(96). În cazuri rare se poate ajunge la acidoză lactică
favorizată de insuficiență renală, insuficiență hepatică, exces de biguanide. Nu produce
hipoglicemie. Eliminarea din organism se face pe cale renală. Printre cele mai frecvente reacții
adverse sunt greața,vomă, tulburări digestive, diaree, deficit de vitamină B12(97).
Diabetul zaharat este o boală progresivă care în timp necesită combinarea terapiei pentru
menținerea unui nivel optim al glicemiei. Dintre antidiabeticele care pot fi asociate
metforminului în optimizarea HbA1c se numără sulfonilureice, tiazolidindionele (glitazonele),
glucagon like peptide 1 (GLP-1), sodium glucose co-transporter 2 inhibitor (SGLT2), dipeptidyl
peptidase-4 (DPP-4), insulină bazală.
Necesitatea particularizării managementului terapeutic se adresează pacienților cu risc
crescut cardiovascular, cu intoleranță la metformin sau insuficienta optimizare a HbA1c doar cu
monoterapie și regim igieno-dietetic. Studiile evaluează beneficiul GLP-1 și SGLT-2 în
managementul pacienților diabetici cu înalt risc cardiovascular(98). GLP-1 este produs din gena
proglucagon în celulele L din intestinul subțire, ca răspuns la nutrienți(99). Acesta crește secreția
de insulină stimulată de glucoză, stimulează gena insulinei, inhibă secreția de glucagon, reduce
secreția și motilitatea gastrică și scade apetitul(100).
SGLT2 este exprimat la nivelul tubului proximal și mediază reabsorbția a aproximativ 90%
de glucoză filtrată prin acțiunea pompei de Na+/ATP-ază și transportat înapoi în sânge prin
GLUT2 – transportorul de glucoză. Inhibitorii SGLT2 produc excreția glucozei prin blocarea
reabsorbției glucozei de la nivelul tubului proximal. Nu cauzează hipoglicemie. Ajută la scăderea
în greutate și reduce tensiunea arterială prin diureză osmotică(101). Studiile evaluează că
empagliflozin și canagliflozin scad morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară la pacienții cu
diabet zaharat tip II(102,103). Printre cele mai comune efecte adverse sunt infecțiile
genitourinare, fracturi osoase, hipotesiune, comă cetoacidozică, insuficiență renală acută, și
cazuri rare de gangrenă Fournier au fost raportate(104,105).
Insulinoterapia este indicată tipului I de diabet zaharat și tipului II cu hiperglicemii cronice
persistente sau antidiabetice orale și dezechilibre metabolice. Insulina cu acțiune rapidă lispro,
aspart sau analogii acesteia glulisine administrate înaintea meselor prezintă avantajul scăderii
hiperglicemiilor postprandiale. Insulina cu acțiune intermediară folosită în 2 prize asigură
insulinemia bazală optimă. Insulina cu acțiune lentă sau prelungită de tip bazal detemir, glargine,
degludec asigură nivelul constant al glicemiei pentru 24 de ore.

28
 Prima linie în farmacoterapia durerii din neuropatia diabetică este reprezentată de agenți
antidepresivi duloxetine și antiepileptice pregabalin, gabapentin dar și AINS(106).
Duloxetine este un inhibitor de recaptare a serotoninei și norepinefrinei acționând la nivelul
centrului durerii. Se începe cu doze de 20-30 mg cu creștere graduală până la 60-120 mg pe zi.
Pregabalin este un ligand alfa-2-delta antiepileptic înrudit structural cu gabapentina. Efectul
modulator al durerii este datorat inhibării presinaptice a eliberării neurotranmițătorilor excitatori
precum glutamat, substanță P(107).
Terapia antitrombotică și antilipemiantă pentru reducerea evenimentelor cardiovasculare la
pacienții cu boală arterială periferică. Aspirina în doze de 75-162 mg pe zi pentru prevenția
secundară la pacienții diabetici și la cei cu istoric de boală aterosclerotică cardiovasculară. Pentru
alergia la aspirină se recomandă clopidogrel 75 mg pe zi (98).
Sulodexide este un produs din glicozaminoglicani purificat, compus din heparină cu greutate
moleculară mică (80%) și dermatan sulfat (20%). Are activitate antitrombotică și
profibrinolitică(108).
Iloprost este un analog de protaciclină care acționează ca vasodilatator, inhibând agregarea
plachetară și adeziunea PMN și chemotaxia(109). Vasodilatatoarele au și rolul de a diminua
tonusul parietal vascular și creșterea debitului circulator.
Stanozol este un steroid anabolic care stimulează fibrinoliza cu potențial benefic în
managementul arteriopatiei cronice obliterante (110).
Pentoxifilin 800 mg pe zi, inhibă agregarea plachetară și îmbunătățește microcirculația (111).
Cilostazol este un inhibitor de fosfodiesterază care suprimă agregarea plachetară și este un
vasodilatator arterial îmbunătățind condiția mersului la pacienții cu claudicație intermintentă
(112).
Antibioterapia sistemică empirică este luată în considerare doar când se suspectează coci
Gram pozitivi aerobi până la confirmarea de laborator a culturii din secreție. Examenul
micologic pentru identificarea filamentelor miceliene permite identificarea fungilor și alegerea
agentului terapeutic. Aceste examinări și tratamente sunt necesare pentru limitarea intervențiilor
chirurgicale mutilante și invalidante.

6.3 Opțiuni terapeutice chirurgicale

29
 Pacienții în stadii avansate și cei cu prognostic rezervat nu răspund doar la administrarea
terapiei convenționale și ca atare, alegerea terapiei trebuie individualizată, în funcție de extensia
bolii, de prezența și natura simptomelor, de rata progresiei bolii și de obiectivele terapeutice.
Complicațiile neuropatiei care apar datorită pierderii sensibilității pot duce la ulcerații
infectate. Durerea absentă favorizează progresia distrucției tisulare până la tendoane, os,
articulații, osteomielita cu risc crescut de amputație.
Simpatectomia lombară ca metodă terapeutică este rar folosită și nu aduce beneficii
semnificative.
Intervențiile chirurgicale inițiale în managementul ulcerelor includ incizia cu drenajul
colecțiilor purulente sau debridarea țesuturilor necrotice pentru prevenția amputațiilor. Acestea
reprezintă intervenții chirurgicale mutilante și invalidante necesare diabeticilor cu gangrene
neglijate.
Revascularizarea prin abord chirurgical, sau endovascular, reprezintă o opțiune terapeutică
importantă pentru tratamentul etiopatogenic al bolii arteriale periferice. Procedeul endovascular
permite recanalizarea cu ajutorul balonului și ulterior montarea stentului ce va menține patența
vasului. Bypass-ul este metoda chirugicală de șuntare a segmentelor arteriale îngustate(113).
Optimizarea controlului glicemic și a factorilor de risc cardiovasculari sunt importanți înaintea
revascularizării. Riscul de amputație la pacienții cu presiunea halucelui <30 mmHg și/sau TcPO2
<25 mmHg este crescut, dar ghidurile IWGDF spun că se poate încerca revascularizarea doar
după ce se face imagistica CT/RMN, arteriografia, echografie Doppler. Un ABI <0,5 și/sau
presiunea gleznei <50 mmHg conferă un risc mai mare de amputație (114).
Nivelul amputației este determinat de întinderea obstrucției, potențialul de vindecare al
bontului și de reabilitare al pacientului. Prezența unui puls palpabil proximal nivelului de
amputație este asociat cu o rată foarte mare de vindecare (115).
Amputația majoră fără profilaxie prezintă un risc de 50 % de tromboză venoasă profundă și
moarte subită (116).
Sângerarea postoperatorie care necesită reintervenție apare în 3-9% din amputațiile majore.
Pacienții cu hematom de bont care asociază durerea și edemul de bont necesită deschiderea
parțială a plăgii, evacuarea hematomului, toaletarea locală și îngrijirea cu pansamente saline
umede (117).
Alte complicații care pot apărea la nivelul bontului sunt edemul datorat modificărilor
fluxului limfatic și vascular; dermatita de contact, hiperkeratoza, chisturile epidermice, durerea
fantomă care este o durere resimțită la nivelul ariei amputate.

30
 Infecțiile fungice, bacteriene, supurația plăgii se pot complica cu celulită, abces sau flegmon
care necesită antibioterapie sistemică și reintervenție chirurgicală (118).

6.4 Alte tipuri de tratament

Plasturii cu capsaicină sau cu lidocaină 5 % sunt alternative la managemenul durerii

neuropatiei diabetice. Plasturii cu lidocaină se folosesc pentru un maxim de 4 pe zi timp de 12-18
ore(119).
Beneficii s-au obținut și în urma stimulării electrice transcutanate 30 de minute zilnic pentru
fiecare picior cu ajustarea intensității între 25-35V și intensitate între 2-70Hz (120). În urma
acesteia se îmbunătățește fluxul sangvin și contribuie la stimularea producerea de factori de
creștere.
Acupunctura reprezintă o opțiune nonfarmacologică în managementul durerii neuropatiei
diabetice acționând ca un analgezic. Sunt îmbunătățite conducerea nervoasă și pragul de
sensibilitate vibratorie (121,122).
Efecte posibile benefice asupra durerii din neuropatia diabetică aduc și suplimentele
alimentare. Neuromiomul este un complex fitoterapeutic cu mioinozitol care ajută la echilibrarea
metabolismului glucidic și a celui nervos, realizat la București de medici din Institutul NC.
Paulescu.
Beneficiul în ameliorarea durererii a acidului alfa-lipoic, se datorează capacității
antioxidante a acestuia, de a diminua stresul oxidativ implicat în fiziopatologia neuropatiei.
Studiile atestă că 600 mg/zi timp de 3 săptămâni îmbunătățesc simptomele neuropatiei (123).
Benfotiamina, un derivat de vitamina B1 (tiamină) normalizează formarea produșilor de
glicozilare avansată (AGEs), scade nivelul de sorbitol și inhibă izoformele proteinkinazei C
(124).
Vitaminele precum E, C , D, A și minerale precum magneziu, cupru și zinc aduc beneficii în
repararea țesuturilor de la nivelul ulcerelor piciorului diabetic. Zincul protejează epiteliul de
injuria radicalilor liberi prin acțiunea antioxidantă a metalotioneinei bogată în cisteină. Este de
asemenea și un cofactor pentru enzimele implicate în vindecarea leziunilor precum
metaloproteinazele și diverși factori de transcripție care determină migrarea keratinocitelor în
timpul reepitelizării sau granulației. Cuprul a prezentat un interes semnificativ în procesele de
vindecare inclusiv în angiogeneză (125–128).

31
 În managementul ulcerelor neuroischemice, de interes sunt topicele cu hialuronat de zinc,
factori de creștere, oxigen hiperbar asociat pansamentelor hidrocoloide și ionii de argint care
prezintă efect bactericid și bacteriostatic(129–131).

7. Implicații socio-economice

32
 Prevenția și îngrijirea complicațiilor piciorului diabetic alături de programele intensive
de auto-educație, reprezintă obiective de atins atât pentru pacienți cât și pentru sistemul medical.
Echipa multidisciplinară concură la asigurarea unei evoluții favorabile a piciorului diabetic și la
scăderea costurilor acestuia. În UK și USA costurile pentru complicațiile piciorului diabetic sunt
între 27,8 – 36 miliarde dolari pe an (132).
Resursele financiare directe alocate pacienților diabetici sunt reprezentate de
tratamente, servicii medicale, spitalizări, analize, îngrijiri la domiciliu iar cele indirecte de
pierderea resurselor economice ca urmare a morbidității diabetului.
ADA în 2018 evaluează costurile pentru pacienții diabetici la 327 miliarde dolari
comparativ cu 245 miliarde dolari în 2012, o creștere cu 26% în decurs de 5 ani (133). Din
totalul de 327 miliarde dolari, 237 miliarde sunt reprezentate de costurile directe și 90 miliarde
datorită pierderii productivității. Internările în spitale însumează 30% din totalitatea costurilor
medicale, medicamentele pentru complicațiile diabetului 30%, antidiabeticele orale și
suplimentele antidiabetice 15% și vizitele la medic 13%. Costurile indirecte sunt atribuite
creșterii absenteismului 3,3 miliarde dolari, productivitate redusă în timpul lucrului 26,9 milarde,
incapacitatea de a lucra ca urmare a dizabilităților atribuite complicațiilor diabetului 37,5
miliarde și pierderea capacității productive din cauza mortalității precoce 19,9 miliarde.
Cheltuielile totale de sănătate pe cap de locuitor sunt mai mari la bărbați comparativ cu femeile
10.060 dolari față de 9.110 dolari (133).
Motivația este elementul cheie necesar efortului permanent de îngrijire și optimizare a
stilului de viață. Conștientizarea noii condiții metabolice și acceptarea tratamentului, scad riscul
apariției complicațiilor invalidante și morții subite.
Reorientarea capacității de muncă pentru pacienții cu leziuni ale piciorului diabetic
către locuri care să le asigure un confort fizic și afectiv. În prezența complicațiilor invalidante,
adaptarea dietei a exercițiilor fizice și optimizarea glicemiei se particularizează fiecărui pacient
pentru îmbunătățirea calității vieții.
Deși în ultimii ani s-au făcut progrese remarcabile, iar terapia cu antidiabetice orale și
insulină a fost introdusă pe scară largă schimbând semnificativ evoluția bolii, afecțiunile piciorul
diabetic rămân o cauză importantă de morbiditate și mortalitate la pacienții diabetici.
Protocoalele de screening periodic a factorilor de risc sunt necesare pentru a stabili impactul
agenților terapeutici asupra controlului, prevenției și prognosticului leziunilor piciorului diabetic.
II CONTRIBUȚIA PERSONALĂ

8. Motivația alegerii temei

33
 Conceptul de picior diabetic întrunește modificări rezultate din neuropatia periferică,
microangiopatie, infecții, traumatisme, deformări ale piciorului, a căror consecință sunt ulcerele
piciorului și/sau amputații invalidante și mortalitate (134).
Examinările sistematice de screening pentru implicarea neuropată și vasculară a
extremităților inferioare și inspecția atentă a picioarelor pot reduce considerabil morbiditatea
cauzată de problemele piciorului.
Mortalitatea printre pacienții diabetici cu ulcere este de 2,5 ori mai mare comparativ cu
pacienții diabetici fără ulcere, iar amputațiile reprezintă 20% din procentul ulcerelor piciorului
diabetic (135).
Pornind de la datele existente, un management corect al factorilor de risc poate preveni
apariția complicațiilor și progresia către stadii avansate.
Verificarea și aprecierea aplicabilității practice a cunoștințelor precum și ameliorarea
evoluției prognosticului printr-un diagnostic precoce care să permită un tratament standardizat cu
celeritate pot reprezenta noi direcții de cercetare în domeniul piciorului diabetic.

8.1 Scopul și obiectivele studiului

Scopul acestui studiu constă în studierea screeningului factorilor de risc ai afecțiunilor

membrelor inferioare precum și optimizarea diagnosticului. Studiul își propune îmbunătățirea
34
diagnosticului precoce prin evaluarea factorilor de risc precum și diminuarea dificultăților care
încetinesc diagnosticul.
Rezultatele studiului vin în completarea cunoștințelor actuale a factorilor de risc ale
leziunilor piciorului diabetic și pot servi ca reper în stabilirea cu celeritate a diagnosticului la
pacienții diabetici.
Principalele obiective ale studiului sunt:
1. Identificarea unor corelații clinico - biologice care să permită diagnosticul prompt și precoce
al leziunilor piciorului asociate diabetului zaharat.
2. Sistematizarea în conformitate cu gravitatea leziunilor, evidențierea particularităților clinice
ale piciorului diabetic, analiza corelației între manifestările clinice și paraclinice, precum și
determinarea criteriilor de diagnostic diferențial.
3. Elaborarea unor strategii și măsuri pentru optimizarea procesului de diagnostic al
complicațiilor majore ale piciorului diabetic care evoluează spre amputație.
4. Găsirea unui model matematic cât mai eficient de predicție a evoluției nefavorabile.
Toate aceste obiective vor fi realizate prin:
1. Elaborarea registrelor de acumulare a materialului de studiu.
2. Diagnosticul promt și precoce clinico – biologic.
3. Valorificarea și diseminarea rezultatelor.

9. Material și metode

Această cercetare s-a efectuat în cadrul Ambulatoriului integrat Spitalului Universitar de

Urgență București, Departamentul Diabet, Nutriție și Boli Metabolice. Studiul retrospectiv,
observațional, nerandomizat care se desfășoară în intervalul de timp 2014 – 2018 pe un eșantion
35
de 116 pacienţi cu diabet zaharat și cu leziuni de gravitate diversă la nivel plantar, leziuni care au
putut fi asociate cu diabetul zaharat.
Obiectivul studiului a fost identificarea posibililor factori de risc pentru aparitia /
gravitatea leziunilor plantare, precum si factorii care influenteaza vindecarea leziunilor la acesti
pacienti. Un alt obiectiv vizat a fost găsirea unui model matematic cât mai eficient pentru
predicția evoluției nefavorabile a leziunilor piciorului.

9.1 Metodologia de lucru

Pentru realizarea studiului clinic au fost preluate din arhivă foile de observație aferente
perioadei 2014-2018.
Din lotul de pacienți s-a urmărit incidența diabetului pe grupe de vârstă, sex, aspectul
clinic la prezentarea la consultație, screeningul pentru neuropatie și arteriopatie cronică
obliterantă, durata evoluției bolii până la prezentarea la consult, corelarea între diagnosticul
clinic prezumtiv și paraclinic biologic, precum și eficacitatea tratamentului în vederea aprecierii
apariției complicațiilor. În cazul pacienților și cu alte comorbidități am avut posibilitatea
urmăririi în plus a afecțiunilor asociate și mai ales a investigațiilor paraclinice în vederea
aprecierii extensiei și implicit a stadializării bolii.

9.1.1 Analiza retrospectivă și protocolul de lucru

Algoritmul de analiză a fost următorul: s-a făcut mai întâi o analiză descriptivă a parametrilor
clinico-demografici cu posibilă influență pe leziunile plantare din diabetul zaharat, s-a cuantificat
gravitatea leziunii plantare cu un scor de la 1 la 3 (un punct pentru prezența ulcerațiilor, două
puncte pentru celulită și trei puncte pentru gangrenă) acest scor fiind variabila dependentă pentru
o regresie logistică ordinală univariată cu variabilele independente parametrii clinico-
demografici.
Pentru a identifica factorii care influențează vindecarea leziunilor la acești pacienți, s-a
folosit o regresie logistică binară univariată, variabila dependentă fiind lipsa îmbunătățirii
leziunii plantare, iar variabile independente au fost factorii demografico-clinici.
Explorări, parametrii și variabile studiate
Pacienților din lotul studiat le-au fost analizate comorbiditățile, explorările clinice,
paraclinice noninvazive, biologice și impactul tratamentelor cu antidiabetice orale sau insulină
asupra leziunilor de infecții, celulită sau gangrenă și asupra lipsei îmbunătățirii evoluției
leziunilor.
36
 Parametrii clinic demografici analizați au fost: vârsta, sexul, mediul de proveniență rural sau
urban.
Adicții precum fumatul sau alcoolul. Fumatul determină vasoconstricție, tulburări de
coagulare, crește tensiunea arterială. Alcoolul produce tulburări ale lipidelor și favorizează
procesul aterosclerotic; induce hipoglicemii dacă nu este însoțit de aport alimentar; agravează
fenomenele de neuropatie; afecțiuni hepatice.
Comorbidități: hipertensiunea arterială, IMA. Diabetul reprezintă un factor de risc
independent pentru bolile aterosclerotice cardiovasculare.
În 2017 ghidurile American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA)
consideră normală presiunea sângelui sistolică <120 mmHg și diastolică <80 mmHg; presiunea
sistolică ridicată între 120-129 mmHg și cea diastolică <80 mmHg. Hipertensiunea în stadiul I cu
valoarea presiunii sistolice între 130-139 mmHg sau diastolica 80-89 mmHg și stadiul II
presiunea sistolică  ≥140 mmHg sau presiunea diastolică  ≥90 mmHg (136).
Afecțiunile cardiovasculare sunt o cauză majoră de morbiditate și mortalitate printre
pacienții diabetici. Importanța asocierii diabetului și bolilor cardiovasculare poate fi illustrată
prin rezultatele studiului Framingham Heart. Prezența diabetului a dublat riscul evenimentelor
cardiovasculare la bărbați și triplat la femei. Ca urmare a neuropatiei autonome cardiace prin
care este abolită percepția durerii, pacienții diabetici asociază simptome de acompaniament
ușoare sau pot fi complet asimptomatici ceea ce conduce spre ischemie miiocardică silențioasă.
În studiul UKPDS inițiat în 1977 pe un lot de 5102 pacienți cu diabet zaharat tip II până în 1997,
arată că efectul reducerii hiperglicemiei prin terapie scade riscul complicațiilor microvasculare
dar și macrovasculare(137). Un control intensiv glicemic reduce semnificativ complicațiile
macrovasculare.
Caracteristici clinice: tipul de diabet, durata medie a diabetului, febra.
Explorări noninvasive:
 tensiunea arterială
 indicele gleznă-braț (IGB) care se obține prin împărțirea presiunii sistolice de la
nivelul gleznei la presiunea sistolică cea mai mare de la nivelul brațului; test necesar
pentru screeningul bolii arteriale periferice și evaluarea prognosticului cardiovascular
general. La normal valoarea este între 0,9-1,3. Valoarea peste 1,3 este sugestivă
pentru vase calcificate incompresibile, frecvent întâlnită la diabetici, vârstnici sau la
pacienții cu insuficiență renală. Un IGB sub 0,9 indică boală arterială ocluzivă.
 Ecografia Doppler este o investigație imagistică care măsoară prin ultrasunete viteza
circulației sângelui. Este utilă pentru aprecierea riscului vascular, risc de stenoze.
37
  puls la artera pedioasă
 oscilometria care permite aprecierea permeabilității trunchiurilor arteriale ale
membrelor. În 1/3 inferioară a gleznei un indice oscilometric sub 2 indică boală
arterială periferică.
 Indicele de masă corporală (IMC) s-a calculat după formula G (kg) / Î (m 2). Valoarea
normală a IMC este între 18,5 – 24,9 kg/m2.
Parametrii biologici care s-au urmărit: hemoglobina, leucocite, neutrofile, limfocite,
trombocite, markerii inflamatori: proteina C reactivă, fibrinogenul, VSH. Aceștia pot fi crescuți
ca urmare a unui infecții sau ca urmare a diabetului care are status proinflamator. Coroborarea cu
datele clinice ale pacientului sunt de cea mai mare importanță pentru stabilirea trigger-ului în
procesul inflamator.
S-a urmărit valoarea glicemiei a jeun în doi timpi: timpul zero și la 6 luni. Valoarea
normală este sub 100 mg/dl; prediabet este considerat între 100 mg/dl – 125 mg/dl; diabet mai
mult de 126 mg/dl conform ghidurilor ADA.
Hemoglobina glicozilată un alt parametru care a fost analizat în timpul 0 și la 6 luni, care
măsoară glicemia pe ultimele 2-3 luni. La normal este sub 5.7 %; prediabet 5.7 %-6.4%; diabet
6.5% sau mai mult.
Pentru analiza strict a evoluției leziunilor s-au analizat tipurile de terapie împărțindu-se
pe categorii: fără terapie, cu terapie topică, antibioterapie sistemică, anticoagulante, chirurgical.

Unul din obiectivele lucrării a fost acela de a încerca să se construiască un scor de

predicție a evoluției nefavorabile a leziunilor. Parametrii independenți folosiți, au fost cei
decelați cu semnificație statistică (p <= 0.05) la regresia logistica binomială univariată simplă.
Modelul inițial ales a fost acela al regresiei logistice binomiale univariate multiple algoritmul de
selecție a parametrilor fiind cel al "selectiei retrograde".
Pentru testarea performanței modelului se construiește "matricea de confuzie", care
compară clasificarea "reală" cu cea determinată de model.
S-a urmărit măsurarea performanței modelului ales, estimarea erorii și testarea
semnificației statistice.
Prognozat negative Prognozat pozitive
Real negative True negative (TN) False pozitive (FP)

38
 Real pozitive False negative (FN) True pozitive (TP)

Acuratețea este raportul dintre numărul total de date etichetate corect împărțit la
numărul total de date.
Rata erorii este raportul dintre numărul total de date etichetate greșit împărțit la
numărul total de date.
N=TN+FP
P=FN+TP
Formulele folosite:
TPR (true positive rate)= TP/(TP+FN)
FPR (false positive rate)= FP/(FP+TN)
TNR (true negative rate) = TN/(TN+FP)
FNR (false negative rate) = FN / (FN+TP)
PPV (positive predictive value) = TP/ (TP+FP)
NPV (nagative predictive value) = TN/ (TN+FN)
O alternativă la regresia logistică multiplă în cazul variabilelor independente corelate
(coliniare), este o analiză lineară a discriminantului, un dezavantaj fiind însă faptul că nu se pot
estima factori de risc (odds ratio) pentru variabilele indepentente și nici probabilități pentru
variabila dependentă; de asemenea nu se pot calcula valori p (nivelul de semnificație). Pe de altă
parte folosind variabile indepente coliniare se poate ajunge la rezultate "prea optimiste", de aceea
am decis să folosim pentru testarea performanței modelului o procedură de cross-validare ("leave
one out cross-validation"), care construiește un model pe n-1 dintre observații apoi testează
modelul pe observația liberă, repetând procedura până când toate observațiile sunt folosite pentru
testare.
Ca variabile independente au fost folosiți următorii parametrii: indicele de masă
corporală, glicemia timpul 1, insulina administrată, hemoglobina, leucocitele, neutrofilele,
proteina C reactivă, oscilometria, indicele gleznă-braț, pulsul prezent la pedioasă cu semnificație
statistică.

9.

Datele colectate au fost introduse într-o bază de date OpenOffice Calc versiunea 4.1.1.
Copyright © 2014 The Apache Software Foundation.

39
 Pentru analiza statistică s-a folosit programul R, versiunea 3.5.3 (2019-03-11)
Copyright (C) 2019 The R Foundation for Statistical Computing, R Core Team (2019). R: A
language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing,
Vienna, Austria.
URL https://www.R-project.org ; pe lângă pachetele standard, au mai fost folosite
următoarele pachete : MASS (c) Venables, W. N. & Ripley, B. D. (2002) Modern Applied
Statistics with S. Fourth Edition. Springer, New York. ISBN 0-387-95457-0 și effects (c) John
Fox, Jangman Hong (2009). Effect Displays in R for Multinomial and Proportional-Odds Logit
Models: Extensions to the effects Package. Journal of Statistical Software, 32(1), 1-24. URL
http://www.jstatsoft.org/v32/i01/.
S-a ales un prag de semnificaţie (p) de 0.05 (5%) şi nivelul de încredere de 95%.

Statistica descriptivă

La analiza descriptivă, pentru variabilele continue au fost determinate media aritmetică

și deviația standard (D.S), iar pentru variabilele de categorie au fost determinate frecvența
absolută (numarul) și frecvența relativă (procentele).
Pentru a testa performanța modelului s-a construit "matricea de confuzie", care a
comparat clasificarea "reală" cu cea determinată de model, pentru predicția evoluției
nefavorabile a leziunilor piciorului la pacienții diabetici.

10.Analiza rezultatelor

A. Analiza retrospectivă

Repartiția pe grupe de vârstă, mediul de proveniență, adicții vicioase fumat, alcool, indicele
de masă corporală au o distribuție ce susțin datele din literatura de specialitate conform cărora
pacienții diabetici cu vârste peste 60 ani prezintă risc mai mare de leziuni ale piciorului.

40
Tabel 1. Distribuția vârstă, sex, mediu de proveniență, fumător, alcool, indice de masă
corporală

Variabila Lot de Pacienți

Varsta – Medie ± D.S 62.96 ± 9.20
Sex M – Nr (%) 57 (49.14)
F – Nr (%) 59 (50.86)
Mediu Urban – Nr (%) 81 (69.83)
Rural – Nr (%) 35 (30.17)
Fumator Da – Nr (%) 62 (53.45)
Nu – Nr (%) 54 (46.55)
Consum Alcool Da – Nr (%) 5 (4.31)
Nu – Nr (%) 111 (95.69)
IMC – Medie ± D.S 31.22 ± 5.50

Tabel 2. Impactul vârstei asupra gravității leziunilor, regresia logistică ordinală univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Vârsta 0.04 0.0145 1.04 [1.01 la 1.08]

O vârstă înaintată este asociată cu o creștere a gravității leziunilor, efectul fiind

semnificativ statistic (p < 0.05).

Figura 1. Infuența vârstei asupra leziunilor

41
 Analizând tabelul 2. și figura 1. de mai sus se observă că o vârstă înaintată a pacienților
diabetici este asociată cu leziuni de gravitate, astfel infecțiile necomplicate prezintă un risc mai
mare de apariție la o vârstă tânără de 40 ani, cu scădere progresivă spre 90 de ani. Vârsta
înaintată prezintă astfel, un risc mai mare pentru evoluția leziunilor spre ulcerații, celulită și
gangrenă.

Tabelul 3. Impactul vârstei asupra evoluției nefavorabile a leziunilor, regresia logistică

binară univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent
Varsta 0.03 0.0922 1.03 [0.99 la 1.08]

Vârsta înaintată poate fi asociată cu evoluția nefavorabilă, dar la lotul de pacienți

dovezile sunt neconcludente (p = 0.09).

Figura 2. Infuența vârstei asupra evoluției nefavorabile a leziunilor piciorului

42
 Din tabelul 3 și figura 2 putem vedea că în medie există o creștere a șansei
evoluției nefavorabile a leziunilor odată cu vârsta înaintată. Această categorie populațională
prezintă un grup heterogen de patologii precum și predispoziția la infecții sau la traumatisme
prin diminuarea coordonării mobilității articulațiilor și a scăderii vederii ceea ce concură la un
deficit funcțional și încetinirea vindecării.

Tabel 4. Impactul sexului asupra gravității leziunilor, regresia logistică ordinală univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Sex M REFERINTA - -

F 0.14 0.6716 1.15 [0.59 la 2.24]

Sexul nu influențează gravitatea leziunilor (p> 0.05).

Figura 3. Infuența sexului asupra leziunilor

43
 Repartiția pe sexe a lotului studiat, prezentată în tabelul 4 și figura 3 nu arată evoluția
semnificativ statistică a sexului asupra gravității leziunilor.

Tabel 5. Impactul sexului asupra evoluției nefavorabile, regresia logistică binară univariată

Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Parametru
Independent

Sex M REFERINTA - -

F 0.21 0.5991 1.23 [0.56 la 2.73]

Sexul nu influențează evoluția leziunilor plantare (p> 0.05).

Figura 4. Influența sexului asupra evoluției nefavorabile

44
 Din figura 4. se arată că sexul nu este un factor determinant în evaluarea probabilității
evoluției nefavorabile.

Tabel 6. Impactul mediului de proveniență asupra gravității leziunilor, regresia logistică

ordinală univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Mediu Rural REFERINTA - -

Urban -0.41 0.2533 0.66 [0.32 la 1.33]

Mediul de proveniență nu influențează gravitatea leziunilor (p> 0.05).

Figura 5. Infuența mediului de proveniență asupra leziunilor

45
 Figura 5. arată că mediul de proveniență nu reprezintă un determinant în gravitatea
leziunilor neinfectate, ulcerate, celulite și gangrenă astfel încât nu poate fi un predictor asupra
evoluției acestora.

Tabelul 7. Impactul mediului de proveniență asupra evoluției leziunilor, regresia logistică

binară univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Mediu Rural REFERINTA - -

Urban -0.80 0.0959 0.44 [0.16 la 1.10]

Pacienții din mediul urban prezintă un risc la jumătate față de pacienții din mediul rural
de a avea o evoluție nefavorabilă a leziunilor (p=0.09).

Figura 6. Influența mediului de proveniență asupra evoluției nefavorabile a leziunilor

46
 Bolnavii studiați care provin din mediul urban au o probabilitate de evoluție
nefavorabilă mai scăzută comparativ cu bolnavii din mediul rural. Pentru bolnavii din mediul
rural este interpretabilă posibilitatea și corectitudinea cu celeritate a evoluției nefavorabile a
leziunilor.

Tabelul 8. Impactul fumatului asupra gravității leziunilor, regresia logistică ordinală

univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Fumator Nu REFERINTA - -

Da -0.57 0.0922 0.55 [0.28 la 1.08]

Fumatul, la pacienții din studiul nostru, nu pare să influențeze gravitatea leziunilor

plantare în diabetul zaharat (p > 0.05).

Figura 7. Influența fumatului asupra stadializării gravității leziunilor

47
 Analizând figura 7. se apreciază că fumatul nu este un factor agravant dar această analiză
este un efect marginal statistic (p=0.09) pentru agravarea leziunilor în studiul nostru. În literatura
de specialitate fumatul este identificat ca factor de risc prin potențialul vasoconstrictor și al
tulburărilor de coagulare. O ipoteză pentru care fumatul nu pare să influențeze agravarea
leziunilor este aceea că studiul nostru fiind unul transversal nu avem date privind durata fumatul
sau numărul de pachete pe an.

Tabelul 9. Impactul fumatului asupra evoluției leziunilor, regresia logistică binară

univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Fumator Nu REFERINTA - -

Da -0.79 0.0580 0.45 [0.19 la 1.01]

Fumatul asupra evoluției leziunilor în studiul nostru are un efect marginal statistic.

Figura 8. Influența fumatului asupra evoluției nefavorabile

48
 Analiza pe lotul nostru relevă că rezultatele par mai bune la fumători, dar nu există
semnificație statistică, deși este cunoscut că în literatura de specialitate fumatul reprezintă un
factor de risc. Una dintre limitele studiului este reprezentată tocmai de datele pe care nu le
deținem privind durata fumatului și numărul de pachete de țigări pe an.

Tabelul 10. Impactul consumului de alcool asupra gravității leziunilor, regresia logistică
ordinală univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Consum Alcool Nu REFERINTA - -

Da -0.16 0.8504 0.85 [0.14 la 4.46]

Consumul de alcool nu influențează gravitatea leziunilor (p > 0.05), la pacienții din

studiul nostru.

Figura 9. Influența consumului de alcool asupra stadializării gravității leziunilor

49
 Deși se cunoaște că alcoolul induce modificări în metabolismul lipidelor favorizând
procesul aterosclerotic și agravează fenomene de neuropatie, în studiul noastru nu reprezintă un
determinant pentru stadializarea gravității leziunilor plantare.

Tabelul 11. Impactul consumului de alcool asupra evoluției leziunilor, regresia logistică
binară univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Consum Alcool Nu REFERINTA - -

Da -0.41 0.6600 0.66 [0.10 la 5.19]

Consumul de alcool nu influențează evoluția leziunilor (p > 0.05), la pacientii din studiul
nostru.

Figura 10. Influența consumului de alcool asupra evoluției nefavorabile

50
 Conform figurei 10 se conchide că alcoolul nu impactează probabilitatea unei evoluții
nefavorabile a leziunilor piciorului pacienților diabetici.

Tabelul 12. Impactul IMC asupra gravității leziunilor, regresia logistică ordinală
univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

BMI -0.05 0.0768 0.94 [0.88 la 1.01]

Un indice de masă corporală mai mic se asociază cu leziuni mai grave, dar efectul este
marginal statistic (p=0.07).

Figura 11. Influența IMC asupra stadializării leziunilor

51
 Variabilitățile glicemice ale pacienților cu IMC scăzut cauzează complicații ce
favorizează apariția leziunilor de gravitate, astfel pe lotul de pacienți studiat a rezultat că un
indice de masă corporală mai scăzut este asociat cu o probabilitatea mai mare a gradului de
leziune 2 și 3 iar leziunile necomplicate se asociază cu un IMC crescut. Un IMC scăzut se poate
datora complicațiilor diabetului: neuropatia gastrică sau intestinală, boala cronică de rinichi. O
altă ipoteză a IMC scăzut este scăderea masei musculare – sarcopenie ca urmare a lipsei
activității fizice și modificări metabolice. Date din literatura de specialitate susțin că pacienții cu
un IMC scăzut au și funcția celulelor β pancreatice scăzută precum și fluctuații mari glicemice în
sânge. Aceste variabilități glicemice ale pacienților cu un IMC scăzut, conduc la complicațiile
care favorizează apariția leziunilor la nivelul piciorului (138).

Tabelul 13. Impactul IMC asupra evoluției leziunilor, regresia logistică binară univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

BMI -0.07 0.0433 0.92 [0.85 la 0.99]

52
 Un indice de masă corporală mic este asociat cu o evoluție nefavorabilă a leziunilor
piciorului, efectul fiind cu semnificație statistică (p < 0.05).

Figura 12. Influența IMC asupra evoluției nefavorabile

După cum se poate observa din figura 12, un indice de masă corporală scăzut este
asociat unei probabilități mari de evoluție nefavorabile. Variabilitățile glicemice ale pacienților
cu IMC scăzut cauzează complicații ce favorizează apariția leziunilor de gravitate.

Tabel 14. Tabel cu analiza descriptivă a gravității leziunilor și evoluția acestora

Variabila Lot de Pacienti (N = 116)

Evolutie Favorabila – Nr (%) 103 (88.79)

Nefavorabila – Nr (%) 13 (11.21)

Leziuni Plantare Infectii Necomplicate – Nr (%) 36 (31.03)
53
 Ulceratii – Nr (%)

Celulita – Nr (%) 42 (36.20)

Gangrena – Nr (%) 28 (24.13)

10 (8.62)
Durata medie a diabetului la momentul studiului a fost de 2.56.
În lotul de studiu au fost 116 pacienți din care 36 (31.03) au prezentat infecții
necomplicate, ulcerațiile au fost prezente la un număr de 42 pacienți (36.20), celulita la 28
pacienți (24.13) și gangrena la 10 pacienți (8.26), fără cazuri de amputații în lotul studiat.
Evoluția leziunilor a fost favorabilă în 103 cazuri (88.79) și nefavorabilă în 13 cazuri
(11.21).

Tabel 15. Tabel cu analiza descriptivă a glicemiei, HbA1c, tipului de diabet, ADO, insulină

Variabila Lot de Pacienti

Glicemie T0 – Medie ± D.S 213.54 ± 72.92
Glicemie T1 – Medie ± D.S 164.51 ± 40.96
HbA1c T0 – Medie ± D.S 8.23 ± 1.51
HbA1c T1 – Medie ± D.S 7.51 ± 1.04
DZ Tip I – Nr (%) 6 (5.17)
Tip II – Nr (%) 110 (94.83)
ADO Da – Nr (%) 110 (94.83)
Nu – Nr (%) 6 (5.17)
Insulina Da – Nr (%) 59 (50.86)
Nu – Nr (%) 57 (49.14)

Pacienții la care nu au fost administrate ADO, au fost cei cu DZ tip I, analiza factorilor de
risc fiind identică pentru aceste doua variabile.

Tabel 16. Impactul HbA1c la T0 asupra gravității leziunilor, regresia logistică ordinală
univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

HbA1c T0 0.11 0.3400 1.11 [0.89 la 1.40]

54
 La pacienții din studiu, valoarea HbA1c la momentul T0, nu influențează gravitatea
leziunilor (p > 0.05).

Figura 13. Influența HbA1c la T0 asupra stadializării leziunilor

Deși hiperglicemia cronică este asociată unui răspuns imun deficitar, în studiul nostru la
momentul zero, aceasta nu este un factor determinant asupra stadializării evoluției leziunilor.

Tabel 17. Impactul HbA1c la T0 asupra evoluției leziunilor, regresia logistică binară
univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

HbA1c T0 0.08 0.5570 1.08 [0.83 la 1.44]

La pacienții din studiu, evoluția leziunilor nu este influențată de valoarea HbA1c la T0 (p

> 0.05).

Figura 14. Influența valorii HbA1c la T0 asupra evoluției nefavorabile

55
 Din figura 14 se poate observa că HbA1c la momentul zero nu este un factor
determinant pentru probabilitatea unei evoluții nefavorabile.

Tabel 18. Impactul HbA1c la T1 asupra gravității leziunilor, regresia logistică ordinală
univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

HbA1c T1 0.23 0.1467 1.26 [0.92 la 1.74]

56
 La pacienții din studiu, valoarea HbA1c la momentul T1 adică după 6 luni nu
influențează gravitatea leziunilor (p > 0.05).

Figura 15. Influența HbA1c la T1 asupra stadializării leziunilor

HbA1c la momentul T1 la 6 luni nu este factor determinant pentru stadializarea gravității

leziunilor. O posibilă explicație ar fi că pentru apariția modificărilor induse de HbA1c este
nevoie de mai mult timp.

Tabel 19. Impactul HbA1c la T1 asupra evoluției leziunilor, regresia logistică binară
univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

HbA1c T1 0.18 0.3760 1.19 [0.81 la 1.83]

57
 La pacienții din studiu, evoluția leziunilor nu este influențată de valoarea HbA1c la T1 (p
> 0.05).

Figura 16. Influența valorii HbA1c la T1 asupra evoluției nefavorabile

HbA1c nu reprezintă un factor determinant asupra propabilității evoluției nefavorabile la

pacienții din studiul nostru, deși studiile din literatura de specialitate atestă că o valoare a HbA1c
crescută este asociată unei evoluții nefavorabile.

Tabel 20. Impactul Glicemiei la T0 asupra gravității leziunilor, regresia logistică ordinală
univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Glicemie T0 0.004 0.0939 1.004 [0.99 la 1.008]

58
 O valoare mare a glicemiei la momentul T0, pare a fi asociată cu o gravitate mai mare a
leziunilor dar dovezile sunt inconcludente (p = 0.09).

Figura 17. Influența glicemiei T0 asupra stadializării gravității leziunilor

Pentru aprecierea stadializării gravității leziunilor conform graficului se poate observa că

glicemia la T0 nu este factor determinant; o posibilă explicație fiind timpul prea scurt pentru
apariția modificărilor ca urmare a creșterii glicemiei.

Tabel 21. Impactul Glicemiei la T0 asupra evoluției leziunilor, regresia logistică binară
univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Glicemie T0 0.003 0.2140 1.003 [0.99 la 1.01]

Glicemia la T0 nu influențeaza evoluția leziunilor, la pacienții din studiu (p > 0.05).

59
Figura 18. Impactul Glicemiei la T0 asupra evoluției nefavorabile

Conform graficului din studiu, glicemia la timpul T0 nu este un factor determinant pentru
evoluția nefavorabilă a leziunilor bolnavilor.

Tabelul 22. Impactul Glicemiei la T1 asupra gravității leziunilor, regresia logistică ordinală
univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Glicemie T1 0.01 0.0133 1.01 [1.002 la 1.02]

Valoarea mare a glicemiei la T1, este asociata cu leziuni de gravitate mai mare, efect cu
semnificatie statistica (p < 0.05).

Figura 19. Influența glicemiei la T1 asupra stadializării leziunilor

60
 Pornind de la datele din literatura de specialitate în care statusul hiperglicemic cronic
impactează leziunile, am urmărit clasificarea stadializării gradului de leziune din lotul studiat în
funcție de valoarea glicemiei astfel, la o valoarea mai mare a glicemiei crește și gradul leziunii.
O glicemie crescută poate scădea brusc activitatea neuronilor astfel încât și modificările
tranzitorii de glicemie au o probabilitate mai mare de evoluție a gradului lezional.

Tabelul 23. Impactul Glicemiei la T1 asupra evoluției leziunilor, regresia logistică binară
univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Glicemie T1 0.01 0.0546 1.01 [1.001 la 1.02]

O valoare mare a glicemiei la T1, poate fi asociată la pacienții din studiul nostru cu o
evoluție nefavorabila, dar nu sunt dovezi suficiente (p = 0.054).

Figura 20. Influența valorii glicemiei T1 asupra evoluției nefavorabile

61
 La pacienții din studiul nostru se constată o creștere a probabilității evoluției nefavorabile
odată cu creșterea glicemiei. Se cunoaște că hiperglicemia scade potențialul de refacere și
troficitatea țesuturilor făcându-le astfel vulnerabile. Însăși glucoza crescută împiedică migrarea
leucocitelor afectând astfel capacitatea de apărare a organismului, iar o acutizare a hiperglicemiei
are un impact nefavorabil mai mare decat un status hiperglicemic constant.

Tabelul 24. Impactul tipului de DZ asupra gravității leziunilor, regresia logistică ordinală
univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

DZ Tip I REFERINTA - -

Tip II -1.12 0.1733 0.32 [0.06 la 1.61]

Tipul de DZ nu pare să influențeze gravitatea leziunilor (p > 0.05).

Figura 21. Influența tipului de DZ asupra stadializării leziunilor

62
 Tipul de diabet zaharat nu influențează semnificativ statistic tipul de leziuni, astfel nu
putem afirma că leziunile prezintă o probabilitate mai mare de gravitate sub tipul de diabet.

Tabelul 25. Impactul tipului de DZ asupra evoluției leziunilor, regresia logistică binară
univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

DZ Tip I REFERINTA - -

Tip II -0.84 0.4470 0.42 [0.02 la 2.78]

Tipul de DZ nu pare să influențeze gravitatea leziunilor (p > 0.05).

Figura 22. Influența tipul de DZ asupra evoluției nefavorabile

63
 Tipul de diabet zaharat nu reprezintă un determinant pentru probabilitatea evoluției
nefavorabile.

Tabelul 26. Influența administrării de insulină asupra gravității leziunilor, regresia

logistică ordinală univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Insulina Nu REFERINTA - -

Da 0.74 0.0328 2.10 [1.07 la 4.16]

Administrarea de insulina este asociata cu o gravitate mai mare a leziunilor, efectul fiind
cu semnificatie statistica (p < 0.05).

Figura 23. Influența tratamentului cu insulină asupra gravității leziunilor

64
 Tratamentul insulinic la pacienții din studiul nostru este asociat cu o agravare a leziunilor de
tip 2 și 3. La pacienții din studiul nostru insulina a fost introdusă tocmai pentru echilibrul
glicemic al pacienților cu leziuni deja existente. În diabetul zaharat, asocierea insulinoterapiei
poate avea efecte aterogene iar variabilitatea glicemică este un potențator al gravității leziunilor.
Există studii care consideră că insulina are acțiuni „aterogene”, incluzând potențarea proliferării
celulelor musculare netede vasculare (VSMC). Rolul insulinei în procesul bolilor aterosclerotice
este încă extrem de controversat, atfel că unii autori consideră insulina ca fiind un factor de
creștere cu efecte pro-aterogene, în timp ce unii alții consideră că rezistența la insulină este mai
pro-aterogenă decât insulina în sine (139).

Tabel 27. Influența administrării de insulină asupra evoluției leziunior, regresia logistică
binară univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Insulina Nu REFERINTA - -

Da 0.87 0.0351 2.39 [1.07 la 5.50]

65
 Tratamentul cu insulină este asociat cu o evoluție nefavorabilă a leziunilor plantare,
efectul fiind cu semnificație statistică (p < 0.05).

Figura 24. Influența tratamentului cu insulină asupra evoluției nefavorabile

Probabilitatea unei evoluții nefavorabile este influențată de tratamentul cu insulină. În

cazul pacienților noștrii, insulina a fost instituită pentru echilibrul glicemic Datele recente
sugerează că rezistența la insulină este direct implicată în ateroscleroză / restenoză, prin alterarea
sau chiar blocarea căii de semnalizare fosfatidilinozitol 3 kinaza ce duce la apariția disfuncției
endoteliale. Efectele proaterogene ale insulinei sunt semnalizate pe calea MAPK – mitogen
activated protein kinazelor.
Tabel 28. Influența vechimii DZ asupra gravității leziunilor, regresia logistică ordinală
univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Vechime DZ 0.01 0.6589 1.01 [0.93 la 1.11]

Vechimea DZ nu pare să influențeze gravitatea leziunilor (p > 0.05).

66
Figura 25. Influența vechimii DZ asupra gravității leziunilor

Vechimea diabetului nu este un factor care să determine gravitatea leziunilor.

Tabel 29. Influența vechimii diabetului asupra evoluției leziunilor, regresia logistică binară
univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Vechime DZ 0.01 0.0690 1.01 [0.99 la 1.02]

Influența asupra evoluției leziunilor este la limita influenței statistice (p = 0.06).

Figura 26. Influența vechimii diabetului asupra evoluției leziunilor

67
Vechimea diabetului influențează probabilitatea unei evoluții nefavorabile a leziunilor prin
modificările pe care le induce la nivel vascular, neuropat și modificarea capacității de reparare a
țesuturilor.

Tabel 30. Tabel cu analiza descriptivă a parametrilor biologici

Variabila Lot de Pacienti

Hb – Medie ± D.S 13.54 ± 1.83

Leucocite (mii) – Medie ± D.S 8.72 ± 3.01

Neutrofile (mii) – Medie ± D.S 5.30 ± 2.69

Limfocite (mii) – Medie ± D.S 2.30 ± 1.04

Trombocite (mii) – Medie ± D.S 240.93 ± 70.91

Pentru aprecierea statusului imun și a sistemului circulator au fost analizați parametrii

biologici în vederea estimării caracteristicilor clinico-biologice.
68
Tabel 31. Impactul Hb asupra gravității leziunilor, regresia logistică ordinală univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Hb -0.14 0.0996 0.86 [0.72 la 1.02]

O valoare mai mica a Hb, este asociata cu o gravitate mai mare a leziunilor, efectul fiind
marginal nesemnificativ (p = 0.09).

Figura 27. Influența Hb asupra gravității leziunilor

69
 Oxigenarea scăzută a țesuturilor determină hipoxie cu agravarea tipului lezional. O
valoare mai mică a hemoglobinei este asociată cu o gravitate mai mare a leziunilor. O alta
ipoteză ar fi aceea că relația dintre nivelul scăzut al hemoglobinei și asocierea cu o gravitate mai
mare a leziunilor revine influenței pe care o are insulina asupra receptorilor insulinici de la
nivelul eritrocitelor și asupra eritropoiezei. În condiții fiziologice insulina reglează prin legare de
receptorii insulinici eritrocitari, proliferarea precursorilor eritrocitari. Se cunoaște că nefropatia
diabetică produce anemie normocromă normocitară. Un factor important care stă la baza
mecanismului patogenic este scăderea secreției renale de eritropoietina, hormon esențial pentru
diferențierea și supraviețuirea precursorilor eritrocitari.

Tabel 32. Impactul Hb asupra evoluției leziunilor, regresia logistică binară univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Hb -0.31 0.0425 0.72 [0.52 la 0.99]

O valoare mai mare a Hb, este asociată cu un risc mai mic de evoluție nefavorabilă,
efectul fiind cu semnificație statistică (p < 0.05). Troficitatea tegumentelor prin aportul de oxigen
și nutrienți asigură evoluția favorabilă a leziunilor.

Figura 28. Influența Hb asupra evoluției nefavorabile

70
 Hemoglobina crescută scade probabilitatea unei evoluții nefavorabile. În DZ afectarea
eritrocitelor are repercusiuni și asupra hemoglobinei implicit a transportului de oxigen.

Tabelul 33. Impactul numarului de leucocite asupra gravității leziunilor, regresia logistică
ordinală univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Leucocite 0.18 0.0030 1.20 [1.07 la 1.36]

Un număr crescut de leucocite este asociat cu o gravitate crescută a leziunilor, efectul

fiind semnificativ statistic (p < 0.01).

Figura 29. Influența numărului de leucocite asupra leziunilor

71
 Leucocitele în număr mare apar ca urmare a reacției inflamatorii locale secundare
leziunilor și se asociază cu un risc de leziuni mai grave. De asemenea este cunoscut și că
diabeticii prezintă o predispoziție la infecții iar activarea sistemului imun produce și o scădere a
sensibilității la insulină. Un rol important îl are IL-6 ca factor de diferențiere leucocitară dar și
asocierea cu insulinorezistența.

Tabel 34. Impactul numarului de leucocite asupra evoluției leziunilor, regresia logistică
binară univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Leucocite 0.17 0.0227 1.19 [1.02 la 1.41]

Numărul crescut de leucocite este factor de risc pentru evoluția nefavorabilă a leziunilor,
efect cu semnificație statistică (p < 0.05).

Figura 30. Influența numărului de leucocite asupra evoluției nefavorabile

72
 Susceptibilitatea la infecții este mai mare la populația diabetică conform literaturii de
specialitate iar răspunsul imun crescut. Energia pentru procesul fagocitar este dată de
metabolismul glucidic, atfel funcția fagocitară este compromisă și riscul unei evoluții
nefavorabile este mai mare.

Tabel 35. Impactul numarului de neutrofile asupra gravității leziunilor, regresia logistică
ordinală univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Neutrofile 0.17 0.0116 1.19 [1.04 la 1.37]

Un număr crescut de neutrofile, se asociază cu un risc de leziuni mai grave, efectul fiind
cu semnificație statistică (p < 0.05).

Figura 31. Influența numărului de neutrofile asupra gravității leziunilor

73
 Neutrofilia apare ca răspuns la reacția inflamatorie locală secundară leziunilor de
gravitate crescută. Alterarea capacității de migrare și de fagocitoză contribuie la apărarea
deficitară și la progresia leziunilor.

Tabel 36. Impactul numărului de neutrofile asupra evoluției leziunilor, regresia logistică
binară univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Neutrofile 0.18 0.0299 1.20 [1.01 la 1.45]

Un număr crescut de neutrofile, este asociat cu un risc mai mare de evoluție nefavorabilă
a lezunilor (p < 0.05).

Figura 32. Influența numărului de neutrofile asupra evoluției nefavorabile

74
 Capacitatea de distrugere intracelulară a bacteriilor este diminuată și un număr crescut de
neutrofile nu îmbunătățește evoluția leziunilor.

Tabel 37. Impactul numărului de limfocite asupra gravității leziunilor, regresia logistică
ordinală univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Limfocite 0.19 0.1962 1.21 [0.89 la 1.65]

Numărul de limfocite, nu pare să influențeze riscul de leziuni grave (p > 0.05).

Figura 33. Influența numărului de limfocite asupra gravității leziunilor

75
 Numărul de limfocite în studiul nostru, nu reprezintă un factor determinant în
stadializarea riscului leziunilor. Se știe că limfocitele prezintă receptori de membrană pentru
insulină. O scădere a numărului de receptori sau scăderea afinității pentru insulină explică
insulinorezistența care contribuie perturbă homeostazia și implicit repararea tisulară.

Tabel 38. Impactul numărului de limfocite asupra evoluției leziunilor, regresia logistică
binară univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Limfocite 0.24 0.2780 1.27 [0.77 la 2.01]

Numărul de limfocite, nu pare să influențeze evoluția leziunilor (p > 0.05).

Figura 34. Influența numărului de limfocite asupra evoluției nefavorabile

76
 În studiul nostru, limfocitele nu reprezintă un parametru determinant în probabilitatea
unei evoluții nefavorabile. Este cunoascut că țesuturile care sunt hipooxigenate și ischemiate
creează mediu favorabil proliferării microorganismelor anaerobe cu încetinirea evoluției spre
vindecare.

Tabel 39. Impactul numarului de trombocite asupra gravității leziunilor, regresia logistică
ordinală univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Trombocite -0.0003 0.8810 1.00 [0.99 la 1.01]

Numărul de trombocite, nu pare să influențeze riscul de leziuni grave (p > 0.05).

Figura 35. Influența numărului de trombocite asupra gravității leziunilor

77
 Plachetele sangvine nu influențează în studiul nostru riscul de agravare a leziunior.
Hiperactivitatea plachetelor sangvine la pacienții diabetici se datorează atât unei activități
procoagulante – hipercoagulabilitate cât și unei agregabilități crescute cu risc permanent de
tromboză.

Tabel 40. Impactul numărului de trombocite asupra evoluției leziunilor, regresia logistică
binară univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Trombocite 0.004 0.1849 1.004 [0.99 la 1.01]

Numărul de trombocite, nu pare să influențeze evoluția leziunilor (p > 0.05).

Figura 36. Influența numărului de trombocite asupra evoluției nefavorabile

78
 Probabilitatea unei evoluții nefavorabile nu este influențată în studiul nostru de numărul
de trombocite, deși se cunoaște că acestea contribuie la geneza angiopatiei diabetice și la
accelerarea aterosclerozei.

Tabel 41. Tabel cu analiza descriptivă a caracteristicilor clinico-biologice ale markerilor

inflamatori

Variabila Lot de Pacienti

PCR – Medie ± D.S 3.08 ± 1.61

Fibrinogen – Medie ± D.S 357.93 ± 154.32
VSH – Medie ± D.S 30.83 ± 23.28
Temperatura Febril – Nr (%) 20 (17.24)

Normofebril – Nr (%) 31 (26.72)

Subfebril – Nr (%) 65 (56.03)

În lotul analizat proteinele reactante de fază acută sunt crescute. Diabetul zaharat
asociază un status hiperinflamator dar poate fi și un răspuns la infecția cu microorganisme
patogene.
79
Tabel 42. Impactul PCR asupra gravității leziunilor, regresia logistică ordinală univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

PCR 0.37 0.0014 1.45 [1.16 la 1.82]

O valoare crescută a PCR, este asociată cu un risc crescut de leziuni mai grave, efectul
fiind cu semnificatie statistica (p < 0.01).

Figura 37. Influența PCR asupra gravității leziunilor

În studiul nostru PCR este crescut ca urmare a procesului inflamator local secundar
leziunilor și se asociază cu un risc de leziuni mai grave.
În diabetul zaharat este cunoscut și că hiperglicemia cronică induce activarea izoformei
PCRβ care determină creșterea contractilității mușchiului neted vascular, disfunție endotelială,
crește permeabilitatea vasculară, angiogeneza, creșterea producției matricei extracelulare.

Tabel 43. Impactul PCR asupra evoluției leziunilor, regresia logistică binară univariată
80
 Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]
Independent

PCR 0.46 0.0064 1.58 [1.14 la 2.25]

O valoare crescută a PCR, este asociată cu o evoluție nefavorabilă, efectul fiind

semnificativ statistic (p < 0.01).

Figura 38. Influența PCR asupra evoluției nefavorabile

O valoare crescută a PCR este asociată unei evoluții nefavorabile a vindecării leziunilor.
Este cunoscut de asemenea, că diabetul zaharat asociază un status hiperinflamator Activarea
PCR indusă de hiperglicemie și/sau agenți patogeni are ca efecte stimularea componentelor
matriceale și citokinelor; creșterea contractilității, permeabilității precum și proliferarea
vasculară.

Tabel 44. Impactul fibrinogenului asupra gravității leziunilor, regresia logistică ordinală
univariată

81
 Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]
Independent

Fibrinogen 0.003 0.0072 1.003 [1.001 la 1.01]

O valoare crescută a fibrinogenului, este asociată cu un risc crescut de apariție a

leziunilor grave, efectul fiind cu semnificație statistică (p < 0.01).

Figura 39. Influența fibrinogenului asupra gravității leziunilor

Fibrinogenul - proteina de fază acută, este crescut ca urmare a reacției inflamatorii

secundare stadiului de gravitate al leziunilor respectând principiul cauzalității. Fibrinogenul este
totodată și factorul I al coagulării precum și proteină protrombogenă iar în diabetulul zaharat
creșterea acestuia a fost asociată evenimentelor cardiovasculare și bolii vasculare ocluzive.

Tabel 45. Impactul fibrinogenului asupra evoluției leziunilor, regresia logistică binară
univariată

82
 Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]
Independent

Fibrinogen 0.002 0.0814 1.002 [0.99 la 1.01]

Un fibrinogen crescut este asociat cu un risc crescut de evoluție nefavorabilă, dar efectul
este marginal nesemnificativ (p = 0.08).

Figura 40. Influența fibrinogenului asupra evoluției nefavorabile

Analizând figura 40. se observă că o creștere a fibrinogenului secundară reacției

proinflamatorii de la nivelul leziunilor, se poate asocia cu o evoluție nefavorabilă în lotul de
pacienți, efectul fiind marginal nesemnificativ.

Tabel 46: Impactul VSH asupra gravității leziunilor, regresia logistică ordinală univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

83
 Independent

VSH 0.01 0.1123 1.01 [0.99 la 1.03]

VSH nu pare să influențeze apariția leziunilor grave (p > 0.05).

Figura 41. Influența VSH asupra stadializării gravității leziunilor

Viteza de sedimentare a hematiilor reprezintă un indicator de fază acută în răspunsul

inflamator. Nu poate fi folosit ca metodă de screening sau de probabilitate pentru gravitatea
leziunilor.

Tabel 47. Impactul VSH asupra evoluției leziunilor, regresia logistică binară univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

VSH 0.005 0.5840 1.005 [0.97 la 1.02]

84
 Valoarea VSH, nu pare să influențeze evoluția leziunilor (p > 0.05).

Figura 42. Influența VSH asupra evoluției nefavorabile

Creșterea VSH nu influențează evoluția nefavorabilă la pacienții din studiul nostru.

Tabel 48. Impactul temperaturii corporeale asupra gravității leziunilor, regresia logistică
ordinală univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Temperatura Febril REFERINTA - -

Normofebril -3.31 < 0.0001 0.03 [0.01 la 0.11]

Subfebril -2.32 < 0.0001 0.09 [0.03 la 0.26]

85
 Față de pacienții febrili, cei normofebrili și subfebrili prezintă un risc mai mic de a
dezvolta leziuni grave, efectul fiind cu semnificație statistică (p < 0.01).

Figura 43. Influența temperaturii asupra stadializării gravității leziunilor

Febra reprezintă răspunsul organismului la creșterea reactanților de fază acută. Se

caracterizează printr-o creștere de la 1 grad până la 4 grade a temperaturii corpului. Datele
studiului corespund cu datele din literatura de specialitate astfel pacienții care nu prezintă febră
au un risc mai mic de a dezvolta leziuni mai grave întrucât și reacția inflamatorie este mai
scăzută.

Tabel 49. Impactul temperaturii corporeale asupra evoluției leziunilor, regresia logistică
binară univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Temperatura Febril REFERINTA - -

Normofebril NEDETERMINAT

86
 Subfebril NEDETERMINAT

Modelul este divergent.

Figura 44. Influența temperaturii asupra evoluției nefavorabile

În lotul de pacienți studiat nu se poate aprecia impactul temperaturii corporale asupra

evoluției leziunilor.

Tabel 50. Tabel cu analiza descriptivă a caracteristicilor clinice și paraclinice noninvazive

Variabila Lot de Pacienti

TA Hipertensiune – Nr (%) 85 (73.28)

Hipotensiune – Nr (%) 8 (6.89)

Normala – Nr (%) 23 (19.83)

IMA Nu – Nr (%) 100 (86.21)

Da – Nr (%) 16 (13.79)
Indice GB – Medie ± D.S 0.97 ± 0.20

87
 Doppler Normal – Nr (%) 70 (60.34)

Stenoza – Nr (%) 46 (39.66)

Puls Pedioasa Absent – Nr (%) 30 (25.86)

Prezent – Nr (%) 86 (74.14)

Oscilometrie – Medie ± D.S 2.27 ± 0.57
Pentru evaluarea riscului complicațiilor macrovasculare s-au analizat comorbidități,
parametrii clinici și investigații noninvazive. Astfel din lotul studiat se constată că 85 pacienți
prezintă HTA (73.28%), IMA au avut 16 pacienți (13.79), prezența pulsului la artera pedioasă 86
pacienți (74.14), echografia Doppler normală 70 (60.34), testele noninvazice realizându-se în
medie 0.97 ± 0.20 pentru IGB și 2.27 ± 0.57 pentru oscilometrie.

Tabel 51. Influența TA asupra gravității leziunilor, regresia logistică ordinală univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

TA Hipertensiune REFERINTA - -

Hipotensiune -0.54 0.4386 0.58 [0.14 la 2.27]

Normotensiune -1.18 0.0100 0.30 [0.12 la 0.72]

Pacienții normotensivi au un risc mai mic de apariție a leziunilor grave, efectul fiind
semnificativ statistic (p < 0.05).

88
Figura 45. Influența TA asupra gravității leziunilor

Probabilitatea de apariția a leziunilor este gaduală cu creșterea tensiunii arteriale, astfel în

lotul studiat se contată că normotensivii și hipotensivii au cel mai mic risc de gravitate a
leziunilor.

Tabel 52. Influența TA asupra evoluției leziunilor, regresia logistică binară univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

TA Hipertensiune REFERINTA - -

Hipotensiune NEDETERMINAT

Normotensiune NEDETERMINAT

Modelul este divergent.

Figura 46. Influența TA asupra evoluției nefavorabile

89
 Nu se poate evalua riscul evoluției nefavorabile.

Tabel 53. Influența IMA în antecedente asupra gravității leziunilor, regresia logistică
ordinală univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

IMA Nu REFERINTA - -

Da 0.15 0.7494 1.17 [0.43 la 3.13]

Existența IMA în antecedente, nu pare să influențeze riscul de apariție a leziunilor grave

(p > 0.05).

Figura 47. Influența IMA asupra gravității leziunilor

90
 La pacienții din lotul studiat, existența IMA în antecedente nu influențează probabilitatea
apariției unor leziuni mai grave. Impactul bolii arteriale periferice asupra prognosticului impune
screening-ul și al altor trunchiuri arteriale precum arterele coronare, astfel încât ocluzia arterială
prin ruptura unei plăci aterosclerotice se poate complica într-o manieră similară cu evenimente
coronariene (140).

Tabel 54. Influența IMA în antecedente asupra evoluției leziunilor, regresia logistică binară
univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

IMA Nu REFERINTA - -

Da 0.73 0.3110 2.07 [0.42 la 7.90]

Prezența în antecedente a IMA, nu pare să influențeze riscul de evoluție nefavorabilă (p >

0.05).

Figura 48. Influența IMA asupra evoluției nefavorabile

91
 Lipsa îmbunătățirii leziunilor plantare nu este influențată în studiul nostru de existența
IMA în antecedente.

Tabel 55. Influența indicelui GB asupra gravității leziunilor, regresia logistică ordinală
univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Indice GB -2.82 0.0032 0.05 [0.01 la 0.35]

O valoare ridicată a indicelui GB, este asociată cu un risc redus de apariție a leziunilor
grave, efectul fiind cu semnificație statistică (p < 0.01).

Figura 49. Influența IGB asupra stadializării leziunilor

92
 Analizând figura 49. se poate observa că valoarea IGB influențează riscul gradului
lezional astfel încât pentru pacienții diabetici cu IGB scăzut asocierea unui risc de stenoză și a
unei probabilități mari de apariție a leziunilor grave este crescut. Un IGB sub 0.9 are o
sensibiliatte de 95 % pentru stenoză arterială. Limita acestei metode este dată de calcificările
care au flux continuu audibil la umflarea manometrului; calcificări care pot surveni în diabet dar
și în insuficiența renală.

Tabel 56. Influența indicelui GB asupra evoluției leziunilor, regresia logistică binară
univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Indice GB -5.33 0.0024 0.01 [0.001 la 0.11]

O valoare mare a indicelui GB, este asociată cu un risc mai mic de evoluție nefavorabilă,
efectul fiind cu semnificație statistică (p < 0.01).

Figura 50. Influența IGB asupra lipsei îmbunătățirii leziunilor plantare

93
 Un IGB crescut este asociat cu o probabilitate mică de evoluție nefavorabilă a lezinilor.
Acesta reprezintă și un factor prognostic.

Tabel 57. Influența stenozei vasculare (Doppler) asupra gravității leziunilor, regresia
logistică ordinală univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Stenoza Nu REFERINTA - -

Da 1.97 < 0.0001 7.21 [1.40 la 15.94]

Stenoza vasculară, este asociată cu leziuni grave, efectul fiind cu semnificație statistică (p
< 0.01).

Figura 51. Influența stenozei asupra gradului de gravitate al leziunilor

94
 Echografia Doppler permite evidențierea leziunilor aterosclerotice și obstucțiile oferind
astfel informații despre fluxul arterial. În lotul de pacienți studiat, riscul de agravare al leziunilor
este crescut la pacienții cu stenoză.

Tabel 58. Influența stenozei vasculare asupra evoluției leziunilor, regresia logistică binară
univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Stenoza Nu REFERINTA - -

Da NEDETERMINAT

Modelul este divergent.

Figura 52. Influența stenozei asupra evoluției nefavorabile a leziunilor piciorului

95
 Acest model statistic nu ne poate oferi informații pe lotul de paciențistudiați, despre
impactul stenozei asupra evoluției nefavorabile a leziunilor.

Tabel 59. Influența prezenței pulsului la artera pedioasă asupra gravității leziunilor,
regresia logistică ordinală univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Puls Pedioasa Nu REFERINTA - -

Da -2.59 < 0.0001 0.07 [0.03 la 0.19]

Prezența pulsului la artera pedioasă este asociată cu leziuni mai puțin grave, efectul fiind
cu semnificație statistica (p < 0.01).

Figura 53. Influența pulsului la pedioasă asupra evoluției leziunilor

96
 Pulsul prezent la nivelul arterei pedioase se asociază cu un risc mai mic de a dezvolta
leziuni grave la nivelul piciorului. Absența pulsului la nivelul axului arterial al membrului
inferior este examinarea clinică care poate ajuta la stabilirea diagnosticului unei boli arteriale
periferice. Pacienții care prezintă durere nu ajung să dezvolte leziuni severe.

Tabel 60. Influența prezenței pulsului la artera pedioasă asupra evoluției leziunilor,
regresia logistică binară univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Puls Pedioasa Nu REFERINTA - -

Da -2.62 0.0001 0.07 [0.01 la 0.26]

Pulsul prezent la artera pedioasă, este asociat cu o evoluție mai favorabilă a leziunilor,
efectul fiind cu semnificație statistică (p < 0.01).

Figura 54. Influența prezenței pulsului la pedioasă asupra evoluției nefavorabile

97
 Probabilitatea unei evoluții nefavorabile este crescută la pacienții care au absent pulsul la
artera pedioasă.

Tabel 61. Influența oscilometriei asupra riscului gravității leziunilor, regresia logistică
ordinală univariată

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Oscilometrie -1.34 0.0001 0.26 [0.13 la 0.49]

O valoare scăzută a oscilometriei, este asociată cu risc crescut de leziuni grave, efectul
fiind cu semnificație statistică (p < 0.01).

Figura 55. Influența valorii oscilometriei asupra gravității leziunilor

98
 Oscilometria este un examen paraclinic neinvaziv utilizat pentru aprecierea stenozei
membrului investigat. Diferența mai mare de 20 mmHg între două segmente consecutive
examinate certifică stenoza membrului inferior. Un indice oscilometric sub 2 diviziuni în treimea
inferioară a gambei este înalt sugestiv pentru obstrucție arterială. Valoarea normală în treimea
inferioară a gambei este de 3-6 diviziuni. Aceasta crește spre rădăcina membrului. Tonusul
arterial crescut datorat frigului determină scăderea indicelui oscilometric, iar căldura prin
scăderea tonului produce creșterea oscilațiilor. Acestea reprezentând limitele metodei. Datele
obținute în studiul nostru obiectivează importanța evaluării oscilometriei și influența acesteia
asupra riscului de a dezvolta leziuni mai grave la nivelul piciorului. Cu cât valoarea oscilometriei
este mai scăzută cu atât riscul de a dezvolta leziuni mai severe precum celulită respectiv
gangrenă este mai mare.

Tabel 62. Influența ocilometriei asupra evoluției leziunilor, regresia logistică binară
univariată

99
 Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]
Independent

Oscilometrie -3.77 0.0004 0.02 [0.01 la 0.13]

O valoare scăzută la oscilometrie, este asociată cu un risc crescut de evoluție

nefavorabilă, efectul fiind cu semnificație statistică (p < 0.01).

Figura 56. Influența oscilometriei asupra evoluției nefavorabile

Din analiza figurii 56. se poate concluziona că un indice oscilometric scăzut este asociat
lipsei de îmbunătățire a leziunilor piciorului.

Tabel 63. Tabel cu analiza descriptivă a variabilelor utilizate în terapie

Variabila Lot Pacienti

100
 Fara Terapie Nu – Nr (%) 89 (76.72)

Da – Nr (%) 27 (23.28)
Tratament Topic Nu – Nr (%) 25 (21.55)

Da – Nr (%) 91 (78.45)
Antibioterapie Nu – Nr (%) 49 (42.24)

Da – Nr (%) 67 (57.76)
Chirurgie Nu – Nr (%) 84 (72.41)

Da – Nr (%) 32 (27.59)
Anticoagulant Nu – Nr (%) 71 (61.21)

Da – Nr (%) 45 (39.79)

Din lotul studiat, 89 (76.72%) pacienți nu au fost fără tratament restul de 27 (23.28)
necesitând terapie locală pentru infecțiile necomplicate, 91 (78.45) pacienți au necesitat terapie
topică, antibioterapia s-a instituit la 67 (57.76) pacienți, intervenții chirurgicale de debridare s-au
efectuat la 32 (27.59) pacienți, terapia anticoagulantă prezentă la un număr de 45 (39.37)
pacienți. Nu a existat niciun caz de amputație.
Următoarea analiză se va adresa doar evoluției leziunilor, pentru a respecta principiul
cauzalității și va lua în considerare gravitatea leziunilor (tratamentul efectuat a fost în funcție de
gravitatea leziunilor, studiul fiind unul de tip observațional și retrospectiv).

Tabel 64. Administrarea oricărei forme de terapie

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Terapie Nu REFERINTA - -

101
 Da NEDETERMINAT

Modelul este divergent.

Figura 57. Influența terapiei asupra evoluției nefavorabile

Analizând figura 57. nu se poate observa o asociere între lipsa terapiei și lipsa
îmbunătățirii leziunilor piciorului.

Tabel 65. Administrare de terapie topică

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Topice Nu REFERINTA - -

102
 Da NEDETERMINAT

Modelul este divergent.

Figura 58. Influența terapiei topice asupra evoluției nefavorabile

Terapia topică nu se poate asocia unei probabilități de evoluție nefavorabilă.

Tabel 66. Administrare de antibiotic

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Antibiotice Nu REFERINTA - -

103
 Da NEDETERMINAT

Modelul este divergent.

Figura 59. Influența terapiei antibiotice asupra evoluției nefavorabile

Din figura 59. nu se poate observa că antibioterapia sistemică influențează riscul unei
evoluții nefavorabile.

Tabel 67. Terapia chirurgicală

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Topice Nu REFERINTA - -

Da NEDETERMINAT
104
 Modelul este divergent.

Figura 60. Influența terapiei chirurgicale asupra evoluției nefavorabile

Terapia chirurgicală nu influențează în studiul nostru evoluția spre vindecare a leziunilor.

Tabel 68. Terapia anticoagulantă

Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]

Independent

Anticoagulant Nu REFERINTA - -

Da 0.80 0.4310 2.22 [0.30 la 20.23]

105
 Terapia cu anticoagulante, nu pare să influențeze evoluția leziunilor (p > 0.05).

Figura 61. Influența terapiei anticoagulante asupra evoluției nefavorabile

În studiu nostru, terapia anticoagulantă nu aduce aduce date despre evoluția leziunilor.
Pacienții diabetici prezintă un risc protrombotic crescut datorită hipercoagulabilității,
hiperagregabilității si adezivității plachetare și în funcție de statusul vascular se impune terapia
anticogulantă pentru prevenția evenimentelor cardiovasculare.

B. Analiza rezultatelor

Unul din obiectivele lucrării a fost acela de a încerca să se construiască un scor de

predicție a evoluției nefavorabile a leziunilor. Parametrii independenți folosiți, au fost cei
decelați cu semnificație statistica (p <= 0.05) la regresia logistica binomială univariată simplă.
Modelul inițial ales a fost acela al regresiei logistice binomiale univariate multiple,
algoritmul de selectie a parametrilor fiind cel "selectiei retrograde", modelul final fiind redat în
tabelul următor.

Tabel 1. Clasificare model

106
 Parametru Coeficient Valoare p OR [IC95%]
Independent

BMI -0.24 0.0233 0.78 [0.62 la 0.94]

Oscilometrie -4.52 < 0.0001 0.01 [0.004 la 0.92]
Observăm că la modelul multiplu, parametrii independenți cu semnificație statistică sunt
valoarea BMI 0.0233, și rezultatul oscilometriei 0.0001, ceilalți predictori fiind eliminați din
model datorită coliniarității.
Pentru a testa performanța modelului se construiește "matricea de confuzie", care
compară clasificarea "reală" cu cea determinată de model, valoarea prag pentru probabilitatea de
evoluție gravă fiind cea rezultată din model adică 0.1120 (11.20% dintre pacienți au avut
evoluție nefavorabilă a leziunilor).

Tabel 2. Clasificare model regresie logistică

Clasificare Model Regresie Logistica Clasificare Clinica

Evolutie Buna Evolutie Nefavorabila

Evolutie Buna 74 7
Evolutie Nefavorabila 29 6

Elementele diagonalei principale din matricea de confuzie reprezintă clasificări corecte -

80 de pacienți au fost clasificați corect de algoritm (adică 68.96%), în vreme ce elementele
diagonalei secundare reprezintă clasificările incorecte – 36 de pacienți au fost clasificați incorect
de algoritm (adica 31.04%) din care 29 (adica 25%) au fost falși pozitivi și 7 (adica 6.04%) au
fost falși negativi, performanța globală a algoritmului fiind una modestă , de sub 70%.
O alternativă la regresia logistică multiplă în cazul variabilelor independente corelate
(coliniare), este o analiză lineară a discriminantului, un dezavantaj fiind însă faptul că nu se pot
estima factori de risc (odds ratio) pentru variabilele indepentente și nici probabilități pentru
variabila dependentă; de asemenea nu se pot calcula valori p (nivelul de semnificație). Pe de altă
parte folosind variabile indepente coliniare se poate ajunge la rezultate "prea optimiste", de aceea
am decis să folosim pentru testarea performanței modelului o procedură de cross-validare ("leave
one out cross-validation"), care construiește un model pe n-1 dintre observații apoi testează
modelul pe observația liberă, repetând procedura până când toate observațiile sunt folosite pentru
testare.

107
Tabel 3. Coeficienții funcției discriminant :

Variabila Independenta Coeficient

BMI -0.06
Glicemie T1 0.001
Insulina Administrata -0.07
Hb -0.14
Leucocite 0.11
Neutrofile -0.09
PCR 0.06
Oscilometrie -1.23
Indice GB 0.86
Puls Pedioasa Prezent -0.96
Cele mai importante variabile au fost oscilometria, prezența pulsului la pedioasă și
indicele gleznă-braț; de asemenea se observă că cele mai importante variabile sunt legate de
parametrii cardio-vasculari și nu de parametriă care descriu diabetul zaharat.
Matricea de confuzie pentru modelul cross-validat (nu toți parametrii independenți au
fost disponibili la toți pacienții).

Tabel 4. Clasificare model analiză lineară a discriminantului

Clasificare Model Analiza Lineara A Clasificare Clinica

Discriminatului

Evolutie Buna Evolutie Nefavorabila

Evolutie Buna 86 12
Evolutie Nefavorabila 8 1

Modelul a clasificat corect 87 de pacienți dintre cei 107 (81.30%), 20 de pacienți fiind
clasificați incorect (18.70%), 8 dintre cei clasificați incorect fiind falși pozitivi (7.47%) și 12
fiind falși negativi (11.21%).

108
 Deși performanța modelului a fost superioară modelului regresiei logistice, performanța
este necorespunzătoare construirii unui scor datorită faptului că 12 dintre cei 13 pacienți cu
evoluție nefavorabilă au fost clasificați eronat.

11.Discuții

Problemele piciorului reprezintă o cauză importantă de mortalitate și morbiditate la pacienții

diabetici. Riscul de a dezvolta un ulcer la nivelul piciorului pentru pacienții cu diabet I sau II este
de până la 34 %. Decesul este asociat cu un risc de 2,5 ori mai mare comparativ cu pacienții
nediabetici. Amputările piciorului pot fi prevenite prin recunoașterea precoce și terapia
promptă(141). Acest domeniu integrează rezultatele studiului în problematica generală a
patologiei diabetului zaharat.
Aceste observații ilustrează importanța evaluării frecvente a picioarelor diabeticilor pentru a
identifica pacienții cu risc de a dezvolta ulcerații. Examinările clinice și paraclinice noninvazive
în scop predictiv pot reduce substanțial morbiditatea din cauza problemelor piciorului(142).
Pe un lot de 116 pacienți diabetici din ambulatoriu am dorit să evaluez cu celeritate leziunile
și potențialul de agravare al acestora spre gangrenă printr-un scor de la 1 la 3 și de asemenea și
aprecierea probabilității evoluției nefavorabile a leziunilor. Aceste aspecte aduc beneficii în
luarea cu rapiditate a deciziilor terapeutice și întârzierea progresiei spre afecțiuni invalidante.
Pentru o mai ușoară abordare am încercat și găsirea unui model matematic de predicție a
evoluției nefavorabile a leziunilor luând ca variabile parametrii clinico-biologici și testele
noninvazive cu semnificație statistică.
Profilul epidemiologic al pacienților cu leziuni la nivelul piciorului pe lotul studiat
corespunde cu datele din literatura de specialitate. Datele demografice arată că pacienții din

109
mediul urban prezintă un risc de două ori mai mic față de cei din mediu rural de a avea o evoluție
nefavorabilă a leziunilor.
Vârsta medie a pacienților din studiul nostru a fost de 62.96 ± 9.20 cu valori extreme 39-90
ani. Observația aceasta corespunde datelor din literatura de specialitate referitoare la apariția
problemelor piciorului la pacienții diabetici fie în studii controlate fie în diferite prezentări de
cazuri (143). Vârsta înaintată este asociată unei creșteri a gravității leziunilor și unei evoluții
nefavorabile.
Factorii de risc major precum fumatul, indicele de masă corporală, HTA aduc informații
despre importanța profilului de risc al pacientului diabetic cu leziuni la nivelul piciorului.
Aceștia au valoare predictivă independentă pentru evenimente cardiovasculare ce pot agrava
leziunile piciorului prin mecanism neuroischemic.
La pacienții din studiul nostru, în mod surprinzător fumatul nu crește riscul agravării
leziunilor dar acest rezultat nu poate fi generalizat întrucât studiul a fost unul transversal iar
parametrul investigat – fumatul a fost măsurat într-un singur moment și nu avem date despre
durata fumatului sau numărul de pachete pe an. Fumatul este cunoscut ca factor de risc pentru
ateroscleroză, iar afectarea vasculară la pacientul diabetic este o afectare preponderent a mediei
cu leziuni de arterioscleroză.
Variabilitățile glicemice ale pacienților cu IMC scăzut cauzează complicații ce favorizează
apariția leziunilor de gravitate, astfel în studiul nostru un indice de masă corporală scăzut este
asociat cu o probabilitatea mai mare a gradului de leziune dar și unei evoluții nefavorabile. Un
IMC scăzut se poate datora complicațiilor diabetului: neuropatia gastrică sau intestinală, boala
cronică de rinichi. O altă ipoteză a IMC scăzut este scăderea masei musculare – sarcopenie ca
urmare a lipsei activității fizice și modificării metabolice.
Date din literatura de specialitate susțin că pacienții cu un IMC scăzut au și funcția celulelor
β pancreatice scăzută precum și fluctuații mari glicemice în sânge. Aceste variabilități glicemice
ale pacienților cu un IMC scăzut, conduc la complicațiile care favorizează apariția leziunilor la
nivelul piciorului (138).
Controlul tensiunii arteriale, analizat în studiul UKPDS la pacienții cu diabet zaharat tip II, a
observat o scădere a complicațiilor micro și macrovasculare. Valorile tensiunii arteriale sistolice
sub 120 mmHg și al tensiunii diastolice sub 80 mmHg aduc beneficii asupra sistemului
cardiovascular și scad mortalitatea.HTA din DZ I merge în paralel cu debutul bolii renale. HTA
din DZ II fie precede diabetul, fie coincide cu diagnosticul de diabet fie urmează diabetului ca
element al sindromului metabolic. Hipertensiunea arterială diastolică reprezintă semn clinic de
neuropatie autonomă, în care scăderea fiziologică nocturnă a tensiunii arteriale nu se

110
înregistrează ca urmare a tonusului simpatic nocturn crescut. Afecțiune care se asociază unui risc
crecut de evenimente cardiovasculare și complicații la nivelul leziunilor piciorului. În studiul
nostru un control optim al tensiunii arteriale se asociază cu un risc mai mic de apariție a
leziunilor de gravitate severă.
Așa cum reiese din analiza parametrilor biologici paraclinici controlul glicemiei și al Hba1c
reprezintă markeri pentru echilibrul metabolic dar nu singulari în procesul fiziopatologic al
dezvoltării leziunilor piciorului diabetic. În studiul nostru implicațiile glicemiei la momentul
debutului și ale HbA1c nu s-au putut obține printr-o analiză statistică întrucât timpul necesar
hiperglicemiei pentru a produce injurii axonale și vasculare este mai mare decât media de 2-3
luni dar valoarea crescută a glicemiei bazale la 6 luni crește și gradul lezional precum și evoluția
nefavorabilă a acestora. O glicemie crescută poate scădea brusc activitatea neuronilor astfel încât
și modificările tranzitorii de glicemie au o probabilitate mai mare de evoluție a gradului lezional.
Hiperglicemia scade potențialul de refacere și troficitatea țesuturilor făcându-le astfel
vulnerabile. Astfel, însăși glucoza crescută împiedică migrarea leucocitelor afectând astfel
capacitatea de apărare a organismului, iar o acutizare a hiperglicemiei are un impact nefavorabil
mai mare decat un status hiperglicemic constant. Studiile precum Kumamoto și UKPDS
apreciază că un control glicemic intensiv reduce semnificativ complicațiile microvasculare la
pacienții diabetici (144–146).
Tratamentul insulinic la pacienții din studiul nostru este asociat cu o agravare a leziunilor de
tip 2 și 3. La pacienții din studiul nostru insulina a fost introdusă tocmai pentru echilibrul
glicemic al pacienților cu leziuni deja existente. Variabilitatea glicemică este un potențator al
gravității leziunilor. În diabetul zaharat, asocierea insulinoterapiei poate avea efecte aterogene iar
variabilitatea glicemică este un potențator al gravității leziunilor. Datele recente sugerează că
rezistența la insulină este direct implicată în ateroscleroză / restenoză, prin alterarea sau chiar
blocarea căii de semnalizare fosfatidilinozitol 3 kinaza ce duce la apariția disfuncției endoteliale.
Efectele proaterogene ale insulinei sunt semnalizate pe calea MAPK – mitogen activated protein
kinazelor. Există studii care consideră că insulina are acțiuni „aterogene”, incluzând potențarea
proliferării celulelor musculare netede vasculare (VSMC). Rolul insulinei în procesul bolilor
aterosclerotice este încă extrem de controversat, atfel că unii autori consideră insulina ca fiind un
factor de creștere cu efecte pro-aterogene, în timp ce unii alții consideră că rezistența la insulină
este mai pro-aterogenă decât insulina în sine (139).
Oxigenarea scăzută a țesuturilor determină hipoxie și agravarea tipului lezional. O valoare
mai mică a hemoglobinei este asociată cu o gravitate mai mare a leziunilor. În conformitate cu
datele din literatura de specialitate și studiul de față susține că anemia se asociază cu o evoluție

111
nefavorabilă a leziunilor (147). O alta ipoteză ar fi aceea că relația dintre nivelul scăzut al
hemoglobinei și asocierea cu o gravitate mai mare a leziunilor revine influenței pe care o are
insulina asupra receptorilor insulinici de la nivelul eritrocitelor și asupra eritropoiezei. În condiții
fiziologice insulina reglează prin legare de receptorii insulinici eritrocitari, proliferarea
precursorilor eritrocitari. Se cunoaște că nefropatia diabetică produce anemie normocromă
normocitară. Un factor important care stă la baza mecanismului patogenic este scăderea secreției
renale de eritropoietina, hormon esențial pentru diferențierea și supraviețuirea precursorilor
eritrocitari. În concordanță cu datele din studiul nostru o valoare mai mare a hemoglobinei este
asociată cu un risc mai mic de evoluție nefavorabilă.
Datele din studiul nostru relevă că un număr crescut al leucocitelor și neutrofilelor ce apare
ca urmare a reacției inflamatorii locale, se corelează cu agravarea leziunilor și influențează
negativ vindecarea acestora, respectând principiul cauzalității în infecții. Totodată diabetul
induce un status proinflamator.
Considerații similare se aplică și în cazul markerilor inflamatori. În studiul nostru PCR este
crescut ca urmare a procesului inflamator secundar leziunilor. Este cunoscut că diabetul zaharat
asociază un status proinflamator și conduce la leziuni microvasculare și macrovasculare (148).
Activarea PCR indusă de hiperglicemie și/sau agenți patogeni are ca efecte stimularea
componentelor matriceale și citokinelor; creșterea contractilității, permeabilității precum și
proliferarea vasculară. Studiile atestă că PCR este marker al inflamației și în procesul
aterosclerotic și de asemenea poate să și lege LDL având ca finalitate activarea complementului
(149).
Fibrinogenul - proteina de fază acută, este crescut ca urmare a reacției inflamatorii secundare
stadiului de gravitate al leziunilor respectând principiul cauzalității. Fibrinogenul nu este doar un
marker inflamator ci și o proteină protrombogenă iar cantitățile crescute au fost asociate bolii
vasculare ocluzive. Fibrinogenul crecut este totodată și un predictor important al accidentelor
vasculare cerebrale și coronariene mai frecvent la pacienții care asociază și comorbidități precum
hipertensiune arterială și hipercolesterolemie. Asemănător acestora, în studiul nostru cantitățile
crescute de fibrinogen contribuie la o agravare a leziunilor dar și la o evoluție nefavorabilă.
În ceea ce privește influența plachetelor sangvine asupra gravității leziunilor si procesului de
reparare tisulară, studiile demonstrează că disfuncția acestora prin hipercoagulabilitatea,
hiperadezivitatea și hiperagregabilitatea duc la complicații microangiopatice sau
macroangiopatie. În studiul nostru datele sunt limitate și nu ajută la aprecierea unei stadializări a
gravității leziunilor sau a evoluției acestora.

112
 Pe parcursul studiului am mai evaluat si alte caracteristici cutanate precum xeroza cutanată,
eritem, edem dar in urma analizei nu au reprezentat o semnificatie statistică care să influențeze
gravitatea leziunilor sau procesul de reparare tisulară.
Parametrii pentru profilul lipidic precum și tratamentul antiagregant au fost intens studiați în
diabetul zaharat, motiv pentru care în studiul nostru au fost amintiți doar ca factori de risc
aterogen.
Rezultatele parametrilor noninvazivi pentru depistarea neuropatiei și arteriopatiei prin
explorarea indicelui gleznă braț, oscilometriei, echografie Doppler, pulsului la artera pedioasă
permit evidențierea unor disfuncții și aduc date importante asupra evoluției leziunilor. IGB este
și o metodă cu rol prognostic în managementul pacienților diabetici. În urma analizei statistice
din studiul nostru, se constată că un IGB mărit duce la o scădere a riscului agravării leziunilor
dar și un risc mai mic de evoluție nefavorabilă. Stenoza vasculară este asociată cu leziuni grave.
O valoare scăzută a oscilometriei este asociată unui risc crescut de leziuni mai grave și
concomitent unui risc crescut de evoluție nefavorabilă.
Pulsul la artera pedioasă (artera dorsală a piciorului) ramură din artera tibială anterioară,
aduce informații despre existența și întinderea patologiei vasculare. Testele vasculare clinice și
paraclinice noninvazive sunt indicate fie la pacienții diabetici cu suspiciune de boală arterială
bazată pe simptome precum claudicația intermitentă, fie constatări ale examinării fizice cu semne
de ischemie vizibile fie la pacienții cu factori de risc - ateroscleroză, fumat sau altă patologie
arterială – trombembolism arterial. Evaluarea acestui parametru clinic este în concordanță cu
datele obținute și în studiul nostru astfel încât prezența pulsațiilor este asociată cu leziuni mai
puțin grave și cu o evoluție favorabilă a leziunilor.
Analiza studiului nostru a arătat că explorarea noninvazivă are o bună acuratețe diagnostică
pentru evaluarea riscului apariției leziunilor piciorului la pacienții diabetici.
Un alt obiectiv al tezei a fost să găsesc un model predictiv de evoluție nefavorabilă a
leziunilor. Direcțiile urmărite au fost măsura de performanță, estimarea erorii și testarea
semnificației statistice pe baza unor formule matematice din matricea de confuzie.
Limitarea amputației este un câștig; și ori de câte ori predicția va fi spre evoluție
nefavorabilă se va încerca tratamentul local și sistemic pentru e se evita progresia leziunilor.
Performanța globală a modelului a fost de 70% ceea ce limitează probabilitatea predictivă,
dar aceasta rămâne o etapă preliminară pentru validarea unui indice de predicție care ar putea fi
propus ca indicator important în îngrijirea ulterioară a cazurilor cu accent deosebit pe cele cu
potențial evolutiv mai nefavorabil.

113
 Acest model matematic a reprezentat o abordare teoretică, urmând ca indicele de predicție a
evoluției nefavorabile să fie probat și validat într-un studiu pe un lot mai mare de pacienți
urmăriți prospectiv. Validarea lui ar fi de mare folos, întrucât se va acorda o atenție mai mare
pacienților cu predicție negativă și astfel se vor limita amputațiile și riscurile care decurg din
aceasta.

Limitele studiului. Direcții viitoare

Datele din studiul nostru prezintă piciorul diabetic ca o entitate clinică cu multiple
particularități. Prezența acestuia poate fi dovedită prin examinări clinico-biologice și explorări
paraclinice noninvazive (ecografie Doppler, oscilometrie, IGB). Din punct de vedere clinic,
afecțiunile piciorului diabetic pot evolua până la amputații, afectând calitatea vieții pacienților.
Una din limitele studiului o reprezintă tipul studiului - transversal ce nu permite stabilirea
temporală a evenimentelor pentru elaborarea relației de cauzalitate.
Punctele forte ale studiului au constat în analiza statistică avansată a parametrilor clinico-
biologici și a investigațiilor efectuate pentru o analiză mai elaborată și încercarea de a
predicționa printr-un model de predicție evoluția leziunilor piciorului.
Întrucât am conlucrat cu un statistician pentru găsirea unui model matematic de predicție,
în viitor intenționez o colaborare și pentru validarea acestui model de predicție pe un lot mai
mare de pacienți, într-un studiu prospectiv.

12.Concluzii

 Particularitatea studiului realizat a constat în încercarea de a stabili importanța influenței

factorilor de risc asupra agravării leziunilor și asupra vindecării, precum și găsirea unui model de
predicție a evoluției nefavorabile a leziunilor.
 Lucrarea de față a oferit date sero-epidemiologice despre prevalența factorilor de risc
pentru gravitatea leziunilor piciorului la pacienții diabetici precum și despre probabilitatea unei
evoluții nefavorabile.
 Studiul a fost retrospectiv observațional pe un lot de pacienți și a avut ca
obiective analiza descriptivă a parametrilor clinico-demografici care influențează gravitatea
leziunilor (ulcerații-celulită-gangrenă) și analiza factorilor care influențează evoluția
nefavorabilă.

114
  Vârsta înaintată este asociată unei agravări a leziunilor și totodată unei evoluții
nefavorabile date confirmate de literatura de specialitate.
 Explorările noninvazive precum IGB, oscilometrie, ecografie Doppler, prezența pulsului
la artera dorsală a piciorului au avut o bună acuratețe diagnostică în stadializarea gravității
leziunilor dar și în predicția unei evoluții nefavorabile.
 Un IGB mărit este asociat unui risc scăzut de apariție a leziunilor de gravitate dar și unei
evoluții nefavorabile a leziunilor. Acesta reprezintă un predictor important în afecțiunile
cardiovasculare ce poate fi folosit cu celeritate în managementul pacienților diabetici cu risc.
 Pe viitor intenționez să includ IGB în domeniul evaluării clinice obișnuite la pacienții cu
leziuni.
 În studiul nostru influența glicemiei la debut și a HbA1c nu au nicio influență asupra
gradului lezional și nici asupra evoluției leziunilor întrucât timpul necesar hiperglicemiei pentru
a produce injurii axonale și vasculare este mai mare decât media de 2-3 luni. La momentul T1
valorile mari glicemice sunt asociate cu leziuni de gravitate mai mare.
 Agravarea tipului de leziuni a fost corelată cu tratamentul insulinic, dar insulina a fost
instituită pentru variabilitatea glicemică.
 Normotensiunea este asociată unui risc mai mic de a dezvolta leziuni mai grave prin
diminuarea riscului de a dezvolta complicații macrovasculare și microvasculare.
 Variabilitățile glicemice ale pacienților cu IMC scăzut cauzează complicații ce
favorizează apariția leziunilor de gravitate.
 Creșterea markerilor inflamatori PCR, fibrinogen se asociază cu un risc mai mare de
leziuni de gravitate, respectând principiul cauzalității în infecții. În diabetul zaharat CRP și
fibrinogen nu sunt doar proteine de fază acută în sindromul inflamator ci și predictori ai
evenimentelor cardio vasculare.
 Valoarea scăzută a hemoglobinei este asociată unei gravități mai mari a leziunilor iar o
valoare mai mare a hemoglobinei se asociază unui risc mai mic de evoluție nefavorabilă.
 În studiul nostru creșterea leucocitelor și a neutrofilelor ca urmare a reacției inflamatorii
secundare leziunilor, se asociază cu un risc mai mare de agravare a acestora respectând principiul
cauzalității în infecții. De asemenea diabetul poate contribuie și el la creșterea acestor valori prin
statusul proinflamator.
 Rezultatele lucrării au implicații importante întrucât problemele piciorului reprezintă o
cauză importantă de morbiditate la pacienții diabetici. Prin anticiparea prognosticului medical se
pot aprecia timpii medicali necesari îngrijirii medicale. De asemenea prin evaluarea factorilor de

115
risc s-a dorit rapiditate în luarea deciziilor diagnostice și terapeutice concomitent cu estimarea
prognosticului evoluției.
 Întrucât majoritatea factorilor de risc pot fi modificabili, se poate presupune că prin
optimizarea controlului acestora putem preveni apariția complicațiilor și a leziunilor piciorului la
pacienții diabetici.
 În practica clinică pot fi transpuse rezultatele studiului atât pentru identificarea cu
celeritate a factorilor de risc cât și pentru controlul acestora în scopul prevenției leziunilor și a
lipsei de îmbunătățiri a acestora.
 Originalitatea cercetării constă în abordarea unei teme care, deși a mai fost studiată,
teza de față nu s-a limitat doar la a identifica și descrie factorii epidemiologici care conduc spre
leziuni cu gravitate crescută, ci a analizat riscul agravării și lipsa de îmbunătățire a leziunilor prin
comparație cu datele din literatura de specialitate.
 Un alt obiectiv a fost găsirea unui model matematic de predicție a evoluției nefavorabile
a leziunilor. Performanța modelului a fost de 70%, însă o validare ulterioară a acestuia ar putea
aduce un aport semnificativ în prevenția riscului major - amputația și totodată ar putea oferi noi
abordări terapeutice.
 În această teză s-a folosit o abordare teoretică ca etapă preliminară în determinarea unui
indice de predicție bazat pe parametrii clinico-biologici evaluați în orice serviciu medical,
urmând ca validarea predicției făcute pe acești parametrii să fie făcută pe mai mulți pacienți
urmăriți prospectiv internați în secție de Diabetologie, pentru ca indicele de predicție să poată fi
propus ca un indicator important în îngrijirea ulterioară a pacienților cu accent deosebit pe cei cu
potențial evolutiv mai nefavorabil.

116
Bibliografie
1. Ionescu-Tirgoviste C. Tratat de diabet Paulescu. Academiei. București; 2004.
2. WHO/Europe | Diabetes - Data and statistics.
3. International Diabetes Federation - Facts & figures [Internet]. [cited 2019 Nov 6].
Available from: https://www.idf.org/aboutdiabetes/what-is-diabetes/facts-figures.html
4. Mota M, Popa SG, Mota E, Mitrea A, Catrinoiu D, Dan Mircea Cheta, Cristian Guja,
Nicolae Hancu CI-T, et al. Prevalence of diabetes mellitus and prediabetes in the adult
Romanian population: PREDATORR study. J Diabetes. 2016;8(3):336–44.
5. C.Ionescu-Tîrgoviște. INSULINA Descoperirea medicală a secolului aparține românului
N.C.Paulescu. GENEZE. București; 1996.
6. Armstrong DG, Boulton AJM, Bus SA. Diabetic Foot Ulcers and Their Recurrence. N
Engl J Med. 2017;376(24):2367–75.
7. Dabelea D, Mayer-Davis EJ, Saydah S, Imperatore G, Linder B, Divers J, et al.
Prevalence of type 1 and type 2 diabetes among children and adolescents from 2001 to
2009. JAMA - J Am Med Assoc. 2014;311(17):1778–86.
8. Merger SR, Leslie RD, Boehm BO. The broad clinical phenotype of Type 1 diabetes at
117
 presentation. Diabet Med. 2013;30(2):170–8.
9. Care D, Suppl SS. 2. Classification and diagnosis of diabetes: Standards of medical care in
diabetesd2019. Diabetes Care. 2019;42(January):S13–28.
10. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Clinical course and risk factors for
mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan , China : a retrospective cohort
study. Lancet. 2020;6736(20):1–9.
11. Ranga Viorel IA. Anatomia omului Membrele. Cerma. București;
12. Papilian Victor. Anatomia omului Aparatul locomotor. ALL. București;
13. Niculescu Cezar Th, Ciomu Naum IG. Anatomia funcțională a membrelor. Tehnoplast.
București; 2004.
14. Atanasiu V. Biochimie medicală. Editura Un. 2005.
15. Mohora M. Biochimie medicală. Editura Ni. 2005.
16. Trial C. Influence of intensive diabetes treatment on quality-of-life outcomes in the
Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes Care. 1996;19(3):195–203.
17. Diabetes Control and Complications Trial Research Group, Nathan DM, Genuth S, Lachin
J, Cleary P, Crofford O, Davis M, Rand L SC. The effect of intensive treatment of
diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-
dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993;329(14).
18. Martin CL, Albers J, Cleary P, Waberski B, Greene DA, Feldman EL. Neuropathy Among
the Diabetes Control and Complications Trial Cohort 8 Years. Diabetes Care.
2006;29(2):340–4.
19. Marso SP, Hiatt WR. Peripheral arterial disease in patients with diabetes. J Am Coll
Cardiol. 2006;47(5):921–9.
20. Beks PJ, Mackaay AJC, Neeling JND De, Vries H De, Bouter LM, Heine RJ. Peripheral
arterial disease in relation to glycaemic level in an elderly Caucasian population : the
Hoorn Study. Diabetologia. 1995;38:86–96.
21. Escobar C, Blanes I, Ruiz A, Vinuesa D, Montero M, Rodríguez M, et al. Prevalence and
clinical profile and management of peripheral arterial disease in elderly patients with
diabetes. Eur J Intern Med. 2011;22(3):275–81.
22. Aquino R, Johnnides C, Makaroun M, Whittle JC, Muluk VS, Kelley ME, et al. Natural
history of claudication: Long-term serial follow-up study of 1244 claudicants. J Vasc
Surg. 2001;34(6):962–70.
23. Fowkes FGR, Rudan D, Rudan I, Aboyans V, Denenberg JO, McDermott MM, et al.
Comparison of global estimates of prevalence and risk factors for peripheral artery disease

118
 in 2000 and 2010: A systematic review and analysis. Lancet. 2013;382(9901):1329–40.
24. Jude E, Oyibo S, Chalmers N, Boulton a. Peripheral Arterial Disease in Diabetic and
Nondiabetic Patients. Diabetes Care. 2001;24(8):1433–7.
25. Newman JD, Schwartzbard AZ, Weintraub HS, Goldberg IJ, Berger JS. Primary
Prevention of Cardiovascular Disease in Diabetes Mellitus. J Am Coll Cardiol.
2017;70(7):883–93.
26. Sauter NS, Bo M, Donath MY. Inflammation in Obesity and Diabetes : Islet Dysfunction
and Therapeutic Opportunity. Cell Metab. 2013;17:860–72.
27. Das Evcimen N, King GL. The role of protein kinase C activation and the vascular
complications of diabetes. Pharmacol Res. 2007;55(6):498–510.
28. Schmidt AM, Editor G, Geraldes P, King GL. Activation of Protein Kinase C Isoforms
and Its Impact on Diabetic Complications AGE. 2015;842–53.
29. Creager MA, Lüscher TF, Cosentino F BJ. Diabetes and vascular
diseases.Pathophysiology, Clinical Consequences, and Medical Therapy: Part I. Circ J Am
Hear Assoc. 2003;108:1527–32.
30. Herrmann J, Wilson SH, Ritmen EL, Holmes DR, Lilach O. Increased activity of
endogenous endothelin in patients with type II diabetes mellitus. :1176.
31. P. Cullen† HS and GA. Smoking , lipoproteins and coronary heart disease risk Data from
the Munster Heart Study (PROCAM). Eur Heart J. 1998;19:1632–41.
32. Greaves M, Malia RG, Goodfellow K, Mattock M, Stevens LK, Stephenson JM, et al.
Fibrinogen and von Willebrand factor in IDDM : relationships to lipid vascular risk
factors , blood pressure , glycaemic control and urinary albumin excretion rate : the
EURODIAB IDDM complications study. 1997;698–705.
33. Li H FU. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease. J Pathol. 2000;190:244–54.
34. Cefalu WT, Schneider DJ, Carlson HE, Migdal P, Gan Lim L, Izon MP, Kapoor A, Bell-
Farrow A, Terry JG SB. Effect of Combination Glipizide GITS / Metformin on
Fibrinolytic and Metabolic Parameters in Poorly Controlled Type 2 Diabetic Subjects.
Diabetes Care. 2002;25(12):2123–8.
35. Inik AAI V. Platelet Dysfunction in Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2001;24:1476–85.
36. Iulian Mincu Nicolae Hâncu. Lipidologie clinică Dislipidemiile. Editura Me. București;
1976.
37. Michael I, Paul N. How high-density lipoprotein protects against the effects of lipid
peroxidation. Curr Opin Lipidol. 2000;11(4):383–8.
38. Llorente L, De La Fuente H, Richaud-Patin Y, Alvarado-De La Barrera C, Diaz-Borjón A,

119
 López-Ponce A, et al. Innate immune response mechanisms in non-insulin dependent
diabetes mellitus patients assessed by flow cytoenzymology. Immunol Lett.
2000;74(3):239–44.
39. Abu-ashour W, Twells LK, Valcour JE, Gamble J. Diabetes and the occurrence of
infection in primary care : a matched cohort study. BMC Infect Dis. 2018;18:1–8.
40. Bartelink ML, Hoek L, Freriks JP, Rutten GEHM. Infections in patients with type 2
diabetes in general practice. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40:15–9.
41. Bowering K, Embil JM. Foot Care. Can J Diabetes. 2013;37(SUPPL.1):S145–9.
42. Dewilde S, Harris T, Hosking FJ, Cook DG. Risk of Infection in Type 1 and Type 2
Diabetes Compared With the General Population : A Matched Cohort Study. Diabetes
Care. 2018;513(1):1–9.
43. Delamaire M, Maugendre D, Moreno M, Le Goff MC, Allannic H, Genetet B. Impaired
leucocyte functions in diabetic patients. Diabet Med. 1997;14(1):29–34.
44. Pereira SG, Moura J, Carvalho E, Empadinhas N. Microbiota of chronic diabetic wounds:
Ecology, impact, and potential for innovative treatment strategies. Front Microbiol.
2017;8(SEP):1–12.
45. Hostetter MK. Perspectives in Diabetes Handicaps to Host Defense Effects of
Hyperglycemia on C3 and Candida albicans. Diabetes. 1990;39(March):271–5.
46. Mirela SL, Gabriela C, Mihail A. THE SKIN ’ S MICROBIOTA AND MICROBIOME.
Rev Soc Rom Dermatologie. 2017;83–91.
47. Dreno B, Araviiskaia E, Beradesca E, Gontijo G, Sanchez M, Xiang LF et al.
Microbiome in healthy skin, update for dermatologists. J Eur Acad Dermatology Venerol.
2016;1–10.
48. Lowell A. Goldsmith, Stephen I. Katz, Barbara A. Gilchrest, Amy S. Paller, David J.
Leffell KW. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine, Eighth Edition. 2012.
49. Zasloff M. Fighting infections with vitamin D. Nat Med. 2006;12(4):388–90.
50. Antal AS, Dombrowski Y, Koglin S, Ruzicka T, Antal AS, Dombrowski Y, et al. Impact
of vitamin D3 on cutaneous immunity and antimicrobial peptide expression.
Dermatoendocrinol. 2011;3(1):18–22.
51. Human T, Project M. Structure , function and diversity of the healthy human microbiome.
Nature. 2012;486(7402):207–14.
52. Gardiner M, Vicaretti M, Sparks J, Bansal S, Bush S, Liu M, et al. A longitudinal study of
the diabetic skin and wound microbiome. PeerJ. 2017;5:e3543.
53. Cogen AL, Nizet V, Gallo RL. Skin microbiota : a source of disease or defence ? Br J

120
 Dermatol. 2008;158:442–55.
54. Kong HH, Segre JA. Skin Microbiome : Looking Back to Move Forward. J Invest
Dermatol. 2011;132(3):933–9.
55. Petersen C, Bell R, Klag KA, Lee S, Soto R, Ghazaryan A, et al. T cell – mediated
regulation of the microbiota protects against obesity. Science (80- ). 2019;9351(July).
56. Wang Y, Hooper L V. Immune control of the microbiota prevents obesity. Science (80- ).
2019;365(6451):316–8.
57. Kootte RS, Levin E, Stroes ESG, Groen AK, Nieuwdorp M, Smits LP, et al. Improvement
of Insulin Sensitivity after Lean Donor Feces in Metabolic Syndrome Is Driven by
Baseline Intestinal Microbiota Composition Clinical and Translational Report
Improvement of Insulin Sensitivity after Lean Donor Feces in Metabolic Syndrome Is Dr.
Cell Metab. 2017;611–9.
58. Khan MT, Nieuwdorp M, Ba F. Microbial Modulation of Insulin Sensitivity. Cell Metab.
2014;20:753–60.
59. De Macedo GMC, Nunes S, Barreto T. Skin disorders in diabetes mellitus: An
epidemiology and physiopathology review. Diabetol Metab Syndr. 2016;8(1):1–8.
60. Lechner A, Akdeniz M, Tomova-Simitchieva T, Bobbert T, Moga A, Lachmann N, et al.
Comparing skin characteristics and molecular markers of xerotic foot skin between
diabetic and non-diabetic subjects: An exploratory study. J Tissue Viability. 2019;
(June):1–10.
61. Pecoraro RE, Reiber GE, Burgess EM. Pathways to diabetic limb amputation: Basis for
prevention. Diabetes Care. 1990;13(5):513–21.
62. Muhiddin KA, Gallen IW, Harries S, Pearce VR. The use of capsaicin cream in a case of
erythromelalgia. 1994;841–3.
63. Lima AL, Illing T, Schliemann S, Elsner P. Cutaneous Manifestations of Diabetes
Mellitus: A Review. Am J Clin Dermatol. 2017;18(4):541–53.
64. Takehara K, Oe M, Tsunemi Y, Nagase T, Ohashi Y, Iizaka S, et al. Factors associated
with presence and severity of toenail onychomycosis in patients with diabetes: A cross-
sectional study. Int J Nurs Stud. 2011;48(9):1101–8.
65. Suominen V, Rantanen T, Venermo M, Saarinen J, Salenius J. Prevalence and Risk
Factors of PAD among Patients with Elevated ABI. 2008;714:709–14.
66. Dabski K, Winkelmann RK. Generalized granuloma annulare : Clinical and laboratory
findings in 100 patients. J Am Acad Dermatolog. 1989;20(1):39–47.
67. Pătrașcu V. Boli Dermatologice și Infecții Sexual-Transmisibile. IV. 2018. 573 p.

121
68. Studer EM, Calza AM SJ. Precipitating factors and associated diseases in 84 patients with
granuloma annulare: a retrospective study. Dermatology. 1996;193:364–8.
69. Tsadik AG, Atey TM, Nedi T, Fantahun B, Feyissa M. Effect of Insulin-Induced
Lipodystrophy on Glycemic Control among Children and Adolescents with Diabetes in
Tikur Anbessa Specialized Hospital , Addis Ababa , Ethiopia. J Diabetes Res. 2018;
70. Tali Czarnowicki, Yuval Ramot, Arieh Ingber AM and LH. Metformin-Induced
Leukocytoclastic Vasculitis. Am J Clin Dermatol. 2012;13(1):61–3.
71. Foster GD, Borradaile KE, Sanders MH, Millman R, Zammit G, Newman AB, et al.
Long-term effect of weight loss on obstructive sleep apnea severity in obese patients with
type 2 diabetes. Arch Intern Med. 2009;169(17):1619–26.
72. Espeland M, Pi-Sunyer X, Blackburn G, Brancati FL, Bray GA, Bright R, et al. Reduction
in Weight and Cardiovascular Disease Risk Factors in Individuals with Type 2 Diabetes
One-year results of the Look AHEAD trial. Diabetes Care. 2007;30(6):1374–83.
73. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, et al.
Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N
Engl J Med. 2002;346(6):393–403.
74. Eraydin Ş, Avşar G. The Effect of Foot Exercises on Wound Healing in Type 2 Diabetic
Patients With a Foot Ulcer. J Wound, Ostomy Cont Nurs. 2017;00(0):1–8.
75. Lean ME, Leslie WS, Barnes AC, Brosnahan N, Thom G, McCombie L, et al. Primary
care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label,
cluster-randomised trial. Lancet. 2018;391(10120):541–51.
76. Singh N, Armstrong DG, Lipsky BA. Preventing foot ulcers. J Am Med Assoc.
2005;293(2):94–6.
77. Bateman S. Principles of preventative foot care. Br J Community Nurs. 2014;S30-8 1p.
78. Sicco A. Bus1, Larry A. Lavery2, Matilde Monteiro-Soares3, Anne Rasmussen4, Anita
Raspovic5, Isabel C.N. Sacco6, et al. IWGDF Guideline on the prevention of foot ulcers
in persons with diabetes. 2019;33. Available from: https://iwgdfguidelines.org/wp-
content/uploads/2019/05/02-IWGDF-prevention-guideline-2019.pdf
79. Pavelina Mihaela Andrei. Victor Stefan Ionescu. Simona Carniciu and Constantin
Ionescu-Tirgoviste. Assessing clinical findings in the diabetic foot. Rom Distrib Comm
Mag. 2018;9(3):52–6.
80. Schaper C, Van Netten JJ, Apelqvist J, Bus SA, Hinchliffe RJ, Lipsky BA. IWGDF
Practical guidelines on the prevention and management of diabetic foot disease [Internet].
IWGDF. 2019. Available from: www.iwgdfguidelines.org

122
81. ADA. 11. Microvascular Complications and Foot Care: Standards of Medical Care in
Diabetes-2020. Diabetes Care. 2020;43(January):S135–51.
82. Andrei PM, Maria L, Tanasescu D. Patient education : Preventing diabetic foot infections.
Rev Medicală Română. 2019;LXVI(4):305–8.
83. Selvarajah D, Cash T, Davies J, Sankar A, Rao G, Grieg M, et al. SUDOSCAN: A simple,
rapid, and objective method with potential for screening for diabetic peripheral
neuropathy. PLoS One. 2015;10(10):1–11.
84. Yajnik CS, Kantikar V, Pande A, Deslypere JP, Dupin J, Calvet JH, et al. Screening of
cardiovascular autonomic neuropathy in patients with diabetes using non-invasive quick
and simple assessment of sudomotor function. Diabetes Metab. 2013;39(2):126–31.
85. Ismail K, Winkley K, Rabe-Hesketh S. Systematic review and meta-analysis of
randomised controlled trials of psychological interventions to improve glycaemic control
in patients with type 2 diabetes. Lancet. 2004;363:1589–97.
86. Safren SA, Gonzalez JS, Wexler DJ, Psaros C, Delahanty LM, Blashill AJ, et al. A
randomized controlled trial of cognitive behavioral therapy for adherence and depression
(cbtad) in patientswith uncontrolled type 2 diabetes. Diabetes Care. 2014;37(3):625–33.
87. Chudyk A, Petrella RJ. Effects of exercise on cardiovascular risk factors in type 2
diabetes: A meta-analysis. Diabetes Care. 2011;34(5):1228–37.
88. FROUKJE L. UBELS, THERA P. LINKS WJS, WEPKO D. REITSMA AJS. Walking
Training for Intermittent Claudication in Diabetes. Diabetes Care. 1999;22(2):2.
89. Umpierre D, Ribeiro PA, Kramer CK, Leitão CB, Zucatti AT, Azevedo MJ, Gross JL,
Ribeiro JP SB. Physical Activity Advice Only or Structured Exercise Training and
Association With HbA1c Levels in Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-
analysis. JAMA. 2011;305(17):1790–9.
90. ADA. 5. Lifestyle management: Standards of medical care in diabetesd-2019. Diabetes
Care. 2019;42(January):S46–60.
91. Buse JB, Ginsberg HN, Bakris GL, Clark NG, Costa F, Eckel R, Fonseca V, Gerstein HC,
Grundy S, Nesto RW, Pignone MP, Plutzky J, Porte D, Redberg R, Stitzel KF, Stone NJ,
American Heart Association ADA. Primary prevention of cardiovascular diseases in
people with diabetes mellitus: A scientific statement from the American Heart Association
and the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2007;30(1):162–72.
92. Colberg SR, Sigal RJ, Fernhall B, Regensteiner JG, Blissmer BJ, Rubin RR, Chasan-
Taber L, Albright AL, Braun B, American College of Sports Medicine ADA. Exercise and
Type 2 Diabetes: American College of Sports Medicine and the American Diabetes

123
 Association: Joint Position Statement. Diabetes Care. 2010;33(12):147.
93. Pavelina Mihaela ANDREI and Constantin IONESCU-TÎRGOVIȘTE. The assessment of
risk factors for diabetic foot infections. Proc Rom Acad, Ser B. 2019;21(3):229–31.
94. Ion Fulga, Oana Coman, Laurențiu Coman, Aurelian Zugravu, Isabel Ghiță, Liliana
Stanciu, Smaranda Stoleru, Mihnea Costescu, Horia Păunescu, Ana Segărceanu GZ.
FARMACOLOGIE. II. Medicală, editor. 2015. 356 p.
95. ADA. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care
in Diabetes-2020. Diabetes Care. 2020;43(January):S98–110.
96. Madiraju AK, Erion DM, Rahimi Y, Zhang XM, Braddock DT, Albright RA, et al.
Metformin suppresses gluconeogenesis by inhibiting mitochondrial glycerophosphate
dehydrogenase. Nature. 2014;510(7506):542–6.
97. Aroda VR, Edelstein SL, Goldberg RB, Knowler WC, Marcovina SM, Orchard TJ, et al.
Long-term metformin use and vitamin B12 deficiency in the diabetes prevention program
outcomes study. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(4):1754–61.
98. ADA. 10. Cardiovascular Disease and Risk Management: Standards of Medical Care in
Diabetes-2020. Diabetes Care. 2020;43(January):S111–34.
99. Calanna S, Christensen M, Holst JJ, Laferrère B, Gluud LL, Vilsbøll T, et al. Secretion of
glucagon-like peptide-1 in patients with type 2 diabetes mellitus: Systematic review and
meta-analyses of clinical studies. Diabetologia. 2013;56(5):965–72.
100. Nauck MA, Niedereichholz U, Ettler R, Holst JJ, Ørskov C, Ritzel R, et al. Glucagon-like
peptide 1 inhibition of gastric emptying outweighs its insulinotropic effects in healthy
humans. Am J Physiol - Endocrinol Metab. 1997;273(5 36-5):981–8.
101. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, Im K, Goodrich EL, Bonaca MP, et al. SGLT2 inhibitors
for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2
diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet.
2019;393(10166):31–9.
102. Guthrie R. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. Postgrad
Med. 2018;130(2):149–53.
103. Fischereder M, Schönermarck U. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality
in type 2 diabetes: To the editor. N Engl J Med. 2016;374(11):1092–3.
104. Kumar S, Costello AJ, Colman PG. Fournier’s gangrene in a man on empagliflozin for
treatment of Type 2 diabetes. Diabet Med. 2017;34(11):1646–8.
105. Lupsa BC, Inzucchi SE. Use of SGLT2 inhibitors in type 2 diabetes: weighing the risks
and benefits. Diabetologia. 2018;61(10):2118–25.

124
106. Pop-Busui R, Boulton AJM, Feldman EL, Bril V, Freeman R, Malik RA, et al. Diabetic
neuropathy: A position statement by the American diabetes association. Diabetes Care.
2017;40(1):136–54.
107. Fehrenbacher JC, Taylor CP, Vasko MR. Pregabalin and gabapentin reduce release of
substance P and CGRP from rat spinal tissues only after inflammation or activation of
protein kinase C. Pain. 2003;105(1–2):133–41.
108. Wu B, Lu J, Yang M, Xu T. Sulodexide for treating venous leg ulcers. Cochrane Database
Syst Rev. 2016;(6).
109. Lindeman S, Gierer C, Darius H. Prostacyclin inhibits adhesion of polymorphonuclear
leukocytes to human vascular endothelial cells due to adhesion molecule independent
regulatory mechanisms. Basic Res Cardiol. 2003;98(1):8–15.
110. Mcmullin GM, Watkin GT, Smith P d. C, Scurr JH. Efficacy of Fibrinolytic Enhancement
with Stanozolol in the Treatment of Venous Insufficiency. Phlebology. 1991;6(4):233–9.
111. Jull A, Arroll B, Parag V, Waters J. Pentoxifylline for treating venous leg ulcers.
Cochrane Database Syst Rev. 2007;(3).
112. O’Donnell ME, Badger SA, Sharif MA, Young IS, Lee B, Soong C V. The vascular and
biochemical effects of cilostazol in patients with peripheral arterial disease. J Vasc Surg.
2009;49(5):1226–34.
113. Michal Tendera, Victor Aboyans, Marie-Louise Bartelonk, Iris Baumgartner, Denis
Clement, Jean-Philippe Collet, Alberto Cremonesi, Marco Der Carlo, Raimund Erbel, F.
Gerry R. Fowkes, Magda Heras, Serge Kownator, Erich Minar, Jan Ostergren, Don
Poldermans, TZ. Ghidul ESC pentru Diagnosticul şi Tratamentul Bolilor Arterelor
Periferice ( partea a II-a ). Rom J Cardiol. 2012;22(4):343–88.
114. Hinchlife RJ, Forsythe RO, Apelqvist J, Boyko EJ, Fitridge R, Hong JP, et al. IWGDF
Guideline on diagnosis, prognosis and management of peripheral artery disease in patients
with a foot ulcer and diabetes. 2019;24.
115. Pinzur M, Myron K, Sage R, Cronin R, Osterman H. Amputations at the middle level of
the foot. A retrospective and prospective review. J Bone Jt Surg. 1986;68-A(7):1061–4.
116. Matielo MF, Presti C, Casella IB, Netto BM, Puech-Leão P. Incidence of ipsilateral
postoperative deep venous thrombosis in the amputated lower extremity of patients with
peripheral obstructive arterial disease. J Vasc Surg. 2008;48(6):1514–9.
117. Nehler MR, Coll JR, Hiatt WR, Regensteiner JG, Schnickel GT, Klenke WA, et al.
Functional outcome in a contemporary series of major lower extremity amputations. J
Vasc Surg. 2003;38(1):7–14.

125
118. Lipsky BA, Senneville E, Abbas ZG, Aragón J, Sánchez., Diggle M, et al. IWGDF
Guideline on the diagnosis and treatment of foot infection in persons with diabetes.
2019;43. Available from: https://iwgdfguidelines.org/wp-content/uploads/2019/05/05-
IWGDF-infection-guideline-2019.pdf
119. Barbano RL, Herrmann DN, Hart-Gouleau S, Pennella-Vaughan J, Lodewick PA,
Dworkin RH. Effectiveness, tolerability, and impact on quality of life of the 5% lidocaine
patch in diabetic polyneuropathy. Arch Neurol. 2004;61(6):914–8.
120. Kumar D, Marshall HJ. Diabetic peripheral neuropathy: Amelioration of pain with
transcutaneous electrostimulation. Diabetes Care. 1997;20(11):1702–5.
121. Garrow AP, Xing M, Vere J, Verrall B, Wang LF, Jude EB. Role of acupuncture in the
management of diabetic painful neuropathy (DPN): A pilot RCT. Acupunct Med.
2014;32(3):242–9.
122. Abuaisha BB, Costanzi JB, Boulton AJM. Acupuncture for the treatment of chronic
painful peripheral diabetic neuropathy: A long-term study. Diabetes Res Clin Pract.
1998;39(2):115–21.
123. Ziegler D, Nowak H, Kempler P, Vargha P LP. Treatment of symptomatic diabetic
polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a meta-analysis. Diabet Med.
2004;21(2):114–21.
124. Du X, Edelstein D, Brownlee M. Oral benfotiamine plus α-lipoic acid normalises
complication-causing pathways in type 1 diabetes. Diabetologia. 2008;51(10):1930–2.
125. Razzaghi R, Pidar F, Momen-Heravi M, Bahmani F, Akbari H, Asemi Z. Magnesium
Supplementation and the Effects on Wound Healing and Metabolic Status in Patients with
Diabetic Foot Ulcer: a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Biol Trace
Elem Res. 2017;1–9.
126. Vas PRJ, Edmonds ME, Papanas N. Nutritional Supplementation for Diabetic Foot
Ulcers: The Big Challenge. Int J Low Extrem Wounds. 2017;16(4):226–9.
127. Rayman G, Vas P, Dhatariya K, Driver V, Hartemann A, Londahl M, et al. IWGDF
Guideline on interventions to enhance healing of foot ulcers in persons with diabetes.
2019;1–3. Available from: https://iwgdfguidelines.org/wp-content/uploads/2019/05/06-
IWGDF-recommendations-wound-healing-2019.pdf
128. Yadav C, Srikantiah RM, Manjrekar P, Shenoy MT, Chaudhury D. Assessment of Mineral
Pathophysiology in Patients with Diabetic Foot Ulcer. Biol Trace Elem Res. 2019;
129. Aguiar P, Amaral C, Rodrigues A, De Souza A. A diabetic foot ulcer treated with
hydrogel and hyperbaric oxygen therapy: a case study. J Wound Care. 2017;26:127–30.

126
130. Beam JW. Topical silver for infected wounds. J Athl Train. 2009;44(5):531–3.
131. Papanas N, Demetzos C, Pippa N, Maltezos E, Tentolouris N. Efficacy of a New Heparan
Sulfate Mimetic Dressing in the Healing of Foot and Lower Extremity Ulcerations in
Type 2 Diabetes: A Case Series. Int J Low Extrem Wounds. 2016;15(1):63–7.
132. Rinkel WD, Luiten J, van Dongen J, Kuppens B, Van Neck JW, Polinder S, et al. In-
hospital costs of diabetic foot disease treated by a multidisciplinary foot team. Diabetes
Res Clin Pract. 2017;132:68–78.
133. American Diabetes Association. Economic costs of diabetes in the U.S. in 2017. Diabetes
Care. 2018;41(5):917–28.
134. American Diabetes Association. Preventive Foot Care in Diabetes. Diabetes Care.
2004;27(SUPPL. 1):63–4.
135. Armstrong DG, Boulton AJM BS. Diabetic Foot Ulcers and Their Recurrence. N Engl J
Med. 2017;376(24):2367–75.
136. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, Casey DE Jr, Collins KJ, Dennison Himmelfarb C,
DePalma SM, Gidding S, Jamerson KA, Jones DW, MacLaughlin EJ, Muntner P,
Ovbiagele B, Smith SC Jr, Spencer CC, Stafford RS, Taler SJ, Thomas RJ, Williams KA
Sr, Williamson JD WJJ. 2017
ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the
Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: A
Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on
Clinical Pr. Circulation. 2018;138(6):e484–e594.
137. Kerner W. The UK Prospective Diabetes Study. Diabetes Care. 1998;21(3):c35–8.
138. Wang J, Yan R, Wen J, Kong X, Li H, Zhou P, et al. Association of lower body mass
index with increased glycemic variability in patients with newly diagnosed type 2
diabetes: a cross-sectional study in China. Oncotarget. 2017;8(42):73133–43.
139. Danna M Breen and Adria Giacca. Effects of Insulin on the Vasculature. Curr Vasc
Pharmacol. 2011;9:321–32.
140. Daniela Bartoș, Maria Dorobanțu Pavelescu Ilie AGF. Compendiu de boli
cardiovasculare. II. București: Editura Universitară Carol Davila; 2004. 538–555 p.
141. Walsh JW, Hoffstad OJ, Sullivan MO, Margolis DJ. Association of diabetic foot ulcer and
death in a population-based cohort from the United Kingdom. Diabet Med.
2016;33(11):1493–8.
142. Lim JZM, Ng NSL, Thomas C. Prevention and treatment of diabetic foot ulcers. J R Soc
Med. 2017;110(3):104–9.

127
143. Zimmet PZ, Alberti KGMM. Epidemiology of diabetes - Status of a pandemic and issues
around metabolic surgery. Diabetes Care. 2016;39(6):878–83.
144. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, Miyataa T, Isami S, Motoyoshi S, et al. Intensive
insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in
Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus a randomized prospective
6-year study. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28:103–17.
145. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose
control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes
(UKPDS 34). Lancet. 1998;352(9131):854–65.
146. American Diabetes Association. 6. Glycemic Targets: Standards of Medical Care in
Diabetes-2020. Diabetes Care. 2020;43(January):S66–76.
147. Gezawa ID, Ugwu ET, Ezeani I, Adeleye O, Okpe I, Enamino M. Anemia in patients with
diabetic foot ulcer and its impact on disease outcome among Nigerians: Results from the
MEDFUN study. PLoS One. 2019;14(12):1–11.
148. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH, Ridker PM, et al.
Plasma concentration of C-reactive protein and risk of developing peripheral vascular
disease. Circ J Am Hear Assoc. 1998;97(5):425–8.
149. Chris J Packard, Denis S J O Reilly, Muriel J Caslake, Alex D McMahon, Ian Ford JC.
Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 as an independent predictor of coronary heart
disease. N Engl J Med. 2000;343(16):1148–55.

128