Reacții imediate și tardive

induse de substanțele de
contrast
Dr.
BRÎNDUȘA PETRUȚESCU
Medic primar Alergologie si Imunologie Clinica
Ambulatoriu SUUB
 Agenda

Substanțe de contrast: clasificare

Reacții de hipersensibilitate
(imediată & întârziată)
Prevalența
Manifestări clinice
Fiziopatologia
Diagnostic
Tratament
Premedicație
 Importanta temei
 > 75 millioane de investigații radiologice
efectuate anual în lumea întreagă

 Induc reacții de hipersensibilitate care pot fi

chiar fatale (rar); fiziopatologie incomplet
elucidată

 Diagnostic stabilit în principal pe baza

istoricului din cauza lipsei unei metode fiabile
de diagnostic

 Premedicația rămâne un subiect controversat

Substanțele de contrast de tip gadolinium
(SCG)
 Gadolinium= metal rar cu
proprietăți paramagnetice
 Utilizat ca agent de contrast
sub formă complexată cu un
ligand (liniar sau macrociclic)
cu rol de chelator al ionului
Gd3+
 SCG macrociclice ionice:
gadoterate (Dotarem, Artirem)
 SCG macrociclice non-ionice :
gadoteridol (Prohance) și
gadobutrol (Gadovist)
 SCG liniare ionice:
gadopentetate (Magnevist),
gadobenate (Multihance)
 SCG liniare non-ionice:
gadodiamide (Omniscan)
Epidemiologia reacțiilor la SCG

 Frecvența joasa a efectelor secundare

(cutanate, neurologice, renale,
cardiovasculare) (0,17 și 2,4%)
 Reacții de tip alergic – 0,07% dintre care:
- 40% reacții ușoare
- 19% reacții moderate
- 7% severe

Top Magn Reson Imaging 2003;14:426–35.

AJR Am J Roentgenol 2007;189:1533–8.
Mecanismele reacțiilor induse de SCG

 Efecte biologice toxice (majoritatea reacțiilor):

- inhibarea activitații plachetare
- agresiune endotelială
- eliberare nespecifică de histamină prin stimularea
directă a bazofilelor endoteliale
 Mecanism IgE mediat:
- f. rar implicat (reacții anafilactice)
- degranularea mastocitelor prin agregarea receptorilor
de înaltă afinitate pentru IgE
 Nu au fost raportate reacții de hipersensibilitate
întârziată mediate celular
 Substantele de contrast
iodate (SCI)
SCI au fost introduse în imagistică din
anii 1920 sub formă bi-iodată
SCI tri-iodate sunt folosite din anii 1950
SCI cu osmolaritate joasă au aparut din
anii 1960
SCI non-ionice cu osmolariate joasă au
fost descoperite din anii 1980

Idee JM et al. Fundam Clin Pharmacol 2005;19:263-81

Gueant-Rodriguez RM et al. Curr Pharm Des 2006;12:3359-72
 Clasificarea SCI

Ionice Non-ionice

Monomerice Dimerice Monomerice Dimerice

Osmolaritate Izo-osmolare
Hiperosmolare Osmolaritate scăzută 290 mosm/kg
>1400 mosm/kg scăzută 500-850 mosm/kg Iodixanol
Diatrizolat 600 mosm/kg Iohexol
Iotalamat Ioxaglat Iopamidol
Ioversol
Iopromide
Ioxilan
Iomeprol
Clasa Denumirea Osmolaritate Concentrație Iod
comercială (mOsm/kgH20) (mg/ml) -
coronarografie
Osmolaritate înaltă
Monomer-ionice
Sodium mitrizoat Isopaque 2150 370
Iothalmate Conray 1695 325
Ioxitalamate Telebrix 2130 350

Osmolaritate joasă
Dimer-ionice
Ioxaglate Hexabrix 580 320

Monomer-non-ionice
Iobitridol Xenetix 915 350
Iohexol Omnipaque 844 350
Iomeprol Iomeron 620 350
Iopamidol Niopam 795 370
Iopromide Ultravist 774 370
Ioversol Optiray 780 350
Ioxilan Oxilan 695 350

Dimer-izo-osmolare
Iodixanol Visipaque 290 320
 Farmacocinetica
GM a SCI – între 750-850 pentru
monomeri și de două ori mai mare
pentru dimeri
SCI conțin de obicei între 270-400 mg
iod/mL
70% din SCI este eliminată din plasma
în 2-5 minute după injectare
T1/2 - aproximativ 1-2 ore și 75% este
excretat urinar în primele 4 ore

Idee JM et al. Fundam Clin Pharmacol 2005;19:263-81

Gueant-Rodriguez RM et al. Curr Pharm Des 2006;12:3359-72
 Reacție adversă

Toxicitate Hipersensibilitate Eveniment

farmacologică întâmplător

Reacție imediată Reacție tardivă

< 1h 1h – 7 zile

Non-alergic Mediată celular

Efect farmacologic
IgE mediată

Toxicitate de organ Simptome de tip Exantem m-p Simptome

“alergic” nespecifice
Brockow K et al. Allergy 2005;60:150-8
 Reacții de
hipersensibilitate
imediată
 Prevalența

Substanțe de contrast ionice Substanțe de contrast non-ionice

Referințe
Nr pacienților Reacții adv. Reacții adv. Nr. paciențlor Reacții adv.(%) Reacții adv
(%) severe(%) severe(%)

Palmer 1988 79,278 3,8 0,09 30,268 1,2 0,02

Wolf et al. 1989 6,006 4,2 0,32 7,170 0,7 0,01
Katayama et al. 1990 169,284 12,7 0,22 168,363 3,1 0,04

Riscul de reacții fatale nu diferă între SCI ionice și non-ionice

Rata mortalității este estimată la 1-3/100.000 examinări

Gueant-Rodriguez RM et al. Curr Pharm Des 2006;12:3359-72

 Tablou clinic
Reacție imediată
Prurit Majoritatea
Urticarie simptomelor apar la
Angioedem
Eritem
5-15 minute după
Vertij administarea SCI și
Diaree, crampe abdominale dispar în decurs de
Rinită (strănut, rinoree) 30-60 de minute
Disfonie, tuse
Reacțiile severe și
Dispnee (bronhospasm, edem
laringian) fatale survin în
Hipotensiune, tahicardie, aritmie primele 30 de minute
Șoc cardio-vascular
Stop cardiac
Stop respirator
Brockow K et al. Allergy 2005;60:150-8
Idee JM et al. Fundam Clin Pharmacol 2005;19:263-81
Christensen C In Pichler WJ Drug hypersensitivity 2007
 Factori de risc (I)
Antecedente de rr de hipersensibilizare la
SCI
o OR 2.04
o 21-60% au riscul de a repeta reacția la
readministarea aceleași substanțe sau la
alte SCI ionice similare
Istoric personal de boli atopice
o Astmul - cel mai important factor
predispozant al reacțiilor severe (OR 5.1)

Idee JM et al. Fundam Clin Pharmacol 2005;19:263-81

Gueant-Rodriguez RM et al. Curr Pharm Des 2006;12:3359-72
 Factori de risc (II)
Vârsta
o Prevalență înaltă la tineri, dar predomină
reacțiile adverse severe la vârstnici
Medicație concomitentă cu IL-2 sau β-
blocante
Patologie cardio-vasculară semnificativa
asociata
Femei> Barbați
Calea de administrare
o Intravenos > intraarterial
Anxietatea

Idee JM et al. Fundam Clin Pharmacol 2005;19:263-81

Gueant-Rodriguez RM et al. Curr Pharm Des 2006;12:3359-72
 Fiziopatologie
Incomplet elucidată
Multifactorială
Asociază eliberare de histamină de la
nivelul mastocitelor și bazofilelor
o SCI au efecte directe pe membrana
celulară în funcție de osmolaritate sau de
structura chimică
o Activarea complementului
o Mecanism IgE mediat

Brockow K et al. Allergy 2005;60:150-8

Gueant-Rodriguez RM et al. Curr Pharm Des 2006;12:3359-72
 Mecanism IgE mediat
Pro
 Corelație între gradul de severiate a
reacției si eliberarea de histamină*
 Prezența de IgE anti ac. Ioxaglic în
cantitate scăzută în serul paciențiilor cu
istoric de reacție adversă la SCI*
 Prezența de Ig E specifice anti SCI >
grupul de control *
 Testele cutanate la concentrații
optimale pozitive la pacienții cu istoric de
reacții
 Cazuri cu reacții severe în cazul
reexpunerii la SCI
* rezultate oferite de studii limitate
Contra
 SCI nu se leagă de proteinele
plasmatice/tisulare - in vivo foarte puțin
probabil pot forma complexe protein-
haptenă conjugate
 Nu există fază de sensibilizare
 În timp reacțiile nu cresc întotdeauna
în severitate
 Nu s-a observat creșterea nivelului de
LT plasmatice după administrarea de
SCI
 IgE specifice au o afinitate extrem de
slabă față de SCI
 Diagnostic (I)

În cadrul reacțiilor imediate

o Histamina și triptaza serică
Crescute în cadrul reacțiilor
severe sau fatale

Brockow K et al. Allergy 2005;60:150-8

 Diagnostic (II)
După remisie
o Teste cutanate
pozitive – rareori raportate și numai la
pacienții cu reacții severe
o IgE specifice - NU
testele comerciale nu sunt disponibile
o Testul de activare a bazofilelor - NU
nu este disponibil pe scară largă și nici
standardizat
o Test de provocare - NU
poate induce reacții severe cu risc înalt
pentru pacient
Brockow K et al. Allergy 2005;60:150-8
Concentrații serice recomandate
pentru testarea cutanată la SCI

TEST CONCENTRAȚIE REACȚIE REACȚIE TARDIVĂ

IMEDIATĂ

Prick Nediluat 20 min. 20 min, 48 h, 72 h.

IDR 1/10 20 min. 20 min., 48 h, 72 h.

Patch Nediluat - 20 min., 48 h, 72 h.

K. Brockow.Immunol.Allergy.Clin.N.Am.2009.29:453-468
Intervalul de timp pentru pozitivarea testelor cutanate de la reacția adversă
pentru reacțiile de hipersensibilitate imediată respectiv tardivă

Timpul de pozitivare a Pacienți Rezultate Pacienți Rezultate

testării cutanate testați pozitive testați pozitive
(%) (%)
1săpt-1,5 luni 18 3 (17) 19 9 (47)
2 luni 8 3 (38) 20 7 (35)
3 luni 7 5 (71) 11 9 (82)
4-6 luni 13 6 (46) 12 5 (42)
7-12 luni 8 2 (25) 10 2 (20)
>1-3 ani 14 4 (29) 7 2 (29)
>3ani 52 8 (15) 18 4 (22)
Necunoscut 1 1 (50) 1

 Testele cutanate au fost pozitive la 14/28 (50%) dintre pacienții

testați în decurs de 2-6 luni în timp ce doar 17/92 (18%) dintre
pacienții testați în alt moment au avut testarea pozitivă (p =
0.0003)
 43% dintre pacienții cu teste cutanate pozitve la SCI erau la
prima expunere
 Tratament
Majoritatea pacienților sunt recuperați
dacă se intervine rapid și prompt
Acces facil la: un personal bine instruit,
echipamente si medicație de urgență
Pacienții trebuie ținuți sub
supraveghere medicală cel puțin 30 de
minute după administrarea de SCI
Pacienții trebuie să poarte “brățara de
avertizare”

Christensen C. in Pichler WJ Drug hypersensitivity 2007

 Prevenție (I)
Selectarea substanțelor de contrast

o Reducere de 10 ori a riscului de reacții severe

repetitive în caz de utilizate a SCI non-ionice la
pacienții cu reacții anterioare la SCI ionice
o Nu există date privind reacții repetate la SCI non-
ionice
o Pacienții cu reacție la expunerea anterioară trebuie
să evite o nouă expunere la preparatul incriminat
o Rolul testelor cutanate și testelor in vitro în vederea
prevenirii unei reacții adverse nu este clar stabilit

Brockow K et al. Allergy 2005;60:150-8

 Prevenție (II)

Premedicația
o Este controversată
o Corticosteroizii și antihistaminicele anti-H1
și H2 – cel mai frecvent utilizați
o Rata recurențelor estimativă de 10% în
pofida administrării de corticosteroizi
o S-au raportat reacții severe în pofida
premedicației administrate optimal

Gueant-Rodriguez RM et al. Curr Pharm Des 2006;12:3359-72

Regim de pretratament electiv la pacienții cu
reacții anterioare la SCI
Prednison 50 mg per os (13 h, 7 h și 1 h anterior procedurii)
[La copii: 0,5 – 0,7 mg/kg pana la 50 mg]
Difenhidramina 50 mg per os/IM/IV cu o ora anterior procedurii
[La copii: 1,25 mg/kg per os pana la 50 mg]
Sau
Metilprednisolon 32 mg per os (12 h și 2 ore anterior
procedurii)
Difenhidramina 50 mg per os/IM/IV cu o ora anterior procedurii
[La copii: 1,25 mg/kg per os pana la 50 mg]

+
Utilizare de SCI cu osmolaritate scăzută sau izo-osmolare
Regimuri de premedicație de urgență la
pacienții cu reacții anterioare la SCI
1. Metilprednisolon succinat de sodiu
(Solumedrol) 40 mg sau Hemisuccinat de
hidrocortizon 200 mg I.V. o dată la 4 ore până
la inițierea procedurii
Difenhidramină 50 mg I.V. cu o oră înainte
2. Dexametazonă 7,5 mg sau betametazonă 6
mg I.V. o dată la 4 ore până la inițierea
procedurii
Difenhidramină 50 mg I.V. cu o oră înainte
 Reacții de
hipersensibilitate
întârziată
 Prevalența
Frecvența reacțiilor întârziate
variază între 0.5-23%
Reacțiile întârziate par să aibă o
incidență mai înaltă la SCI non-
ionice
Reacțiile întârziate severe sunt
extrem de rare (numai 6 cazuri
raportate)

Gueant-Rodriguez RM et al. Curr Pharm Des 2006;12:3359-72

 Manifestări clinice
Reacții întârziate
Prurit
Urticarie
Angioedem
Exantem maculo-papulos
Eritem polimorf
Erupție fixă post
-medicamentoasă
Sdr. Stevens-Johnson
Necroliză epidermică toxică
Reacție grefă contra gazdă
Vasculită
Rash-ul este una dintre
cele mai frecvente reacții
(> 50%)
Reacții usoare-moderate
și autolimitante
Majoritatea reacțiilor
între 3-48 de ore și se
remit după 1-7 zile
Reacțiile imediate pot fi
bifazice
Brockow K et al. Allergy 2005;60:150-8
 Factori de risc
Antecedente de reacție de
hipersensibilizare tardivă la SCI
o Cel mai important factor de risc!!!
Tratament cu IL-2
Creatinina serică > 2 mg/dl
Istoric de intoleranță medicamentoasă/
dermatită alergică de contact
Alți factori de risc posibili:
- mastocitoza
- infecții virale în momentul expunerii
- afecțiunile autoimune (LES)

Brockow K et al. Allergy 2005;60:150-8

 Fiziopatologie
Reacții mediate de limfocitele T
o Frecvent s-au raportat teste cutanate pozitive
(patch și IDR) la substanțele de contrast
incriminate în reacțiile anterioare
o Prezența unui infiltrat celular cu limfocite T la
nivelul dermului afectat – teste cutanate pozitive
o Reapariția erupției cutanate la testul de provocare
o Substanțele de contrast au capacitatea de a
stimula proliferarea celulelor T din periferie la
pacienții cu istoric de reacție cutanată

Brockow K et al. Allergy 2005;60:150-8

Gueant-Rodriguez RM et al. Curr Pharm Des 2006;12:3359-72
SCI pot stimula
direct limfocitele
T cu memorie prin
intermediul TCR,
în absența
vreunui antigen
peptidic (nu pot
forma haptene).

Gueant-Rodriguez RM et al. Curr Pharm Des

2006;12:3359-72
 Diagnostic (I)
În timpul/imediat după reacție
o HLG (eozinofilie)
o Funcția renala și hepatică
o Prezența markerilor de activare
limfocitară (CD25, CD69, HLA-DR prin
flowcitometrie sau CD25 solubil prin
ELISA)
o Biopsie cutanată

Brockow K et al. Allergy 2005;60:150-8

Gueant-Rodriguez RM et al. Curr Pharm Des 2006;12:3359-72
 Diagnostic (II)
După remisie
o Teste cutanate patch și IDR cu SCI
diluate și nediluate
o Testele IDR par să fie mai specifice,
dar este nevoie de studii mai mari
pentru confirmare
o Frecvent se observă reacții încrucișate
o TTL nu este recomandat de rutină!!!

Brockow K et al. Allergy 2005;60:150-8

Gueant-Rodriguez RM et al. Curr Pharm Des 2006;12:3359-72
 Prevenție
Selectarea substanțelor de contrast
o Schimbarea SCI nu oferă siguranță datorită
posibilelor reacțiilor încrucișate
o Valoarea testelor cutanate în a selecta o
SCI sau o altă alternativă rămâne o soluție
discutabilă
Premedicația
o Au fost raportate reacții întârziate în pofida
premedicației cu corticosteroizi

Brockow K et al. Allergy 2005;60:150-8

Gueant-Rodriguez RM et al. Curr Pharm Des 2006;12:3359-72
Concluzii (I)

 Reacțiile de hipersensibilitate (RH) induse de SCI

nu sunt legate de doză sau rata de infuzie, spre
deosebire de cele chemotoxice doză-dependente

 Majoritatea RH severe debutează în primele 5

minute până la o oră de la administrare

 Cel mai important factor de risc pentru RH indusă

de SCI este o altă RH în antecedente

  Diagnosticul RH la SCI se bazează pe

recunoașterea semnelor și simptomelor clinice
caracteristice și nu necesită investigații de
laborator.
Concluzii (II)
 Testele cutanate (prick, IDR, patch) pot fi utile atât în diagnostic,
cât mai ales în selectarea unei SCI alternative; rolul lor este
incert (valoare predictivă negativă a rezultatelor negative?!)

 La pacienții la risc se pot folosi diverse regimuri de

premedicație (nestandardizate) care includ CS și
antihistaminice anti-H1

 La pacienții cu RH la SCI cu osmolaritate înaltă se recomandă

utilizarea fie a unui agent non-ionic cu osmolaritate scăzută sau
izo-osmolar (iodixanol) sau a SCG

 La pacienții cu RH la SCI non-ionice cu osmolaritate joasă se

recomandă utilizarea unui agent izo-osmolar (iodixanol) sau a
SCG