MINISTERUL SNTTII Al REPUBLICII MOLDOVA

UNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICIN $I FARMACIE

NICOLAE TESTEMITANU"
Cu titlu de manuscris
CZU616.12-008.331.1-008.9-056.7
Ghenadie Curocichin
Complexul dereglrilor metabolice la pacien(ii hipertensivi:
caracteristica clinico-genetic
14.00.05 - medicin intern
Teza de doctor habilitat n medicin
Consultan(i ytiin(ifici:
Vlada-Tatiana Dumbrava
dr. hab. n medicin, profesor universitar
Nicolae Barbacar
dr. hab. n biologie, profesor universitar
Chiyinu 2009
2
Curprins pagina
Introducere........................................................................................................................................................... 4
Capitolul I. Actualit(i n domeniul dereglrilor metabolice la hipertensivi. Revista de literatur.................. 10
DATE EPIDEMIOLOGICE ....................................................................................................................... 13
RISCUL MORBID ASOCIAT SINDROMULUI METABOLIC............................................................................ 15
CORELATIILE CLINICO-PATOGENETICE DINTRE COMPONENTELE SINDROMULUI METABOLIC, DIABETUL
ZAHARAT SI BOLILE CARDIOVASCULARE............................................................................................................ 17
GENETICA SINDROMULUI METABOLIC .................................................................................................. 43
Capitolul II. Material yi metode de cercetare..................................................................................................... 63
ESTIMAREA DIMENSIUNILOR ESANTIONULUI NECESAR PENTRU STUDIU.................................................. 63
LOTURILE DE PACIENTI INCLUSI N STUDIU. .......................................................................................... 64
METODE DE EXAMINARE. .................................................................................................................... 66
STRUCTURA STUDIULUI. ...................................................................................................................... 77
CARACTERISTICA LOTURILOR DE STUDIU ............................................................................................. 77
Capitolul III. Prevalen(a dereglrilor din componen(a sindromului metabolic, conform adresabilit(ii......... 86
Capitolul IV. Caracteristica insulinorezisten(ei la pacien(ii hipertensivi yi compararea clasificrilor OMS,
ATP III yi IDF n depistarea sindromului metabolic. ........................................................................................ 95
EVALUAREA INSULINOREZISTENTEI ..................................................................................................... 95
Capitolul V. Caracteristica clinic a sindromului metabolic la pacien(ii hipertensivi. ................................... 101
Capitolul VI. Caracteristica molecular-genetic a dereglrilor metabolice la hipertensivi. ........................... 117
FRECVENTELE VARIANTELOR POLIMORFE ALE GENELOR ANALIZATE................................................... 117
RELATIILE DINTRE PORTAJUL POLIMORFISMULUI GENELOR DIN SISTEMUL RAAS, COMPONENTELE
SINDROMULUI METABOLIC, DIABETUL ZAHARAT SI COMPLICATIILE CARDIOVASCULARE. ................................... 121
RELATIILE DINTRE PORTAJUL POLIMORFISMULUI GENEI NOS, COMPONENTELE SINDROMULUI METABOLIC,
DIABETUL ZAHARAT SI COMPLICATIILE CARDIOVASCULARE.............................................................................. 125
RELATIILE DINTRE PORTAJUL POLIMORFISMULUI GENELOR INSULINEI SI SUBSTRATULUI I AL
RECEPTORULUI INSULINEI, COMPONENTELE SINDROMULUI METABOLIC, DIABETUL ZAHARAT SI COMPLICATIILE
CARDIOVASCULARE. ....................................................................................................................................... 129
RELATIILE DINTRE PORTAJUL POLIMORFISMULUI GENEI IL-6, COMPONENTELE SINDROMULUI METABOLIC,
DIABETUL ZAHARAT SI COMPLICATIILE CARDIOVASCULARE.............................................................................. 132
Capitolul VII. Discu(ia rezultatelor ob(inute. .................................................................................................. 134
PREVALENTA SINDROMULUI METABOLIC SI A COMPONENTELOR ACESTUIA.......................................... 134
CARACTERISTICA INSULINOREZISTENTEI LA PACIENTII HIPERTENSIVI SI COMPARAREA CLASIFICRILOR
OMS, ATP III SI IDF N DEPISTAREA SINDROMULUI METABOLIC ...................................................................... 140
CARACTERISTICA CLINIC A SINDROMULUI METABOLIC LA PACIENTII HIPERTENSIVI. ........................... 143
FRECVENTELE VARIANTELOR POLIMORFE ALE GENELOR ANALIZATE N RELATIE CU COMPONENTELE
SINDROMULUI METABOLIC, DIABETUL ZAHARAT SI RISCUL CARDIOVASCULAR. ................................................. 146
ncheiere ........................................................................................................................................................... 153
CONCLUZII .................................................................................................................................... 155
RECOMANDRI PRACTICE......................................................................................................... 157
3
Bibliografie ....................................................................................................................................................... 158
Anexe ................................................................................................................................................................ 195
Lista de abrevieri.............................................................................................................................................. 197
REZUMAT...................................................................................................................................... 200
4
INTRODUCERE
Actualitatea studiului.
Afectiunile, n declansarea crora sunt implicate dereglrile metabolismului glucidic si
lipidic, constituie una din principalele cauze de mortalitate si invaliditate a populatiei n trile
dezvoltate si n cele n curs de dezvoltare. Conform datelor OMS [430], n anii 2002-2004
mortalitatea prin boli cardiovasculare (inclusiv cerebrovasculare) n trile regiunii Euro C, care
include si Republica Moldova, a constituit 2263 la 100 mii populatie. Trile din aceast regiune
pierd 15560 ani de viat la 100 mii populatie prin decese cauzate de aceste afectiuni, iar cifra
anilor triti cu disabilitate n urma maladiilor sistemului cardiovascular constituie 1845 la 100
mii populatie. Conform datelor statistice pentru anii 2005-2007, disponibile de la Ministerul
Snttii al Republicii Moldova, indicatorii mentionati sunt n ascensiune, cauzele predominante
fiind cardiopatia ischemic, bolile cerebrovasculare si hipertensiunea arterial [346-348].
Diabetul zaharat, de asemenea, prezint o problem major pentru sistemele de sntate public.
Conform statisticilor OMS, ctre anul 2010 numrul prognozat de afectati va depsi 230 mln., iar
ctre anul 2025 300 mln. [427]. Prevalenta diabetului zaharat tip 2 n populatia de vrst 20-79
ani a fost estimat de IDF n a. 2003 la nivel de 5,2% , iar n 2007 - de 7,3% [195]. Peste 70-80%
din persoanele cu diabet tip 2 sunt supraponderali sau obezi. Prevalenta diabetului n acest grup
depseste de 3,8 ori nivelul nregistrat la persoanele cu greutate normal, persoanele cu diabet
zaharat fiind si de dou ori mai frecvent afectate de infarct miocardic si ictus cerebral [196]. Este
necesar de mentionat, c pondera pacientilor cu dereglri de metabolism glucidic, considerate
prediabet si nsotite de dereglri ale metabolismului lipidic cu un potential sporit proaterogen,
de asemenea este considerabil [426]. Afectiunile mentionate prezint o povar major, invocnd
pierderi considerabile economice si sociale, ocupnd primele locuri n spectrul problemelor
medico-sociale globale care influenteaz negativ economia trilor, cptnd proportiile unei
epidemii [429].
n aceste afectiuni se identific factori comuni de risc att din categoria factorilor
modificabili (obezitate, dislipidemie, hipertensiune arterial, scderea tolerantei la glucoz,
factori comportamentali), ct si din categoria celor care nu pot fi influentati prin interventii
profilactice si curative (vrst, sex, ereditate agravat). n ultimii ani atentia cercettorilor n
domeniul bolilor cardiovasculare este axat pe elucidarea rolului complexului de dereglri
metabolice de tip X sau a sindromului metabolic (SM) n instalarea riscului cardiovascular [194].
Interesul ctre aceasta entitate nozologic se explic prin existenta unei legturi ntre prevalenta
sporit a dereglrilor dismetabolice si morbiditatea cardiovascular n crestere, precum si riscul
sporit de diabet zaharat tip 2 la purttorii SM [93, 94, 96, 137, 146].
Din perspectiv biologic, existenta individului este un proces de realizare a interactiunii
5
genotipului cu mediul ambiant, iar polimorfismul genetic serveste drept baz de adaptare la
conditiile mediului. Importanta diferitor variante polimorfe ale genelor implicate n manifestarea
componentelor SM variaz de la populatie la populatie, iar pentru Republica Moldova informatia
de acest gen practic lipseste. Sunt explorate insuficient asa domenii, cum ar fi interactiunea
diferitor variante polimorfe ale genelor n declansarea SM si a altor factori de risc
cardiovascular, precum si interactiunea factorilor genetici cu cei modificabili n instalarea acestui
risc. Conform diferitor estimri, ponderea factorului ereditar-genetic n declansarea
hipertensiunii arteriale constituie 30-60% [215], iar rolul factorului ereditar-genetic pentru
componentele SM se estimeaz la 16-60%, constituind n medie 24% [244]. n ultimele decenii
este discutat activ ipoteza genelor de supravietuire, conform creia predispozitia ereditar
ctre componentele principale ale SM s-a format n perioadele de foamete, n care indivizii cu
genotipurile ce cauzeaz depozitarea grsimilor n organism, precum si anumite caracteristici ale
metabolismului lipidic si glucidic aveau avantaje n sensul supravietuirii si, deci, ponderea lor
crestea n populatie dup perioade de foamete. n lumea modern, ns, pentru care sunt
caracteristice hipodinamia, alimentatia cu exces de calorii, iar riscul de foamete este redus,
aceste trsturi genotipice capt caracteristici patogenice [62, 300, 323, 370-372, 408, 423].
Strategiile contemporane de conduit a pacientilor cu factori de risc cardiovascular si de
diabet zaharat tip 2 prevd combaterea acestor factori prin interventii non-farmacologice si prin
administrare de medicamente. La pacientii cu asemenea factori de risc tratamentul medicamentos
initial n majoritatea cazurilor se administreaz n baza cunostintelor empirice, ns nu toti
pacientii rspund uniform la administrarea acelorasi preparate, iar selectarea preparatului potrivit
conduce la pierderi economice si de timp [114]. Totodat, majoritatea recomandrilor de
profilaxie si tratament al bolilor cardiovasculare si al diabetului acord o atentie sporit corijrii
dereglrilor asociate n sindromul metabolic [158, 210, 257, 425].
Ipoteza de lucru
Din punct de vedere biologic, instalarea complexului de dereglri metabolice (a
sindromului metabolic) reprezint rezultatul interactiunii dintre factorul predispozant ereditar-
genetic, factorii mediului ambiant si stilul de viat. Elucidarea rolului factorului ereditar-genetic
n evolutia sindromului metabolic prin analiza polimorfismului genelor, care codific
componentele implicate n procesul complicat de patogenie a acestuia, ar putea permite
identificarea persoanelor cu risc major de declansare a sindromului metabolic si de complicatii
cardiovasculare asociate acestui sindrom n stadiile preclinice cu realizarea de activitti
profilactice precoce n vederea reducerii riscului. Identificarea factorilor genetici de risc
cardiovascular este de o important mai semnificativ n grupurile de pacienti hipertensivi, n
care prevalenta sindromului metabolic este mult mai nalt, iar prezenta acestuia multiplic
6
considerabil riscul de complicatii cardiovasculare si cerebrovasculare. Dint-un alt aspect,
informatia mai ampl privind rspndirea fenomenului de dereglri metabolice de tipul X n
populatie n general si n grupurile de pacienti hipertensivi ar permite atentionarea specialistilor
asupra diagnosticrii precoce a acestora si lurii de msuri profilactico-curative necesare.
Scopul yi sarcinile lucrrii
Scopul: studierea particularittilor complexului de dereglri metabolice la pacientii
hipertensivi n relatie cu polimorfismul genelor candidate n scopul ameliorrii diagnosticului
precoce al dereglrilor metabolice n diferite etape de acordare a asistentei medicale si elaborrii
unor criterii prognostice ale complicatiilor cardiovasculare pentru implementarea precoce a
activittilor profilactice.
Sarcinile lucrrii:
- estimarea prevalentei dereglrilor metabolice, componente ale sindromului metabolic,
conform datelor adresabilittii;
- estimarea prevalentei sindromului metabolic si a componentelor acestuia la pacientii
hipertensivi;
- evidentierea caracteristicelor specifice clinico-instrumentale ale sindromului metabolic la
pacientii cu hipertensiune arterial;
- estimarea frecventei variantelor polimorfe ale unui set de gene candidate din sistemele RAAS
(ECA, AGTR-1), NOS (NOS3, NOS4), ale insulinei (INS, IRS-1) si citokinelor (IL-6) la
pacientii hipertensivi;
- estimarea relatiilor posibile dintre portajul alelelor specifice polimorfe ale genelor studiate si
riscul major de aparitie a dereglrilor din componenta sindromului metabolic;
- estimarea relatiilor posibile dintre portajul alelelor specifice polimorfe ale genelor studiate si
riscul major de instalare a complicatiilor cardiovasculare la pacientii hipertensivi cu sindrom
metabolic asociat si fr acesta;
- elaborarea n baza datelor obtinute n studiu a recomandrilor practice de optimizare a
diagnosticului sindromului metabolic n diferite etape de acordare a asistentei medicale.
Suportul metodologic si teoretico-stiintific al lucrrii l-au constituit ideile, studiile si
recomandrile n domeniu ale savantilor notorii si organizatiilor internationale privind cercetarea
relatiei dintre dereglrile metabolice si riscul sporit cardiovascular si de diabet zaharat: Serban
V., 1993, 1998, 2000, 2002, 2003, 2006; Hncu N., 1999, 2000; Anestiadi Z., 1976, 1980, 2003;
Balabolchin M., 1994, 1995, 2000; Botnaru V., 1986, 1992, 2004, 2008; Dumbrava V-T., 1993,
2007; Babiuc C., et al. 2007; Istratii V. et al. 2006, 2007; Revenco, V. et al., 2004, 2006;
Vataman E., 2007; King H., 1999; Dedov I., 1998, 2003; Suciu I., 2005; De Leo, 2005; Turner
R., 1998; Kahn S., 2001; Guiot Y., 2001; Hanefeld M., 2001; Porepr I., 2007, uasona H.,
7
2004; OMS, 1999, 2003, 2008; EGIR, 1997, 1999, 2000, 2001, 2002, 2004; NCEP 2001; AACE
2003; IDF, 2005.
Noutatea ytiin(ific
Noutatea stiintific a lucrrii const n faptul, c a n premier n Republica Moldova s-a
realizat un studiu epidemiologic, clinic si molecular genetic, gratie cruia pentru prima dat:
- s-au obtinut date noi cu privire la prevalenta dereglrilor metabolice n sindromul metabolic
n definitia IDF (2005), conform adresabilittii, ceea ce permis estimarea comparativ a
prevalentei acestor dereglri n Republica Moldova si n alte regiuni ale lumii.
- s-a estimat prevalenta sindromului metabolic la pacientii hipertensivi aflati la evident n
institutiile de asistent medical primar.
- s-au elucidat particularittile clinice ale sindromului metabolic la pacientii hipertensivi, s-au
stabilit relatiile existente dintre manifestrile clinice si indicatorii biochimici, care reflect
dereglrile metabolice la acesti pacienti
- s-au demonstrat relatiile dintre variantele polimorfe ale genelor ECA si AGTR-1 si factorii de
risc cardiovascular, componentele constituente ale sindromului metabolic, la pacientii
hipertensivi.
- s-au demonstrat legturile dintre portajul alotipurilor specifice ale NOS si particularittile
clinice, componentele sindromului metabolic si complicatiile cardiovasculare la pacientii
hipertensivi.
- s-au estimat frecventele genotipurilor insulinei si substratului 1 al receptorului insulinei la
pacientii hipertensivi cu sindrom metabolic si fr acesta, s-au stabilit relatiile dintre portajul
alotipurilor specifice ale genelor, componentele constituente ale sindromului metabolic si
particularittile clinice la pacientii hipertensivi.
- s-a estimat polimorfismul genei IL-6 la pacientii hipertensivi si s-au studiat relatiile acestuia
cu particularittile clinice ale hipertensiunii arteriale si ale sindromului metabolic n acest grup
de pacienti.
- s-a testat posibilitatea utilizrii polimorfismului genetic pentru perfectionarea criteriilor de
prognoz a complicatiilor cardiovasculare la pacientii hipertensivi.
Semnifica(ia practic
Prevalenta nalt a sindromului metabolic la pacientii hipertensivi, constatat n prezentul
studiu, impune necesitatea screening-ului obligatoriu pentru acest sindrom la toti pacientii cu
HTA.
n baza rezultatelor obtinute n studiu s-a propus o abordare stadializat a diagnosticrii
8
sindromului metabolic n diferite etape de acordare a asistentei medicale, reiesind din
posibilittile tehnice n fiecare etap.
n baza rezultatelor obtinute n prezentul studiu prin analiza discriminant s-a elaborat un
set de parametri clinici si paraclinici cu putere predictiv pozitiv privind sindromul metabolic
de 72,81% si cu putere predictiv negativ de 64,75%.
Relatiile dintre portajul variantelor polimorfe ale genelor studiate si manifestrile
specifice ale sindromului metabolic, precum si complicatiile cardiovasculare la pacientii
hipertensivi, depistate n prezentul studiu, au permis perfectionarea sistemelor de estimare a
riscului cardiovascular cu includerea componentului de risc conditionat genetic.
Postulatele naintate spre sus(inere
Conform datelor adresabilittii n institutiile de asistent medical primar, prevalenta
sindromului metabolic n definitia IDF (2005) la pacientii hipertensivi depseste de circa 5,3 ori
nivelul nregistrat la pacientii normotensivi, constituind 38,7%, fenomen ce impune necesitatea
screening-ului tuturor pacientilor cu HTA pentru acest complex de dereglri metabolice.
n pofida faptului, c prevalenta obezittii n definitia OMS, conform datelor
adresabilittii, constituie 32,2%, prevalent obezittii de tip abdominal, component central a
sindromului metabolic n definitia IDF si factor de risc independent al complicatiilor
cardiovasculare, este mult mai rspndit n populatia studiat si constituie 71,1%.
Din componentele sindromului metabolic, conform definitiei IDF, aditionale obezittii
abdominale, prevalenta hipertensiunii arteriale, conform datelor adresabilittii, constituie 48,5%,
nivelul glicemiei depsind nivelele optime - 13,3%, iar valorile de colesterol total depsind
nivelele optime - 32,1%.
Microalbuminurie se atest la 15,719,1% din populatia general examinat n functie de
metoda aplicat pentru determinare.
Sindromul metabolic la pacientii hipertensivi este nsotit de afectarea prin ateroscleroz a
vaselor de calibru mai mare, afectiunile avnd un grad sporit de risc de destabilizare a plcii si,
prin urmare, a complicatiilor.
La pacientii hipertensivi cu sindrom metabolic diabetul zaharat de tipul 2 se asociaz de
5,56 ori, infarctul miocardic - de 5,6 ori, iar ictusul cerebral de 2 ori mai frecvent, dect la
persoanele hipertensive fr sindrom metabolic.
Portajul genotipurilor specifice ale enzimei de conversie a angiotensinei, receptorului de
tip 1 al angiotensinei II, al nitroxid sintetazei, insulinei, receptorului insulinei si interleukinei-6 la
pacientii hipertensivi influenteaz polimorfismul clinic al sindromului metabolic, severitatea
manifestrilor componentelor constituente ale acestuia, precum si riscul diabetului zaharat de tip
9
2, complicatiile cardiovasculare si cerebrovasculare.
Aprobarea lucrrii
Rezultatele principale ale tezei au fost comunicate si discutate la nivelul diferitor foruri
de specialitate de nivel republican si international: Conferintele Stiintifice anuale ale
colaboratorilor si studentilor Universittii de Stat de Medicin si Farmacie Nicolae
Testemitanu (1995-2008); Primul Congres al Medicilor Internisti din Republica Moldova
(Chisinu, Republica Moldova, 1992); Simpozionul International n Alergologie si Imunologie
Clinic (Alma-Ata, Kazahstan, 1992); al IX-lea Congres al Societtii Estoniene de Medicin
Intern (Parnu, Estonia, 1995); a XXX-a Conferint Anual de Cardiologie (Sinaia, Romnia,
1996); a VI-a Conferint International BIT+ (Chisinu, Republica Moldova, 2006); al II-lea
Congres al medicilor de familie din Republica Moldova (Chisinu, Republica Moldova, 2006);
al II-lea Congres National de Genetic medical (Cluj Napoca, Romnia, 2006); al XXXIV-lea
Congres National al Societtii Romne de Diabet, Nutritie si Boli Metabolice (Sinaia, Romnia,
2008), al X-lea simpozion al FPAS (Bucuresti, Romnia, 2008).
Rezultatele lucrrii au fost discutate si aprobate n cadrul sedintei comune a catedrelor
Medicina intern nr. 4 si Medicina de familie ale USMF Nicolae Testemitanu (proces-verbal
nr. 6 din 06.11.08), sedintei Seminarului stiintifico-metodic de profil Genetica (proces-verbal
nr. 7 din 17.11.08), sedintei Comisiei stiintifico-metodice de profil Medicina intern (proces-
verbal nr. 8 din 24.11.08).
Datele obtinute n prezentul studiu sunt implementate n cadrul cursurilor de
perfectionare n Medicina de familie, n ciclurile faculttii de perfectionare a medicilor de
familie. Rezultatele lucrrii de asemenea au fost implementate n activitatea bazelor clinice ale
catedrei Medicina de familie, n Asociatia Medical Teritorial Botanica mun. Chisinu si n
Clinica universitar de asistent medical primar.
Publica(ii la tema tezei
n baza materialelor tezei au fost publicate 37 lucrri stiintifice, inclusiv 13 articole n
reviste recenzate, 5 articole de sintez fr coautori.
Structura yi volumul tezei
Lucrarea este expus pe 206 de pagini dactilografiate si include: introducere, 7 capitole,
ncheiere, concluzii, recomandri practice, bibliografie selectiv, care include 461 surse,
materialul ilustrativ fiind prezentat de 19 imagini si 43 tabele.
10
CAPITOLUL I. ACTUALITTI N DOMENIUL DEREGLRILOR METABOLICE LA
HIPERTENSIVI. REVISTA DE LITERATUR.
Complexul de dereglri metabolice, ntlnite frecvent n cluster, a fost mentionat pentru
prima dat, probabil, nc n anul 1923, cnd Kylin a observat c hipertensiunea, hiperglicemia si
guta au tendint de a se manifesta mpreun [200, 221]. n 1956 J. Vague a observat prevalenta
sporit considerabil de boli cardiovasculare la pacientii cu tip central de obezitate. n anii
ulteriori au fost acumulate dovezi, care completau cunostintele despre interdependenta
dereglrilor metabolice cu morbiditatea cardiovascular [406]. Acest sindrom este cunoscut n
literatura de specialitate sub denumiri de sindrom polimetabolic [27], sindrom metabolic
[58], sindrom de abundent [264]. n anii 1988 1990, G. Reaven si Ferranini et al. bazndu-
se pe analiza datelor din literatur si a observatiilor proprii au naintat ipoteza cu privire la rolul
insulinorezistentei n patogenia acestui sindrom si a complicatiilor cardiovasculare ale acestuia,
propunnd termenii de sindrom de insulinorezistent sau sindrom X [12, 164, 200, 330],
care includeau n componenta lor insulinorezistenta, dereglarea tolerantei la glucoz,
hiperinsulinemia, cresterea concentratiei de LDL-colesterol si de trigliceride, concentratia redus
de HDL-colesterol si hipertensiunea arterial. n ultimii ani o serie de cercetri au completat
notiunea de sindrom metabolic cu asa caracteristici, cum ar fi hiperurichemia, hipertrofia
ventriculului stng, hiperfibrinogenemia, sclerochistoza ovarian, etc. [171, 177]. Totusi,
majoritatea cercettorilor sustin pozitia lui G. Reaven si coaut., care stipuleaz insulinorezistenta
n calitate de cauz principal, care determin dezvoltarea dereglrilor polimetabolice,
hipertensiunii arteriale si complicatiilor cardiovasculare.
Identificarea sindromului metabolic are o nsemntate clinic major, deoarece, pe de o
parte, conditia aceasta este reversibil si poate disprea, sau manifestrile ei pot fi reduse prin
administrarea unui tratament adecvat, iar, pe de alt parte, manifestrile sindromului metabolic
preced aparitia unor astfel de maladii, cum ar fi diabetul zaharat tip 2 si ateroscleroza, care, la
rndul lor prezint principalele cauze de mortalitate a populatiei [459]. Fiind foarte rspndit,
sindromul metabolic se asociaz cu un risc nalte de boli cardiovasculare si de diabet zaharat si
prezint o problem major de sntate public [137, 170, 221, 255, 316, 452]. Din aceast cauz
este foarte important de depistat indivizii cu sindrom metabolic ct mai precoce, pentru a-i
supune unei conduite intensive n modificarea stilului de viat n vederea combaterii factorilor de
risc pentru a preveni evolutia spre diabet zaharat tip 2 si afectiuni cardiovasculare manifeste.
Importanta clinic si epidemiologic a impus necesitatea elaborrii unor criterii clare de
diagnostic al sindromului metabolic. n ultimul deceniu au aprut o serie de clasificri. Prima
definitie a fost elaborat de OMS n a. 1999 [424]. Aceasta definitie avea la baz hiperglicemia
si/sau rezistenta la insulin (RI), n combinatie cu dou sau mai multe dereglri asociate
11
(tensiunea arterial sporit, dislipidemia, obezitatea de tip central sau microalbuminuria).
Aceasta definitie a provocat critici att din partea clinicienilor, ct si din partea cercettorilor n
domeniu din motivul, c aceasta se baza pe estimarea rezistentei la insulin prin aplicarea clamp-
testului, ceea ce fcea aplicarea ei imposibil att n conditiile clinice, ct si n conditiile studiilor
epidemiologice. O definitie modificat a fost propus de ctre European Group for the Study of
Insulin Resistance (EGIR) [43, 114]. Aceasta definitie urma s fie mai simpl n aplicare din
motivul, c se baza pe concentratia de insulin n snge si nu pe rezultatele clamp-testului
euglicemic. Totodat, notiunea de rezistent la insulin este central n definitia EGIR,
considerndu-se c manifestrile SM sunt cauzate anume de insulinorezistent. Aceasta definitie,
ns, era redus la indivizii la care RI era estimat fr oricare dificultti. Astfel, indivizii cu
diabet zaharat au fost exclusi din definitie din motivul, c disfunctia celulelor beta, caracteristic
diabetului zaharat, face estimrile sensibilittii la insulin nesigure. Definitia EGIR a introdus
circumferinta abdomenului ca msur de obezitate (94 cm pentru brbati si 80 cm pentru femei)
si a inclus valorile maxime modificate pentru alte componente ale sindromului. n 2001 National
Cholesterol Education Program (NCEP) din S.U.A. a publicat definitia Adult Treatment Pannell
III (ATP III) a sindromului metabolic [299]. Elaborat pentru a fi util clinic, aceasta definitie nu
prevedea sensibilitatea la insulin, adoptnd o abordare mai putin centrat pe glucoz,
atribuind tuturor componentelor o important egal. Ea a pstrat circumferinta abdomenului ca
msur a obezittii, indicnd ns valori diferite celor din EGIR (108 cm pentru brbati si 88
pentru femei). Spre deosebire de definitia OMS, aceasta definitie nu a incorporat indicii de
inflamatie si cei hemostatici ca parte component a definitiei extinse. Clasificarea NCEP/ATP-
III a fost aplicat pe larg din motivul simplicittii si din cauza, c majoritatea componentelor
propuse puteau fi apreciate n toate institutiile clinice si de cercetare n mod de rutin. American
Association of Clinical Endocrinology (AACE) a elaborat modificrile la definitia SM dat de
NCEP (ATPIII) n baza conceptului, c rolul central i revine rezistentei la insulin [114].
Definitia AACE indic patru dereglri, care definesc sindromul metabolic: concentratia nalt de
trigliceride, nivelul redus de HDL-colesterol, valorile tensionale majorate si cresterea nivelului
bazal sau postprandial al glicemiei. Asa factori, cum ar fi obezitatea, diabetul gestational, bolile
cardiovasculare concomitente, istoricul familial de diabet, hipertensiunea, provenienta non-
european, vrst mai mare de 40 ani si un mod de viat sedentar, sunt tratati ca factori ce
sporesc probabilitatea SM si nu ca factorii ce identific acest sindrom. Obezitatea a fost exclus
din definitie din motivul, c aceasta a fost tratat ca factor ce contribuie la insulinorezistent si
nu drept consecint a acesteia. Excluderea obezittii abdominale din definitia SM a produs multe
critici, n special n lumina dovezilor acumulate, c aceasta este un factor de risc major al
diabetului zaharat tip 2 si al bolilor cardiovasculare. n toate clasificrile mentionate sunt
12
utilizate valori diferite ale acelorasi criterii diagnostice pentru sindromul metabolic. Evident,
aplicarea unor clasificri diferite n diferite studii a condus la publicarea unor date foarte
controverse cu privire la prevalenta SM n diferite populatii, precum si la concluzii diferite cu
privire la rolul acestuia n instalarea unui risc cardiovascular [166]. Exist numeroase publicatii
cu date variate, care compar prevalentele SM aplicnd diferite criterii diagnostice [137, 146,
192]. n plus, practica clinic cotidian necesita o clasificare simpl si aplicabil n activitatea de
rutin. Situatia descris a servit drept premis pentru un efort comun international ntreprins
pentru elaborarea unei definitii noi de International Diabetic Federation (IDF) n tentativa de a
depsi problemele mentionate [9]. Sumarul comparativ al definitiilor SM este prezentat n tabelul
1 (anexa 1). n publicatiile din domeniu exist indicatii, c clasificrile NCEP/ATP-III si IDF au
valoare similar n diagnosticarea SM la adulti, concordanta statistic ntre ele constituind 0,873.
Concordanta n depistarea SM ntre clasificrile IDF si OMS a constituit doar 0,511 n populatia
studiat [166].
Este interesant de remarcat, c SM determinat n baza definitiilor (NCEP/ ATP-III, AHA
["NCEP ATP III revizuit "], IDF) a demonstrat un potential similar predictiv pentru mortalitate
cardiovascular n studiul cu o durat medie de supraveghere de 11,4 ani a unui lot de 20,789
europoizi cu vrste de 20-83 ani [217]. Toate trei definitii ale SM au avut putere predictiv
similar si n privinta prognozei diabetului zaharat ntr-o cohorta din 822 persoane cu vrste de
40-69 ani supravegheati 5,2 ani, din care 148 au evoluat ctre diabet zaharat tip 2 manifest [174].
Desi exist indicatii asupra faptului, c prevalenta SM creste cu vrsta [138], acesta este
frecvent ntlnit si la copii [48, 308, 422]. Federatia International de Diabet (IDF) defineste
grupele de risc n privinta SM la copii si adolescenti n baza criteriilor ce urmeaz. La vrsta de
6-10 ani obezitate _90%ile determinat dup circumferinta abdomenului, iar n cazurile n care
SM nu poate fi diagnosticat sunt recomandate msurri ulterioare n cazul unui istoric familial
pozitiv de sindrom metabolic, diabet tip 2, dislipidemie, boli cardiovasculare, hipertensiune sau
obezitate. La vrsta de 1016 ani obezitate _90%ile (sau valori similare celor la adult, dac
este mai mic) determinat dup circumferinta abdomenului; concentratia de trigliceride serice
_1,7 mmol/l (sau tratament specific pentru aceasta conditie); concentratia de HDL-colesterolului
<1,03 mmol/l la bieti ori <1,29 mmol/l la fete (sau tratament specific pentru aceasta conditie);
tensiunea arterial sistolic _130 mmHg, tensiunea arterial diastolic _85 mmHg, sau tratament
pentru hipertensiune arterial diagnosticat anterior; concentratia glucozei plasmatice a jeun _5,6
mmol/l sau diabet tip 2 diagnosticat anterior. La vrst >16 ani SM se va diagnostica conform
criteriilor pentru adulti [452].
13
Date epidemiologice
Datele epidemiologice cu privire la SM variaz n diferite populatii si n functie de
criteriile aplicate n cercetrile efectuate, ns, indiferent de criteriile utilizate pentru depistare,
prevalenta acestui fenomen este alarmant, n special tinndu-se cont de consecintele aferente
din prezenta acestui cluster de factori de risc pentru bolile cardiovasculare si diabetul zaharat tip
2.
Rezultatele studiului prevalentei SM n baza criteriilor diagnostice NCEP ATP III,
realizat n S.U.A., atest c 22,8% de brbati si 22,6% de femei au sindrom metabolic. Acest
studiu, bazat pe un lot reprezentativ de locuitorii adulti din S.U.A., care a inclus 3,305 afro-
americani, 3,477 americani de origine mexican si 5,581 europoizi, de asemenea a demonstrat c
SM se depisteaz la 4,6% de persoane cu mas corporal normal, la 22,4% de persoane cu
supraponderalitate si 59,6% de persoane obeze. Autorii constat, c SM mai frecvent se relev la
americani de origine mexican si mai rar la afro-americani [316].
Studiul efectuat pe un lot reprezentativ de adulti din regiunea Auckland, Noua Zeland, n
care au fost inclusi 1006 maori, 996 de persoane de origine de pe insulele Pacificului si 2020 de
indivizi de provenient european cu vrste cuprinse ntre 35 si 74 ani a demonstrat, c
prevalenta SM, aplicnd definitia NCEP ATPIII, constituie 32% la maori, 39% la persoanele de
origine de pe insulele Pacificului si 16% la indivizi de provenient european [150].
Prevalenta SM creste cu vrsta. Morrison, J. A. et al. (2005) ntr-un studiu din Cincinnati,
Ohio si Washington, DC, S.U.A. cu durat de 9 ani au demonstrat, c la vrsta de 9-10 ani
prevalenta SM la fetele europoide si afro-americane constituia cte 0,2%, respectiv, iar la vrsta
de 18-19 ani prevalenta acestui sindrom constituia deja 3,5% la fetele afro-americane si 2,4% la
fetele europoide. SM n acest studiu se diagnostica n cazurile n care erau prezenti trei si mai
multi indicatori din urmtorii: glucoza sanguin _6,1 mmol/l, tensiunea arterial >130/85
mmHg, trigliceridele >1,7 mmol/l, HDL-colesterol <1,3 mmol/l si circumferinta abdomenului
>88 cm [286]. Totodat, se constata ascensiunea prevalentei SM la persoanele tinere pe parcursul
unui deceniu. Dac n anii 1988-1994 n populatia american cu vrst cuprins ntre 12 si 19 ani
se depistau 4,2% persoane cu SM (6,1% bieti si 2,1% fete), crescnd concomitent cu
ascensiunea IMC de la 0,1% n subgrupul cu IMC <85%ile pn la 28,7% - n subgrupul cu IMC
> 95%ile [75], n anii 1999-2000 prevalenta SM n aceeasi populatie deja constituia 6,4% (p <
0,001), acesta fiind depistat la 9,1% de bieti si 3,7% de fete (p<0,01). n ultimul studiu SM s-a
depistat la 32,1% din adolescentii supraponderali (IMC _95%ile pentru vrst si sex) si la 7,1%
din adolescentii cu risc de supraponderalitate (IMC ntre 85 si 95 procentile) (p<0,001) [107].
Aceste rezultate corespund rezultatelor altor studii, care relateaz variabilitatea prevalentei SM la
fetele preadolescente de la 0 pn la 25%, n functie de definitia folosit pentru SM pediatric
14
[67], precum si prevalenta de 39% la copiii si adolescentii moderat obezi si de 50% la copiii si
adolescentii cu obezitate marcat [422].
Datele studiului National Health and Nurtition Examination Survey (NHANES)
estimeaz, c 25% din populatia adult american corespunde criteriilor diagnostice ale
sindromului metabolic [331, 431], procentul ridicndu-se la 44 n cazul n care sunt considerati
numai americanii cu vrst de peste 50 ani [12].
Studiul prevalentei SM la persoanele cu vrst ce depseste 20 de ani, realizat n S.U.A.
si bazat pe un lot de 3601 indivizi, a relevat, c prevalenta SM, conform definitiei NCEP ATP
III, constituie 34,50,9 % n populatie n general, 33,71,6% la brbati si 35,41,2% la femei.
Prevalenta SM, conform definitiei IDF, constituie 39,0 1,1 % n populatie n general, fiind de
39,9 1,7 % la brbati si 38,1 1,2 % la femei. Aplicarea definitiei IDF a condus la estimarea
unei prevalente mai nalte a SM n toate grupurile demografice, n special la brbati de origine
mexican [137]. Prevalenta acestui sindrom n studiul Framingham Offspring Study, care a
cuprins 2,097 indivizi cu vrste ntre 50 si 81 ani si care nu au suportat ictus, a constituit 30,3%
la brbati si 24,7% la femei [294].
Studiul cros-sectional n populatia urban din Beijing (China), care a cuprins 2334 de
participanti cu vrste ntre 60 si 95 ani (943 brbati si 1391 femei), a relevat o prevalent medie a
SM, conform criteriilor NCEP ATP III, de 30,5% (17,6% la brbati si 39,2% la femei). Aplicarea
criteriilor IDF a majorat prevalenta medie a SM n aceast populatie pn la 46,3% (34,8% la
brbati si 54,1% la femei) [176]. n populatia Kuweitului cu vrste de 30-60 ani (n=609)
prevalenta SM, depistat n baza aplicrii criteriilor NCEP ATPIII cu modificrile AHA, a atins
32,8%, fiind de 26% la persoanele de vrste cuprinse ntre 30 si 40 ani si de 34,4% n grupul de
vrst de 40-60 ani [8].
Rspndirea SM n populatiile europene manifest caracteristici similare altor populatii.
Astfel, studiul prevalentei SM si a relatiei acestuia cu mortalitatea din toate cauzele n populatia
non-diabetic european bazat pe 11 studii prospective de cohort, care au inclus 6156 brbati si
5356 femei fr diabet cu vrst de 30-89 ani si cu mediana de supraveghere de 8,8 ani, a
demonstrat o prevalent a SM standardizat la vrst de 15,7 % la brbati si 14,2 % la femei.
Este necesar de mentionat, c autorii au folosit definitia modificat a SM recomandat de OMS.
SM se confirma la indivizii la care se nregistra hiperinsulinemie si dou sau mai multe semne
din urmtoarele: obezitate, hipertensiune, dislipidemie sau dereglarea tolerantei la glucoz.
Autorii au conchis, c la europenii non-diabetici prevalenta general a SM constituie 15% [191].
Studiul prevalentei SM n 9 populatii izolate de pe insulele Adriaticii, din Croatia si la emigrantii
de pe aceste insule cu utilizarea metodelor de regresie multi- si bivariate, n care n calitate de
variabile independente s-a analizat vrsta, sexul, caracterul de alimentatie, fumatul, activitatea
15
fizic, educatia, ocupatia si anamneza eredocolateral, a relevat o prevalent general a
sindromului metabolic n populatia studiat de 34%, variind de la o localitate la alta cu un
maximum de 53%. Vrsta indivizilor cu sindrom metabolic depsea vrsta persoanelor fr
sindrom, mediile fiind de 60,0 si 53,0 (P<0,001), respectiv. La femei sindromul metabolic se
diagnostica mai frecvent, dect la brbati (39% vs. 28%; P<0,001). Cea mai nalt prevalent a
sindromului metabolic a fost constatat n grupul de provenient autohton (39%), iar cea mai
joas n populatia mixt (21%), P= 0.017. Numai vrsta si nivelul universitar de studii la
examinati au demonstrat asocieri semnificative cu prezenta sindromului metabolic, prima
sporind probabilitatea lui, iar ultimul diminund aceasta probabilitate [226].
n studiul The Countrywide Integrated Non-communicable Disease Intervention (CINDI),
realizat n Republica Moldova, a fost demonstrat prevalenta nalt a componentelor SM n
populatia rural. Astfel, n grupul de vrst 25-64 ani excesul ponderal s-a nregistrat la 12,3%
brbati si 22,5% femei, hipertensiunea arterial - la 31,2% si 28,8%, iar hipercolesterolemia la
31,7% si 31,6%, respectiv [321, 322].
Totaliznd cele expuse anterior, se poate conchide c prevalenta fenomenului numit
sindrom metabolic este nalt n toate populatiile studiate. Acest sindrom se remarc n toate
grupele de vrst, demonstrnd o crestere a rspndirii n grupele de vrst medie si avansat.
Totodat, prevalenta SM depinde de etnie, aria geografic de resedint a populatiilor studiate si
de criteriile diagnostice aplicate pentru depistarea acestuia.
Riscul morbid asociat sindromului metabolic
Atentia deosebit pentru sindromul metabolic, care reprezint un cluster de factori de risc
cardiovascular, este cauzat de faptul, c prezenta acestui sindrom se asociaz cu o morbiditate si
mortalitate sporit. Relatiile dintre SM si riscul cardiovascular pot fi abordate din dou
perspective: considernd riscurile individuale conferite de ctre componentele individuale ale
acestuia si considernd componentele mpreun drept un sindrom [163, 331]. O serie de dovezi
sugereaz, c componentele sindromului metabolic, actionnd concomitent n mod sinergic,
majoreaz riscul dezvoltrii maladiilor cardiovasculare. Datele Framingham Heart Study au
demonstrat, c prezenta SM confer 10-20% din riscul estimat pentru urmtorii 10 ani de a face
o maladie cardiovascular. ns, cum se mentioneaz n raportul National Heart, Lung, and
Blood Institute/American Heart Association, analiza statistic cu utilizarea mai multor modele
atest, c aditia factorilor de risc din componenta sindromului metabolic, care nu au fost deja
considerati de metoda Framingham de evaluare a riscului cardiovascular, nu adaog la valoarea
predictiv a metodei [164]. Studiul Botnia, realizat n Finlanda si n Suedia, a cuprins circa 4500
de indivizi supravegheati din a. 1990 n tentativa de a identifica defectele metabolice precoce n
16
familiile cu diabet zaharat tip 2 [200]. Pacientii au fost repartizati n grupuri cu toleranta normal
la glucoz, toleranta dereglat la glucoz si diabet manifest. Studiul a relevat, c n toate
grupurile semnele anamnestice de cardiopatie ischemic (angina pectoral, administrarea
nitroglicerinei, infarct miocardic suportat) si ictus cerebral s-au remarcat mai frecvent la indivizii
cu SM (definit conform criteriilor OMS), dect la cei care nu prezentau acest sindrom (RR 2,96
si 2,27, respectiv). n plus, riscul de cardiopatie ischemic fiind mai nalt la indivizii cu SM si
tolerant normal la glucoz (RR 1,73). Mortalitatea general si cea cardiovascular au fost mai
nalte la indivizii cu sindrom metabolic.
Alexander et al., (2003) au evaluat prevalenta cardiopatiei ischemice la pacientii cu SM
utiliznd datele studiului National Health and Nutrition Examination Survey III (NHANES III)
la indivizi cu vrste de peste 50 ani [12]. Analiza efectuat atest, c la utilizarea regresiei
univariate, SM prezicea prevalenta cardiopatiei ischemice cu diferent de sanse de 2,07. n cazul
n care se aplica analiza de regresie multivariat, SM nu mai constituia un predictor semnificativ
al cardiopatiei ischemice, ns tensiunea arterial, HDL-colesterolul si diabetul persistau. O
analiz similar a datelor NHANES III, realizat de Ninomiya et al. (2004) cu utilizarea
tehnicilor statistice multivariate, a relevat c SM se asocia cu un risc sporit de infarct miocardic
si ictus cerebral [301]. Sattar N. et al. evalund 4812 pacienti nondiabetici din studiul PROSPER
cu vrste cuprinse ntre 70 si 82 ani si 2737 brbati nondiabetici din studiul BHRS cu vrste
cuprinse ntre 60 si 79 ani au relevat, c prezenta sindromului metabolic confer un grad de risc
sporit pentru diabet zaharat (RR=7,47) si un grad modest de risc (RR=1,27) al bolilor
cardiovasculare [353], concluzie ce a permis unor autori s pun la ndoial utilitatea
sindromului metabolic n calitate de factor de risc major cardiovascular [214].
n studiul prospectiv de cohort a 6255 locuitori din S.U.A. cu vrste de la 30 la 75 ani
(54% femei) din Second National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES II),
urmriti n medie 13,33,8 ani, SM a fost diagnosticat aplicnd criteriile NCEP/ATP III
modificate. Dup ajustare la vrst, sex si alti factori de risc, analiza riscurilor prin regresie
proportional multivariat ajustat la ponderea grupelor dup Cox a relevat, c n comparatie cu
cei care nu au avut SM si boli cardiovasculare, riscul mortalittii prin cardiopatie ischemic se
majora la persoanele cu SM de 2,02 ori si de 4,19 ori - pentru indivizii cu SM si boli
cardiovasculare preexistente. Riscul mortalittii din cauze cardiovasculare a fost de 1,82 si 3,14,
respectiv, iar pentru mortalitatea general 1,40 si 1,87, respectiv. La persoanele cu SM, ns
Ir diabet zaharat manifest, valorile riscului mortalittii prin cardiopatie ischemic si din toate
cauzele cardiovasculare s-au dovedit a fi nalte. Diabetul se consider a fi predictor bun pentru
toate punctele finale. Autorii indic, c indivizii care aveau chiar si 1 sau 2 componente ale SM
prezint un risc sporit de mortalitate din cauza cardiopatiei ischemice si din alte cauze
17
cardiovasculare. Sindromul metabolic ad integrum este un predictor mai bun de mortalitate prin
cardiopatie ischemic, alte boli cardiovasculare, precum si din toate alte cauze, dect
componentele individuale ale acestui sindrom [255]. n populatia de vrsta a treia din Beijing
riscurile de cardiopatie ischemic, ictus cerebral, boala arterelor periferice si bolile
cardiovasculare n general, utiliznd criteriile NCEP/ATPIII, se estimeaz la 1,43, 1,45, 1,47 si
1,50, respectiv. Riscurile corespunztoare, utiliznd criteriile IDF, constituie 1,69, 1,58, 1,42 si
1,73, respectiv. La pacientii care corespundeau criteriilor IDF si care nu corespundeau criteriilor
NCEP/ATP III (n=436, 18,7%) s-a constatat un risc major de cardiopatie ischemic (1,66) si
ictus (1,53). Indiferent de criteriile aplicate pentru diagnosticarea SM, indivizii cu acest sindrom
prezint un risc sporit considerabil de cardiopatie ischemic, ictus cerebral si boal a arterelor
periferice [176]. Analiza a 11 studii de prevalent a SM n Europa a demonstrat, c dintr-un total
de 1119 decese nregistrate n perioada de supraveghere (8,8 ani), 432 au fost cauzate de
afectiuni cardiovasculare. Mediile pericolului de deces din toate cauzele si mortalitatea din cauze
cardiovasculare a persoanelor cu SM, n comparatie cu persoanele fr acest sindrom, dup
ajustare n functie de vrst, concentratia colesterolului sanguin si fumat, au constituit 1,44 si
2,26, respectiv, la brbati si 1,38 si 2,78 la femei. Autorii au conchis, c europenii non-diabetici
cu SM prezint un risc major de deces din toate cauzele, n special din cauze cardiovasculare
[191]. Rezultatele principale ale studiilor prevalentei si riscului morbid sunt prezentate n tabelul
2 (anexa 2).
Astfel se poate conchide, c desi nu n toate studiile s-a demonstrat rolul sindromului
metabolic n instalarea unui risc cardiovascular sporit, rezultatele prezentate n majoritatea
lucrrilor citate atest, c att componentele individuale, constituente ale sindromului metabolic,
ct si sindromul integral prezint un factor de risc major de mortalitate din toate cauzele, n
special din cauze cardiovasculare.
Corela(iile clinico-patogenetice dintre componentele sindromului metabolic,
diabetul zaharat yi bolile cardiovasculare
La momentul actual, patogenia SM nu este absolut clar. Elucidarea mecanismelor
patologice implicate n formarea SM poate ajuta la definitivarea cilor optime de tratament al
sindromului si de profilaxie a consecintelor cardiovasculare si a diabetului zaharat tip 2, riscul de
aparitie a crora este influentat de acest sindrom. n pofida faptului, c mecanismele exacte
responsabile pentru cresterea riscului cardiovascular la pacientii cu SM nu sunt cunoscute, unele
posibilitti sunt expuse ntr-o serie de reviste de literatur [82, 93, 206, 360, 415]. n publicatiile
disponibile exist indicatii la faptul, c nu ultimul rol n patogenia SM i revine sistemului nervos
central (SNC), posibil, prin reglarea comportamentului alimentar, a activittii fizice, a valorilor
18
tensionale si a metabolismului. ntr-o serie de lucrri se mentioneaz, c rspunsul redus
serotoninergic al SNC este asociat cu SM, hipoactivitate fizic si leziuni subclinice
aterosclerotice ale arterelor carotide [288-290]. Pe de alt parte, pe msura aprofundrii
cunostintelor despre efectele insulinei, majoritatea cercettorilor consider, c rezistenta la
insulin st la baza majorittii manifestrilor sindromului metabolic. Initial conceptul SM se
baza numai pe rezistenta la actiunile metabolice ale insulinei, hiperinsulinemia, dereglarea
tolerantei la glucoz, diabetul tip 2, hipertrigliceridemia si concentratiile reduse de HDL-
colesterol fiind atribuite rezistentei la actiunile insulinei asupra metabolismului hidratilor de
carbon si lipidelor. Desi caracteristicile mentionate ntr-o anumit msur explic aterogeneza,
Reaven sustinea c hiperinsulinemia de la sine contribuie la aterogenitate. Asadar, insulina, n
anumite circumstante, are actiune aterogen, conducnd la cardiopatie ischemic si boli
cerebrovasculare asociate sindromului metabolic. n continuare vor fi examinate publicatiile cu
privire la mecanismele posibile patogenetice ale sindromului metabolic si rolul acestora n
realizarea riscului major de boli cardiovasculare la purttorii acestui sindrom.
Insulinorezisten(a yi dereglrile metabolismului
Efectele metabolice ale insulinei
n conditii fiziologice glucoza este utilizat ca substant energetic pentru creier, ns alte
organe utilizeaz att glucoza, ct si acizii grasi pentru generarea energiei. Procesul de
homeostaz a glucozei mentine concentratiile ei plasmatice n limite relativ nguste ntre 3,3 si
8,3 mmol/l [78]. Deoarece glucoza este o molecul hidrofil, sunt necesare proteine speciale
transportatoare de glucoz (Glucose Transporter Protein), GLUT-proteine, pentru a permite
glucozei s penetreze prin membrane contra gradientului de concentratie. Au fost identificate
cinci proteine GLUT. Una din ele, GLUT-4, se gseste pe membranele celulare ale celulelor
musculare si ale adipocitelor. n absenta insulinei, GLUT-4 exist n vezicule membranare
localizate n citosol. Insulina, legndu-se cu receptorul ei, initiaz cascada de semnalizare, care
conduce la translocarea GLUT-4 n membrana plasmatic, ce permite miscarea glucozei n
celul. Insulina este un hormon pleiotrop, care exercit o multitudine de efecte asupra
metabolismului si un spectru de procese celulare n diferite tesuturi si organe ale organismului.
Principalele actiuni metabolice ale insulinei sunt stimularea capturrii glucozei de ctre
musculatura scheletal si cord si supresia productiei de glucoz si a lipoproteinelor cu densitate
foarte joas (VLDL) n ficat [440]. Alte efecte metabolice sunt: inhibitia eliberrii glucozei din
ficat, inhibitia eliberrii acizilor grasi liberi (free fatty acids, FFA) din tesutul adipos si
stimularea proceselor prin care aminoacizii se incorporeaz n proteine [110]. Echilibrul ntre
productia de glucoz si utilizarea ei este reglat de ctre o serie de hormoni, de sistemul nervos si
19
de alte semnale metabolice. Insulina joac un rol principal n acest proces. n stare de foame,
secretia insulinei este supresat, ceea ce conduce la sporirea gluconeogenezei n ficat si rinichi,
precum si la amplificarea generrii de glucoz prin descompunerea glicogenului din ficat. n
stare de saturare, insulina generat de celulele pancreatice inverseaz aceste procese prin
inhibitia glicogenolizei si gluconeogenezei, sporind capturarea si utilizarea periferic a glucozei
si reducnd lipoliza si proteoliza. n consecint, excesul de glucoz este transformat n glicogen,
trigliceride (TG) si proteine. n cazul n care n celulele hepatice cantitatea de glucoz depseste
cantitatea care poate fi metabolizat sau depozitat n form de glicogen, insulina cauzeaz
transformarea excesului de glucoz n acizi grasi liberi (FFA). Acesti acizi grasi liberi sunt
mpachetati n trigliceride n componenta lipoproteidelor cu densitate foarte joas (VLDL) si
transportati n aceast form n snge, fiind depozitati n form de grsime n tesutul adipos
[169]. Nu toate tipurile de celule sunt capabile s reduc transportul transmembranar al glucozei
n cazul hiperglicemiei, pstrnd astfel concentratii stabile de glucoz intracelular. Drept
exemple pot fi celulele endoteliale ale capilarelor, celulele retinei, celulele mezangiale ale
glomerulelor renale, neuronii si celulele Schwann ale nervilor periferici. Astfel, parvin
complicatii n form de retinopatie, nefropatie si neuropatie [54]. Hiperglicemia produce si
efecte globale sistemice. Excesul de glucoz produce inflamatie vascular si modific statutul
imun prin stimularea citokinelor inflamatorii, moleculelor de adeziune celular si prin inhibarea
functiilor leucocitelor. Hiperglicemia poate produce cantitti excesive de superoxid n celulele
endoteliale, care ulterior poate activa diferite mecanisme ale leziunilor la nivel microvascular. n
final, hiperglicemia supreseaz rapid vasodilatatia dependent de endoteliu prin productie sporit
de radicali liberi [81, 104, 145, 219], fapte care sugereaz c hiperglicemia per se poate juca un
rol important n aparitia si progresarea leziunilor aterosclerotice.
Un studiu recent a demonstrat existenta unei corelatii semnificative ntre concentratiile
plasmatice de glucoz si mortalitate. n acest studiu s-au colectat date din 65 de surse n 52 tri
ale lumii, ceea ce reprezint 74% din toat populatia lumii. Riscurile relative de cardiopatie
ischemic si ictus s-au obtinut din meta-analiza a mai mult de 200000 de indivizi din regiunea
Asia-Pacific si extrapolate pe toate populatiile cu ajustarea la alti factori de risc cardiovascular.
Autorii au constatat, c nivelul ce depseste nivelul optim al glicemiei este cauz a 21% de
decese prin cardiopatie ischemic si a 13% - prin ictus n toat lumea. Aceasta povar de
mortalitate depseste de dou ori nivelul mortalittii numai prin diabet zaharat [80].
Gradul de alterare a metabolismului glucidic este influentat att de sensibilitatea
tesuturilor la insulin, ct si de capacittile de rezerv ale celulelor pancreatice [273].
Rezistenta la insulin (RI) este o stare n care defectele n actiunea insulinei sunt de asa natur,
nct concentratiile ei normale nu produc semnal de absorbtie a glucozei, care rezult cu
20
hiperglicemie destinat s mentin starea euglicemic intacelular [110]. Pancreasul
compenseaz rspunsul redus la insulin prin intensificarea secretiei de insulin pn cnd
necesittile metabolice nu vor depsi capacittile lui de rezerv si secretia de insulin nu devine
insuficient [28]. Pe msura cresterii glicemiei, survine dereglarea tolerantei la glucoz si,
ulterior, diabetul zaharat. Asadar, exist un spectru continuu de rspunsuri, care variaz de la
sensibilitate normal la insulin pn la insulinorezistent sever. Similar, exist un spectru de
tolerant la glucoz, care variaz de la normoglicemie la reducerea tolerantei la glucoz, si, n
final, la diabet. n literatura de specialitate sunt descrise o serie de conditii de ordin genetic,
achizitionate sau induse, care pot cauza rezistent la insulin. Printre ele se numr obezitatea, n
special visceral, sindromul Cushing sau terapia cu steroizi, acromegalia, sarcina (diabetul
gestational), polichistoza ovarian, lipodistrofia genetic sau dobndit, asociat cu acumularea
de lipide n ficat, autoanticorpii ctre receptorul insulinei, mutatiile receptorului de insulin,
mutatii care cauzeaz obezitatea genetic [4].
Efectele insulinei de caracter non-metabolic
Unele din efectele insulinei pot fi considerate antiaterogene [440]. n vasele sangvine
insulina intensific productia de oxid nitric (NO), care are un efect vasodilatator, inhib
agregarea trombocitelor si a inhibitorului activatorului plasminogenului de tip 1 (PAI-1).
Insulina este considerat si un factor de crestere, care stimuleaz proliferarea celulelor vasculare
si sinteza proteinelor de matrice [206].
RI poate fi implicat n lansarea a numeroaselor manifestri ale SM. Se consider, c
cresterea concentratiilor plasmatice de acizi grasi liberi (FFA) joac un rol cheie n patogenia
rezistentei la insulin prin efecte specifice, care blocheaz transductia semnalelor insulinei.
Cresterea concentratiilor de FFA la indivizii normali pn la un nivel comparabil cu nivelul la
obezi, de asemenea conduce la inductia stresului oxidativ, a inflamatiei si la alterarea reactivittii
vasculare, aditional la instalarea rezistentei la insulin [402]. Din cauz, c rezistenta la insulin
rezult cu supresia insuficient a lipazei hormon-sensitive a adipocitelor, se produce lipoliza
sporit, conducnd la cresterea concentratiilor de FFA. Astfel, apare un cerc vicios: lipoliz
cresterea concentratiilor de FFA rezistenta la insulin inflamatie, caracteristic sindromului
metabolic. Ulterior, din motivul, c noile trsturi au fost detectate frecvent n asociere cu
sindromul metabolic, ele au fost incluse n componenta acestui sindrom. Ele includ cresterea
concentratiilor de inhibitor al activatorului plasminogenului de tip 1 (PAI-1) si concentratia
sporit de protein C-reactiv (PC-R). Se consider, c aceste fenomene sunt legate att cu
insulinorezistenta, ct si cu obezitatea [81, 83, 87, 86].
S-a demonstrat, c insulina supreseaz o serie de factori de transcriptie cu actiune
21
proinflamatorie, cum ar fi factorul nuclear NF-kB (nuclear factor B, NF-kB), factorul de
rspuns de crestere precoce Egr-1 (early grouth response, Egr-1), proteina activant-1 (AP-1) si
genele respective reglate de ele, care mediaz inflamatia [15, 85]. Dereglarea actiunii insulinei n
stare de insulinorezistent, deci, rezult cu activarea acestor factori proinflamatori de transcriptie
si amplific expresia genelor respective. S-a demonstrat, c insulina supreseaz activitatea de
legare a factorului nuclear NF-kB, generarea radicalilor reactivi ai oxigenului (reactive oxygen
species, ROS) si expresia nicotinamid-adenin-dinucleotid-fosfat-(NADPH) oxidazei de explozie
respiratorie p47
phox
, si amplific expresia factorului nuclear IkB n celulele mononucleare
(CMN), precum si reduce concentratiile plasmatice de molecule de adeziune intracelular-1
(intracellular adhesion molecules IAM-1) si a proteinei chemotactice a monocitelor-1 (monocyte
chemotactic proteine MCP-1) [85]. n plus, exist date care atest, c insulina inhib AP-1 si
Egr-1, doi factori de transcriptie proinflamatorie si genele acestora, metaloproteinaza matriceal-
9, factorul tisular (TF) si PAI-1 [15, 84, 153]. Asadar, insulina exercit efect antiinflamator
comprehensiv, avnd si un efect antioxidant, care se reflect prin supresia formrii de ROS si a
expresiei p47
phox
[65, 85]. Alte dou lucrri demonstreaz actiunea antiinflamatoare a insulinei.
n una din ele, insulinoterapia diabetului tip 2 cu durat de 2 sptmni a condus la reducerea
concentratiei de PC-R si MCP-1 [387]. n cea de a doua, insulinoterapia hiperglicemiei severe,
asociate cu cresterea concentratiilor de mediatori ai inflamatiei, a rezultat cu o reducere rapid si
marcat a concentratiilor de acesti mediatori [375]. n modele experimentale pe sobolani, la care
inflamatia se inducea cu endotoxin, insulina reducea concentratiile de mediatori inflamatori: IL-
1, IL-6, ai factorului de inhibitie a migratiei macrofagilor (MIF) (macrophage migration
inhibition factor, MIF) si factorului de necroz a tumorii TNF-u. Totodat, la aceste animale
insulina supreseaz expresia factorului proinflamator de transcriptie CEBP si a citokinelor [208].
Pe aceleasi modele cu traum termic, tratate cu insulin, se constat reducerea concentratiei de
mediatori inflamatori n ficat [207].
O alt actiune relativ nou a insulinei este actiunea antiapoptotic. Pe modele
experimentale de infarct miocardic acut, aditia insulinei n solutia de reperfuzie a condus la
micsorarea zonei de infarct cu 50% [211]. Recent s-a demonstrat, c acest fenomen este mediat
de p38MAPK (p38 mitogen-activated protein kinase) [61, 240]. Efectele cardioprotectoare ale
insulinei au fost demonstrate la persoanele cu infarct miocardic acut, insulina fiind administrat
n doze mici cu agentul trombolitic si heparin [65], si n cazul operatiilor pe arterele
coronariene, cnd insulina se administra n componenta solutiei glucoz-insulin-potasiu [326].
n cazul ictusului ischemic, administrarea insulinei n perioada acut pacientilor cu hiperglicemie
si mentinerea nivelului de glicemie sub 6,1 mmol/l produce un efect neuroprotector, avnd si
consecinte clinice benefice [162]. Totodat, s-a constatat c strile de rezistent la insulin n
22
obezitate si n diabet zaharat tip 2 se asociaz cu dimensiuni mai mari ale infarctului miocardic,
dect la indivizii fr diabet [61, 65]. Administrarea insulinei reduce aterogeneza la soarecii
deficitari n apo-E, iar drept consecint a dereglrii transmiterii semnalului insulinei la soarecii
Ir substratul 2 al receptorului insulinei (insulin receptor substrat-2, IRS-2) se atrest avansarea
leziunilor vasculare proaterosclerotice [229, 362]. Concomitent, mutatia de tipul G792R a
substratului 1 al receptorului insulinei (insulin receptor substrat-1, IRS-1) provoac alterarea
reactivittii vasculare, diminuarea expresiei nitroxid sintetazei endoteliale (NOS), care se
consider un factor important n patogenia cardiopatiei ischemice [128]. Efectele preparatelor,
care cresc sensibilitatea la insulin, din grupul tiazolidindionelor confirm actiunea
antiinflamatoare a insulinei. La pacientii cu diabet zaharat tip 2 troglitazonul si rosiglitazonul
exercit efecte antiinflamatorii concomitent cu efect antihiperglicemic [14, 152, 277]. Este
interesant de mentionat n acest context, c metforminul reduce concentratiile plasmatice ale
factorului de inhibare a migratiei macrofagilor MIF (macrophage migration inhibitory factor,
MIF) si concentratia de mARN, specifice pentru pacientii obezi, la care se constat concentratii
nalte de aceast citokin si expresia sporit a acestea n celulele mononucleare [83]. Desi exist
dovezi certe privind efectele antiinflamatorii ale tiazolidindionelor in vitro, se presupune c
aceste efecte in vivo sunt cauzate si de sensibilizarea tesuturilor la actiunea insulinei [82].
RI este considerat de mai multi cercettori dereglare primar, care st la baz si asociaz
componentele sindromului metabolic [12, 164, 200, 295]. Atentioneaz rezistenta la insulin,
homeostaza glucidic si rolul acestora n declansarea bolilor cardiovasculare. n anii 70 ai
secolului XX studiul Helsinki Policeman Study a urmrit circa 1000 de brbati fr cardiopatie
ischemic pe parcursul a 9,5 ani si a constatat, c concentratiile plasmatice nalte de insulin
(utilizate ca surogat al rezistentei la insulin) se asociaz cu decese cardiovasculare si infarcte
nefatale de miocard [324]. ntr-un alt studiu, care a urmrit peste 7000 de brbati fr diabet cu
vrste de 43-54 ani s-a relevat o asociere similar cu concentratii plasmatice de insulin a jeun si
puncte finale manifeste prin cardiopatie ischemic [106]. Studiul San Antonio Heart Study a fost
unul din primele, care n mod prospectiv a testat ipoteza, c RI poate provoca tulburri
metabolice, care ar putea favoriza dezvoltarea cardiopatiei ischemice [192]. n prima faz a
studiului mentionat, care s-a initiat n a. 1979, circa 1100 de mexicani si americani europoizi
non-hispanici au fost urmriti n medie timp de 8 ani. La persoanele cu valori mai nalte de
insulin plasmatic a jeun n debutul studiului s-a nregistrat semnificativ mai frecvent diabet,
hipertensiune, hipertrigliceridemie si concentratii reduse de HDL-colesterol [171]. Relatia dintre
concentratiile plasmatice nalte de insulin si conditiile mentionate persista si dup ajustare la
vrst, etnie, sex, si/sau indexul masei corporale. Un alt studiu bine controlat, preocupat de
studierea relatiilor dintre nivelul de insulin si riscul cardiovascular, Quebec Cardiovascular
23
Study, a urmrit o cohort din peste 2000 de brbati recrutati din regiunea orasului Quebec,
Canada, pentru o perioad de 12 ani [96]. Concentratiile mai mari de insulin n plasm se
asociau n acest studiu cu un risc sporit de boli cardiovasculare, chiar si dup ajustare la valori
tensionale, utilizarea medicamentelor, istoricul familial, vrst, indexul masei corporale, fumat,
consumul de alcool si nivelele de lipoproteine plasmatice. Studiul EGIR-RISC (European Group
For The Study Of Insulin Resistance: Relationship Between Insulin Sensitivity And
Cardiovascular Disease), lansat n a. 2004, a folosit resursele din 20 de centre din 13 tri
europene, urmrind 1500 femei si brbati sntosi cu vrste cuprinse ntre 30 si 60 ani. Durata de
supraveghere este planificat pentru 10 ani. n studiu se determin sensibilitatea la insulin prin
metoda insulin euglicemic clamp, punctul primar final fiind grosimea complexului intima-
media al arterelor carotide, estimat ultrasonografic. Punctele finale secunde includ alti marcheri
ai bolilor cardiovasculare, cum ar fi modificrile ECG, raportul tensiunii arteriale glezn/umr,
simptome si evenimente clinice, dezvoltarea diabetului, dislipidemiei si hipertensiunii arteriale
[179]. Asadar, insulina exercit o serie de efecte importante de caracter non-metabolic, care pot
fi implicate n patogenia sindromului metabolic. Printre acestea se numer efectul vasodilatator
si antiagregant, antiinflamator, antioxidant, antiapoptotic si prohipertensiv.
n relatie cu mecanismele patogenetice ale SM, insulina are un spectru larg de efecte att
de caracter metabolic, ct si non-metabolic, ultimele fiind determinate de modularea proceselor
de inflamatie, stresul oxidativ si reglarea tonusului vascular. Majoritatea efectelor non-
metabolice ale insulinei, cunoscute pn n prezent, au un caracter antiinflamator, citoprotector
si de reglare a proceselor de apoptoz celular. Analiza datelor disponibile din publicatiile
analizate relev, c strile de insulinorezistent pot conduce la progresarea accelerat a
proceselor aterosclerotice prin dou ci posibile: 1) hiperglicemie cu consecintele ei sistemice
inflamatia vascular, stimularea citokinelor inflamatorii si a mediatorilor de adeziune celular,
inhibarea functiilor leucocitare si stimularea stresului oxidativ; 2) prin supresia efectelor
sistemice metabolice si non-metabolice ale insulinei, cum ar fi reglarea metabolismului lipidic,
efectele antiinflamatorii si antiapoptotice, si prin exagerarea efectului prohipertensiv al insulinei.
Obezitatea yi insulinorezisten(a: rolul adipocitokinelor
Obezitatea este o stare patologic asociat strns cu alte tulburri metabolice, cum ar fi
rezistenta la insulin, diabetul tip 2, hiperlipidemia si alte stri patologice, inclusiv steatoza
hepatic non-alcoolic (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD), majoritatea din ele fiind
considerate drept factori de risc major pentru bolile cardiovasculare. Drept consecint, apare
conceptul, conform crui tesutul adipos poate fi verig initial n geneza acestor stri patologice,
datorit faptului c acesta secreteaz o serie de substante implicate n patogenia lor.
24
Excesul de adipozitate, ca parte component a SM, poate juca un rol patofiziologic
important n avansarea spre diabet zaharat tip 2 si realizarea riscului bolilor cardiovasculare
asociat acestui sindrom. Rolul obezittii n SM a fost evaluat de Grundy S. M. [163], care a
constatat c obezitatea se asociaz cu toti factorii de risc ai sindromului metabolic. Obezitatea, n
special cea visceral, poate conduce la intensificarea formrii acizilor grasi liberi prin lipoliz,
care s-a demonstrat c reduc sensibilitatea la insulin prin dereglarea mobilizrii transportorului
de glucoz GLUT4 [47, 189]. Studiul McLaughlin T., et al. (2007), care a cuprins 211
participanti aparent sntosi, voluntari ai programului de scdere a masei corporale, avnd
indexul masei corporale 30,034,9, a relevat c sensibilitatea la insulin la indivizii moderat
obezi variaz de 6 ori. Compararea treimii mai sensibile la insulin cu treimea rezistent la
insulin a evidentiat, c la ultima se nregistreaz valori tensionale sistolice si diastolice (139
20 versus 123 18 mm Hg si 83 3 versus 75 10 mmHg, respectiv) statistic semnificativ mai
ridicate (p < 0,001), nivele mai nalte a concentratiei de glucoz sanguin a jeun si postprandial
(5,7 0,6 versus 5,3 0,6 mmol/l si 7,7 1,7 versus 5,8 1,1 mmol/l, respectiv). La treimea
mai rezistent la insulin se remarc de asemenea concentratii mai mari de trigliceride (2,2 1,2
versus 1,3 0,6 mmol/l), concentratii mai joase de HDL-colesterolol (1,1 0,2 versus 1,3 0,3
mmol/l) si prevalenta tolerantei dereglate la glucoz (47% versus 2%). Rezultatele atest, c
magnitudinea factorilor de risc ai diabetului tip 2 si bolilor cardiovasculare variaz considerabil
la persoanele obeze moderat n functie de gradul de sensibilitate la insulin. Astfel, o atentie
deosebit urmeaz s fie acordat pacientilor din grupul cu rezistent la insulin n vederea
profilaxiei diabetului si a bolilor cardiovasculare [263, 267].
n literatura de specialitate este discutat extensiv rolul tesutului adipos n aparitia
rezistentei la insulin. Organul adipos are inervatie si vascularizare proprie, contine dou
subtipuri de celule, care difer morfologic si functional. Adipocitele albe, care sunt destinate
stocrii energiei si cele brune, care servesc, n primul rnd, pentru distribuirea energiei si nu
pentru pstrarea ei. Depozitarea trigliceridelor si a acizilor grasi n tesutul adipos alb se produce
datorit capacittii insulinei de a stimula capturarea glucozei si lipogeneza. Se stie, c defectele
de distribuire a substantelor energetice ntre adipocite, cauzate de cresterea masei tesutului
adipos si urmate de cresterea concentratiilor de acizi grasi circulanti, rezid cu dislipidemie,
obezitate, rezistent la insulin si diabet tip 2. ns, si pierderea tesutului adipos (de ex.:
sindroamele lipodistrofice) de asemenea conduce la rezistent la insulin si diabet tipul 2.
Aceste fenomene, controverse la prima vedere, pot fi explicate prin complexitatea functional a
organului adipos si prin varietatea moleculelor de semnalizare secretate, avnd o denumire
comun adipokine, sau adipocitokine. Rolul tesutului adipos si, n special al adipokinelor,
este cercetat extensiv pentru evidentierea relatiilor dintre functiile biologice ale acestora si
25
dezvoltarea rezistentei la insulin, precum si realizarea riscului sporit de evenimente
cardiovasculare si cerebrovasculare n cazul obezittii abdominale [261, 262].
Substantele secretate de ctre tesutul adipos, adipokinele, pot fi repartizate n trei
categorii de baz: adipocitokinele implicate n procesul de inflamatie (IL-1, 6, 8, 10, TNF-u,
TGF-), substantele fazei acute de inflamatie (amiloidul A seric, PAI-1, ASP), hormonii
implicati n rezistenta la insulin (leptina, adiponectina, resistina, visfatina). Nu toate aceste
peptide, ns, posed caracteristicile familiei citokinelor, si, n general, termenul adipokine, n
semnificatia sa strict, se foloseste pentru a identifica proteina produs si secretat de celulele
adipoase si nu de alte tipuri de celule prezente n tesutul adipos. Studiile recente comunic, c
macrofagii prezenti n tesutul adipos contribuie la producerea practic a cantittii totale de TNF-u
si n proportii substantiale - de IL-6, produs n acest tesut [421]. S-a demonstrat, c tesutul
adipos uman n cultur elibereaz mai mult prostaglandin E-2, IL-8 si IL-6, dect adiponectin
sau leptin. Peste 90% din cantitatea produs de adipokine, cu exceptia adiponectinei si leptinei,
se datoreaz celulelor non-adipoase. Celulele non-adipoase, contrar tesutului adipos subcutanat,
contribuie la producerea sporit a factorului de crestere a endoteliului vascular (vascular
endothelial growth factor, VEGF) si de IL-6. Prezint interesant faptul, c producerea de TNF-u,
IL-8 si IL-10 de ctre tesutul adipos la indivizii cu IMC 45 kg/m
2
este mai mare, dect la
indivizii cu IMC 32 kg/m
2
, acesta diferent fiind datorat celulelor non-adipoase prezente n
tesutul adipos [55, 120, 121]. Factorul de necroz tumoral-u (TNF-u), adiponectina, rezistina
[155, 164, 189] si leptina [332, 369] sunt studiate n calitate de substante responsabile pentru
medierea legturilor dintre adipozitate si rezistent la insulin.
Proteina stimulant a acilrii
Tesutul adipos produce cantitti substantiale de protein stimulant a acilrii (acylation-
stimulating protein, ASP), protein produs din interactiunea componentului C3, a factorului B
al complementului si a adipsinului [70]. ASP stimuleaz transportul glucozei prin stimularea
secretiei de insulin [6], intensific re-esterificarea acizilor grasi, facilitnd depozitarea
trigliceridelor n adipocite [410]. Concentratiile plasmatice de ASP cresc la subiectii obezi, iar
rezistenta la ASP poate contribui la redirectionarea acizilor grasi spre ficat [70]. n modele
experimentale, soarecii cu deficit de ASP manifestau o diminuare moderat a masei tesutului
adipos si o sensibilitate sporit la insulin, autorii explicnd aceasta prin cantitatea redus de
trigliceride n tesutul adipos [292].
Leptina
Gratie descoperirii leptinei, un produs al genei ob, hormon primar sintetizat si secretat de
adipocitele mature, care se leag cu receptorii specifici n hipotalamus, tesutul adipos este
26
considerat drept un organ endocrin [448]. Leptina reprezint un polipeptid de 16-kDa cu 167
de aminoacizi, structural omologic citokinelor. Adipocitele secreteaz leptina n cantitti direct
proportionale masei tesutului adipos si statutului nutritional. Aceast secretie este relativ mai
nalt n tesutul adipos subcutanat, comparativ cu cel visceral [447]. Expresia si secretia leptinei
sunt reglate de o serie de factori. De exemplu, fiind amplificate de ctre insulin, glucocorticoizi,
TNF-u, estrogene, este diminuat de activarea receptorilor 3-adrenergetici, actiunea
androgenelor, hormonilor glucocorticoizi si agonistilor receptorului nuclear activat de
proliferatorii proxisomelor (peroxisome proliferator-activated nuclear receptor-, PPAR-).
Receptorii leptinei sunt membri ai superfamiliei receptorilor citokinici de clasa I si sunt expresati
att n sistemul nervos central, ct si la periferie [391]. Unele din efectele acestora, n special
cele legate de consumul, stocarea si utilizarea energiei, sunt mediate prin cile hipotalamice, iar
altele sunt mediate prin actiune direct asupra tesuturilor periferice, inclusiv asupra tesutului
muscular si celulelor pancreatice. Considerat initial drept hormon anti-obezitate, rolul primar
al leptinei este unul de semnal metabolic de suficient energetic, ns nu si de exces energetic
[415]. n modelele experimentale, mutatiile genei leptinei ob/ob si ale genei receptorului leptinei
db/db la soareci, precum si mutatiile genei leptinei fa/fa la sobolani au condus la obezitate [391,
448]. Administrarea leptinei reduce consumul alimentar, masa corporal si cantitatea de tesut
adipos la modelele experimentale cu gena mutant a leptinei. Tratamentul cu leptin
normalizeaz masa corporal la copiii cu obezitate pronuntat, la care se determin mutatii n
gena leptinei [124]. Prezenta concentratiilor nalte de leptin circulant n obezitate la oameni
suport conceptul de rezistent la leptin, ns cauzele acestui fenomen sunt putin cunoscute,
fiind presupuse defectele de semnalizare sau de transport al leptinei prin bariera hematocefalic
[415]. Exist dovezi, c leptina faciliteaz oxidarea acizilor grasi si reduce acumularea ectopic a
grsimilor n tesuturile non-adipoase, crescnd astfel sensibilitatea la insulin [291]. Leptina
activeaz proteinkinaza dependent de 5-AMP (AMPK) prin efecte directe asupra musculaturii
scheletale si indirect prin axa hipotalamus-sistemul nervos simpatic [272]. Activarea AMPK
influenteaz intensificarea -oxidrii si diminuarea esterificrii acizilor grasi n trigliceride,
conducnd la reducerea acumulrii lipidelor n muschi, tesutul adipos si alte tesuturi.
Factorul de necroz tumoral alfa
Factorul de necroz tumoral-alfa (TNF-u) este expresat n abundent n tesutul adipos n
obezitate si cantitatea lui descreste cu pierderea n greutate si ameliorarea sensibilittii la
insulin. TNF-u afecteaz semnalizarea insulinic in vitro si in vivo, reducnd expresia
adiponectinei n tesutul adipos si concentratiile ei circulante la indivizii obezi [340, 341].
Anticorpii anti TNF-u sporesc sensibilitatea la insulin n modelele experimentale de obezitate,
27
confirmnd rolul TNF-u n dezvoltarea rezistentei la insulin. Excesul de acizi grasi liberi
sporeste nivelul de m-ARN al TNF-u n tesutul adipos si muscular, att n modele experimentale,
ct si la om [119, 302]. Soarecii cu TNF-u blocat la alimentare cu diet bogat n grsimi nu
dezvolt insulinorezistenta, ceea ce confirm rolul acestei citokine n instalarea rezistentei la
insulin indus de excesul de acizi grasi. Un argument suplimentar n favoarea implicrii TNF-u
n dezvoltarea rezistentei la insulin reiese din faptul, c tiazolidindionele (TZD) reduc expresia
acestuia n adipocite si contracareaz rezistenta la insulin indus de TNF-u n modele
experimentale [415]. n literatura de specialitate este discutat rolul endocrin al TNF-u si se
presupune, c efectele acestui factor se produc preponderent la nivel local si nu la cel sistemic.
Interleukina-6
Interleukina-6 (IL-6) se caracterizeaz prin actiune pleiotrop si excesiv. Aditional la
efectele hematologice, imunologice si hepatice, ea are o serie de proprietti endocrine si
metabolice. Este stimulator puternic al axei hipotalamo-hipofizar-adrenale si se afl sub un
control negativ din partea glucocorticoizilor. n teste acute IL-6 stimuleaz somatotropina, inhib
secretia tireotropinei si reduce concentratiile serice ale lipidelor. Secretia IL-6 n stres este
cauzat de catecolamine. Se consider, c supraproductia de IL-6 contribuie la declansarea
patologiilor determinate de mbtrnire si de stresul cronic [315]. IL-6 este secretat n tesutul
adipos, iar concentratiile ei plasmatice coreleaz cu masa corporal si gradul de rezistent la
insulin [34]. Exist indicatii, c IL-6 afecteaz n mod direct semnalizarea insulinic prin
inductia supresorului de semnalizare a citokinelor-3 (suppressor of cytokine signalling-3, SOCS-
3), care inhib autofosforilarea receptorului de insulin, indus de insulin [361]. Se consider,
c IL-6 poate actiona si prin mecanisme centrale, influentnd masa corporal si sensibilitatea la
insulin [416, 417].
Rezistina
Rezistina face parte din familia proteinelor secretate, numit FIZZ (found in
inflammatory zone). Initial ea a fost clonat din cauz, c expresia ei a fost redus la
administrarea TZD. Concentratiile de rezistin se constat sporite n modele experimentale de
obezitate indus alimentar si n cea provocat de defecte genetice [378]. La om, principala surs
de rezistin sunt, probabil, celulele sistemului imunitar, si nu adipocitele, nefiind absolut clar
dac aceasta protein joac un rol semnificativ n rezistent la insulin [354]. n modele
experimentale infuzia rezistinei provoac aparitia rezistentei sistemice la insulin, diminueaz
transportul glucozei, stimulat de insulin, n celulele adipoase, efectele fiind opuse la infuzia
anticorpilor anti-rezistin. Infuzia de rezistin de asemenea sporeste producerea hepatic de
28
glucoz, cauzat de rezistenta sever a tesutului hepatic la insulin [327, 378].
Adiponectina
Adiponectina a fost descoperit prin metoda de analiz randomizat a secventelor mari
ale genelor expresate n adipocite, fiind identificat ca o substant specific tesutului adipos,
molecula creia este similar colagenului. Aceast citokin are o serie de functii biologice,
precum functia antidiabetic, antiaterosclerotic si antiiinflamatorie. Concentratiile plasmatice de
adiponectin se reduc pe msura cumulrii tesutului adipos visceral. Se presupune, c
concentratiile reduse de adiponectin, cauzate de obezitatea visceral, prezint o cale de legtur
ntre obezitate, rezistenta la insulin si afectiunile vasculare [262]. Gena adiponectinei, adipoQ,
este expresat intens n adipocite si codific proteina, care este secretat si const din coad
colagenoas si cap globular, omologic factorului C1q al complementului. Proteina formeaz
complexe dimer-trimer, circulnd n snge n concentratii nalte. Contrar majorittii
adipokinelor, expresia si concentratia seric a adiponectinei nu este sporit, ci redus n strile de
obezitate si de rezistent la insulin. n modele experimentale de obezitate, diminuarea
concentratiilor de mARN al adiponectinei se constata numai n tesutul adipos visceral, ceea ce se
considera drept cauz a nivelului redus de adiponectin plasmatic. Reducerea masei corporale,
obtinute prin restrictie alimentar, sporeste expresia mARN al adiponectinei pn la nivel
comparabil cu cel normal [269]. n populatia general si la indieni Pima a fost demonstrat o
corelatie invers ntre concentratiile de adiponectin si IMC, indivizii cu concentratii mai mari
de adiponectin prezentnd un risc mai redus de a dezvolta diabet zaharat, dect cei cu
concentratii mai mici [373]. Mecanismele responsabile pentru controlul sintezei adiponectinei nu
au fost stabilite n detalii pn n prezent, ns interventiile terapeutice si nutritionale, ce
amelioreaz sensibilitatea la insulin, cum ar fi slbirea ponderal, restrictia caloric, tratamentul
cu tiazolidindione (TZD), intensific expresia genei adiponectinei n tesutul adipos si
concentratiile ei circulante [73, 253, 269]. Expresia si secretia adiponectinei este redus
semnificativ de TNF-u si IL-6 [126, 127], fapt ce sugereaz c rezistenta la insulin indus de
TNF-u si IL-6 poate fi cauzat, cel putin partial, prin mecanismul de reglare autocrin/paracrin
a sintezei si secretiei adiponectinei [415]. Se consider, c adiponectina si leptina actioneaz n
tandem, sensibiliznd tesuturile periferice la insulin, avnd, ns functii similare si diferite.
Adiponectina globular amelioreaz rezistenta la insulin, ns nu si obezitatea n modele
experimentale de soareci ob/ob deficienti [437]. Au fost clonate dou tipuri de receptori ai
adiponectinei, AdipoR1 si AdipoR2. AdipoR1 este expresat excesiv n tesutul muscular, iar
AdipoR2 este predominant expresat n ficat. Se consider, c acesti receptori ai adiponectinei
servesc pentru proteinele globulare simple (AdipoR1) si complexe (AdipoR2 s leag cu ambele
29
forme). AdipoR1 si AdipoR2 mediaz efectele adiponectinei de oxidare a acizilor grasi si de
capturare a glucozei prin activarea kinazei AMP si liganzilor PPAR [436]. O serie de cercetri
demonstreaz, c insulina, agonistii -adrenergetici si glucocorticoizii inhib expresia genei
adiponectinei si secretia ei, fenomene ce sustin ipoteza, c productia redus de adiponectin
poate juca un rol n rezistenta la insulin, indus de cateholamine sau glucocorticoizi [125, 447].
Visfatina
Visfatina este una din adipocitokinele identificate recent, cunoscut anterior ca factor
stimulant al coloniilor de celule pre-B (pre-B cell colony enhancing factor, PBEF), care este
produs predominant de tesutul adipos visceral si manifest proprietti similare insulinei [144].
Expresia visfatinei este sporit n modelele experimentale de obezitate, concentratiile ei
plasmatice constatndu-se sporite la persoanele cu obezitate abdominal si diabet zaharat de tip
2. Visfatina s leag cu receptorul insulinei ntr-un site diferit, de cel cu care s leag insulina, si
produce efect hipoglicemic prin reducerea eliberrii glucozei din hepatocite, stimulnd utilizarea
ei de ctre tesuturile periferice [38], potential care poate fi folosit n tratamentul rezistentei la
insulin si al diabetului. Cunoscut ca PBEF, visfatina a fost identificat n celulele din zonele de
inflamatie si concentratiile ei au fost majorate n diferite stri inflamatorii [144]. S-a demonstrat,
c la om n tesutul adipos subcutanat visfatina este mult mai expresat la subiectii slabi si mai
sensibili la insulin, fiind mult mai redus la indivizii cu cantitate mai mare de lipide n tesutul
muscular, sensibilitate joas la insulin si cu concentratii sporite de marcheri inflamatorii.
Visfatina din tesutul adipos subcutanat si cea din tesutul adipos visceral sunt influentate n mod
invers de IMC [411]. Concentratiile plasmatice de visfatin la persoanele obeze sunt reduse,
mARN al visfatinei fiind reglat diferentiat n tesutul adipos subcutanat si cel visceral [313].
Totodat, visfatinei i se atribuie rolul important de substant reglatoare n procesele de
inflamatie, implicate n patogenia maladiilor asociate obezittii [397], deoarece la om ea
activeaz leucocitele si induce productia de citokine: n monocitele CD14
+
visfatina induce
productia de IL-1, TNF-u, si IL-6. La pacientii cu boli inflamatorii intestinale cresc
concentratiile plasmatice de visfatin si expresia de mARN specific fiind mrit substantial n
tesutul intestinal al pacientilor cu boala Crohn si colit ulceroas. Cele expuse anterior,
sugereaz ideea c visfatina poate fi considerat drept una din adipocitokinele proinflamatorii
[287]. Studiile recente indic, c la indivizii cu sindrom metabolic concentratiile plasmatice de
visfatin sunt sporite, n comparatie cu indivizii care nu corespund criteriilor diagnostice ale SM
[132]. n pofida faptului, c concentratiile plasmatice de visfatin si concentratiile de mARN
specifice sunt reduse considerabil n tesutul adipos subcutanat la indivizii obezi, concentratiile
semnificativ majorate de mARN al visfatinei se nregistreaz n tesutul adipos visceral al
30
subiectilor obezi, comparativ cu subiectii slabi. Concentratiile de visfstin circulant si
concentratiile de mARN al visfatinei n tesutul adipos subcutanat coreleaz negativ cu IMC.
Concomitent, se constat corelatie pozitiv ntre concentratiile de mARN al visfatinei n tesutul
adipos visceral si IMC. Infuzia acizilor grasi liberi induce rezistent la insulin, ns nu afecteaz
visfatina circulant sau mARN-ul acesteia. Aceste rezultate atest, c visfatina plasmatic este
redus n obezitate al om atunci, cnd mARN specific este reglat diferit n tesutul adipos
subcutanat si cel visceral. Conform autorilor, visfatina nu are legtur cu rezistent la insulin
provocat prin infuzia lipidelor sau prin evaluarea modelului de homeostaz (homeostasis model
assessment, HOMA) [313], fenomen confirmat si ntr-un alt studiu, n care voluntarii au fost
supusi unei suprasolicitri alimentare timp de 7 zile, n urma creia se observa reducerea
visfatinei serice, lipsind vre-o corelatie cu concentratiile de insulin, IL-6, glucoz seric,
colesterol total, HDL- si LDL-colesterol, precum si cu functia celulelor pancreatice si
rezistenta la insulin [382].
Apelina
Pentru prima dat apelina a fost caracterizat ca ligand al receptorului APJ de cercettori
japonezi [392]. Apelina este o peptid scurt, eliberat din adipocite n urma stimulrii cu
insulin. Concentratiile plasmatice de apelin sunt sporite n obezitate asociat cu rezistent la
insulin si hiperinsulinemie. Exist trei forme de apelin, care contin 13, 17 sau 36 aminoacizi,
toate provenind din precursorul comun de 77 aminoacizi. n sistemul cardiovascular, apelina
produce vasorelaxarea dependent de endoteliu, mediat prin oxid nitric, si reduce valorile
tensionale, exercitnd concomitent un efect inotrop pozitiv de lung durat [38, 393].
Apelina este expresat si secretat predominant de ctre adipocitele albe, ns mARN
specific si concentratiile decelabile de peptid sunt prezente si n alte organe si tesuturi: rinichi,
cord si, ntr-o msur mai mic, n tesutul adipos brun. Expresia apelinei este intens n faza de
diferentiere a adipocitelor. n modele experimentale de obezitate, asociat hiperinsulinemiei, se
constat att expresia sporit a apelinei n tesutul adipos, ct si concentratii plasmatice nalte de
aceasta. Expresia apelinei n adipocite este inhibat de insuficienta de insulin si de restrictia
alimentar. O alimentare abundent si cresterea concentratiei de insulin amplific expresia
apelinei n tesutul adipos. Reglarea direct a expresiei apelinei n adipocite de ctre insulin se
remarc n modele experimentale si la om, fiind distinct asociat cu stimularea fosfatidilinositol
3 kinazei, protein kinazei C si protein kinazei mitogen-activabile (mitogen-activated protein
kinase, MAPK). Dalele acestea sugereaz, c insulina exercit un control direct asupra expresiei
genei de apelin n adipocite. La pacientii obezi concentratiile plasmatice nalte de insulin sunt
nsotite de concentratii majorate de apelin, sugernd, c reglarea apelinei de ctre insulin
31
regleaz concentratiile primei n snge. Autorii consider, c apelina este implicat n patogenia
strilor de obezitate asociate rezistentei la insulin [49]. Un alt grup de autori comunic, c
expresia apelinei n tesutul adipos este pozitiv reglat de TNF-u, semnalizarea pentru inductia
apelinei fiind realizat prin intermediul kinazei PI3, kinazei JNK si MAPK, dar nu prin activarea
protein kinazei C (PKC). Toate acestea sugereaz, c apelina poate fi nc o verig de realizare a
legturii dintre obezitate si strile asociate de inflamatie si rezistent la insulin [90]. Prezint
interes faptul, c stimularea receptorilor APJ ai apelinei produce reducerea TA prin mecanisme
antagoniste efectelor angiotensinei II (AT II), lansate n urma stimulrii receptorilor
angiotensinei de tip I (AGTR-1) [199]. Recent a aprut o serie de comunicri, care demonstreaz
interdependenta efectelor stimulrii receptorilor apelinei (APJ) si receptorilor angiotensinei II de
tip I [24, 203]. Concomitent, studierea mecanismelor de actiune a apelinei demonstreaz, c
efectul final hipotensiv al acesteia se realizeaz n modele experimentale de diabet prin
fosforilarea nitroxid sintetazei endoteliale (eNOS), sugernd, astfel, c sistemul apelina-APJ
poate fi un factor important n conditionarea rezistentei la insulin si reglarea functiilor vasculare
la diabetici [393, 449, 450].
Analiznd cele expuse n acest compartiment, se poate conchide c obezitatea visceral
este legat de insulinorezistent prin intermediul actiunilor unei orchestre de substante cu
denumire comun adipocitokine, unele din care mediaz si faciliteaz instalarea si progresarea
insulinorezistentei, avnd concomitent efecte proinflamatorii si proaterosclerotice, iar altele
joac un rol de protectie n privinta insulinorezistentei legate de obezitate.
Insulinorezisten(a yi dereglrile metabolismului lipidic
S-a constatat, c distribuirea tesutului adipos n organism este strns legat de caracterul
dereglrilor metabolismului lipidic. Dou depouri de tesut adipos, subcutanat si cel visceral, au
functia de capturare si depozitare a acizilor grasi liberi (FFA). Excesul de FFA este nemijlocit
implicat n patogenia rezistentei la insulin [440]. Acizii grasi liberi, fiind eliberati din tesutul
adipos excesiv, n caz de obezitate, sunt depozitate n ficat, ceea ce conduce la intensificarea
productiei de glucoz, trigliceride si a secretiei de lipoproteine cu densitate foarte joas (VLDL).
Alte schimbri includ reducerea concentratiei de HDL-colesterol si sporirea concentratiei de
LDL-colesterol. Se consider, c FFA induc RI la nivelul transportului de glucoz mediat de
insulin prin dereglarea cilor de semnalizare a insulinei [46]. n cazul indivizilor non-diabetici,
RI apare n perioada de 2-4 ore dup cresterea acut a concentratiei plasmatice de FFA si dispare
n 2-4 ore dup normalizarea concentratiei plasmatice de FFA [45, 184]. Excesul de FFA, de
asemenea, sporeste gradul de stres oxidativ [60, 268]. Radicalii liberi de oxigen produsi pot
activa diferite ci ce contribuie la patogenez rezistentei la insulin [202]. RI a tesutului hepatic
32
poate contribui la cresterea concentratiilor de FFA din cauza c insulina stimuleaz capturarea
lor hepatic [46]. Eliberarea sporit de FFA din tesutul adipos este nsotit de reducerea
capturrii lor de ctre tesutul muscular. Rezultatul final este afluxul sporit de FFAs n ficat, care
la rndul su exacerbeaz RI. Dislipidemia este cea mai tipic consecint a rezistentei la insulin
si a diabetului zaharat. Schimbrile specifice ale profilului lipidic si ale lipoproteinelor includ
majorarea concentratiilor de trigliceride din VLDL, diminuarea concentratiilor de HDL-
colesterol si formarea particulelor mici dense de lipoproteine cu densitate joas (LDL), care
rezult ntr-un profil dislipidemic foarte aterogen, sporind riscul de patologii cardiovasculare la
pacientii cu rezistent la insulin [28]. Dereglrile lipidice mentionate sunt drept rezultat al
concentratiilor excesive de FFA n snge. Fluxul sporit de FFA spre ficat rezult cu productia
sporit de VLDL, bogate n TG, care contin apolipoproteina B [239]. Reducerea concentratiilor
de HDL-colesterol este drept consecint a modificrilor de compozitie a HDL si a
metabolismului acestuia datorit hipertrigliceridemiei [110], precum si clearance-ului sporit de
HDL-colesterol din circulatie [53]. Densitatea particulelor LDL este distribuit n cinci subfractii
discrete, principalele din care sunt anormal de mici si dense. Cantitatea si distributia relativ a
subfractiilor depind de gradul de hipertigliceridemie [91]. Particulele LDL mici si dense sunt mai
aterogene, dect particulele LDL mai mari si plutitoare, din cauza c primele sunt mai toxice
pentru endoteliu, mai usor penetreaz prin membrana bazal endotelial avnd si susceptibilitate
nalt la oxidare [110].
RI la nivelul adipocitelor produce o eliberare sporit de acizi grasi, gratie insuficientei de
capturare a glucozei necesare n formarea trigliceridelor si diminuarea inhibitiei lipazei hormon-
senzitive. Cresterea concentratiei de acizi grasi, aditional la rezistenta la insulin a tesutului
muscular si a hiperinsulinemiei cauzate, stimuleaz ficatul s produc si s secreteze trigliceride
si lipoporoteide de densitate foarte joas (VLDL). Concentratiile nalte de VLDL n ser aproape
ntotdeauna sunt asociate cu concentratii reduse de lipoproteide de densitate nalt (HDL).
Acizii grasi, de asemenea, servesc n calitate de liganzi pentru receptorii activati de proliferator
de peroxisome (PPAR), care reprezint receptori nucleari ce afecteaz expresia genelor. Tipul u
al PPAR, care este activat de ctre fibrate, amplific oxidarea acizilor grasi, atenueaz sinteza
trigliceridelor si secretia de VLDL. Stimularea PPARu amplific producerea de apolipoprotein
(apo) A-I, care sporeste concentratia de HDL. PPAR, se leag cu tiazolidindionele (TZD) care
stimuleaz receptorii si amplific sensibilitatea la insulin [155]. Rolul PPAR n declansarea si
evolutia afectiunilor cardiovasculare este intens cercetat, nefiind nc definit. Unele date
sugereaz, c fiind activat de ctre acizii grasi, PPAR poate stimula acumularea de lipide n
macrofagi. ns, de asemenea s-a demonstrat, c activarea PPAR produce efluxul de colesterol,
iar tratamentul cu TZD n modelele experimentale de ateroscleroz conduce la inhibitia formrii
33
ateromului [235].
Asadar, tulburrile metabolismului lipidelor, instalate drept consecint a rezistentei la
insulin, poart un caracter proaterosclerotic. Pe de alt parte, cresterea concentratiilor
plasmatice de FFA este abil s induc si s mentin insulinorezistenta la nivelul tesuturilor.
Insulinorezisten(a, stresul oxidativ yi disfunc(ia endotelial
Se consider, c consecintele cardiovasculare ale insulinorezistentei se datoreaz, n mare
msur, disfunctiei endoteliale. Rezistenta la insulin se manifest, n primul rnd, n tesuturile
muscular si adipos, altele mentinndu-si sensibilitatea la insulin. Hiperinsulinemia
compensatorie, necesar pentru mentinerea homeostazei, are un impact negativ asupra
tesuturilor, care rmn sensibile la insulin. Astfel, sensibilitatea diferit la insulin a tesuturilor
rezult n anormalitti si sindroame clinice asociate cu rezistenta la insulin [329]. Primul pas al
procesului de alterare tisular, influentat de hiperglicemie, este un flux mai mare de glucoz
prin membranele celulelor endoteliale, care depseste capacittile sistemului mitocondrial de
transport al electronilor, rezultnd cu productie de radicali liberi de oxigen. n plus la aceasta,
cresc concentratiile intracelulare de produse finale de glicare avansat (PGA) [105]. Stresul
oxidativ, instalat drept consecint a proceselor mentionate, reduce biodisponibilitatea NO prin
conversia NO disponibil n peroxinitrit. PGA induc producerea moleculelor de adeziune celular
n patul vascular. Rezultatul final fiind sporirea interactiunii endoteliului vascular cu monocitele
circulante si lansarea unei cascade de inflamatie [355, 356]. S-a constatat, c disfunctia
endoteliului vascular, caracterizat prin reducerea biodisponibilittii NO endoteliale n timpul
episoadelor acute de hiperglicemie, joac un rol extrem de important n aterogenez, fiind
observat chiar si la indivizii cu tolerant normal la glucoz [219]. Spectrul de efecte finale ale
disfunctiei endoteliale este amplu si include diminuarea producerii si a sensibilittii la oxid
nitric, ceea ce conduce la modificarea functionrii endoteliului si reactivittii acestuia, expresia
intens a moleculelor de adeziune celular, urmat de adeziunea crescut a monocitelor si
trombocitelor la peretele vascular, contribuind la formarea de celule spumoase, tromboz si
inflamatie, care se desfsoar pe un fundal de activitate procoagulant sporit si functie
fibrinolitic alterat, ultimele cauznd o stare protrombotic [135].
Este cunoscut faptul, c diabetul zaharat este asociat cu disfunctie endotelial, ns
lucrrile recente au relevat, c disfunctia endotelial se produce si n cazul unei rezistente la
insulin prezente fr diabet manifest [95, 190]. Cauzele acestui fenomen nc nu sunt clare, ns
una din ele, posibil, poate fi legat de angiotensina II, avnd ci comune de semnalizare cu
insulina [189]. Se consider, c strile hiperinsulinemice pot cauza o crestere a sensibilittii ctre
angiotensina II, care, la rndul ei, poate conduce la intensificarea proliferrii celulare, cresterea
34
concentratiei inhibitorului activatorului plasminogenului de tip 1, moleculelor de adeziune
intracelular de tip 1 si a proteinei chemoatractante a monocitelor de tip 1. Defectele de
sensibilitate la insulin pot reduce vasodilatarea endotelial stimulat prin insulin. Aceasta se
poate instala prin defecte ale cii fosfatidilinositol 3-kinazei, care n conditii obisnuite stimuleaz
nitroxid-sintetaza endotelial s produc oxidul nitric.
Asadar, stresul oxidativ si disfunctia endotelial, aprute n urma rezistentei la insulin,
contribuie substantial la aterogenez si la instalarea hipertensiunii arteriale.
Insulinorezisten(a yi inflama(ia cronic
Teoria inflamatoare de patogenie a afectiunilor aterosclerotice sustine, c procesele de
aterogenez sunt indispensabil legate de procesul de inflamatie cronic nespecific [92, 175, 339,
398]. Observarea concentratiilor nalte de unele proteine de faz acut si de citokine inflamatorii
n circulatie a sugerat opinia, c indivizii obezi se caracterizeaz printr-o stare de inflamatie
cronic de intensitate joas si c aceasta ar fi cauzal legat de rezistenta la insulin si sindromul
metabolic. Este, ns, neclar contributia relativ a tesutului adipos visceral sau subcutanat n
productia adipokinelor specifice n obezitate [109] si dac are inflamatia un caracter generalizat
sau local. Originea acestei inflamatii se regseste, cel putin partial, n tesutul adipos [81, 82],
inflamatia evolund pe msura diferentierii acestuia [418]. Componenta initial a acestei
inflamatii poate proveni din infiltratia progresiv a macrofagilor n tesutul adipos pe msura
cresterii volumului acestuia. Unele date demonstreaz, c cantitatea de macrofagi este mai mare
n tesutul adipos obtinut de la animale obeze, comparativ cu tesutul adipos obtinut de la animale
slabe. Se presupune, c sporirea productiei de TNF-u stimuleaz preadipocitele si endoteliocitele
s produc proteina chemoatractant a monocitelor de tip 1 (monocyte chemoattractant protein-
1, MCP-1), recrutnd astfel monocitele din mduva osoas. Cresterea concentratiilor locale si
sistemice de marcheri ai inflamatiei poate fi rezultat al stimulrii reciproce a macrofagilor si
adipocitelor. Macrofagii si adipocitele au multiple caracteristici comune, cel putin n profilurile
de expresie a genelor. De asemenea s-a constatat, c preadipocitele pot s diferentieze n celule
similare macrofagilor [64]. Se presupune, c aceste evenimente reflect hipoxia n portiunile
tesutului adipos, care precede angiogeneza si implic factorul cheie de rspuns tisular la hipoxie,
factorul de transcriptie indus de hipoxie (transcription hypoxia inducible factor-1) [399].
Starea inflamatoare cronic este discutat ca fiind implicat n dezvoltarea rezistentei la
insulin, patogenia diabetului zaharat tip 2 [364], precum si n progresarea aterosclerozei [256,
443, 444]. Datele existente sugereaz, c insulinorezistenta nu numai c este asociat, ci poate fi
si drept rezultat al unei produceri excesive de citokine proinflamatorii (de ex.: IL-6, rezistinei,
TNF si PC-R) si al unui deficit relativ de citokine antiinflamatorii (de ex.: adiponectinei), aprute
35
ca rspuns la excesul de tesut adipos n obezitate [110]. Rolul proinflamator al tesutului adipos a
fost demonstrat nc n a. 1993 de Hotamisligil et al. si Feinstein et al., care comunic, c
citokina proinflamatoare TNF-u induce rezistenta la insulin la animalele de laborator [129,
187]. Starea proinflamatoare n insulinorezistent se caracterizeaz prin cresterea concentratiei
de PC-R, produs n ficat n urma actiunii diferitor citokine proinflamatorii (IL-6, IL-1, TNF-u)
[135]. Unele cercetri relateaz despre legtura dintre inflamatia sistemic si sindromul
metabolic[13, 170]. Festa et al. au studiat relatiile dintre SM si marcherii inflamatori, inclusiv
proteina C-reactiv n studiul IRAS (Insulin Resistance Atherosclerosis Study) [131]. Utiliznd
datele examinrii a circa 1000 de indivizi fr diabet, autorii au demonstrat, c IMC,
circumferinta abdomenului si sensibilitatea la insulin, estimat prin testul de tolerant la
glucoz si determinarea concentratiei de insulin a jeun, coreleaz cu concentratiile de PC-R,
fibrinogen si cu leucocitoza. n plus, numrul de manifestri dismetabolice (dislipidemie,
obezitate visceral, RI, hipertensiune arterial), prezente la indivizii luati n studiu, s-a dovedit a
fi direct proportional cu concentratiile de protein C-reactiv. Aceste date au fost confirmate si n
studiul WHS (Womens Health Study) [336]. Analiznd rezultatele examinrii a 14,719 de femei
(participantele n WHS cu diabet sau terapie hormonal de substituire au fost excluse), autorii au
relevat, c participantele n studiu cu SM si cu concentratii de protein C-reactiv depsind 3
mg/L, dup ajustare la vrst, prezentau un risc relativ mai nalt de evenimente cardiovasculare
n viitor (infarct de miocard nefatal, ictus ischemic nefatal, revascularizare coronarian, deces
prin cauze cardiovasculare), dect cele cu SM si concentratii joase de PC-R. Participantele cu
SM au avut rate de incident n viitor a evenimentelor cardiovasculare de 5,9 la 1000 ani
individuali de viat, n cazul n care concentratia de PC-R depsea nivelul de 3 mg/L si de 3,4 la
1000 ani individuali de viat - n cazul n care concentratia de PC-R era sub nivelul mentionat.
La persoanele cu diabet si cardiopatie ischemic se constat concentratii nalte de
metaloproteinaze de matrice (MMP), ce poate avea important pentru instabilitatea plcilor
aterosclerotice [157]. Concentratiile serice de PC-R sunt un predictor al afectiunilor
cardiovasculare aterotrombotice si al diabetului zaharat tip 2. n studiul corelatiilor ntre PC-R si
obezitate abdominal, lipide, apolipoproteine, tensiune arterial, factorii mediului si cei
comportamentali, independent de influentele genetice, care a inclus 194 perechi de gemeni de
sex feminin sntoase, s-a demonstrat c concentratiile de PC-R coreleaz distinct cu obezitatea
n general si, n special, cu obezitatea abdominal, tensiunea arterial si nivelele de lipide
sangvine. S-a presupus, c corelatiile mentionate contribuie substantial la asocierile dintre PC-R
si diabetul zaharat tip 2, precum si cu evenimentele coronariene [161].
Tratamentul diabetului cu TZD produce o reducere a concentratiei serice de MMP-9
[172]. n acelasi studiu s-a demonstrat, c pacientii cu diabet zaharat rspund la tratamentul cu
36
TZD printr-o reducere semnificativ a concentratiei de PC-R.
Este logic ntrebarea: Cum poate o stare inflamatoare cauza rezistent la insulin?
Primul din mecanismele posibile a fost descris de Hotamisligil et al [186], care au demonstrat c
fosforilarea serinei a IRS-1, indus de TNF-u, conduce la fosforilarea serinei receptorului
insulinei, blocnd fosforilarea normal a tirozinei n receptorul respectiv si, astfel, mpiedic
transductia semnalului insulinei. De asemenea s-a demonstrat, c IL-6 si TNF-u induc proteina
SOCS-3 (Suppressor of Cytokine Signaling-3, SOCS-3), care blocheaz transductia semnalului
citokinelor si fosforilarea tirozinei a IRS-1, cauznd ubiquitinarea si degradarea proteosomal a
IRS-1 si IRS-2 [113, 342, 361]. Aceasta, la rndul su, reduce activarea Akt (protein kinaza B),
care, n mod normal, cauzeaz translocarea transporterului de glucoz sensibil la insulin,
GLUT-4, n membrana plasmatic. Akt induce fosforilarea enzimei NOS si activarea ei pentru a
produce NO [101]. Proteina TRB3 blocheaz activarea Akt n ficat si, n consecint, reduce
actiunea insulinei [103]. Exist date care atest, c Akt-2, proteina cheie implicat n transductia
semnalului insulinei, care mediaz fosforilarea si activarea NOS endoteliale si secretia NO,
previne mobilizarea GTP-azei Rac-1 n membrana celular, prevenind generarea superoxidelor.
Generarea superoxidelor depinde de translocarea elementelor esentiale ale HADPH oxidazei,
cum ar fi p47
phox
, din citosol n membran. Acest proces este mediat de GTP-aza prooxidativ
Rac [35, 311]. n lipsa Akt-2 se produce translocarea sporit de Rac-1 n membran, productia
sporit de complex NADPH oxidaz, ceea ce conduce la amplificarea productiei de superoxide si
stres oxidativ. S-a demonstrat, c soarecii lipsiti de protein kinaza B (Akt-2) dezvolt rezistent
la insulin si hiperglicemie moderat, asociat cu hiperinsulinemie [68].
Insulinorezisten(a yi sistemul de fibrinoliz
Numai factorii metabolici de risc cardiovascular, asociati sindromului metabolic, nu
explic completamente morbiditatea nalt legat cu acest sindrom. Se stie, c secretia factorului
protrombotic, a inhibitorului activatorului plasminogenului de tip 1 (PAI-1), n sindromul
metabolic este stimulat prin mai multe mecanisme, contribuind considerabil la manifestrile
acestuia [11]. Alti factori protrombotici n SM includ cresterea concentratiei serice de fibrinogen,
a factorului von Willebrand, a factorului VII, a trombinei si agregarea sporit a trombocitelor
[94]. Pornind de la ipoteza, c dereglrile hemostatice pot contribui la instalarea unui risc
cardiovascular sporit, Sakkinen P. et al. (2000), folosind datele colectate de la 322 indivizi fr
diabet zaharat cu vrste cuprinse ntre 65 si 100 ani, participanti n Cardiovascular Health Study
n perioada aa. 1989-1990, au efectuat analiza factorial a 10 factori metabolici asociati
sindromului metabolic si a 11 factori din domeniul procoagulrii, inflamatiei si fibrinolizei
pentru a estima asocierea markerilor de risc de ordin metabolic cu cei hemostatici. Analiza
37
acestor factori a depistat patru factori independenti: masa corporal, concentratia de
insulin/glucoz sangvin, lipidele si tensiunea arterial. Gratie aditiei variabilelor hemostatice
au fost inclusi trei factori noi: inflamatia, proteinele dependente de vitamina K si activitatea
procoagulant. Inhibitorul activatorului plasminogenului (PAI-1) a demonstrat asociere cu
factorul masei corporale, ce sugereaz ipoteza c obezitatea este legat cu alterri de fibrinoliz.
Fibrinogenul se asociaz cu factorul sumar al inflamatiei, dar nu si cu activitatea procoagulant,
sugernd, c fibrinogenul, n general, reflect gradul de inflamatie si nu potentialul procoagulant.
Se poate conchide, c dac variabilele hemostatice contribuie la riscul cardiovascular sporit n
sindromul metabolic, ele, cu exceptia plasminogenuli si PAI-1, realizeaz acest risc independent
de tulburrile metabolice cunoscute [345].
Studiul axat pe estimarea legturilor ntre inhibitorul fibrinolizei, activat de trombin
(thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor, TAFI), si componentele sindromului metabolic la
pacientii cu diabet zaharat tip 2 a relevat, c concentratiile plasmatice de PAI-1 sunt strns
asociate cu componentele sindromului metabolic, cum ar fi IMC, concentratia de trigliceride,
rezistenta la insulin, estimat cu aplicarea modelului homeostatic de evaluare a rezistentei la
insulin (homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMA), si cu rezultatele estimrii
a PC-R prin metoda cu sensibilitate nalt. Concentratiile plasmatice de TAFI manifest o
corelatie pozitiv si independent cu LDL-colesterolul. Concentratiile plasmatice de complex
plasmin-u2-antiplasmin (PAP), ca indicator al activittii sangvine fibrinolitice, manifest
corelatie negativ semnificativ cu PAI-1, dar nu si cu TAFI. Pacientii cu diabet tip 2 si sindrom
metabolic aveau concentratii majorate considerabil de PC-R si foarte joase de PAP. Rezultatele
lucrrii atest, c concentratia de LDL-colesterol reprezint factorul principal, care determin
nivelul de TAFI la pacientii cu diabet tip 2, iar coexistenta sindromului metabolic si a
hipercolesterolemiei n mod sinergetic accelereaz inflamatia si dereglrile fibrinolitice prin
cresterea concentratiilor de TAFI si PAI-1, care inhib fibrinoliza [25]. Totodat, estimarea
secretiei endoteliale a activatorului tisular al plasminogenului (t-PA) la pacientii obezi si la
obezii cu manifestri ale sindromului metabolic nu a relevat diferente semnificative, fenomen ce
indic c prezenta sindromului metabolic nu influenteaz disfunctia endotelial fibrinolitic
cauzat de obezitate, ca atare [409].
Asadar, starea de inflamatie cronic n urma obezittii viscerale si insulinorezistentei este
asociat cu dereglri n sistemul fibrinolitic si acestea, actionnd n tandem, joac rolul unor
verigi de legtur ntre sindromul metabolic si afectiunile cardiovasculare.
Insulinorezisten(a yi hipertensiunea arterial
Exist dovezi clinice n favoarea legturii ntre RI si hiprtensiune arterial, numerosi
38
pacienti cu hipertensiune arterial manifestnd RI si hiperinsulinemie. Rudele normotensive de
primul grad ale pacientilor cu HTA sunt mai rezistente la insulin si demonstreaz concentratii
sanguine mai nalte de insulin, n comparatie cu persoanele din lotul de control. n plus,
hiperinsulinemia, ca surogat pentru estimarea rezistentei la insulin, s-a dovedit a fi un factor
predictiv bun pentru aparitia hipertensiunii la pacientii normotensivi. Totusi, legtura ntre RI si
hiprtensiune nu este absolut din motivul, c circa 50% din pacientii cu HTA esential nu
manifest rezistent la insulin [329]. Sunt presupuse o serie de mecanisme, prin care RI poate
influenta dezvoltarea HTA. Concentratiile nalte de FFA exercit efecte proinflamatorii, ce poate
produce o vasoconstrictie relativ, iar insulina, fiind hormon cu actiune antiinflamatoare,
micsoreaz concentratiile de FFA si produce un efect vasodilatator [402]. Diminuarea
concentratiilor de NO produse de endoteliu, cnd acesta este n stare de rezistent la insulin,
poate facilita vasoconstrictia produs de FFA. La indivizii cu RI se poate observa o reabsorbtie
renal de sodiu sporit, stimulat de insulin [110]. Totodat, concentratiile nalte de insulin
produc si mentin stimularea sistemului nervos simpatic [20]. Toti factorii mentionati conduc la
aparitia si mentinerea HTA la pacientii cu rezistent la insulin. Aditional, disfunctia endotelial
ca atare poate contribui substantial la dezvoltarea HTA esentiale la aceste persoane [135].
Hiperinsulinemia poate conduce la hipertensiune att prin stimularea mecanismelor
simpato-adrenale, ct si prin stimularea hipertrofiei musculaturii netede vasculare. Totodat,
rezistenta la insulin poate provoca hipertrigliceridemie si un nivel redus de HDL-colesterol prin
stimularea productiei concentratiilor nalte de catecholamine. Obezitatea abdominal,
considerat de unii autori drept cauz a insulinorezistentei n cazul sindromului metabolic, se
presupune a fi legat cu hipertensiunea arterial prin patru mecanisme posibile: tonusul vascular
nalt, conditionat de biodisponibilitatea redus de NO din cauza stresului oxidativ [88],
concentratiile nalte de dimetilarginin asimetric (ADMA) n urma tulburrilor de functionare a
cascadei nitroxid sintetazei [245], cresterea tonusului simpatic [115] si productia sporit de
angiotensinogen de ctre tesutul adipos, ce conduce la activarea sistemului RAAS [154]. Pe de
alt parte, obezitatea visceral, insulinorezistenta, disfunctia endotelial, activarea sistemului
RAAS, concentratiile sporite de mediatori ai inflamatiei si apneea n somn, presupuse ca factori
responsabili de dezvoltare a hipertensiunii arteriale la indivizii cu sindrom metabolic, actionnd
n ansamblu, pot induce stimularea sistemului simpatoadrenal, vasoconstrictia, cresterea
volumului intravascular al lichidelor si reducerea gradului de rspunsuri vasodilatatoare, lansnd,
astfel, si mentinnd hipertensiunea arterial la pacientii cu sindrom metabolic [438].
Asadar, rezistenta la insulin, fiind considerat verig principal a sindromului metabolic,
cauzeaz un spectru larg de fenomene patologice, care favorizeaz aparitia si progresarea
afectiunilor cardiovasculare. Riscul major de afectiuni cardiovasculare si de diabet zaharat tip 2
39
este realizat prin dereglri ale metabolismului lipidic, disfunctie endotelial, inflamatie cronic,
dereglri ale sistemului fibrinolitic si hipertensiune arterial.
Rolul macronutrien(ilor n dezvoltarea sindromului metabolic
Dac obezitatea visceral prezint o stare proinflamatoare si transductia semnalului
insulinei este modificat prin mecanisme de inflamatie, este logic ntrebarea: care este originea
acestei stri proinflamatorii? O serie de cercetri demonstreaz, c ingerarea de macronutriente
poate induce stres oxidativ si rspunsuri inflamatorii.
Testarea ipotezei, c stresul oxidativ si insulinorezistenta sunt asociate la om, utiliznd
studiul cros-sectional a 2002 persoane fr diabet zaharat din Framingham Offspring Study,
bazat pe comunitate, a relevat c instantaneu cu cresterea valorilor raportului 8-epi-
PGF
2u
/creatinin de la tertil la tertil, rezistenta la insulin, estimat prin metoda HOMA,
crestea de la 18,0 n prima tertil pn la 27,5 n doua si 29,4% n treia; (P < 0,0001), de
asemenea si nivelele de rezistent la insulin (3,28; 3,83; si 4,06 unitti pentru prima, a doua si a
treia tertil, respectiv; P < 0,0001). Asocierea ntre rezistenta la insulin si stresul oxidativ se
diminua dup ajustare suplimentar la IMC (P = 0,06 ntre tertilele de prevalent a rezistentei la
insulin; P = 0,004 pentru media insulinorezistentei determinate prin HOMA). Douzeci si sase
la sut din participanti erau obezi (IMC 30 kg/m
2
), 39% aveau sindrom metabolic, conform
definitiei NCEP/ATP III, si 37% - glucoza matinal mrit (glucoza a jeun 5,66,9 mmol/l).
Printre 528 participanti obezi prevalenta rezistentei la insulin a constituit 41,3, 60,6, si 54,2%,
respectiv, n trei tertile consecutive de raport al 8-epi-PGF
2u
/creatinin (P = 0,005). ntr-un total
de 781 de persoane cu sindrom metabolic prevalenta rezistentei la insulin a constituit 41,3%;
56,7%; si 51,7% (P = 0,0025), respectiv; iar printre 749 de pacienti cu glucoza a jeun mrit,
prevalenta rezistentei la insulin a constituit 39,6; 47,2 si 51,6% (P = 0.04). Autorii au conchis,
c stresul oxidativ sistemic se asociaz cu rezistenta la insulin la indivizii cu risc obisnuit sau
sporit de diabet zaharat tip 2, concluzie persistent si dup ajustare la IMC [266].
Informatia privind factorii de risc cardiovascular asociati cu stresul oxidativ sistemic a
fost obtinut anterior din grupuri preselectate cu stadii avansate de boli cardiovasculare, fcnd
dificil evaluarea contributiei fiecrui factor de risc la gradul de stres oxidativ si identificarea
acelor factori de risc care actioneaz independent, pentru ca informatia s poat fi aplicat n
populatia general. Studiul Keaney, J.F., Jr. et al. (2003) a avut drept scop determinarea
conditiilor clinice asociate cu stresul oxidativ sistemic n cohorta bazat pe comunitate din
Framingham Heart Study. Au fost examinati 2828 de indivizi la care n calitate de marcher al
stresului oxidativ sistemic s-a estimat nivelul de 8-epi-PGF
2u
(F
2
-isoprostan 8-epiPGF
2u
) n
urin, indexat prin creatinin. S-au folosit modele de regresie a variabilelor multiple cu ajustare
40
la vrst si sex pentru evaluarea corelatiilor clinice ale stresului oxidativ. n cazul ajustrii la
vrst si sex, nivelele majorate de 8-epi-PGF
2u
, indexate prin creatinin, au fost pozitiv asociate
cu sexul feminin, tratamentul hipertensiunii, fumatul, diabetul zaharat, concentratiile de glucoz
sangvin, indexul masei corporale si antecedentele personale de boli cardiovasculare.
Dimpotriv, vrsta si colesterolul total sangvin corelau negativ cu 8-epi-PGF
2u
n urin, indexate
prin creatinin. Dup ajustarea la o serie de covariabile - diminuarea cenzului de vrst si a
raportului de colesterol total/HDL cholesterol - sexul, fumatul, IMC, glicemia si bolile
cardiovasculare rmneau asociate cu concentratiile de 8-epi-PGF
2u
n urin. Autorii au conchis,
c fumatul, diabetul si IMC sunt strns asociate cu nivelul stresului oxidativ sistemic, estimat
prin concentratiile de 8-epi-PGF
2u
indexate prin creatinin. Efectul IMC a fost influentat minim
de nivelul glicemiei si de diabet, fapt care sugereaz rolul important al stresului oxidativ n
realizarea impactului duntor al obezittii asupra bolilor cardiovasculare [220].
Ingerarea a 75 g de glucoz intensific degradarea superoxidelor de ctre leucocite la un
nivel de 140%, comparativ cu cel bazal, si sporeste expresia p47
phox
, subunitatea NADPH
oxidazei, a enzimei care transform O
2
n radical de superoxid. Volumul echicaloric de grsimi
ingerate rezult n acelasi grad de stres oxidativ [279, 280]. Ingerarea glucozei conduce la reactii
comprehensive inflamatorii, care reflect sporirea legrii intranucleare de factorul nuclear NF-
kB, diminuarea expresiei factorului intranuclear nuclear IkB si cresterea concentratiilor de
IKKu si IKK, dou kinaze care fosforileaz IkBu si IkB, care rezult cu ubichitinarea si
degradarea lor proteosomal [98]. Ingerarea glucozei, de asemenea influenteaz cresterea
concentratiilor a doi factori de transcriptie proinflamatorii, AP-1 si Egr-1 [16]. AP-1 regleaz
transcriptia metaloproteazelor de matrice, iar Egr-1 moduleaz transcriptia factorului tisular (TF)
si PAI-1. Astfel, ingerarea glucozei amplific expresia metaloproteazelor de matrice 2 si 9 si
expresia TF si PAI-1. S-a constatat, c hrana mixt de la fast food induce activarea TNF-kB,
diminueaz IkBu, sporind IKKu si IKK, concomitent cu cresterea generrii de radicali
superoxid de ctre celulele mononucleare [17]. Este necesar de mentionat, c infuzia
intravenoas de trigliceride cu heparin la indivizii normali cu cresterea concentratiilor de acizi
grasi liberi pn la nivel comparabil cu cel observat la obezi, rezult cu un rspuns inflamator
[402]. Totodat, insulina inhib transcriptia unei serii ntregi de factori proinflamatori [15].
Toate genele, care sunt stimulate de o ingerare alimentar acut, la subiectii obezi sunt
activate n starea bazal, concentratiile produselor acestor gene fiind majorate. Instantaneu cu
aceasta, reducerea aportului alimentar la obezi pn la 1000 ccal/zi pentru o perioad de 4
sptmni diminueaz gradul stresului oxidativ si concentratia mediatorilor de inflamatie [88]. n
mod similar, postul de 48 ore la indivizii normali reduce generarea radicalilor superoxid peste
50%, concomitent cu scderea concentratiei de p47
phox
[89]. Este clar, c ingerarea alimentelor
41
este un factor major de reglare a stresului oxidativ. Radicalul superoxid generat n cadrul
stresului oxidativ este activator cel putin a doi factori majori de transcriptie proinflamatorii, NF-
kB si AP-1. Primul regleaz activitatea de transcriptie cel putin a 125 gene, majoritatea din care
sunt proinflamatorii [413, 414, 419, 432]. Asadar, nu este surprinztor, c obezitatea prezint o
stare proinflamatoare, numeroase gene proinflamatorii fiind expresate suplimentar legrii sporite
a NF-kB, expresiei sporite de p65, proteinei din grupul NF-kB si concentratiei reduse de protein
IkB [151].
Se consider, c deopotriv cu obezitatea si ingerarea sporit de macronutriente exist
factori genetici si ai mediului ambiant, care declanseaz activarea mecanismelor de inflamatie si
induc stresul oxidativ. Acesti factori genetici pot avea o important mai semnificativ n grupele
etnice, n care sindromul metabolic se dezvolt n lipsa obezittii. n aceste grupe, migratia n
trile vestice cu economie avansat rezult cu adipozitate legat de sedentarism, care la rndul
su rezult cu fenotipul sindromului metabolic ca realizare a fondului genetic mostenit. n
discutia inflamatiei induse de macronutrienti, rolul macronutrientilor uneori se pune la ndoial,
argumentul fiind c produsele alimentare consumate n zilele de azi nu difer de cele consumate
anterior si nu sunt evidente cauzele, din care anume astzi ele ar trebui s exercite un efectul
proinflamator. Cauza ar putea consta n faptul, c cantitatea de alimente consumate n zilele de
azi este mult mai mare; portiile unei diete contemporane nu contin fibre, fructe si legume
suficiente. Aceast combinatie rezult cu inabilitatea insulinei, secretate endogen ca rspuns la
alimentatie, de a supresa inflamatia generat de alimente. n acest context este interesant de
remarcat, c dieta de 900 ccal, bazat pe recomandrile Asociatiei Americane a Inimii (American
Heart Association step 2 diet), bogat n fructe si fibre, nu provoac stres oxidativ semnificativ
sau inflamatie, contrar efectelor dietei de la fast food cu acelasi caloraj [278]. Intensificarea
generrii radicalilor de superoxid, de asemenea rezult cu diminuarea biodisponibilittii NO,
ultimul legndu-se cu radicalul superoxid si formnd peroxinitrat [227]. Aditional la aceea, c
Akt si NOS sunt inhibate din cauza rezistentei la insulin, diminuarea biodisponibilittii NO
provoac reducerea efectelor NO. Mai mult dect att, TNF-u supreseaz expresia NOS.
Actiunea acestor factori rezult cu dereglarea vasodilatrii mediate de endoteliu si a reactivittii
vasculare [123]. Este necesar de mentionat, c dereglrile reactivittii vasculare la indivizii obezi
si rezistenti la insulin pot fi reproduse n mod acut prin hran de 900 ccal de la fast food,
schimbrile proinflamatorii fiind similare celor n obezitate, care pot fi reproduse de aceeasi
hran [17]. n obezitate concentratiile plasmatice de ADMA cresc, fenomen ce inhib activitatea
NOS, reducnd astfel sinteza si secretia NO [63], iar rosiglitazonul, reducnd concentratiile
plasmatice de ADMA, amelioreaz reactivitatea vascular afectat n obezitate si n diabet de tip
2 [380]. Lucrrile initiale cu folosirea glucozei, frisci si a bucatelor de la fast food au
42
demonstrat, c acestea au efect proinfalamator asociat stresului oxidativ, au aprut si lucrri n
care se demonstreaz c anumiti macronutrienti pot fi inofensivi si neinflamatori. Un dejun de
900 calorii bogat n fructe si fibre nu cauzeaz stres oxidativ sau inflamatie. Administrarea
vitaminei E nainte de administrarea glucozei, de asemenea supreseaz stresul oxidativ si
inflamatia. Alcoolul si sucul de portocale, fiind administrate n cantitti eucalorice, de asemenea
nu cauzeaz stres oxidativ si inflamatie. Deoarece sucul de portocale este bogat n flavonoizi si
vitamina C, este posibil, c unii macronutrienti pot supresa stresul oxidativ si reactiile
inflamatorii. Exist date care indic, c administrarea vitaminei E pacientilor cu rezistent la
insulin reduce productia de citokine de ctre celulele mononucleare [97].
Starea proinflamatoare n obezitate si n sindrom metabolic are n originea sa un exces de
ingerare de calorii si, probabil, este rezultat al unei nutritii excesive la majoritatea pacientilor.
Starea proinflamatoare induce rezistenta la insulin, care provoac manifestri clinice si
biochimice ale sindromului metabolic. Aceasta rezistent la actiunea insulinei mentine si
avanseaz inflamatia prin cresterea concentratiilor de acizi grasi liberi si blocarea efectelor
antiinflamatorii ale insulinei. Desi acesti factori pot fi de o important primordial la majoritatea
pacientilor cu sindrom metabolic, exist ci prin care factorii genetici favorizeaz instalarea
stresului oxidativ si a inflamatiei n sindromul metabolic. Acesti factori pot avea o important
major n anumite grupe etnice [31, 112, 328, 333]. Din motivul, c alimentarea excesiv,
probabil, cauzeaz inflamatia, cel putin n sindromul metabolic asociat cu obezitatea, cea mai
rational cale de a o combate este restrictia caloric. O alt modificare a stilului de viat este
efortul fizic. Exercitiile sistematice diminueaz indicii de inflamatie, cum ar fi PC-R [69]. Desi
mecanismele de ameliorare a manifestrilor sindromului metabolic n urma exercitiilor fizice nu
sunt studiate n detalii, efortul fizic prezint o cale eficient de profilaxie a diabetului n
populatia cu prediabet [44, 405]. Att limitarea aportului alimentar, ct si efortul fizic dozat
diminueaz inflamatia.
Tinnd cont de prevalenta substantial a sindromului metabolic, rolul acestuia n
instalarea riscului cardiovascular si a diabetului zaharat tip 2, din perspectiva profilaxiei primare,
este rational asumarea de ctre medicii din sistemul de asistent medical primar a unei tactici
active de depistare a persoanelor cu acest sindrom si de consiliere adecvat comportamental a
acestora n vederea aplicrii metodelor nemedicamentoase de profilaxie, cum ar fi alimentatia
corect n privinta calorajului, calittii produselor alimentare, substantelor micronutriente, a
efortului fizic adecvat, etc. Eficacitatea consilierii de modificare a comportamentului fiind relativ
joas, totusi, aplicarea acestei metode poate produce rezultate importante la nivel populational n
ceea ce priveste reducerea riscului de boli cardiovasculare si a diabetului zaharat.
43
Genetica sindromului metabolic
Prevalenta SM sau a sindromului de insulinorezistent este nalt n toate populatiile
studiate pn n prezent. Acest sindrom se nregistreaz n toate grupele de vrst, demonstrnd o
crestere a rspndirii n grupele cu vrste medii si avansate. Totodat, prevalenta SM depinde de
etnie, aria geografic de resedint a populatiilor studiate si de criteriile diagnostice aplicate
pentru depistare. Rezultatele majorittii lucrrilor n domeniu atest, c att componentele
individuale, constituente ale sindromului metabolic, ct si sindromul integral prezint un factor
de risc major de mortalitate din toate cauzele, n special din cauze cardiovasculare si din cauza
diabetului zaharat tip 2. Prevalenta nalt si variatiile ei de la populatie la populatie sugereaz
prezenta unei componente genetice puternice, care favorizeaz dezvoltarea sindromului
metabolic la unele populatii.
Studiile de agregare n familii
n studii bazate pe familii, manifestrile fenotipice similare ntre rude reproduc informatia
privind contributia general a genelor n variatia caracteristicelor clinice. Pentru studiile
familiale sunt importante loturile mari, n special n cazurile n care este necesar compararea
transmiterii ereditare ntre subgrupuri de tineri si vrstnici, femei si brbati.
Analiza a 98 indicatori cantitativi ntr-o cohort de 6148 participanti din Sardinia cu
vrste cuprinse ntre 14 si 102 ani si 34469 perechi de rude a membrilor acestei cohorte a relevat,
c toate caracteristicile analizate au un component genetic semnificativ. Efectele genetice
explicau, n medie, 40% din variabilitatea a 38 de parametri de laborator ai sngelui, 51% din
variabilitatea a 5 indici antropometrici, 25% - a 20 de parametri de functionare a sistemului
cardiovascular si 19% - pentru 35 caracteristici personale. Patru trsturi au manifestat caracter
X-linkat. Analiza bivariat atest, c n majoritatea manifestrilor determinantele genetice sunt
comune, inclusiv n numeroase trsturi personale si n cele legate de sindromul metabolic.
Totodat, s-a constatat, c n pofida diferentelor n mrimea efectului eredittii, care era mai
pronuntat pentru valorile tensionale la persoanele cu vrsta peste 42 ani, dect la persoanele
tinere, aceleasi locusuri genetice contribuie la variabilitatea la tineri si vrstnici, brbati ti femei
[320].
Contributia efectelor genetice si ale mediului ambiant pentru asocierea dereglrilor
metabolice, care se includ n sindromul metabolic, rmne o arie de interes deosebit n cercetare.
n scopul explorrii arhitecturii genetice a sindromului metabolic a fost examinat un lot de 289
perechi de gemeni vrstnici din Swedish Adoption/Twin Study of Aging cu vrste cuprinse ntre
52 si 85 ani, media de 65,5 ani, din care 140 perechi au crescut separat. Au fost evaluate
componentele sindromului metabolic, IMC, rezistenta la insulin, trigliceridele, HDL-
44
colesterolul si tensiunea arterial sistolic. S-a constatat, c toate cinci componente ale
sindromului metabolic sunt influentate de un factor genetic latent comun, n timp ce numai trei
componente (trigliceridele, rezistenta la insulin si HDL-colesterolul) sunt influentate de factorul
mediului ambiant specific indivizilor. S-a relevat, c factorul genetic influenteaz n mare
msur IMC, gradul de rezistent la insulin si, ntr-o msur mai mic, trigliceridele, HDL-
colesterolul si tensiunea arterial sistolic, factorul mediului ambiant exercit influent similar
asupra trigliceridelor, HDL-colesterolului si, ntr-o msur mai mic, asupra rezistentei la
insulin. Tensiunea sistolic era legat cu sindromul metabolic, desi mai putin, numai prin efecte
genetice [185].
n familiile din Qubec Family Study s-a studiat similitudinea gradului de obezitate
abdominal si de tensiune arterial, folosind modelul de corelare bivariat familial. Rezultatele
au demonstrat, c gradul de obezitate abdominal coreleaz strns cu valorile tensionale, n
special se evidentiaz raportul abdomen/coaps si tensiunea arterial diastolic, fenomen ce
sugereaz efectul genetic pleiotrop si/sau efectul mediului ambiant comun al familiei. Gradul
nalt de similaritate ntre soti si sotii a tensiunii arteriale cu raportul abdomen/coaps presupune
influenta mediului ambiant comun. Rezultatele acestui studiu confirm legtura ereditar ntre
valorile tensionale si gradul de obezitate abdominal. Faptul, c rezultatele au fost nregistrate n
lotul de familii predominant normotensive si non-obeze sugereaz, c aceasta conexiune implic
ci metabolice normale [334, 335].
O alt cercetare, axat pe studierea agregrii familiale a clusterului factorilor de risc
cardiovascular, cuprinsi n sindromul metabolic, bazat pe 1239 indivizi din 309 familii
participante la Quebec Family Study, a testat ipoteza efectelor pleiotrope genetice si/sau a
factorilor de mediu ambiant n obezittii abdominale si lipidelor sanguine. A fost testat
similitudinea familial intercaracteristic ntre patru indicatori ai obezittii corporale, tipului de
obezitate si a cinci indicatori ai lipidelor sanguine. Testele de probabilitate au relevat legtura
semnificativ (P < 0,05) ntre obezitate abdominal si toate testele lipidice cu exceptia
colesterolului total, precum si ntre distributia grsimilor corporale si HDL-colesterolul. Numai
la frati/surori corelatiile intercaracteristice au fost semnificative n privinta tuturor perechilor de
caracteristici de grsimi corporale indicatori lipidici cu ponderea factorului genetic si/sau
ambianta comun ce varia de la 8% la 40%. Aceste date sugereaz, c ipoteza pleiotropiei
genetice nu poate fi exclus, ns factorii mediului ambiant sunt mai importanti dect genele
comune n determinarea covariatiei ntre obezitatea abdominal si lipidele sanguine [319].
Evaluarea parametrilor hemodinamici si metabolici la descendentii normotensivi ai
pacientilor cu HTA malign (vrsta medie 227 ani), n comparatie cu descendentii normotensivi
ai persoanelor normotensive (vrsta medie 214 ani), a demonstrat c descendentii pacientilor cu
45
HTA malign au IMC mai mare (245 kg/m
2
), dect descendentii normotensivilor (224 kg/m
2
).
Descendentii persoanelor cu HTA au avut valori tensionale mai mari att luate n oficiu, ct si
obtinute prin monitorizare nictimeral, demonstrnd o variabilitate tensional si a frecventei
contractiilor cardiace mai mare, dect la descendentii normotensivilor, precum si o scdere a TA
nocturn mai mic. La descendentii normotensivi ai persoanelor cu HTA malign au fost
nregistrate concentratii mai reduse de HDL-colesterol, concentratii mai mari de insulin si
noradrenalin n plasm si un raport mai mare insulin/glucoz n snge (p < 0,05), dect n
grupul descendentilor persoanelor normotensive. Asadar, descendentii persoanelor cu HTA
malign demonstreaz schimbri hemodinamice, neuro-umorale si metabolice tipice pentru
sindromul metabolic [251].
Studiul, care a comparat descendentii pacientilor cu diabet zaharat tip 2 (n=253) cu
descendentii persoanelor fr diabet (n = 275) a constatat, c la descendentii diabeticilor valorile
tensionale si profilul nictimeral al tensiunii arteriale nu se deosebea de acesti parametri la
descendentii non-diabeticilor, ns IMC, raportul abdomen/coaps, glicemia a jeun, peptida C,
indexul rezistentei la insulin, concentratiile de trigliceride, apolipoprotein B (apoB) si raportul
apoA/apoB au fost semnificativ mai nalte n grupul descendentilor non-diabetici ai persoanelor
cu diabet zaharat 2, n comparatie cu descendentii non-diabetici ai persoanelor non-diabetice. n
pofida faptului, c profilul tensional la descendentii diabeticilor a fost pstrat, ei se caracterizau
prin prezenta componentelor sindromului metabolic [139].
Nauck, M.A., et al.(2003) dup supravegherea timp de 25 ani a rudelor de gradul 1 ale
pacientilor cu diabet zaharat tip 2 au constatat, c dintr-un total 135 de participanti n studiu la
22 se identifica tolerant dereglat la glucoz, iar 42 au evoluat spre diabet. Dereglarea
metabolismului glucidic a demonstrat o asociere statistic semnificativ cu vrsta, IMC sporit,
raportul abdomen/coaps, valori tensionale sistolice sporite, concentratii bazale majorate de
insulin, concentratii nalte de acizi grasi liberi si trigliceride, precum si cu concentratii reduse de
HDL-colesterol. Astfel, practic o jumtate din rudele de gradul 1 ale pacientilor cu diabet zaharat
tip 2 au demonstrat dereglri ale metabolismului glucidic asociate cu prezenta componentelor
sindromului metabolic [298]. Studierea schimbrilor sistemului fibrinolitic la descendentii
normoglicemici ai pacientilor cu diabet zaharat tip a demonstrat, c n acest grup se constat
activitatea sporit de PAI-1, ce indic asupra fibrinolizei reduse la acesti indivizi. Asocieri ntre
concentratiile insulinei si activitatea sporit a PAI-1 nu au fost nregistrate [168].
Studiul din Buenos Aires, Argentina, axat pe determinarea asocierii componentelor
sindromului metabolic la 620 copii si la mamele lor a relevat prevalenta de 10,8% la copii si
11,0% la mamele lor. Prevalenta obezittii centrale a fost mai redus la mamele copiilor fr
sindrom metabolic (41,2% vs. 78,8%, respectiv; P < 0,001). Mamele copiilor fr sindrom
46
metabolic aveau IMC mai redus (p < 0,001) si circumferinta abdomenului mai mic (p < 0,001).
Circumferinta abdomenului la mame era un predictor independent semnificativ al sindromului
metabolic la copiii lor (raportul probabilittilor fiind 2,11), ce demonstreaz c circumferinta
abdomenului la mam prezice aparitia sindromului metabolic la copilul ei [181].
Clusterizarea sindromului metabolic n familii si prevalenta acestuia diferit n diferite
grupe etnice presupune existenta unei predispozitii genetice. Studiul axat pe transmiterea
ereditar si clusterizarea componentelor sindromului metabolic, a fost realizat n diferite grupe
etnice din Canada n anii 1980-1990 si a inclus 873 indieni Cree-Ojibwa, 387 inuiti si 2670
canadieni de provenient european. Analiza factorial a transformat 10 variabile antropometrice
si metabolice n trei factori independenti. S-a constatat, c trei factori, care mpreun determin
64,3% de variabilitate, pot fi identificati ca factorul obezittii (suma ponderilor masei
corporale, taliei, circumferintelor abdominale si a coapsei si a HDL-colesterolului); factorul
tensiunii arteriale (suma ponderilor tensiunii arteriale sistolice si diastolice si a colesterolului
total) si factorul lipidic/glucidic (suma ponderilor trigliceridelor, colesterolului total, HDL-
colesterolului si glicemiei a jeun). Datele referitor la concentratiile bazale ale insulinei au fost
prezente numai ntr-un subgrup, ns analiza lor demonstreaz c acestea pot fi considerate a fi
ntr-un grup cu glicemia. Ponderile factorilor, generate prin analiza multifactorial, erau diferite
n grupuri etnice diferite, demonstrnd dependent de prezenta diabetului si de sexul pacientilor.
La indieni s-au nregistrat cele mai mari ponderi ale tuturor trei factori, iar la inuiti - cele mai
inferioare ponderi ale factorului obezittii si nu se deosebeau de grupul de provenienta european
n privinta celorlalti doi factori. Asadar, sindromul metabolic avnd o prevalent substantial n
diferite grupuri etnice variaz prin profilul manifestrilor fenotipice, unele din componente ale
sindromului fiind mai pronuntate n anumite grupuri [230].
Un instrument important n studierea transmiterii ereditare a diferitor maladii este
studierea familiilor cu mai multe generatii relativ izolate geografic. Aplicarea acestei abordri s-a
realizat n cinci familii sntoase extinse arabe Omani, care a cuprins 1277 indivizi, demonstrnd
c prevalenta general a sindromului n definitia IDF a constituit 23%. S-au constatat urmtorii
indici de transmitere ereditar cu semnificatie statistic nalt: talia (0,68), masa corporal (0,68),
IMC (0,68), HDL-colesterolul (0,63), leptina seric (0,55), procentul grsimii viscerale (0,53),
colesterolul total (0,53), insulina bazal n ser (0,51), indexul de rezistenta la insulin estimat
prin metoda HOMA (Homeostasis Model Assessment) (0,48), TG n ser (0,43), circumferinta
abdominal (0,40), TA diastolic (0,38) si glicemia postprandial (0,17). Gradul de heritabilitate
a sindromului metabolic, definit conform IDF, a constituit 0,38. Diferentele substantiale n
gradul de transmitere ereditar a diferitor determinante ale sindromului metabolic sugereaz, c
unele din ele (masa corporal, IMC, concentratiile HDL-colesterolului) sunt sub influent
47
genetic semnificativ, iar altele sunt influentate preponderent de factorii mediului ambiant [36].
ntr-o serie de cercetri a fost evaluat asocierea sindromului metabolic prezent la pacient
cu istoricul familial de boli cardiovasculare. Studiul Dallongeville et al. (2006) bazat pe un lot de
3441 indivizi cu vrste cuprinse ntre 35 si 64 ani cu aplicarea definitiei NCEP/ATPIII a relevat,
c prevalenta sindromului metabolic n acest grup constituie 19,5% si istoricul de boli
cardiovasculare la printi este asociat cu sindromul metabolic la femei (43,0 vs. 36,8%; p <
0,001), ns nu si la brbati (36,9 vs. 31,8%, p = 0,06). n mod similar, manifestrile premature
ale bolilor cardiovasculare la printi au fost asociate cu sindromul metabolic la femei (19,2 vs.
11,8%; p < 0,0007) si nu la brbati (11,1 vs. 11,1%; ns). La femei cu sindrom metabolic, dup
ajustare la vrst si nivelul educational, probabilitatea ictusului prematur la printi a constituit
1,84; p = 0,049. Probabilitatea pentru infarctul de miocard sau ictus prematur la printi a
constituit 1,76 ; p=0,007 iar pentru infarctul de miocard, sau ictus prematur, sau angor pectoral la
printi - 1,67 ; p=0,004. Dup ajustarea ulterioar la prezenta cardiopatiei ischemice si a altor
factori de risc cardiovascular la persoanele examinate, probabilitatea de a avea printi cu infarct
de miocard sau ictus prematur (1,75; p = 0,016), sau infarct de miocard, sau ictus, sau angor
pectoral la printi (1,79; p = 0,003) a rmas statistic semnificativ sporit la femei cu sindrom
metabolic. Autorii au conchis, c sindromul metabolic este asociat cu manifestrile premature ale
bolilor cardiovasculare la printi independent de factorii clasici de risc cardiovascular, fapt ce
sugereaz c sindromul metabolic contribuie la agregarea bolilor cardiovasculare cu manifestri
premature n familii [79]. Rezultatele acestui studiu au fost confirmate pe un lot de 55 indivizi cu
manifestri premature de boli cardiovasculare, 97 de descendenti ai acestora si 139 copii de
aceeasi vrst din Split, Croatia [344].
n studiul Cardiovascular Risk in Young Finns Study, care a cuprins 2265 adulti cu vrste
ntre 24 si 39 ani, s-a evaluat grosimea complexului intima-media, complianta arterei carotide si
dilatarea arterei brahiale, cauzat de fluxul sanguin, dup 21 ani de supraveghere. S-a constatat,
c indivizii cu un istoric familial pozitiv de boli cardiovasculare aveau grosimea complexului
intima-media mai mare (p = 0,03), dect cei cu un istoric familial negativ. Indicii dilatrii arterei
brahiale si a compliantei arterei carotide nu au prezentat diferente statistic semnificative ntre
loturile comparate (ambele p > 0,2), ns diferentele n grosimea complexului intima-media au
rmas similare dup ajustare la factorii curenti de risc (p = 0,008) si la factorii de risc n
copilrie, estimati 21 ani n urm (p = 0,002). Autorii au relatat, c numrul factorilor metabolici
de risc (componente ale sindromului metabolic conform NCEP/ATPIII) coreleaz mai strns cu
grosimea complexului intima-media la indivizii cu un istoric familial de cardiopatie ischemic,
comparativ cu persoanele printii crora nu aveau cardiopatie ischemic (p = 0,007). Autorii
presupun, c grosimea mai mare a complexului intima-media la descendentii printilor cu
48
cardiopatie ischemic poate fi explicat, cel putin partial, prin susceptibilitatea lor nalt la
factorii de risc metabolici [213].
Efectul pleiotrop (situatia n care un set de gene afecteaz dou si mai multe
caracteristici) al genelor implicate n codificarea componentelor sindromului metabolic a fost
presupus nc n anul 1996. Pentru testarea acestei ipoteze au fost analizate 41 familii incluse n
San Antonio Family Heart Study. Studiul a identificat un grad nalt de corelatie genetic ntre
concentratiile de insulin bazal si stimulat cu IMC, HDL-colesterol, raportul abdomen/coaps,
indicnd c aceeasi gen, sau set de gene, influenteaz fiecare din perechile de caracteristici
studiate [274]. Studiul corelatiilor genetice a doisprezece factori traditionali si netraditionali, care
fac parte din sindromul metabolic, inclusiv a factorilor legati cu inflamatia, n 445 familii
participante la National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Family Heart Study a relevat
existenta corelatiilor genetice statistic semnificative ntre IMC, circumferinta abdomenului,
HDL-colesterol, trigliceride, insulin, inhibitorul activrii plasminogenului de tip 1 si ntre
concentratiile sangvine de acid uric si toate variabilele numite, cu exceptia insulinei.
Concentratiile de protein C-reactiv si numrul de leucocite au fost n corelatie statistic
semnificativ ntre ele, ambele demonstrnd corelatie genetic semnificativ cu circumferinta
abdomenului si concentratiile de insulin. Glicemia a jeun nu manifesta corelatii semnificative
nici cu una din caracteristicile studiate. Rezultatele sustin ipoteza efectului pleiotrop al genelor
asupra clusterizrii caracteristicilor sindromului metabolic n familii, ns nu exclud cu
certitudine efectele mediului ambiant comun [389]. Hong Kong Family Diabetes Study a
examinat 79 familii (913 indivizi) n privinta agregrii familiale si clusterizrii diabetului zaharat
tip 2 si a sindromului metabolic predominant n familiile cu diabet zaharat tip 2, depistat la pn
la 40 ani. Din numrul familiilor investigate, 78% aveau cel putin un membru cu vrsta de
instalare a diabetului zaharat tip 2 pn la 40 ani. Prevalenta sindromului metabolic la probanzi a
constituit 53% si 25% la siblingi. S-a constatat un indice nalt de recurent la siblingi a diabetului
zaharat tip 2 (4,3), a hipertensiunii arteriale (2,9) si a obezittii centrale (2,0). Asa indicatori,
cum ar fi IMC, circumferinta abdominal, tensiunea arterial, concentratiile plasmatice de
insulin, trigliceride, HDL-colesterol, gradul de rezistent la insulin, indicii functiei celulelor
pancreatice au avut grade nalte de transmitere ereditar, variind ntre 0,45 si 0,63. Analiza
cantitativ bivariat a demonstrat contributia diferentiat a factorilor genetici si ai mediului
ambiant n corelatia fenotipic ntre perechile de caracteristici metabolice. Indicii de obezitate au
demonstrat cel mai nalt grad de corelatie fenotipic cu celelalte caracteristici si au fost n mai
mare msur influentati de factorii genetici, corelatiile genetice constituind 0,29 0,60. Autorii
remarc agregarea familial semnificativ a diabetului zaharat tip 2 cu fenotipurile asociate,
inclusiv obezitatea, hipertensiunea arterial si dislipidemia, sugernd c clusterizarea trsturilor
49
metabolice se produce gratie interactiunii efectelor genelor cu factorii comuni ai stilului de viat
si ai mediului ambiant [241]. Estimarea transmiterii ereditare a sindromului metabolic, definit
conform criteriilor NCEP/ATPIII, si a componentelor acestuia n 89 familii din Northern
Manhattan Family Study, care au inclus 803 indivizi de origine spaniol caribean, a relevat
transmitere ereditar a sindromului metabolic n aceasta populatie n 24% (p = 0,009), variind
ntre 16 si 60% - pentru componentele acestui sindrom. Analiza factorial a relevat doi factori
independenti: primul factor lipide/glucoz/ obezitate; factorul secund tensiunea arterial.
Analiza gradului de transmitere ereditar a relatat efecte genetice semnificative asupra ambilor:
44% pentru primul factor - lipide/glucoz/obezitate si 20% pentru factorul secund tensiunea
arterial. Rezultatele n grupul etnic studiat demonstreaz gradul moderat si nalt de transmitere
ereditar att a sindromului metabolic ca atare, ct si a componentelor lui individuale, ce
sugereaz necesitatea cartrii genomului n scopul evidentierii locusurilor de susceptibilitate
genetic ctre acest sindrom [244].
Obezitatea n copilrie se asociaz cu o constelatie de dereglri metabolice, care include
dereglarea tolerantei la glucoz, hipertensiunea arterial si dislipidemia, cunoscute ca sindrom
metabolic. Evaluarea a 1030 copii de origine spaniol cu vrste de 4-19 ani din 319 familii
incluse n studiul Viva la Familia a demonstrat, c din copiii cu masa corporal mai mare dect
cea normal, 20% prezint sindrom metabolic. Probabilitatea sindromului metabolic era
considerabil majorat n functie de cresterea IMC si a concentratiei serice de insulin a jeun. S-a
depistat un grad foarte semnificativ de transmitere ereditar a parametrilor, cum ar fi
circumferinta abdomenului, TG, HDL-colesterolul, TA sistolic, glicemia, nivelul
alaninaminotransferazei serice (ALT). Pleiotropismul identificat n privinta TA sistolice si
circumferintei abdomenului, TA sistolice si glucozei serice, HDL-colesterolului si circumferintei
abdominale, ALT si circumferintei abdominale, precum si TG si ALT se presupune a fi n baza
clusterizrii componentelor sindromului metabolic. Gradul semnificativ de transmitere ereditar
si pleiotropismul decelat n privinta componentelor SM indic asupra implicrii genetice
semnificative n instalarea sindromului metabolic la copiii supraponderali de origine spaniol
[56].
Analiza sindromului metabolic ntr-un lot de 432 indivizi din 68 familii de provenient
nipono-american cu aplicarea analizei factoriale a relevat, c trei factori complecsi, interpretati
ca lipide, adipozitate abdominal/insulin/glucoz/PC-R si tensiunea arterial explic 65% de
variatie. Analiza transmiterii ereditare a relevat efecte semnificative genetice asupra tuturor trei
factori: lipide (h
2
= 0,52, P < 0,001), adipozitatea abdominal/insulin/glucoz/PC-R (h
2
= 0,27,
P = 0,016), si TA (h
2
= 0,25, P = 0,026). Analiza realizat demonstreaz convingtor, c factorii
multivariati individuali, componente ale sindromului metabolic, sunt mosteniti si demonstreaz
50
influente genetice asupra mecanismelor patofiziologice aflate n baza acestui sindrom [26].
Utilizarea analizei factoriale n etapa 2 a studiului Kaiser Permanente Women Twins Study n
Oakland (CA) a permis identificarea a trei factori necorelati, care explicau 66% de variatie a
manifestrilor componente ale sindromului metabolic la participantele n studiu n perioada aa.
1989-1990. Acesti factori au fost interpretati ca: 1) masa corporal/distribuirea grsimii, 2)
insulin/glucoz si 3) lipide: TG, HDL-colesterolul, diametrul maxim al particulelor de LDL.
Transmiterea ereditar a fiecrui factor n aceasta analiz s-a estimat n baza datelor identificate
la 140 perechi monozigote, 96 perechi dizigote de gemeni de sex feminin fr diabet. Evaluarea
transmiterii ereditare s-a efectuat prin metodologia ANOVA si metodologia probabilittii
maxime. Pentru factorul mas corporal/distribuirea grsimii gradul de mostenire ereditar
sugereaz influent genetic moderat: 0,61 (p < 0,001), 0,14 (p > 0,05), si 0,71 (p < 0,001),
respectiv. Factorul insulin/glucoz a fost foarte transmisibil n sens ereditar: 0,87, 0,92, si 0,57,
respectiv (toate P < 0,001). Estimarea heritabilittii factorului lipidic a relevat valori moderate si
consistente ntre metodele folosite: 0,25 (P < 0,10), 0,32 (P < 0,05) si 0,30 (P < 0,05), respectiv.
Rezultatele acestui studiu sugereaz prezenta influentelor genetice asupra tuturor trei factori si
presupun, c att factorii genetici, ct si efectele mediului ambiant sunt implicati n clusterizarea
componentelor sindromului metabolic [111].
Evaluarea ipotezei, c copiii printilor cu sindromul de insulinorezistent prezint un
grad mai mare de rezistent la insulin si profiluri nefavorabile n sensul riscului de boli
cardiovasculare, ntr-un studiu pe un lot de 220 copii europoizi, 36 copii afro-americani cu vrste
de 11-15 ani si 378 printi ai acestora a relevat, c la copiii care aveau cel putin un printe cu
sindrom metabolic se nregistrau concentratii statistic semnificativ mai mari de insulin seric a
jeun dup ajustare la sex, ras, vrst si stadiul de maturizare dup Tanner. Media IMC,
circumferinta abdomenului, raportul abdomen/coaps si procentul grsimii viscerale, de
asemenea au fost semnificativ mai mari la copiii cu printe afectat, ns diferente semnificative
ntre loturi pentru concentratiile lipidelor sau pentru valorile tensionale nu au fost nregistrate.
Aceasta permite de a conchide, c rezistenta la insulin si obezitatea pot fi cele mai precoce
manifestri ale sindromului metabolic la copiii cu anamneza ereditar agravat n privinta acestui
sindrom [314].
Estimarea riscului de aparitie concomitent la siblingi si a riscului de aparitie pe parcursul
vietii a sindromului metabolic si a componentelor acestuia n cohortele urmrite prospectiv,
oferite de Genetic Analysis Workshop 13, cu utilizarea componentelor sindromului metabolic n
definitia NCEP/ATPIII a relevat variabilitate considerabil a probabilittilor n functie de
perioada de timp, n care acestea au fost estimate. Din cele cinci componente examinate,
obezitatea si hiperglicemia aveau cele mai nalte probabilitti n abordarea cros-sectional.
51
Ambele aveau cele mai mari probabilitti de aparitie pe parcursul vietii. ns, magnituda
probabilittilor de aparitie pe parcursul vietii a fost similar magnitudii probabilittilor cros-
sectionale, ambele fiind mai mici de 2. Astfel, rezultatele analizei non-parametrice a linkajului
pot numai sugera legtura dintre un marcher si posibilitatea aparitiei diagnosticului de nivel jos
al HDL-colesterolului, si respectiv, al sindromului metabolic. Prin urmare, rezultatele studiului
arat c probabilittile de aparitie a sindromului metabolic si a componentelor acestuia variaz n
timp, iar probabilittile de aparitie n timp nu sunt obligatoriu mai mari, dect cele stabilite prin
abordarea cros-sectional. Magnitudele probabilittilor nu pot prezice cu certitudine
probabilittile pentru o analiz viguroas de linkaj [66].
Determinarea impactului anamnezei eredocolaterale agravate n privinta diabetului tip 2
si a fenotipului probandului asupra variabilelor antropometrice si metabolice ale rudelor de
gradul 1 au fost studiate la 2100 rude ale pacientilor cu diabet zaharat tip 2 si la 388 indivizi fr
istoric familial de diabet. Tti ei au administrat testul peroral de tolerant la glucoz pentru
estimarea secretiei de insulin [test incremental al raportului insulin/glucoz (I/G 30)] si testul
de sensibilitate la insulin [Homeostasis Model Assessment (HOMA) de insulinorezistent (IR)].
O parte din pacienti au realizat testul de clamp euglicemic (n = 75) si testul intravenos de
tolerant la glucoz (n = 300). Pentru studierea efectului fenotipului specific al probandului,
secretia de insulin si sensibilitatea la insulin au fost comparate ntre rudele de gradul I ale
probanzilor diabetici cu raportul mrit si redus abdomen/coaps si ale probanzilor cu debut
precoce si tardiv al diabetului. Indivizii cu anamneza eredocolateral agravat de diabet zaharat
s-au dovedit a fi mai rezistenti la insulin, conform indexului HOMA-IR mai mare (p = 0,006) si
nivelului mai jos de capturare a glucozei stimulate prin insulin (p = 0,001), identificnd si mai
multe trsturi ale sindromului metabolic (p = 0,02), comparativ cu indivizii cu anamnez
eredocolateral neagravat de diabet. Secretia de insulin ajustat la rezistent la insulin
(indexul de asimilare, disposition index, DI), de asemenea era mai joas la persoanele cu
anamneza familial agravat n privinta diabetului zaharat (p = 0,04). Rudele probanzilor
diabetici cu raportul abdomen/coaps mare au avut valori de capturare a glucozei, mediate prin
insulin, mai reduse, n comparatie cu rudele probanzilor cu in raport abdomen/coaps mic (p =
0,04). Rudele pacientilor cu instalare precoce a diabetului (vrsta < 44 ani) aveau un grad mai
nalt de insulinorezistent, conform rezultatelor testului HOMA IR (p < 0,005), si un index de
asimilare (p < 0,005) mai mic, dect pacientii cu o vrsta tardiv (> 65 ani) de instalare a
diabetului zaharat. Asadar, instalarea precoce a diabetului zaharat si obezitatea abdominal
influenteaz semnificativ asupra fenotipului metabolic la rudele nondiabetice de gradul I [401].
The Strong Heart Study efectuat n anii 90 asupra cohortei din 4228 indieni americani cu
vrste cuprinse ntre 45 si 74 ani n trei centre: Arizona, Oklahoma, Dakota de Nord si de Sud a
52
relevat, c att n lotul diabeticilor, ct si n lotul nondiabeticilor exist trei grupe de factori. La
nondiabetici clusterul din glucoz, IMC si insulin conditiona 35% (la brbati) si 32% (la femei)
din totalitatea variabilittii parametrilor studiati, iar clusterul din TA sistolic si TA diastolic era
responsabil pentru 25% si 22%, respectiv, la brbati si la femei. Ambii clusteri au fost pozitiv
asociati cu cardiopatia ischemic, ns nu si cu boala arterelor periferice. Componentul, care a
inclus HDL-colesterolul, TG si glucoza, se asocia pozitiv cu cardiopatia ischemic la femei, cu
diabet zaharat tip 2 si boala arterelor periferice - la ambele sexe. Asociatia clusterilor factorilor
de risc si corelatia lor cu cardiopatia ischemic sugereaz existenta unor chei importante, care
pot fi folosite n elucidarea interrelatiilor dereglrilor metabolice asociate cu insulinorezistenta si
diabetul zaharat, cu maladiile cardiovasculare [160].
Legtura ntre diabetul zaharat si riscul sporit de dezvoltare a bolilor cardiovasculare,
precum si cu evolutia lor accelerat, se consider bine stabilit. Datele din Strong Heart Family
Study (SHFS) au demonstrat un grad nalt de mostenire a factorilor de risc cardiovascular,
precum si rolul diabetului zaharat, n calitate de predictor important, ntr-un grup de fenotipuri n
loturi mari de indieni americani din Arizona, Oklahoma si Dakota. Arhitectura genetic a acestor
corelatii, ns, rmnea putin nteleas. n scopul de a determina deosebirea dintre efectele
genetice ale factorilor de risc cardiovascular n SHFS la diabetici si nondiabetici, 950 indivizi cu
vrste mai mari de 18 ani din 32 familii extinse au fost examinati n perioada aa. 1997-1999. S-a
remarcat, c factorii genetici care influenteaz IMC, distribuirea grsimii n corp, nivelul TG,
HDL-colesterolului si raportul abdomen/coaps sunt expresate diferit la indivizii cu diabet, n
comparatie cu nondiabeticii. Aceasta presupune, c n mediul genetic si ambianta creat de
diabetul zaharat pot exista determinante genetice diferite ale factorilor de risc cardiovasculari
[306].
Analiza indienilor americani din Strong Heart Study atest, c diferite variabile
caracteristice ale insulinorezistentei se manifest n clustere, desi informatia cu privire la
determinarea genetic a acestor clustere lipsea. n tentativa de a explora influentele agregrii
fenotipurilor de insulinorezistent si de a evalua contributia genetic si a mediului ambiant
asupra acestor factori, s-a utilizat abordarea de analiz a factorilor principali la participantii
Strong Heart Family Study. Pentru analiza factorilor principali au fost selectate nou
caracteristici: IMC, Ta sistolic, TA diastolic, glucoza a jeun, HDL-colesterolul, logaritmul
natural al concentratiei plasmatice de insulin, logaritmul natural al concentratiei de TG,
procentajul grsimii trunculare si raportul abdomen/coaps. Analiza a relevat trei clustere:
glucoz/insulin/obezitate; tensiunea arterial si dislipidemia. Estimarea variatiei componentelor
si ajustarea la efectele vrstei, sexului si medicatiei administrate, a permis depistarea gradului
semnificativ de mostenire ereditar (h
2
) a factorilor mentionati: h
2
= 0,67, h
2
= 0,33 si h
2
= 0,61,
53
respectiv. Analiza multivariat nu a relevat corelatii genetice semnificative ntre factorii stabiliti.
Aceasta sustine ipoteza, c ereditatea explic o proportie substantial din variabilitatea factorilor,
care stau la baza sindromului de insulinorezistent la indienii americani si c acesti factori sunt
genetic independenti [307].
Clusterizarea ntre hipertensiunea arterial si alte dereglri metabolice legate de
sindromul metabolic a fost investigat si confirmat n studii cros-sectionale si prospective.
Studiile descendentilor au demonstrat, c caracteristicele sindromului metabolic decelate n
clustere au componente familiale. Rmnea, ns, neclar manifestarea clusterizrii la siblingii
cu nivel diferit de TA si nedeterminat susceptibilitatea genetic responsabil pentru clusterizare
n familiile de hipertensivi. n scopul de solutionare a acestor probleme au fost recrutati si
studiati siblingii de provenient japonez sau chinez cu valori similare de TA (siblingi
concordanti) sau cu valori diferite de TA (siblingi discordanti). S-au analizat diferentele
variabilelor metabolice ntre sibsii hipertensivi si cei cu valori tensionale joase, s-a calculat
gradul de mostenire poligenic a acestor variabile si sensibilitatea la insulin. Dup ajustare la
vrst, sex si IMC, sibsii hipertensivi (n =393) aveau concentratii mai mari de TG (p <0,0001),
VLDL-cholesterol (p <0,0001), insulin a jeun (p <0,05) si rezistent la insulin, determinat
prin metoda HOMA (p <0,05), dect siblingii cu TA joas (n =389), nefiind decelate diferente n
concentratiile de glucoz a jeun sau de HDL-colesterol. Sibsii hipertensivi, de asemenea,
prezentau concentratii plasmatice mai mari de glucoz si de insulin n plasm dup 2 ore de
administrare peroral a 75 g de glucoz (p <0,001 si p <0,01, respectiv). Gradele de transmitere
ereditar a glicemiei matinale, a insulinemiei matinale si a rezistentei la insulin (estimate prin
HOMA) au constituit 0,58; 0,43 si 0,46, respectiv; pentru TG, HDL-colesterol si IMC - 0,60;
0,63 si 0,54, respectiv. n familiile de hipertensivi sibsii cu grade extreme de TA s-au relatat
diferente semnificative n variabilele metabolice legate de sindromul metabolic. Caracteristicile
de clusterizare si gradul estimat de transmitere ereditar a acestor variabile metabolice indic
asupra faptului, c sindromul metabolic este familial dup origine si transmis ereditar, cel putin,
n familiile de hipertensivi de provenient japonez si chinez [433].
Pentru a elabora dou scoruri ipotetice multivariate n vederea estimrii msurii n care
pacientul este afectat de sindromul metabolic, n familiile cu hiperlipidemie combinat si HTA s-
au studiat factorii de risc ai aterosclerozei, fiind analizate datele clinice si biochimice de la 1149
indivizi. Scorurile au fost bazate pe un modelul structural de LDL-colesterol, HDL-colesterol,
TG, acid uric, creatinin, glucoz, insulin, TA sistolic si raportul abdomen/coaps. Vrsta,
sexul si IMC s-au utilizat pentru ajustarea tuturor variabilelor. n analiza de segregare a 42
familii, fr a utiliza informatia referitoare la genotipare, gradul de transmitere ereditar si
variabilitatea cauzat de mediul ambiant, precum si componentele de covariant s-au calculat
54
pentru valorile individuale ale scorurilor pentru doi factori latenti. Primul scor demonstreaz
gradul de transmitere ereditar egal cu 42%; componentul de ambiant a disprut. Acest scor
reflect concentratiile de HDL, LDL-colesterol si TG. Al doilea scor demonstreaz gradul de
mostenire egal cu 16%, cu componenta mediului ambiant egal cu 7%. Acesta include insulina,
acidul uric si creatinina. n cutarea cauzelor genetice ambele scoruri pot servi drept baz sau
punct de pornire pentru clasificarea ulterioar fenotipic a sindromului metabolic [225].
n concluzie, rezultatele lucrrilor citate pledeaz n favoarea prezentei unei componente
genetice puternice n conditionarea sindromului metabolic, fenomen confirmat prin
heritabilitatea semnificativ a componentelor sindromului si a sindromului integral n diferite
loturi de studiu. Fenomenul de transmitere ereditar a caracteristicilor complexe, componente ale
sindromului metabolic, necorelate ntre ele cu un grad nalt de heritabilitate, presupune prezenta
unui numr relativ limitat de locusuri cu efect pleiotrop asupra manifestrilor sindromului
metabolic, iar fenomenul de variabilitate n manifestrile acestui sindrom n populatiile de
provenient diferit pledeaz n favoarea ipotezei de interactiune intergenic n realizarea
componentelor constituente, caracteristice sindromului n cauz. Totodat, gradul semnificativ
de concordant a manifestrilor sindromului metabolic la indivizii care mprtsesc acelasi
mediu ambiant, nefiind rude biologice, identificat ntr-o serie de cercetri pledeaz n favoarea
rolului important al factorului mediului ambiant n declansarea si progresarea sindromului
metabolic la persoanele predispuse genetic ctre acest complex de modificri a metabolismului.
Strategia genelor candidate
Identificarea polimorfismului genelor, care confer susceptibilitate sporit la cardiopatie
ischemic, ictus cerebral, precum si la stri metabolice legate de un risc major al acestor
complicatii, si elaborarea sistemelor de calculare a riscurilor cu luarea n consideratie a riscului
genetic poate contribui la profilaxia personalizat a acestor maladii [435]. Strategia genelor
candidate are la baz testarea polimorfismului genelor care codific factorii implicati n
patogenia unei sau altei maladii. De obicei, genele sau fragmentele genelor ale factorilor de
interes sunt amplificate prin reactia de polimerizare n lant (polimerase chain reaction, PCR), iar
produsele de amplificare sunt degerate cu enzime cite-specifice, care recunosc locul polimorf. n
functie de prezent sau absenta polimorfismului, produsul de amplificare va fi sau nu va fi
degerat de enzima specific. Electroforeza n gel de agaroz sau poliacrilamid a produselor
degerate enzimatic va releva prezenta sau absenta produselor de clivaj, rezultnd cu numr
diferit de benzi, mobilitatea electroforetic a crora va depinde de dimensiunile fragmentelor
expuse electroforezei.
55
Genele din sistemul RAAS
Gena care codific enzima de conversie a angiotensinei (ECA) influenteaz tonusul
vascular prin activarea angiotensinei II, vasoconstrictor puternic, si prin inactivarea bradikininei.
Polimorfismul insertie/deletie (I/D) al genei ECA este caracterizat prin prezenta (I) sau absenta
(D) a unei repetri a secventei alu de 287 pb n intronul 16 al genei. Acest polimorfism are un
impact semnificativ asupra vasoconstrictiei. Exist indicatii asupra faptului, c acest polimorfism
joac un rol protector n privinta diabetului zaharat tip II, ns n cazul n care purttorii anumitor
variante polimorfe ale ECA dezvolt diabet, ei prezint un risc major de complicatii severe.
n ultimii decenii, polimorfismul I/D al genei ECA a fost studiat amplu n diferite
afectiuni cardiovasculare din motivul corelatiei cu gradul de activitate a ECA n ser. Alela D este
asociat cu concentratii serice mai nalte de ECA, fiind considerat drept factor de risc pentru
dezvoltarea CPI, hipertensiunii arteriale, diabetului tip 2 si a complicatiilor acestuia [368]. O
serie de investigatii au demonstrat legtura pozitiv dintre portajul genotipului DD si riscul sporit
de infarct de miocard, ns rezultatele n hipertensiune, hipertrofie ventricular stng,
cardiomiopatie si restenoz dup angioplastie coronarian rmn controverse [303].
Prezenta sindromului metabolic, diagnosticat conform criteriilor OMS (1999), se asocia
cu portajul alelei D a ECA la pacientii diabetici chinezi cu sindrom metabolic [236]. Autorii au
remarcat portajul alelei D (DD/ID) mai frecvent la pacientii cu SM, n comparatie cu persoanele
Ir SM (58% vs. 42%, p < 0,01). Prevalenta SM la pacientii diabetici chinezi a constituit 75% .
Observatia, c alela D este asociat cu SM sugereaz, c componentele SM (dereglri n
homeostaza glucozei, rezistenta la insulin, hipertensiunea arterial, dislipidemia, obezitatea si
microalbuminuria) pot avea baze comune de predispunere genetic [236]. n ultimii ani n
literatura de specialitate se relateaz, c polimorfismul I/D, si anume genotipul DD, este legat de
susceptibilitatea sporit la sindromul metabolic, determinat conform criteriilor IDF, n unele
populatii europene [312].
Genotiparea a 643 persoane cu diabet zaharat tip 2 din regiunea Rio Grande do Sul din
Brazilia nu a putut reproduce sau confirma rezultatele relatate anterior n populatia predominant
europoid [77]. Acest fapt sugereaz, c asocierile polimorfismului genetic al ECA cu sindromul
metabolic la diabetici sunt etnic specifice. Exist indicatii convingtoare, c alela D a genei ECA
este un factor puternic si independent de risc al CPI la pacientii cu diabet zaharat tip 2. Acest
factor nu depinde de valorile tensionale sau de concentratia de lipide la acesti pacienti. Se
remarc risc relativ n crestere progresiv la heterozigoti si homozigoti pentru alela D (de la 1,41
la 2,35, respectiv; p < 0.007), fapt ce sugereaz prezenta unui efect codominant asupra riscului
cardiovascular. n acest lot de pacienti cu DZ tip 2 circa cazuri de CPI puteau fi atribuite
56
prezentei alelei D. Asadar, identificarea pacientilor purttori ai genotipului D ar putea facilita
detectarea precoce a diabeticilor cu risc considerabil sporit de CPI pentru initierea precoce a unui
tratament adecvat [343]. n ultimii ani atentia cercettorilor este focusat asupra interactiunii
produselor variantelor polimorfe ale genelor, care codific componentele sistemelor ce
functioneaz n mod conjugat. De exemplu, studierea polimorfismului genelor ECA (I/D) si al
u-adducinei (ADD1) Gly460Trp la 1287 indivizi selectati randomizat a relevat, c portajul
combinatiei DD a ECA si genei mutante a ADD1 agraveaz prognosticul de boli cardiovasculare
n aceeasi msur, ca si prezenta factorilor clasici de risc [242]. Metaanaliza a 118 investigatii,
preocupate de asocierea portajului diferitor alele cu riscul cardiopatiei ischemice a inclus 43 733
de cazuri cu CPI si 82 606 de cazuri martori. La compararea frecventelor alelelor D sau I ,
varianta I/D a ECA se asocia cu riscul de CPI majorat cu 25% (raportul probabilittilor 1,25).
Analiza n subgrupurile cu infarct miocardic, diabet tip 2, de sex masculin, ras alb, provenient
est-asiatic sau turc s-au depistat asociatii semnificative. n alte loturi etnice, la femei sau n
grupuri cu risc redus asociatii nu s-au decelat. Aceasta metaanaliz a prezentat dovezi n
favoarea asocierii pozitive moderate ntre varianta polimorf I/D a ECA si CPI [453].
Angiotensina actioneaz prin intermediul a doi receptori de baz: receptorul
angiotensinei II de tip 1 (AGTR1) si receptorul de tip 2 (AGTR2). Se accept n general, c
AGTR1 este receptorul dominant n sistemul cardiovascular. Gena AGTR1 este amplasat n
regiunea cromozomial 3q2325 si are dimensiuni de cca 60 kb, care include cinci exoane si
patru introane. Exonul 5 este cel mai mare si unica regiune care codific receptorul. AGTR1 este
expresat n diferite organe: cord, muschii scheletali, creier, ficat, plmni si glandele suprarenale.
Receptorul face parte din superfamilia receptorilor cuplati cu proteina, care se leag cu guanil
nucleotid (G-proteina), pentru care mesagerii intracelulari sunt fosfataza, calciul si protein
kinasele [108]. Inhibitorii ECA si antagonistii AGTR1 sunt eficienti n tratamentul hipertensiunii
arteriale, insuficientei circulatorii si a nefropatiei diabetice [59, 367]. n gena AGTR1 (GenBank
numrul de acces AF245699), A1166C (polimorfismul unui singur nucleotid (SNP) ID: rs5186),
prezent n regiunea netranslat, (UTR) 3' a mARN este studiat extensiv. Ea se asociaz cu
anumite efecte fenotipice, cum ar fi hipertensiunea arterial esential, tensiunea arterial
sistolic, infarctul de miocard, hipertrofia ventricular stng, CPI, preeclampsia, viteza undei
pulsatile la europoizi si ictusul cerebral la japonezi [2]. De asemenea exist indicatii referitor la
efectele sinergetice ale polimorfismului A1166C al AGTR1 si I/D al ECA asupra cardiopatiei
ischemice [19, 439]. S-a comunicat si despre rspunsul exagerat al pacientilor cu CPI, purttori
ai genotipului CC al AGTR1, la angiotensina II [407] si despre faptul, c blocada farmacologic
a AGTR1 induce activitatea receptorului PPAR, care, la rndul su, stimuleaz diferentierea
adipocitelor [357]. Prezint interes faptul, c angiotensina II interactioneaz cu receptorul
57
insulinei n peretele vascular, inhibnd productia de NO stimulat de insulin, efectul fiind
mediat prin AGTR1 [21, 134].
n scopul elucidrii efectelor metabolice ale polimorfismului AGTR1 A1166C au fost
genotipati 378 indivizi din Hertfordshire, Marea Britanie, caracterizati n privinta sindromului
metabolic. Frecventa genotipurilor a constituit AA, 183; AC, 170; CC, 25. Genotipul CC se
asocia cu un IMC considerabil mai mic la brbati si la femei (p = 0,01) si cu un raport mai redus
abdomen/coaps la brbati (p = 0,01), cu tendinta similar la femei (p = 0,08). La purttorii
acestui genotip s-au nregistrat valori medii mai mici ale TAs, ale presiunii pulsatile, ale
colesterolului si trigliceridelor sangvine, desi fiind statistic nesemnificative. Asadar, n acest
studiu genotipul 1166CC al AGTR1 a manifestat tendint de a predispune la nsusiri
antropometrice si metabolice favorabile n privinta sindromului metabolic si riscului
cardiovascular [2]. Estimarea legturii polimorfismului AGTR1 cu grosimea complexului
intima-media (CIM) la pacientii hipertensivi a relevat, c frecventa alelei C1166 la hipertensivi
era semnificativ mai nalt, dect n lotul martor (22,00% vs. 6,00% pentru AC, p < 0,01;
18,67% vs. 8,00% pentru alela C, p < 0,05). Hipertensivii cu genotipul AC aveau grosimea
complexului intima-media si raportul grosimea intima-media a diametrului arterei carotide mai
mare, dect la pacientii cu genotipul AA (CIM 1,14 0,39 vs. 0,88 0,16, p < 0,05; CIM/D
14,08 2,88 vs. 10,51 1,94, p < 0,01). Aceste rezultate suport presupunerea, c polimorfismul
A1166C al genei AGTR1 se asociaz cu hipertensiunea arterial si cu ateroscleroza arterelor
carotide n populatia chinez studiat [451].
NO-sintetaza
Oxidul nitric (NO) este o substant omniprezent, care actioneaz n calitate de mediator
a mai multor functii biologice [282-284]. NO este generat prin conversia L-argininei n L-
citrullin de ctre sintetazele de oxid nitric (NOS). NOS constituie o familie din cel putin trei
izoforme principale: NOS endotelial (eNOS), NOS neuronal (nNOS) si NOS inducibl (iNOS)
[10]. n endoteliu NO este sintetizat de izoforma eNOS, care este codat de gena cu 26 exoni de
pe cromozomul 7q35-36 [258]. Rolul principal al NO sintetizat n endoteliu este reglarea
tonusului vascular, ns, eNO posed si alte functii, precum sunt supresia proliferrii celulelor
musculare netede, supresia agregrii tombocitelor si modularea activrii si adeziunii leucocitelor
[296, 297]. Productia de NO poate fi modificat de polimorfismul genei NO-sintetazei. Exist o
serie de indicatii asupra faptului, c polimorfismul genetic al eNOS se asociaz cu bolile
cardiovasculare n calitate de factor de susceptibilitate.
n intronul 4 al genei NOS3 exist polimorfismul NOS4ab, care contine patru sau cinci
repetri de 27 pb (numite a si b, respectiv). Acest polimorfism se asociaz cu concentratii diferite
58
de NO n plasm [403].
n exonul 7, polimorfismul unui singur nucleotid G/T n pozitia 894 duce la substituirea
aminoacizilor Glu-Asp n pozitia 298 a proteinei mature (rs1799983). Aceasta substitutie
faciliteaz potential clivajul enzimei n acest site, diminund functionalitatea eNOS [122, 394].
Acest polimorfism, numit NOS4A/G, se asociaz cu hipertensiunea arterial si infarctul de
miocard n populatiile japoneze [276, 363]. Exist indicatii asupra faptului, c polimorfismul
eNOS, si anume prezenta alelei T, conditioneaz formele de hipertensiune arterial rezistente la
tratamentul medicamentos [204]. n plus, polimorfismul eNOS n hipertensiune arterial are un
caracter dependent de gender [317]. Relativ recent n literatur au aprut indicatii asupra
faptului, c polimorfismul eNOS este legat de insulinorezistent [309], sindromul metabolic la
pacientii cu diabet zaharat tip 2 [285], sindromul metabolic la pacientii hipertensivi si cu
trsturile particulare ale sindromului metabolic, cum ar fi insulinorezistenta,
hipertrigliceridemia si concentratiile reduse de HDL-colesterol n populatia general [156].
Frecventele alotipurilor polimorfe ale eNOS difer de la populatie la populatie, sunt asociate cu
disfunctia endotelial n cardiopatie ischemic si confer bolilor cardiovasculare grade diferite de
risc [180, 441]. Astfel, datele obtinute n populatiile studiate, predominant japoneze si britanice,
necesit a fi confirmate prin rezultatele studiilor n alte populatii.
Genele insulinei yi ale receptorilor insulinei
Anterior s-a presupus, c polimorfismul genei de insulin, caracterizat prin numrul
variabil de repetri tandemice (variable number of tandem repeats, VNTR) depistat n
promotorul genei de insulin (INS VNTR), se asociaz cu concentratii plasmatice nalte de
insulin. Se stie, n general, c hiperinsulinemia reprezint o trstura-cheie a sindromului
metabolic. Testarea asociatiilor polimorfismului INS VNTR cu sindromul metabolic la
adolescentii obezi a demonstrat, c ntre obezi si normoponderali nu exist diferente n frecventa
genotipurilor INS VNTR, ns prevalenta SM la obezii purttori ai genotipului I/I era
semnificativ mai nalt (P = 0,006), iar riscul de a dezvolta sindromul metabolic la indivizii cu
genotipul I/I era de 2,5 ori mai mare. Obezii homozigoti cu alela clasei I aveau concentratii mai
mari de insulin plasmatic, valori mai nalte ale indexului insulinogenic si o sensibilitate redus
la insulin. Datele descrise sustin ipoteza, c varianta I a promotorului genei de insulin poate
predispune la dezvoltarea sindromului metabolic [351].
Regiunea IGF2INSTH a cromozomului uman 11p15 reprezint, de asemenea, o
poligen potent de risc cardiovascular. Genele amplasate n aceasta regiune sunt factorul de
crestere similar insulinei II (IGF2), un factor fetal major de crestere expresat si n maturitate,
insulina, reglator binecunoscut al metabolismului intermediar, si tirozinhidroxilaza (TH), enzima
59
care regleaz viteza reactiilor de sintez a aminelor. Fiecare din produsele mentionate are o serie
de ci potentiale, prin care poate influenta propriettile legate de riscul cardiovascular att la
nivel celular, ct si la nivel sistemic. Se consider, c regiunea genomic IGF2INSTH este
implicat n conditionarea unei varietti de conditii rspndite, inclusiv n sindromul metabolic,
diabetul zaharat tip 2 si cardiopatia ischemic. Analiza detaliat a haplotipurilor de la 2743
brbati britanici n relatie cu masa corpului si distribuirea grsimilor n corp, TA si trigliceridele
plasmatice a relevat 10 haplotipuri, care fiind reprezentate dup frecvent de la *1(20.0%) pn
la *10(3.4%) au reprezentat 89% din toate haplotipurile identificate. Haplotipul *5 avea
proprietti de protectie contra obezittii. Purttorii haplotipului *4 aveau valorile tensionale
mrite si ponderea majorat a grsimii corporale, haplotipul *6 se asocia cu un nivel nalt de TG
n plasm. Haplotipul *8 a demonstrat efecte similare, inclusiv si ca magnitud, haplotipului *4.
Autorii presupun, c insertia lung de repetri n promotorul genei de insulin (clasa III), care
rezult cu o productie redus de insulin, predispune la asa caracteristici ale sindromului
metabolic, cum ar fi hipertensiunea arterial, excesul de grsime visceral sau concentratiile
nalte de trigliceride n plasm, si, din aceasta cauz, se ntlneste mai frecvent n cazurile de
diabet zaharat tipul 2, polichistoz ovarian si cardiopatie ischemic [337].
Studierea polimorfismului genelor candidate ale insulinei (INS), al genei receptorului
insulinei (INSR) si al genei substratului 1 al receptorului insulinei (IRS1) n tandem cu
examinarea a opt polimorfisme ale genelor enumerate la 163 indivizi din Yucatan, Mexico,
populatia cruia are prevalenta sporit de obezitate, diabet zaharat tip 2 si dislipidemie, prin
metoda RFLP a relevat c polimorfismul PstI al genei INS se asocia semnificativ cu
hipertrigliceridemia si cu prezenta a cel putin unei componente a sindromului metabolic
(p=0,007 si 0,004, respectiv). Polimorfismul MaeIII al genei INS se asocia cu hiperinsulinemie
bazal (p=0,045). Analiza locusurilor multiple, care a inclus ambele polimorfisme ale genei INS,
a relevat asociatii semnificative cu hipertrigliceridemia (p=0,006), hipercolesterolemia (p=0,031)
si cu prezenta a cel putin unei componente a sindromului metabolic (p=0,009). Nici unul din
polimorfismele genelor INSR sau IRS1 nu se asocia cu nici cu unul din componentele
sindromului metabolic. Rezultatele studiului sugereaz, c gena insulinei poate fi o determinant
important a sindromului metabolic si, n special, a dislipidemiei n populatia studiat [349].
Analiza aprofundat genetic a variantelor polimorfe ale genei IRS-1 si a legturilor acestora cu
strile de insulinorezistent nu a demonstrat prezenta acestei legturi, desi au fost studiate si
aspectele de expresie a genei si diferentele functionale ale variantelor polimorfe [40]. Aceste
rezultate sunt n concordant cu rezultatele altor cercetri de acest gen, n care nu s-a identificat
legtura dintre polimorfismul receptorului insulinei si al transporterului de glucoz GLUT 4 cu
rezistenta la insulin, sindromul metabolic si diabetul zaharat de tip 2 [117, 231, 232].
60
Adrenoreceptorii
Polimorfismul genelor adrenoreceptorilor 2 si 3 (2AR si 3AR) prezint interes
pentru studierea lor n calitate de gene candidate din motivul legturii acestora cu anumite
trsturi metabolice caracteristice sindromului metabolic. Este cunoscut, c 3AR este selectiv
stimulat de un grup de liganzi care mediaz rspunsurile lipolitice si termice n tesuturile
adipoase brun si alb. Studiile moleculare au demonstrat, c 3AR la om este expresat
predominant n adipocitele viscerale, iar studiile in vitro cu agonistii receptorului au demonstrat
activitatea lui si n alte tesuturi, inclusiv n miocard si muschii scheletali. S-a identificat
polimorfismul (Trp64Arg) genei receptorului 3AR, care se asociaz cu obezitatea, rezistenta la
insulin si instalarea mai precoce a diabetului zaharat tip 2 [248]. Estimarea legturii
polimorfismului (Gln27>Glu) al 2AR si (Trp64>Arg) al 3AR cu IMC si metabolismul
hidratilor de carbon si lipidelor la 122 de persoane obeze din 40 de familii a relevat, c alelele
27Glu ale 2AR si 64Arg ale 3AR au un efect protectiv contra dereglrilor metabolice
caracteristice sindromului metabolic la membrii familiilor cu obezitate din Polonia de sud [254].
Un alt studiu a demonstrat, c mutatia Gly16 n gena 2AR se asociaz cu insulinorezistenta
nalt, obezitate si valori tensionale sporite, fiind nsotit de concentratii plasmatice majorate de
norepinefrin, ceea ce pledeaz n favoarea implicrii polimorfismului 2AR n patogenia
insulinorezistentei, hipertensiunii si obezittii, prtilor componente ale sindromului metabolic
[259]. n suportul acestei ipoteze pledeaz si rezultatele estimrii polimorfismelor Gly16 si
Glu27, portajul crora se asocia cu o masa mai mare de grsime corporal, independent de IMC,
un raportul mai mare abdomen/coaps si concentratii mai nalte de leptin n ser, fenomen n
favoarea asocierii polimorfismelor studiate ale 2AR cu obezitatea visceral [260]. Studiul de
monitorizare timp de 5 ani a cresterii valorilor tensionale si a masei corporale la 55 de persoane
cu IMC _25,0 kg/m
2
n functie de portajul variantelor (Arg16Gly) ale 2AR si (Trp64Arg) al
3AR a depistat o crestere mai marcat a TA si a masei corporale n timp la purttorii
supraponderali ai alelei Gly16 a 2AR si ai alelei Arg64 a 3AR. Acelasi studiu a relatat, c
alela Arg64 a 3AR este legat cu cresterea TA dependent de adaos n masa corporal prin
activitatea mai pronuntat a sistemului simpatic, ce se confirm prin concentratii sporite de
norepinefrin la purttorii alelei. Alotipul Gly16 al 2AR este legat de sporirea TA dependent
de masa corporal prin alt mecanism, si anume prin rezistent la leptin. Polimorfismele studiate
puteau prezice cresterea TA si adaosul ponderal la pacientii din lotul studiat [218]. Este necesar
de mentionat, c si n cazul adrenoreceptorilor se constat diferente n functie de grupele etnice
si rasiale studiate. De exemplu, la femei afroamericane nu a putut fi demonstrat cu certitudine
dependenta dintre portajul alotipurilor 2AR Glu27 si 3AR Arg64 cu componentele
61
sindromului metabolic [338]. Rezultate similare negative n privinta polimorfismului 3AR
Trp64Arg au fost obtinute si n studiul a 1416 indivizi de origine japonez [388]. Rezultatele
studiului Bracale R. et al. (2007) n parte dau rspuns la divergentele raportate anterior.
Polimorfismul Trp64Arg al 3AR n acest studiu a fost legat de rezistent la insulin numai n
subgrupul de brbati obezi, IMC sporit fiind legat de vrst la pacientii obezi cu polimorfismul
3AR studiat [50].
Interleukina-6
Interleukina-6 (IL-6) este o citokin cu actiune pleiotrop, care a fost numit citokin
pentru gerontologi din motivul, c aceasta este legat de dereglrile metabolice dependente de
vrst, cum ar fi sindromul metabolic si diabetul zaharat tip 2. IL-6 este un reglator esential al
rspunsului de faz acut asociat cu strile de insulinorezistent, care includ diabetul zaharat tip
2 si obezitatea. Concentratiile sangvine nalte de IL-6 preced si pot prezice avansarea de la starea
de insulinorezistent si tolerant dereglat la glucoz spre diabetul tip 2, fiind cunoscut faptul c
concentratiile nalte de citokine prezint un factor de risc al diabetului. Relatiile polimorfismelor
genei IL-6 cu componentele sindromului metabolic au fost studiate ntr-o serie de lucrri.
Evaluarea legturilor dintre polimorfismul unei singure nucleotide (single nucleotide
polymorphism, SNP) C-174G si A-598G si diabetul zaharat tip 2, parametrii sindromului
metabolic si inflamatia cronic de grad redus ntr-un studiu bazat pe populatie, care a inclus 704
participati vrstnici a relevat, c att alela -174G, ct si -598G se asociau semnificativ cu diabetul
tip 2 (-174G: raportul probabilittilor = 1,51, P = 0,0096; -598G: raportul probabilittilor = 1,56,
P = 0,0069), ns nu si cu dereglarea tolerantei la glucoz. Concentratiile circulante de IL-6 nu au
fost asociate cu polimorfismele studiate, ns erau legate cu concentratii majorate de MCP-1, ce
indic efectul polimorfismelor asupra functionrii sistemului imunitar. Datele mentionate
presupun implicarea polimorfismelor genelor componentelor sistemului imunitar n patogenia
diabetului de tip 2 [198]. Estimarea legturii polimorfismelor -174 G/C si -573 G/C n regiunea
promotorului genei IL-6 cu caracteristicile cantitative din componenta sindromului metabolic,
definit conform IDF, la 878 indivizi normoglicemici, participanti n studiul KORA S4, a relevat
c genotipul -174 CC este legat de talia mai mic (p = 0,01), circumferintele mai mici ale
abdomenului (p = 0,002) si coapsei (p = 0,01) la brbati. Acest genotip se asocia cu IMC
(p = 0,004) dup ajustarea la circumferintele abdomenului si coapsei. Se presupune, c asociatia
cu talia identific influenta IL-6 asupra cresterii cu implicarea metabolismului oaselor [159]. n
rezultatul examinrii a 490 indivizi supraponderali din Finnish Diabetes Prevention Study n
vederea identificrii relatiilor polimorfismelor din regiunile promotorii C-174G al IL-6 si G-
308A al TNF-u s-a constatat, c alela -308A a genei TNF-u se asociaz cu un risc dublu de
62
diabet tip 2, n comparatie cu genotipul G-308G (raportul probabilittilor 1,80; P = 0,034).
Indivizii, la care sunt prezenti concomitent genotipul A-308A al genei TNF-u si genotipul C-
174C al genei IL-6, prezentau un riscul de 2,2 ori mai mare (P = 0,045) de a face diabet zaharat
tip 2, dect indivizii fr genotipurile de risc sporit. Asadar, polimorfismul mentionat n regiunea
promotorie a genei TNF-u poate fi considerat drept predictor de progresare de la starea de
toleranta dereglat la glucoz pn la diabet zaharat tip 2. Rezultatele studiului presupun si
existenta interactiunii de tipul gen-gen ntre genotipul de risc al TNF-u si genotipul C-174C al
genei IL-6 [228]. Estimarea legturilor polimorfismelor n pozitiile -597 (G/A), -572 (G/C) si -
174 (G/C) din regiunea promotorie a genei IL-6 cu componentele constituente ale sindromului
metabolic, definit conform criteriilor OMS, la 7553 danezi (6164 indivizi de vrst medie fr
diabet si 1389 pacienti cu diabet tip 2) atest, c polimorfismele 174 G/C si 597 G/A sunt n
stare dezechilibru de linkaj (R2=0,95). Alela 174 G se asocia cu rezistenta la insulin (p<0,02)
si dislipidemia (p<0,007), iar alela 572 C - cu secretia sporit de insulin n timpul testului
peroral de tolerant la glucoz (p<0.0005). Analiza haplotipurilor n cadrul genotipurilor
compuse din toate trei variante ale promotorului genei IL-6 a demonstrat asociatii cu diabetul de
tip 2 (p<0,002), obezitatea (p<0,02) si sindromul metabolic integral (p<0,01). Astfel,
polimorfismele unei singure nucleotide si anumite genotipuri ale genei IL-6 pot fi asociate cu o
serie de componente ale sindromului metabolic, precum si cu complexul criteriilor suficient
pentru a confirma diagnosticul de sindrom metabolic n definitia OMS [173]. Evaluarea (SNP)
C-174G n gena IL-6 n studiul de tip caz-control la 704 vrstnici, participanti n KORA 4
(1999/2001), a demonstrat doar tendinta de asociere a polimorfismului C-174G cu diabetul de
tipul 2 (- 174G: raportul probabilittilor 1.20, p = 0.21) [197].
Stephens, J.W. et al. (2007) n investigatiile consacrate polimorfismului -174G>C a
genei IL-6 la 571 diabetici, repartizati n functie de prezenta sindromului metabolic, au constatat
o legtur distinct dintre genotipul si concentratiile plasmatice de IL-6. Concentratiile majorate
de IL-6 se asociau statistic semnificativ cu numrul de componente ale sindromului metabolic n
definitia OMS. n lotul studiat, prevalenta sindromului metabolic a constituit 76% la purttorii
genotipului CC, n comparatie cu 56% - la pacientii cu genotipul GG (p=0,007). Analiza
legturilor polimorfismelor studiate cu componentele sindromului metabolic a relevat legtura
lor doar cu IMC. Autorii consider, c genotipul GG al genei IL-6 este legat cu obezitatea per se
[377].
Receptorul interleukinei-6
Polimorfismul receptorului interleukinei-6, de asemenea, poate prezenta interes n sensul
63
legturii acestuia cu dezvoltarea si progresarea sindromului metabolic. Anterior s-a raportat, c
polimorfismele Asp358Ala si CA-repetare n gena receptorului interleukinei-6 (IL-6R) se
asociaz cu obezitatea, la indienii Pima si la femeile spaniole, respectiv. Studierea
polimorfismelor IL-6R n relatie cu obezitatea si sindromul metabolic n definitia NCEP/ATP-III
n populatia mediteranean, utiliznd design-ul cros-sectional cu examinarea a 390 indivizi din
populatia general, a relevat, c ambele polimorfisme sunt n dezechilibru puternic de linkaj,
alelele Asp358 fiind asociate cu alelele care contin 149 CA-repetare (P < 0,0001). Indivizii
homozigoti n privinta alelelor Asp358 aveau IMC statistic semnificativ mai mare, dect
purttorii Ala358 (P < 0,05). Prevalenta sindromului metabolic s-a dovedit a fi semnificativ mai
mare la purttorii alelei Asp358, n comparatie cu homozigotii Ala358 (P = 0,01). Aceasta
corelatie a rmas semnificativ si dup ajustare la vrst, sex, rezistent la insulin si IMC [118].
CAPITOLUL II. MATERIAL $I METODE DE CERCETARE.
Estimarea dimensiunilor eyantionului necesar pentru studiu.
n baza estimrii numrului necesar de participanti pentru prezentul studiu pentru
reprezentativitatea esantionului s-au examinat urmtoarele conditii:
Selectarea unittii de cercetare astfel, nct ea s nu se repete.
Selectarea aleatorie a unittii de cercetare din totalitatea statistic.
Reprezentativitatea esantionului, pentru extinderea rezultatelor cercetrii pentru
totalitatea statistic general.
Utilizarea formulei, prezentate n continuare, permite respectarea cerintelor de
reprezentativitate a esantionului selectat pentru studiul frecventei unui singur fenomen n
populatie [42]:
n = 15,4xPx(1-P)/W
2
,
unde:
n numrul de indivizi care urmeaz a fi examinati (dimensiunile esantionului);
P probabilitatea aparitiei fenomenului, care n acest caz este dedus din datele din
literatura de specialitate referitoare la prevalenta n alte populatii, n lipsa datelor publicate cu
privire la prevalenta fenomenului n populatia studiat. Valoarea P s-a dedus ca fiind media
prevalentelor sindromului metabolic n populatiile europene examinate:
P = P
max
(34%) + P
min
(15%) / 2 = 0,245;
W dimensiunile necesare ale intervalului de ncredere. Dimensiunile necesare ale
intervalului de ncredere de 95% constituie 0,1 (valorificat cu 5% sau de la 19,5% pn la
29,5% n cazul frecventei fenomenului P egale cu 24,5%).
n = 15,4 x 0,245 x (1 0,245) / 0,1
2
64
n = 15,4 x 0,245 x 0,755 / 0,01
n = 284,86
Astfel, pentru obtinerea intervalului de ncredere 5% n cazul prevalentei de 24,5%,
calculat prin formula prezentat, dimensiunile minime ale esantionului necesar studiului ar
constitui 285 de persoane. n cazul prevalentei de 30% cu aceleasi dimensiuni ale intervalului de
ncredere, volumul esantionului ar constitui 349 de persoane.
Printr-o alt metod cu utilizarea formulei
Pq t x N
Pq Nt
n
2 2
2
+
=
,
unde
n dimensiunile esantionului reprezentativ
N totalitatea integral
t criteriul t -Student, cu gradul veridicittii statistice stabilit la nivelul de 95,0 %,
t = 1.96
P probabilitatea aparitiei fenomenului
q - contra-probabilitatea aparitiei fenomenului, determinat ca: q = 1 P.
Pxq fiind maximal n cazul n care P=q = 0,5
Ax limita admisibil a erorii, n cazul veridicittii de 95% egal cu 0,05 (5,0 %).
Dimensiunile esantionului reprezentativ l-au constituit: 284 persoane n cazul prevalentei
SM de 24,5%, 194 persoane n cazul prevalentei minime de 15% si 340 de persoane n cazul
prevalentei maxime a SM, raportate n literatura de specialitate, de 34%. Asadar, dimensiunile
lotului general studiat au permis obtinerea datelor veridice att la nivelul lotului integral, ct si n
loturile de vrst si sex.
Loturile de pacien(i incluyi n studiu.
Lotul general
Lotul general l-au constituit 1025 de pacienti (288 brbati si 737 femei) cu vrste
cuprinse ntre 16 si 84 ani, care s-au adresat primar la medicul de familie cu diverse probleme si
au exprimat acordul informat de a participa n studiu. Lotul a fost selectat din populatia deservit
de ctre trei centre de asistenta medical primar: dou baze clinice ale catedrei Medicina de
familie a USMF N. Testemitanu, sef catedr profesor universitar G. Bivol - IMSP Clinica
universitar de asistent medical primar, centrul model al medicilor de familie Pro-San din
AMT Botanica mun. Chisinu si CS Ialoveni.
Criterii de includere n lotul general. Tuturor pacientilor, care s-au adresat medicului de
65
familie, indiferent de problema de sntate, se propunerea de a participa n studiu. Din motivul,
c n aceasta etap a studiului a fost trasat scopul de estimare a prevalentei sindromului
metabolic dup adresabilitate n institutiile de asistent medical primar, drept criteriu de
includere a fost considerat consimtmntul informat al pacientului de a participa n studiu n
aceasta etap.
Criterii de excludere. Din studiu au fost exclusi pacientii cu diabet zaharat de tipul 1
insulinodependent, cu diabet zaharat de tipul 2 sub terapie cu insulin, pacientii cu boli acute
si/sau cu afectiuni cronice n faze de acutizare, pacientii cu boli cronice n faze decompensate,
infarct miocardic sau ictus cerebral suportat pe parcursul ultimului an. Dezacordul pacientului de
a participa, de asemenea era considerat drept criteriu de excludere din studiu.
Lotul de pacien(i hipertensivi
Pentru realizarea etapelor ulterioare ale lucrrii, consacrate caracterizrii clinice si
genetice a sindromului metabolic la pacientii hipertensivi, din lotul general au fost preselectati
201 de pacienti hipertensivi.
Criterii de includere. Pacientii hipertensivi cu hipertensiune arterial gradele I, II si III
(ESH/ESC, 2007) sau cu valori tensionale normale si normale ridicate, aflati sub tratament
medicamentos antihipertensiv cu vrste peste 18 ani. Pacientii au fost informati referitor la
scopurile studiului, inclusiv referitor la examenul genetic molecular, avnd acordul lor pentru
participarea n studiu.
Criterii de excludere. Din studiu au fost exclusi pacientii cu diabet zaharat de tipul 1
insulinodependent, cu diabet zaharat de tipul 2 sub terapie cu insulin, pacientii cu boli acute
si/sau cu afectiuni cronice n faze de acutizare, pacientii cu boli cronice n faze decompensate,
infarct miocardic sau ictus cerebral suportat pe parcursul ultimului an. Refuzul pacientului de a
participa n studiu era considerat drept criteriu de excludere.
Aditional la loturile mentionate, au fost analizate 2 subloturi de pacienti: 50 de pacienti
hipertensivi inclusi n studiul cu insulinorezistent si 77 de pacienti cu hipertensiune arterial
gradele II si III, examinati detaliat clinic si paraclinic.
Lotul de pacien(i hipertensivi incluyi n studiul cu insulinorezisten(
Lotul a cuprins 50 de pacienti cu hipertensiune arterial gradele I, II si III. Pentru
formarea acestui lot s-au aplicat criteriile de includere si excludere folosite pentru lotul
pacientilor hipertensivi.
Lotul de pacien(i cu hipertensiune arterial de gradele II yi III
Lotul a inclus 77 de pacienti, aflati sub supravegherea medicului cardiolog al Clinicii
universitare de asistenta medical primar, care au fost examinati detaliat clinic si paraclinic, n
66
conformitate cu recomandrile ESH/ESC de conduit a pacientilor cu hipertensiune arterial
(2007) [257] si ale Protocolului clinic national Hipertensiunea arterial (2008) [412]. Criteriile
de includere n lot au fost similare celor de includere n lotul cu pacienti hipertensivi, ns cu
modificarea limitei inferioare a gradului de hipertensiune arterial, nct lotul a inclus doar
pacienti cu HTA gradele II si III. Criteriile de excludere din acest lot erau identice celor pentru
lotul general de pacienti hipertensivi.
Metode de examinare.
Metode epidemiologice
n prezenta cercetare s-a folosit studiul cros-sectional si n cohorte. Metoda istoric s-a
folosit pentru estimarea caracterului de alimentatie, a gradului de efort fizic, a istoricului vietii, a
vrstelor si cauzelor de decese la rudele de gradul I.
Metode clinice
Pacientii din lotul general (n=1025), inclusiv si persoanele din lotul pacientilor
hipertensivi (n=201), precum si din sublotul pentru studiul cu insulinorezistent (n=50) au fost
examinati n conformitate cu protocolul standard, care a inclus ancheta cu date demografice,
caracterul de alimentatie, statusul de fumtor, consumul de alcool, gradul de activitate fizic,
istoricul familial, istoricul medical, tratamentul administrat la momentul examinrii si partea
obiectiv cu datele morfometrice si valorile tensionale msurate repetat.
Lotul pacientilor cu hipertensiune arterial de gradele II si III.
Aditional la componentele protocolului aplicat n lotul general, datele privind anamneza
n acest lot au mai inclus: durata si nivelul cresterii TA, nregistrate anterior; antecedentele
eredocolaterale de boli renale; semnele subiective de boli renale; infectiile aparatului urinar,
hematuria, abuzul de analgezice, administrarea curent a contraceptivelor orale, a picturilor
nazale, a cocainei, amfetaminelor, steroizilor, a preparatelor antiinflamatoare non-steroide, a
eritropoietinei, ciclosporinei; prezenta episoadelor de transpiratii, cefalee, anxietate, palpitatii;
prezenta episoadelor de slbiciune muscular si crampe musculare. S-au estimat antecedentele
personale si eredocolaterale de hipertensiune arterial si afectiune cardiovascular; de
dislipidemie; de diabet zaharat; fumat; modul de alimentare; obezitatea; gradul de sedentarism;
sforit si apnee n somn; gradul de stres n familie si la locul de munc. De asemenea au fost
estimate simptomele afectrii organelor tint: ale creierului si ochilor (cefalee, vertije, tulburri
vizuale, atacuri ischemice tranzitorii, deficite motorii sau senzitive); ale cordului (palpitatii,
durere precordial, dispnee, edeme maleolare); ale rinichilor; ale arterelor periferice (extremitti
reci, claudicatie intermitent) si semnele de diabet zaharat (sete, poliurie, nicturie, hematurie). n
plus, a fost evaluat si terapia antihipertensiv anterioar si administrat la momentul examinrii
67
(medicamentele administrate, regularitatea administrrii, eficacitatea acestora si reactiile
adverse).
Examenul clinic a inclus msurarea valorilor tensionale n conditii standard cu
respectarea cerintelor tehnice, nregistrarea datelor morfometrice (masa corporal, talia,
circumferinta abdomenului la nivelul ombilicului, circumferinta coapsei la nivelul treimii medii,
calcularea raportului abdomen/coaps, calcularea indexului masei corporale, IMC), examenul
sistemic cu atentionare asupra semnelor de hipertensiune secundar, leziuni de organe tint.
Metode de laborator
Examenul de laborator al pacientilor din lotul general (n=1025), inclusiv al celor din lotul
pacientilor hipertensivi (n=201), precum si din sublotul inclus n studiul cu insulinorezistent
(n=50), a fost realizat conform protocolului standard, care a inclus cuantificarea hemoglobinei,
glicemiei bazale, creatininei si a colesterolului total n snge, examenul sumar al urinei,
estimarea albuminei si creatininei n urin. Examenele de laborator n loturile mentionate s-au
realizat centralizat n laboratoarele CCD Botanica si CUAMP.
Pacientii din lotul cu HTA de gr. II si III au fost examinati prin metode de laborator n
conformitate cu cerintele recomandrilor ESH/ESC (2007) si ale protocolului national
Hipertensiunea arterial (2008) n laboratorul Institutului de Cardiologie din RM si laboratorul
SpectroMed.
Examenul biochimic suplimentar al pacientilor din sublotul inclus n studiul cu
insulinorezistent s-a realizat n laboratorul Institutului de Cardiologie din RM si laboratorul
SpectroMed. Concentratia de glucoz n serul sangvin a jeun si la 2 ore dup ingerarea peroral a
75 g de glucoz s-a identificat prin metoda spectrofotometric (glucoz-oxidaz/peroxidaz) cu
seturi de reactive Gluco-DAC. Concentratia de colesterol s-a determinat n serul sanguin prin
metoda enzimatic-spectrofotometric (colesterol-oxidaz/peroxidaz) cu setul de reactive Chol-
DAC.Lq. Concentratia de trigliceride s-a determinat n ser prin metoda enzimatic-
spectrofotometric cu setul de reactive TG-DAC.Lq [458, 461, 460]. Concentratia de HDL-
colesterol s-a estimat n serul sanguin prin metoda enzimatic-spectrofotometric cu precipitare
prealabil a hilomicronilor si lipoproteidelor cu densitate joas cu acidul fosfotungstic.
Concentratiile de LDL-colesterol s-au calculat prin formula Friedewald [LDL = TC - HDL -
TG/2,18 (mmol/l)] [142]. Concentratiile de insulin au fost estimate la 2 ore dup ingerarea
peroral a 75 g de glucoz prin metoda ELISA cu setul de reactive Accu-Bind
TM
, codul
produsului 2425-300, productor Monobind Inc., Lake Forest, CA 92630, S.U.A. Concentratiile
de peptid C s-au determinat la 2 ore dup ingerarea peroral a 75 g de glucoz prin metoda
ELISA cu setul de reactive Accu-Bind
TM
, codul produsului 2725-300, productor Monobind
68
Inc., Lake Forest, CA 92630, S.U.A. Concentratia de creatinin sangvin s-a determinat prin
metoda cinetic. Aprecierea microalbuminuriei n lotul general si n loturile suplimentare de
studiu s-a realizat prin metoda ELISA, aparatul Stat Fax (laboratorul biochimic, sectia
hemodializ si transplant renal a SCR). Rezultatele indicilor microalbuminuriei s-au verificat n
laboratorul centralizat de referint al Institutului Farmacologic din Bergamo, Italia.
Metode instrumentale
Examenul instrumental prevedea ECG n repaos, examenul fundului de ochi, USG a
organelor interne, EcoCG, examenul Doppler cu scanarea 2D duplex a vaselor magistrale
craniene. La indicatie s-a realizat monitorizarea tensiunii arteriale n conditii de ambulatoriu timp
de 24 ore, tomografia computerizat, examenul RMN. n caz de necesitate pacientii erau
consultati de medicii specialisti: neurolog, oftalmolog, urolog, nefrolog, endocrinolog.
Examenul EcoCG s-a efectuat cu aparatul Siemens Sonline Versa Plus, iar examenul
vaselor Doppler color cu 2D duplex cu aparatul Aloka 2000 (sectia diagnostic functional,
Institutul de Cardiologie din RM), conform protocoalelor standard implementate n Institutul de
Cardiologie.
Metode molecular-genetice
Investigatiile molecular-genetice s-au realizat n laboratorul Genetic Molecular al
Institutului de Genetic si Fiziologie a Plantelor al Academiei de Stiinte a Moldovei.
Polimorfismul genelor candidate s-a identificat prin metoda de analiz a lungimii
fragmentelor amplificate si a fragmentelor polimorfe de restrictie (restriction fragment length
polymorphism, RFLP)
Amplificarea probelor de ADN uman cu primerii pentru determinarea polimorfismului
I/D al genei ECA forward si revers.
ECA forward 5' ctggagaccactcccatcctttct 3
ECA revers 5' gatgtggccatcacattcgtcagat 3
Conditii de amplificare solutie: pentru o reactie n 30 l de solutie.
H
2
O - 13,8 l
5x Mix tampon - 6,0 l
MgCl
2
25mM - 3,0l
dNTP (l mM fiecare) - 3,0 l
Primer forward - 1 l
Primer revers - 1 l
Polimeraza - 0,2 l - 1,0 U (5,0 U/l)
69
ADN - 2 l
Conditii de amplificare cicluri:
95 C - 3 min 1 ciclu
95 C - 1 min
60 C - 1 min 35 cicluri
72 C - 2 min
72 C - 7 min 1 ciclu
30 C - 3 min
Master Mix pentru 30 probe de amplificare (solutia se pregteste nainte de folosire la
0C si se pstreaz n baie de gheat).
H
2
O- 414,0 l
Mix tampon- 180,0l
MgCl
2
25mM - 90,0 l
dNTP (l mM fiecare) - 90,0 l
Primer forward - 30 l
Primer revers - 30 l
Polimeraza - 6,0 l = 1,0 U (5,0 U/l)
Eprubetele se marcheaz n prealabil, conform probelor de ADN, care se aduga n ele.
Solutia Master Mix se repartizeaz n trei eprubete, marcate n prealabil, n alicote cte 28
l la 0 C.
n eprubete se introduc cte 2 l de ADN la 0 C.
Punctele 1-3 se repet de 10 ori.
Produsele de amplificare se separ n gel de agaroz de 2% si se coloreaz cu etidiu
bromid. n cazul absentei insertiei (D) se produce fragmentul de 190 pb, iar n cazul prezentei (I)
- se produce fragmentul de 490 pb.
Amplificarea probelor de ADN uman cu primerii pentru determinarea polimorfismului
A1166C al genei AGTR-l forward si revers.
AGTR-l-Lforward:5'CTGGCTCCTTGCTGGTGTGG3
AGTR-l -R revers:5' GGGCAAGCGTATATTTTCTGGTG 3
Condiii de amplificare solutie: pentru o reactie n 30 l de solutie.
H
2
O - 13,8l
5x Mix tampon - 6,0 l
MgCl
2
25mM - 3,0 l
dNTP (l mM fiecare) - 3,0 l
Primer forward - 1 l
70
Primer revers - 1l
Polimeraza - 0,2 l = 1,0 U (5,0 U/l)
ADN -2,0 l
Conditii de amplificare cicluri:
95 C - 3 min 1 ciclu
95 C - 1 min
55 C - 1 min 35 cicluri
72 C - 1 min
72 C - 7 min 1 ciclu
30 C - 3 min
Master Mix pentru 13 probe de amplificare (solutia se pregteste nainte de folosire la 0
C si se pstreaz n baie de gheat)
H
2
O - 179,4 l
5x Mix tampon -78 l
MgCl
2
25 mM - 39 l
dNTP (l mM fiecare) - 39 l
Primer forward - 13 l
Primer revers - 13 l
Polimeraza - 2,6 l (5,0 U/l)
Eprubetele se marcheaz n prealabil, conform probelor de ADN, care se adug n ele.
Solutia Master Mix se repartizeaz n trei eprubete, marcate n prealabil, n alicote cte 28
l la 0 C.
n eprubete se introduc cte 2 l de ADN la 0 C.
Punctele 1-3 se repet de 10 ori.
Produsul de amplificare (15 l ) se trateaz cu enzima de restrictie Dde I (2 U/l) timp de
12 ore la 37
0
C.
Solutia tampon pentru reactia de restrictie cu Dde I:
6 mM tris HCL, pH 7,9
6 mM MgCl
2
50 mM NaCl
1 mM DTT (ditiotreitol)
Produsele de restrictie se separ n gel de agaroz de 2% si se coloreaz cu etidiu bromid.
Amplificarea probelor de ADN uman cu primerii pentru determinarea polimorfismului
genei NOS Asp298Glu forward si revers.
NOS forward 5' AAGGCAGGAGACAGTGGATGGA 3
71
NOS revers 5' CCCAGTCAATCCCTTTGGTGCTCA 3
Condiii de amplificare solutie: pentru o reactie n 30 l de solutie.
H
2
O - 13,8 l
5 x Mix tampon - 6,0 l
MgCl
2
25mM- 3,0 l
dNTP (lmM fiecare)-3,0 l
Primer forward 1 l
Primer revers - 1 l
Polimeraza - 0,2 l = 1,0 U (5,0 U/l)
ADN - 2 l
Conditii de amplificare cicluri:
95 C - 3 min 1 ciclu
95 C - 1 min
58 C - 1 min 35 cicluri
72 C - 2 min
72 C - 7 min 1 ciclu
30 C - 3 min
Master Mix pentru 30 probe de amplificare (solutia se pregteste nainte de folosire la 0
C si se pstreaz n baie de gheat).
H
2
O- 414,0 l Mix tampon- 180,0 l
MgCl
2
25mM - 90,0 l
dNTP (lmM fiecare) - 90,0 l
Primer forward - 30 l
Primer revers - 30l
Polimeraza - 6,0 l = 1,0 U (5,0 U/l)
Eprubetele se marcheaz n prealabil, conform probelor de ADN, care se adaug n ele.
Solutia Master Mix se repartizeaz n trei eprubete marcate n prealabil, n alicote cte 28
l la 0 C.
n eprubete se introduc cte 2 l de ADN la 0 C.
Punctele 1-3 se repet de 10 ori.
Produsul de amplificare (15 l ) se trateaz cu enzima de restrictie Mbo I (2 U/l) timp de
12 ore la 37
0
C.
Solutia tampon pentru reactia de restrictie cu Mbo I:
10 mM tris HCl, pH 7,9
10 mM MgCl
2
72
50 mM NaCl
1 mM DTT
Produsele de restrictie se separ n gel de agaroz de 2% si se coloreaz cu etidiu bromid.
Amplificarea probelor de ADN uman cu primerii pentru determinarea polimorfismului
genei NOS 4 a/b forward si revers.
NOS forward 5' TCTCTTGTGCTGTGGTCAT 3
NOS revers 5' AGCCCTTCAGTCACCTGTA 3
Condiii de amplificare solutie: pentru o reactie n 30 l de solutie.
H
2
O - 13,8 l
5 x Mix tampon - 6,0 l
MgCl
2
25mM- 3,0 l
dNTP(lmM fiecare)-3,0 l
Primer forward 1 l
Primer revers - 1 l
Polimeraza - 0,2 l = 1,0 U (5,0 U/l)
ADN - 2 l
Conditii de amplificare cicluri:
95 C - 3 min 1 ciclu
95 C - 1 min
58 C - 1 min 35 cicluri
72 C - 2 min
72 C - 7 min 1 ciclu
30 C - 3 min
Master Mix pentru 30 probe de amplificare (solutia se pregteste nainte de folosire la 0
C si se pstreaz n baie de gheat).
H
2
O- 414,0 lMix tampon- 180,0 l
MgCl
2
25mM - 90,0 l
dNTP (lmM fiecare) - 90,0 l
Primer forward - 30 l
Primer revers - 30l
Polimeraza - 6,0 l = 1,0 U (5,0 U/l)
Eprubetele se marcheaz n prealabil, conform probelor de ADN, care se adaug n ele.
Solutia Master Mix se repartizeaz n trei eprubete marcate n prealabil, n alicote cte 28
l la 0 C.
n eprubete se introduc cte 2 l de ADN la 0 C.
73
Punctele 1-3 se repet de 10 ori.
Produsele de amplificare se separ n gel de agaroz de 2% si se coloreaz cu etidiu
bromid.
Amplificarea probelor de ADN uman cu primerii pentru determinarea polimorfismului
VNTR al genei INS forward si revers.
INS 23S 5-TGCCTGTCACCCAGATC-3
INS 23M 5-TGCCTGTCTCCCAGATC-3
Condiii de amplificare solutie: pentru o reactie n 30 l de solutie.
H
2
O - 13,8 l
5x Mix tampon - 6,0 l
MgCl
2
25mM - 3,0 l
dNTP(lmM fiecare)-3,0 l
Primer forward - 1 l
Primer revers - 1 l
Polimeraza - 0,2 l = 1,0 U (5,0 U/ l)
ADN - 2,0 l
Conditii de amplificare cicluri:
95 C - 3 min 1 ciclu
95 C - 1 min
55 C - 1 min 35 cicluri
72 C - 1 min
72 C - 7 min 1 ciclu
30 C - 3 min
Master Mix pentru 50 probe de amplificare (solutia se pregteste nainte de folosire la 0
C si se pstreaz n baie de gheat)
H
2
O - 690 l
5 x Mix tampon - 300 l
MgCl
2
25 mM - 150 l
dNTP(l mM fiecare) - 150 l
Primer forward - 50 l
Primer revers - 50 l
Polimeraza - 10 l (5,0 U/l)
Eprubetele se marcheaz n prealabil, conform probelor de ADN, care se adaug n ele.
Solutia Master Mix se repartizeaz n eprubete marcate n prealabil, n alicote cte 28 l
la 0 C.
74
n eprubete se introduc cte 2 l de ADN la 0 C.
Punctele 1-3 se repet de 10 ori.
Produsul de amplificare (15 l ) se trateaz cu enzima de restrictie Pst I (2 U/l) timp de
12 ore la 37
0
C.
Solutia tampon pentru reactia de restrictie cu Pst I:
90 mM tris HCl, pH 7,5
10 mM MgCl
2
50 mM NaCl
Produsele de restrictie se separ n gel de agaroz de 2% si se coloreaz cu etidiu bromid.
Amplificarea probelor de ADN uman cu primerii IRS1_2 forward si revers pentru
determinarea polimorfismului genei IRS-1.
IRS1_2U forward 5' CTTTCTCCACCCGCCGAGATG 3
IRS1_2L revers 5' CGATTCCCGAGGCAAATTAAA 3
Condiii de amplificare solutie: pentru o reactie n 30 l de solutie.
H
2
O-13,8 l
5x Mix tampon - 6,0 l
MgCl
2
25mM - 3,0 l
dNTP(l mM fiecare) - 3,0 l
Primer forward - 1 l
Primer revers - 1 l
Polimeraza - 0,2 l = 1,0 U (5,0 U/l)
ADN-2,0l
Conditii de amplificare cicluri:
95 C - 3 min 1 ciclu
95 C - 1 min
52 C - 1 min 35 cicluri
72 C - 1 min
72 C - 7 min 1 ciclu
30 C - 3 min
Master Mix pentru 50 probe de amplificare (solutia se pregteste nainte de folosire la 0
C si se pstreaz n baie de gheat).
H
2
O-690 l
5x Mix tampon - 300l
MgCl
2
25mM - 150l
dNTP(l mM fiecare) - 150 l
75
Primer forward - 50 l
Primer revers - 50 l
Polimeraza - 10 l (5,0 U/l)
Eprubetele se semneaz n prealabil, conform probelor de ADN, care se adaug n ele.
Solutia Master Mix se repartizeaz n cinci eprubete semnate n prealabil, n alicote a cte
26,7 l la 0 C.
n eprubete se introduc cte 2 l de ADN la 0 C.
Punctele 1-3 se repet de 10 ori.
Produsul de amplificare (15 l ) se trateaz cu enzima de restrictie Hinf I (2 U/l) timp de
12 ore la 37
0
C.
Solutia tampon pentru reactia de restrictie cu Hinf I:
6 mM tris HCl, pH 7,5
6 mM MgCl
2
50 mM NaCl
1 mM DTT
Produsele de restrictie se separ n gel de agaroz de 2% si se coloreaz cu etidiu bromid.
Amplificarea probelor de ADN uman cu primerii pentru determinarea polimorfismului
genei IL-6 forward si revers.
IL-6 forward 5' GGAGTCACACACACTCCACCT3
IL-6 revers 5' CTGATTGGAAACCTTATTAAG 3
Condiii de amplificare solutie: pentru o reactie n 30 l de solutie.
H
2
O - 13,8 l
5 x Mix tampon - 6,0 l
MgCl
2
25mM- 3,0 l
dNTP(lmM fiecare)-3,0 l
Primer forward - 1 l
Primer revers - 1 l
Polimeraza - 0,2 l = 1,0 U (5,0 U/l)
ADN - 2 l
Conditii de amplificare cicluri:
95 C - 3 min 1 ciclu
95 C - 1 min
58 C - 1 min 35 cicluri
72 C - 2 min
72 C - 7 min 1 ciclu
76
30 C - 3 min
Master Mix pentru 30 probe de amplificare (solutia se pregteste nainte de folosire la 0
C si se pstreaz n baie de gheat).
H
2
O- 414,0 lMix tampon- 180,0 l
MgCl
2
25mM - 90,0 l
dNTP (lmM fiecare) - 90,0 l
Primer forward - 30 l
Primer revers - 30l
Polimeraza - 6,0 l = 1,0 U (5,0 U/l)
Eprubetele se marcheaz n prealabil, conform probelor de ADN, care se adaug n ele.
Solutia Master Mix se repartizeaz n cinci eprubete semnate n prealabil, n alicote a cte
28 l la 0 C.
n eprubete se introduc cte 2 l de ADN la 0 C.
Punctele 1-3 se repet de 10 ori.
Produsul de amplificare (15 l ) se trateaz cu enzima de restrictie Mse I (2 U/l) timp de
12 ore la 37
0
C.
Solutia tampon pentru reactia de restrictie cu Mse I:
6 mM tris HCl, pH 7,5
6 mM MgCl
2
50 mM NaCl
1 mM DTT
Produsele de restrictie se separ n gel de agaroz de 2% si se coloreaz cu etidiu bromid.
Metode statistice
Prelucrarea statistic a rezultatelor obtinute s-a efectuat cu pachetele de programe
statistice SAS si SPSS-10, prin metode de analiz variational. Dependentele statistice dintre
parametrii calitativi s-au prezentat prin tabele de contingent, iar pentru verificarea ipotezei de
independent a liniilor si coloanelor s-au folosit criteriile si, n cazurile n care a fost
recomandabil - criteriul U-Fisher. Diferentele au fost considerate statistic semnificative la
valoarea probabilittii p < 0,05. Valorile p situate ntre 0,05 si 0,1 au fost interpretate ca
indicatori de tendinte. Pentru estimarea diferentelor dintre mediile a dou loturi s-a utilizat
criteriul t-Student. A fost aplicat modulul de statistic parametric cu estimarea intervalului de
confident (CI) 95%. Valorile p < 0,05 au fost considerate ca statistic semnificative. Valorile p
situate ntre 0,05 si 0,1 au fost interpretate ca indicatori de tendinte.
77
STRUCTURA STUDIULUI.
Caracteristica loturilor de studiu
Lotul general
Vrsta medie a persoanelor, luate n studiu, din lotul general a constituit 48,91 0,46 ani.
Conform indicilor demografici, participantii n studiu (n=1025) s-au repartizat n modul ce
urmeaz. Din numrul total de 1025 de participanti, brbati - 288 (28,1%), femei - 737 (71,9%);
cstoriti - 780 (76,1%), necstoriti - 245 (32,9%). Dup nivelul de studii participantii s-au
repartizat: fr studii - 55 (5,8%), studii primare - 312 (33,1%), studii medii (10 clase de studii
scolare) - 234 (24,8%), studii medii speciale si superioare (posesori ai diplomei de absolvire a
colegiului sau universittii) - 343 (36,3%). La ntrebarea privind angajarea n cmpul muncii s-au
nregistrat 927 rspunsuri (1025 anchete). Persoanele neangajate n cmpul muncii si pensionarii
au constituit 434 (46,9%), muncitorii si fermierii - 283 (30,5%) si functionarii - 210 (22,7%)
78
Caracteristica demografic a pacientilor din lotul studiat este prezentat n tabelul 3.
Tabelul 3
Caracteristica demografic a lotului de studiu.
Parametrul Numrul absolut Ponderea (%)
Sex
brbati 288 28,1
femei 737 71,9
Statuts marital
necstorit 245 32,9
cstorit 780 76,1
Educatie
Ir studii 55 5,8
studii primare 312 33,1
studii medii 234 24,8
colegiu/universitate 343 36,3
Angajare n cmpul muncii (n = 927)
neangajat/pensionar 434 46,9
muncitor/fermier 283 30,5
functionar 210 22,7
Datele morfometrice au inclus masa corporal, talia, circumferinta abdomenului msurat
la nivelul ombilicului, circumferinta coapsei msurat la nivelul treimii medii, calcularea
raportului abdomen/coaps, calcularea indexului masei corporale (IMC), calculat prin formula
Quetelet ca raport al masei corporale (kg) nmultite cu 10000, mprtit la talia (n cm) la ptrat
M(kg)/T
2
(m)
2
. Estimarea datelor morfometrice a participantilor n studiu a relevat urmtoarele
valori (Mm): masa corporal 76,680,50 kg, talia 166,270,26 cm, circumferinta abdomenului
91,850,46 cm, circumferinta coapsei 105,330,40 cm, raportul abdomen/coapsa 0,920,03 cm
si IMC 27,72 0,17 kg/m
2
. Datele privind parametrii morfometrici n lotul de studiu sunt
prezentate n tabelul 4.
Tabelul 4
Caracteristica lotului de studiu, conform datelor morfometrice.
Parametrul Valorile medii (M m)
Masa corporal (kg) 76,68 0,50
Talia (cm) 166,27 0,26
Circumferinta abdomenului (cm) 91,85 0,46
Circumferinta coapsei (cm) 105,33 0,40
Raportul abdomen/coaps 0,92 0,03
Indexul masei corporale (kg/m) 27,72 0,17
Estimarea factorilor comportamentali, care manifest legtura cu riscul sporit de
79
obezitate, diabet zaharat de tipul 2 si afectiuni cardiovasculare, a inclus evaluarea nivelului de
consum al produselor vegetale, a fumatului, a consumului de alcool si a nivelului de activitate
fizic. La ntrebarea cu privire la consumul de legume si fructe s-au nregistrat 1018 rspunsuri
din 1025 anchete (99,32%). Rspunsurile s-au repartizat n modul ce urmeaz: consum legume
si fructe mai rar de 1 dat pe sptmn - 17 participanti (1,7%), cel putin 1 dat pe sptmn -
101 (9,9%), 35 ori pe sptmn - 355 (34,9%), n fiecare zi - 545 (53,5%) de participanti care
au rspuns la ntrebare.
n ceea ce priveste fumatul s-au nregistrat 1021 de rspunsuri din totalul de 1025 anchete
(99,61%). Au raportat, c sunt fumtori n prezent 139 (13,6%) de participanti si c au fumat n
trecut - 33 (3,2%). Nefumtori s-au dovedit a fi 849 (83,2%) de respondenti. Din 169 de
rspunsuri referitor la durata fumatului, s-a remarcat durat mai putin de 1 an n 26 de cazuri
(15,4%), durat de 110 ani - n 58 (34,3%) si mai mult de 10 ani - n 85 (50,3%) de cazuri.
Rata rspunsurilor la ntrebarea cu privire la consumul de alcool a constituit 1021 din
totalul de 1025 anchete (99,61%). Din numrul total de 1021 de respondenti, 560 (54,8%) au
constatat c practic nu consum alcool, 292 (28,6%) - consum o dat n lun, 148 (14,5%) -
consum o dat n sptmn si 21 (2,1%) - consum alcool zilnic.
La ntrebarea referitor la nivelul de activitate fizic s-au receptionat 1007 rspunsuri din
1025 anchete distribuite, rata de rspuns fiind de 98,24%. Au relatat, c nu practic activitate
fizic sau practic la un nivel minim 381 (37,8%) de respondenti, practic activitate fizic mai
putin de 30 minute pe zi - 120 (11,9%), timp de 30 60 minute pe zi - 134 (13,3%) si activitate
fizic cu o durat mai mare de 60 minute pe zi a fost relatat de 372 (36,9%) de respondenti.
Rezultatele estimrii factorilor comportamentali sunt prezentate n tabelul 5.
n scopul estimrii sarcinii ereditare la pacientii din lotul de studiu, s-a evaluat prezenta
afectiunilor cardiovasculare, a hipertensiunii arteriale, a diabetului zaharat si a afectiunilor renale
la rudele de gradul 1 ale acestora. Ratele de rspuns la ntrebrile mentionate au constituit: 981
(95,70%), 992 (96,78%), 978 (95,42%) si 980 (95,61%), respectiv. Afectiuni cardiovasculare la
rudele de gradul 1 au relatat 333 (33,9%), rude de gradul 1 cu hipertensiune arterial au
mentionat 498 (50,2%), existenta rudelor de gradul 1 cu diabet zaharat au comunicat 157
(16,1%) si afectiuni renale la rudele apropiate au relatat 209 (21,3%) de respondenti. Datele cu
privire la prezenta afectiunilor mentionate la rudele apropiate ale pacientilor din lotul de studiu
sunt prezentate n tabelul 6.
80
Tabelul 5
Caracteristica lotului de studiu, conform factorilor comportamentali de risc
cardiovascular.
Parametrul Numrul absolut de
rspunsuri n anchete
Ponderea
(%)
Caracterul de alimentatie
(consum de legume si fructe)
1018
mai rar de
1 dat/sptmn
17 1,7
1 dat/sptmn 101 9,9
3-5 ori/sptmn 355 34,9
n fiecare zi 545 53,5
nu au indicat 7 0,7
Fumatul 1021
fumtor la moment 139 13,6
fumtor n trecut 33 3,2
nu fumeaz, nici nu a fumat 849 83,2
nu au rspuns 4 0,4
Durata fumatului 169
mai putin de 1 an 26 15,4
1 10 ani 58 34,3
mai mult de 10 ani 85 50,3
nu au rspuns 2 1,1
Consumul de alcool 1021
nu consum 560 54,8
o dat n lun 292 28,6
o dat n sptmn 148 14,5
o dat n zi 21 2,1
nu au rspuns 4 0,4
Activitatea fizic 1007
nu practic deloc 381 37,8
mai putin de 30 min/zi 120 11,9
30 60 min/zi 134 13,3
mai mult de 60 min/zi 372 36,9
nu au rspuns 18 1,7
Pentru estimarea preliminar a prezentei patologiilor relevante scopurilor prezentului
studiu, n chestionar au fost incluse ntrebrile care tineau de cunostintele pacientilor referitoare
la bolile prezente la ei la momentul includerii n studiu si privind tratamentele administrate n
acel moment. Din totalul de 1007 rspunsuri primite (rata de rspuns 98,24%), 384 (38,1%) de
respondenti au comunicat c sufer de boli renale cronice. Dintr-un total de 1000 de rspunsuri
valide (rata de rspuns 97,56%), 125 (12,5%) au relatat c sufer de diabet zaharat. Din 1010
81
rspunsuri obtinute (rata de rspuns 98,54%), 480 (47,5%) constatau c sufer de hipertensiune
arterial.
Tabelul 6
Caracteristica lotului de studiu, conform factorilor ereditari de risc cardiovascular,
de diabet zaharat tip 2 yi de boli renale cronice.
Parametrul Numrul absolut de
rspunsuri n anchete
Ponderea (%)
Afectiuni cardiovasculare la rudele de gradul 1
rspunsuri total 981 100
rspunsuri pozitive 333 33,9
Hipertensiune arterial la rudele de gradul 1
rspunsuri total 992 100
rspunsuri pozitive 498 50,2
Diabet zaharat la rudele de gradul 1
rspunsuri total 978 100
rspunsuri pozitive 157 16,1
Afectiuni renale la rudele de gradul 1
rspunsuri total 980 100
rspunsuri pozitive 209 21,3
Prezenta altor afectiuni cardiovasculare au relatat 253 (25,2%) din totalul de 1002
respondenti, rata de rspuns constituind 97,76% (tabelul 7).
Tabelul 7
Prevalen(a afec(iunilor cardiovasculare, renale yi a diabetului zaharat
la pacien(ii din lotul de studiu.
Boli asociate Numrul anchetelor
valide
Numrul absolut Ponderea (%)
Afectiuni renale
cronice
1007 384 38,1
Diabet zaharat 1000 125 12,5
Hipertensiune
arterial
1010 480 47,5
Alte afectiuni
cardiovasculare
1002 253 25,2
Din totalul de 1025 de pacienti la momentul chestionrii 78 (7,6%) au relatat, c
administreaz tratament pentru afectiuni renale, 102 (10%) - tratament pentru diabet zaharat, 337
(32,9%) administrau tratament pentru hipertensiune arterial si 90 (8,8%) - pentru alte afectiuni
cardiovasculare (tabelul 8).
82
Tabelul 8
Ponderea pacien(ilor din lotul de studiu afla(i sub tratament
pentru diferite maladii (n = 1025)
Tratamentul curent
pentru bolile
asociate
Numrul anchetelor
valide
Numrul absolut Ponderea (%)
Afectiuni renale
cronice
1025 78 7,6
Diabet zaharat 1025 102 10,0
Hipertensiune
arterial
1025 337 32,9
Alte afectiuni
cardiovasculare
1025 90 8,8
Lotul pacien(ilor hipertensivi
Pentru caracterizarea clinic a sindromului metabolic la hipertensivi si studierea
frecventei alotipurilor genelor de interes au fost selectati 201 pacienti hipertensivi, 79 brbati si
122 femei cu vrste cuprinse ntre 18 si 79 ani, vrsta medie constituind 55,47 0,84 ani.
Hipertensivi au fost considerati pacientii cu diagnosticul confirmat de hipertensiune arterial n
baza msurrilor consecutive ale valorilor tensionale n cadrul a dou si mai multe vizite la
medicul de familie, care administreaz tratament antihipertensiv independent de nivelul tensiunii
arteriale la momentul includerii n studiu.
Valorile tensionale sistolice au constituit n medie 161,85 2,68 mm Hg, iar valorile
diastolice 96,09 1,39 mm Hg. Indexul masei corporale n medie n lot - 30,31 0,37 kg/m
2
.
Nivelul de glicemie a jeun a constituit 5,81 0,18 mmol/l. Concentratiile serice de colesterol
total, trigliceride, HDL-colesterol si LDL-colesterol fiind 5,19 0,08; 1,51 0,08; 1,36 0,05;
3,25 0,14 (mmol/l), respectiv. Valorile medii ale parametrilor de baz n lotul studiat sunt
prezentate n tabelul 9.
Repartitia pacientilor din lotul de studiu, conform scalrii parametrilor examinati, este
prezentat n tabelul 10. Valori depsind nivelele optime ale TA s-au constatat la 94,9% din
pacienti, valori normale si normale ridicate la 21,2% din pacienti, iar valori clasificate ca fiind
hipertensiune arterial la 78,7%. Glicemia n limitele valorilor optime s-a depistat la 64,4% de
pacienti, n limitele 5,67,0 mmol/l la 20,9% si depsind 7,0 mmol/l la 14,7% de pacienti.
Diagnosticul de diabet zaharat, confirmat anterior, s-a constatat la 24,9% de pacienti. Obezitatea
visceral s-a constatat la 91,3% din pacientii lotului. Concentratii, depsind nivelele optime, de
colesterol total s-au identificate n 57,1%, iar de trigliceride sangvine n 35,3% din cazuri
Microalbuminuria s-a nregistrat la 94,3% din pacienti, iar la 5,7% - proteinurie.
83
Tabelul 9
Valorile medii ale parametrilor de baz n lotul de studiu.
Parametrul M m
Vrst (ani) 55,47 0,84
TAs (mm Hg) 161,85 2,68
TAd (mm Hg) 96,09 1,39
IMC (kg/m
2
) 30,31 0,37
Glucoz matinal (mmol/l) 5,81 0,18
Colesterol total (mmol/l) 5,19 0,08
Trigliceride (mmol/l) 1,51 0,08
HDL-colesterol (mmol/l) 1,36 0,05
LDL-colesterol (mmol/l) 3,25 0,14
Albuminurie (mg/l) 17,43 1,56
Proteina C-reactiv (U) 0,21 0,10
Tabelul 10
Grada(iile parametrilor selectivi la pacien(ii din lotul de studiu (n=201).
Parametrul Criteriul de stratificare Ponderea (%)
Tensiunea arterial Valori optime (<130/85 mm Hg) 5,1
Valori depsind nivelele optime (_ 130/85 mm Hg) 94,9
Total 100
Valori normale si normale ridicate (<140/90 mm Hg) 21,2
HTA gr I 33,8
HTA gr II 11,1
HTA gr III 33,8
Total 100
Glucoza bazal < 5,6 mmol/l 64,4
5,6 7,0 mmol/l 20,9
> 7,0 mmol/l 14,7
Total 100
inclusiv diagnostic de diabet zaharat confirmat anterior 24,9
Obezitate visceral Absent. Circumferinta abdomenului B < 94 cm; F < 80 cm 8,7
Prezent. Circumferinta abdomenului B _ 94 cm; F _ 80 cm 91,3
Total 100
Colesterol total Nivelul optim (< 5,0 mmol/l) 42,9
Nivelul depsind valorile optime (_ 5,0 mmol/l) 57,1
Total 100
Trigliceride < 1,7 mmol/l 64,7
_ 1,7 mmol/l 35,3
Total 100
Albuminurie (urina
nocturn)
< 30,0 mg/l 94,3
30,0 299,9 mg/l 5,7
Total 100
Pentru analiza comparativ pacientii au fost repartizati n dou loturi n baza criteriilor
IDF (2005): hipertensivi cu sindrom metabolic (HTA cu SM) si hipertensivi fr sindrom
metabolic (HTA fr SM). n Tabelul 11 se prezint ponderea pacientilor din ambele loturi cu
84
criterii pozitive ale SM.
Tabelul 11
Reparti(ia numrului de criterii pozitive ale diagnosticului
sindromului metabolic n loturile de studiu.
Numrul criteriilor pozitive HTA
fr SM
HTA
cu SM
p
% %
0 11,43 0,00 <0,001
1 70,00 0,00 <0,001
2 14,29 63,36 <0,001
3 4,29 36,64 <0,001
Total 100 100
n ambele loturi pacientii nu se deosebeau dup vrst, sex, nivelul de studii, caracterul
ocupatiei, statusul de fumtor, frecventa consumului de buturi alcoolice, gradul efortului fizic
cotidian.
Tabelul 12
Rezultatele analizei comparative a ponderii parametrilor selecta(i
n loturile HTA cu SM yi HTA fr SM.
HTA fr SM
(%)
HTA cu SM
(%)
p
< 130/85 mm Hg 14,93 0,00 <0,001
Valorile tensionale
_ 130/85 mm Hg 85,07 100 <0,001
Total 100 100
Valori TA normale 31,34 16,03 <0,05
HTA gr 1 23,88 38,93 <0,05
HTA gr II 11,94 10,69 >0,05 Gradele de HTA
HTA gr III 32,84 34,35 >0,05
Total 100 100
0 26,56 0,00 <0,001 Circumferinta abdomenului
B _ 94 cm; F _ 80 cm
1 73,44 100 <0,001
Total 100 100
0 91,8 51,54 <0,001
Glucoza sangvina >5,6 mmol/l
1 8,2 48,46 <0,001
Total 100 100
0 88,57 36,64 <0.001
Glucoza >5,6 mmol/l si/sau diabet zaharat
1 11,43 63,36 <0.001
Total 100 100
< 5,0 mmol/l 78,69 26,15 <0.001
Colesterol total
_ 5,0 mmol/l 21,31 73,85 <0.001
Total 100 100
Loturile se deosebeau statistic semnificativ dup ponderea pacientilor cu valori tensionale
depsind nivelele optime. Valori TA normale si normale ridicate se nregistrau de circa dou ori
85
mai rar n lotul HTA cu SM. Totodat, n acest lot predominau pacientii cu HTA gradul 1,
diferenta pentru HTA gradele II si III fiind nesemnificativ. Loturile se deosebeau statistic
concludent dup ponderea pacientilor cu circumferinta mrit a abdomenului, ponderea
pacientilor cu glicemie bazal depsind nivelul optim, ponderea pacientilor cu concentratii de
colesterol total depsind cele optime, precum si dup ponderea pacientilor cu glicemie depsind
nivelele optime sau cu diagnostic de diabet zaharat confirmat anterior. Rezultatele analizei
comparative sunt prezentate n tabelul 12
Lotul de pacien(i hipertensivi incluyi n studiul cu insulinorezisten(
Lotul l-au constituit 50 de pacienti hipertensivi, 15 brbati si 35 femei cu vrste cuprinse
ntre 22 si 73 de ani. Vrsta medie (MSD) a constituit 55,3 13,58 ani. Valorile medii ale
datelor morfometrice principale si valorile tensionale medii n lot sunt prezentate n tabelul 13.
Tabelul 13.
Datele morfometrice yi valorile tensionale n
lotul de pacien(i hipertensivi incluyi n studiul de insulinorezisten(.
Indicii M m SD
Vrsta pacientului (ani)
55,30 1,92 13,58
Masa corporal (kg)
79,96 2,18 15,42
Circumferinta abdomenului (cm)
99,66 1,56 11,05
Talia (cm)
166,18 0,92 6,54
Circumferinta coapsei (cm)
102,02 1,58 11,19
IMC (kg/m
2
)
28,97 0,77 5,45
Raportul abdomen/coaps
0,98 0,00 0,01
TA sistolic (mm Hg)
152,20 2,86 20,23
TA diastolic (mm Hg)
93,00 1,17 8,27
Lotul de pacien(i cu hipertensiune arterial de gradele II yi III
n lot au fost inclusi 77 de pacienti din lotul studiat, 32 brbati si 45 femei cu vrste
cuprinse ntre 33 si 79 ani, aflati la evidenta medicului cardiolog n Clinica universitar de
asistent medical primar, care au fost examinati detaliat clinic si paraclinic, n conformitate cu
recomandrile ESH/ESC de conduit a pacientilor cu hipertensiune arterial (2007) [257] si ale
Protocolului clinic national Hipertensiunea arterial (2008) [412]. Valorile medii ale indicilor
selectati sunt prezentate n tabelul 14.
86
Tabelul 14
Valorile medii ale indicilor selecta(i n lotul de pacien(i
cu hipertensiune arterial de gradele II yi III.
Indicii M SD
Vrsta (ani) 57,91 10,10
TAs (mm Hg) 202,07 26,86
TAd (mm Hg) 114,47 19,67
Talia (cm) 166,41 8,38
Masa (kg) 87,12 16,61
Circumferinta abdomenului (cm) 104,43 13,64
Circumferinta bratului (cm) 33,04 6,75
Circumferinta coapsei (cm) 52,77 7,80
Raportul abdomen/coaps 2,02 0,43
IMC (kg/m
2
) 31,44 5,42
Uree (mmol/l) 5,61 1,84
Colesterol total (mmol/l) 5,59 1,21
LDL-colesterol (mmol/l) 3,25 1,14
HDL-colesterol (mmol/l) 1,36 0,38
Trigliceride (mmol/l) 1,51 0,68
Fibrinogen (g/l) 3,91 0,92
CAPITOLUL III. PREVALENTA DEREGLRILOR DIN COMPONENTA
SINDROMULUI METABOLIC, CONFORM ADRESABILITTII.
Scopul acestui compartiment al lucrrii const n estimarea prevalentei componentelor
sindromului metabolic si a sindromului metabolic ad integrum la pacientii din sectorul de
asistent medical primar dup adresabilitate. n prezentul studiu s-a utilizat clasificarea
sindromului metabolic n definitia IDF, gratie faptului, c aceasta contine date etnic specifice
referitor la diagnosticul obezittii abdominale si nu necesit realizarea clamp-testului euglicemic,
care este dificil n conditii de ambulatoriu. Asadar, aceasta clasificare poate fi implementat si
n conditiile institutiilor de asistent medical primar. Aditional, rezultatele cercetrilor
anterioare au demonstrat, c clasificarea IDF prezint o sensibilitate mai nalt n depistarea SM
[136, 176], iar SM, identificat n baza definitiilor NCEP/ATP III, AHA [NCEP/ATP III
revizuit] si IDF, a prezint un potential similar predictiv pentru mortalitatea cardiovascular
[217] si diabetul zaharat de tipul 2 [174]. n etapa studiului prevalentei SM, din considerentele
accesibilittii, componentul lipidic a fost estimat dup nivelul colesterolului total sanguin, ceea
ce a constituit elementul de modificare a clasificatiei n prezentul studiu.
Prevalen(a obezit(ii abdominale n lotul de studiu.
Gradul de obezitate s-a estimat folosind indexului masei corporale (IMC), calculat ca
raport al masei corporale (kg) la circumferinta taliei (m) la ptrat G(kg)/I
2
(m)
2
. Subponderali au
87
fost considerate persoanele cu valori ale IMC sub 18,50 kg/m
2
. Normoponderali - cu IMC n
intervalul de 18,50 si 24,99 kg/m
2
; supraponderali pacientii cu valori ale IMC de 25,0029,99
kg/m
2
si obezi - pacientii cu valori ale IMC de 30,00 kg/m
2
si mai mari. S-a utilizat clasificarea
urmtoare a gradelor de obezitate: gradul I - pentru pacientii cu IMC n intervalul de 30,0
34,99 kg/m
2
; gradul II - pentru pacientii cu IMC n intervalul 35,00 39,99 kg/m
2
; gradul III -
pentru pacientii cu IMC 40 kg/m
2
. Rezultatele estimrii prevalentei obezittii sunt prezentate n
tabelul 15.
Tabelul 15
Reparti(ia valorilor indexului masei corporale n lotul de studiu (n = 1005).
Valoarea IMC (kg/m
2
) Numrul absolut Ponderea (%)
< 18,50 21 2,1
18,50 24,99 293 29,2
25,00 29,99 370 36,8
30,00 34,99 232 23,1
35,00 39,99 68 6,8
> 40,00 21 2,1
Circumferinta abdominal s-a msurat la nivelul ombilicului. Prezenta obezittii
abdominale se estima dup criteriile IDF (2005), conform crora pentru europoizi obezitatea
abdominal se constat ncepnd cu valorile circumferintei abdominale _ 94 cm la brbati si _ 80
cm la femei. Rezultatele sunt prezentate n tabelul 16.
Tabelul 16
Prevalen(a obezit(ii abdominale n lotul de studiu (n = 947).
Obezitate abdominal Numrul absolut Ponderea (%)
Prezent 679 71,7
Absent 268 28,3
Prevalen(a tensiunii arteriale sporite n lotul studiat.
Valorile tensionale au fost msurate la pacienti n conditii standard de 2 ori cu interval de
2-3 minute. Datele cu privire la valorile tensionale ntmpltoare la pacientii din lotul de studiu
sunt prezentate n tabelul 17.
Tabelul 17
Reparti(ia valorilor tensionale la pacien(ii din lotul de studiu (n = 994).
Valorile tensionale Numrul
absolut
Ponderea
(%)
Normale si optime TAs _ 129 mm Hg si TAd _ 84 mm Hg 381 38,3
Normale nalte TAs 130-139 mm Hg si/sau Ad 85-89 mm Hg 73 7,4
Hipertensiune arterial suspectat TAs_140 mm Hg si/sau
TAd_90 mm Hg
540 54,3
Total 994 100
88
Diagnosticul de hipertensiune arterial se constata n cazul n care n cadrul a dou si mai
multe vizite valorile tensionale nregistrate depseau cifrele de 140/90 mm Hg. Dintr-un numr
total de 994 pacienti, la 512 (51,5%) se nregistrau valori tensionale n limite normale.
Diagnosticul de hipertensiune arterial a fost confirmat la 482 (48,5%) de pacienti, inclusiv la
389 (39,1%) - hipertensiune arterial gradul I, la 75 (7,5%) - gradul II si la 18 (1,8%) pacienti -
gradul III. Diagnosticul de hipertensiune sistolic izolat a fost confirmat la 80 (8,0%) de
pacienti. Datele privind repartitia pacientilor hipertensivi, conform gradelor de hipertensiune
arterial, sunt prezentate n tabelul 18.
Tabelul 18
Reparti(ia pacien(ilor hipertensivi, conform gradelor de hipertensiune arterial (n = 994)
Gradul de hipertensiune arterial Numrul
absolut
Ponderea
(%)
Normotensivi TAs _ 139 mm Hg si TAd _ 89 mm Hg 512 51,5
Hipertensivi (HTA confirmat prin 2 si mai multe msurri) 482 48,5
Din ei
HTA gradul I TAs 140 159 mm Hg si/sau TAd 90 99 mm Hg 389 39,1
HTA gradul II TAs 160 179 mm Hg si/sau TAd 100 109 mm Hg 75 7,5
HTA gradul III TAs _ 180 mm Hg si/sau TAd _ 110 mm Hg 18 1,8
Total 994 100
Inclusiv cu hipertensiune sistolic izolat TAs _ 140 mm Hg si
TAd < 90 mm Hg
80 8,0
Prevalen(a dereglrilor metabolismului glucidic n lotul de studiu.
Analiza prevalentei dereglrilor metabolismului glucidic la pacientii din lotul de studiu a
relevat urmtoarele. Dintr-un numr total de 992 de pacienti, 860 (86,7%) s-au dovedit a fi r
normoglicemici. Cu dereglri de tolerant a glucozei (glicemie a jeun n limitele 5,60 6,99
mmol/l) erau 49 (4,9%) pacienti, 83 (8,4%) de persoane prezentau valori ale glicemiei a jeun
depsind 7,0 mmol/l, fiind considerati pacienti cu diabet zaharat. Rezultatele estimrii
concentratiilor de glucoz sangvin la pacientii din lotul de studiu sunt prezentate n tabelul 19.
Tabelul 19
Prevalen(a dereglrilor metabolismului glucidic n lotul de studiu.
Nivelul glicemiei (mmol/l) Numrul absolut Ponderea (%)
< 5,60 860 86,7
5,60 6,99 49 4,9
_ 7,0 83 8,4
Total 992 100
Prevalen(a dereglrilor metabolismului lipidic n lotul de studiu.
Pentru evaluarea prevalentei dereglrilor metabolismului lipidic la pacienti, din motivul
accesibilittii tehnice si economice, n calitate de indicator surogat s-a determinat concentratia de
colesterol total n snge. Concentratia de colesterol total n snge s-a determinat la 989 pacienti.
89
Valorile concentratiilor de colesterol sanguin mai mici sau egale cu 5 mmol/l s-au nregistrat la
672 (67,9%) de pacienti. Valori de colesterol sanguin cuprinse ntre 5,0 si 6,5 mmol/l s-au
constatat la 244 (24,7%), iar depsind 6,5 mmol/l (tabelul 20) - la 73 (7,4%) pacienti din lotul de
studiu.
Tabelul 20
Prevalen(a hipercolesterolemiei n lotul de studiu.
Concentra(ia colesterolului sanguin (mmol/l) Numrul absolut Ponderea (%)
_ 5,0 672 67,9
5,0 6,5 244 24,7
> 6,5 73 7,4
Total 989 100
Prevalen(a microalbuminuriei n lotul de studiu.
Microalbuminuria este considerat drept indicator al disfunctiei endoteliale n diabet
zaharat, hipertensiune arterial si n afectiunile renale cronice. n prezentul studiu acest indicator
a fost estimat prin dou metode: n urina nocturn si prin intermediul calculrii raportului
albumina/creatinina [7, 304].
Evaluarea microalbuminuriei la un total de 985 de pacienti atest valori de la 0 pn la
29,99 mg/l la 796 (80,8%) de pacienti, iar microalbuminurie (valori ale albuminuriei de la 30,00
pn la 299,99 mg/l) - la 188 (19,1%) de pacienti. Numai la un pacient (0,1%) s-a nregistrat
albuminurie depsind 300,00 mg/l. Verificarea microalbuminuriei calculnd raportul
albumin/creatinin a relevat valori normale ale indicatorului (< 2,5 mg/mmol la brbati si < 3,5
mg/mmol la femei) la 830 ( 84,3 %), iar valori sporite - la 155 ( 15,7 %) de persoane examinate
(tabelul 21).
Tabelul 21
Ponderea pacien(ilor cu microalbuminurie (n = 985).
Metoda Valorile Numrul absolut Ponderea (%)
0,00 29,99 796 80,8
30,00 299,99 188 19,1
_ 300,00 1 0,1
Urina nocturn (mg/l)
Total 985 100,0
Raportul
albumin/creatinin
(mg/g)
< 2,5 brbati
< 3,5 femei
830 84,3
_ 2,5 brbati
_ 3,5 femei
155 15,7
Total 985 100,0
Asadar, n lotul de studiu prevalenta obezittii, conform OMS, a constituit 32,0%, a
obezittii abdominale, conform IDF, 71,7%; HTA de diferite grade s-a depistat la 48,5%, iar
90
HTA sistolic izolat la 80% din pacienti. Valori ale glicemiei bazale depsind nivelele optime
au fost nregistrate la 13,3% din pacienti, iar diabetul zaharat n 8,4% de cazuri. Concentratia
de colesterol total depsind valorile optime s-a constatat la 32,1%, iar mai mare de 6,5 mmol/l
la 7,4% din pacientii lotului de studiu. Microalbuminuria estimat n urina nocturn s-a
diagnosticat la 19,1%, si prin metoda raportului albumin/creatinin - la 15,7% de pacienti.
Prevalen(a asocierii componentelor sindromului metabolic.
n lotul de studiu a fost estimat prevalenta asocierii componentelor sindromului
metabolic. Dintr-un numr total de 928 cazuri analizate, asocierea valorilor tensionale depsind
sau egale cu 130/85 mm Hg cu circumferinta normal a abdomenului s-a nregistrat la 92
(9,91%) de pacienti, iar asocierea valorilor tensionale _130/85 mm Hg cu obezitate abdominal
s-a constatat la 488 (52,59%) de pacienti, demonstrnd o diferent statistic semnificativ (
2
=
118,59; p < 0,001). Dependent similar s-a constatat si pentru legtura gradului de
hipertensiune arterial cu obezitatea abdominal (
2
= 72,44; p < 0,001). Este necesar de
mentionat, c aceasta dependent putea fi observat si la pacientii cu hipertensiunea sistolic
izolat (
2
= 72,13; p < 0,001).
Analiza asocierii circumferintei abdomenului cu nivelul glicemiei a jeun la 918 pacienti a
relev valori ale glicemiei depsind 6,0 mmol/l la 16 (1,85%) pacienti cu circumferint normal
a abdomenului si la 103 (11,22%) - cu circumferint abdominal mrit. Diferenta a fost statistic
semnificativ (
2
= 13,48; p = 0,001).
Estimarea asocierii hipercolesterolemiei, identificate ca concentratie a colesterolului
sanguin total mai mare de 5,0 mmol/l, cu circumferinta abdomenului la 915 pacienti atest
hipercolesterolemie n asociere cu circumferinta normal a abdomenului la 58 (6,34%) de
indivizi. Hipercolesterolemie n asociere cu circumferinta abdomenului mrit s-a nregistrat la
263 (28,74%) de pacienti din lotul de studiu, diferenta ntre loturi fiind statistic semnificativ (
2
= 24,57; p < 0,001). n mod similar, n acest lot de pacienti a fost nregistrat legtura statistic
semnificativ ntre gradul de mrire a circumferintei abdomenului si gradul de
hipercolesterolemie (
2
= 21,14; p < 0,001).
Prevalenta asocierii microalbuminuriei, determinate prin metoda direct n urina
nocturn, cu obezitatea abdominal s-a estimat la 913 pacienti. n rezultatul evalurii asocierii
mentionate s-a constatat microalbuminurie n asociere cu circumferint normal a abdomenului
la 56 (6,13%), iar n asociere cu circumferinta abdomenului mrit - la 121 (13,25%) de pacienti
din lotul de studiu. Diferenta ntre loturi a fost statistic nesemnificativ. Prevalenta asocierii
microalbuminuriei, determinate prin metoda raportului albumin/creatinin cu obezitatea
abdominal a fost evaluat la 947 pacienti. La pacientii cu circumferinta normal a abdomenului
valori de microalbuminurie depsind nivelele normale au fost constatate n 53 (5,6%) de cazuri.
91
Valori de microalbuminurie depsind nivelele normale au fost constatate n 90 (9,5%) de cazuri
cu obezitate abdominal, diferenta fiind statistic semnificativ (
2
= 6,37; p = 0,01).
Analiza asocierilor ntre hipertensiune arterial si hiperglicemie n loturile de pacienti
Ir si cu obezitate abdominal a relevat urmtoarele. La pacientii fr obezitate abdominal nu
s-a observat vre-o oarecare legtur statistic semnificativ ntre prezenta hipertensiunii arteriale
si valorile glicemiei, ns n lotul de pacienti cu circumferinta abdominal mrit legtura ntre
prezenta hipertensiunii arteriale si nivelul glicemiei demonstra o dependent statistic
semnificativ (n = 647;
2
= 20,30; p < 0,001). Totodat, s-a constatat o legtur statistic
semnificativ ntre prezenta valorilor sporite ale tensiunii arteriale si gradul de hiperglicemie (n =
964;
2
= 34,84; p < 0,001).
Analiza legturilor ntre prezenta hipertensiunii arteriale si nivelul de albuminurie n lotul
general (n = 957) nu a relevat legturi statistic semnificative ntre parametrii examinati. Analiza
legturilor existente ntre parametrii mentionati, n functie de obezitatea abdominal, atest, c
legturile ntre hipertensiunea arterial si nivelul de albuminurie, estimat n urina nocturn, nici
n lotul de persoane cu obezitate abdominal (n=639), nici n lotul celor cu circumferinta
abdominal normal (n=255), nu au fost statistic semnificative. Utilizarea raportului
albumin/creatinin a permis depistarea legturii ntre prezenta hipertensiunii arteriale si nivelul
de albuminurie n lotul de pacienti fr obezitate abdominal (n = 263;
2
= 4,89; p = 0,0027),
ns n lotul de persoane cu obezitate abdominal aceasta legtur nu a fost demonstrat.
Prevalen(a sindromului metabolic n lotul de studiu.
Prevalenta sindromului metabolic n lotul studiat a fost estimat n baza definitiei IDF
(2005). Dintr-un numr total de 1025 (100%) de pacienti, 243 (23,7%) corespundeau criteriilor
IDF. Analiza prevalentei sindromului metabolic n functie de vrst si sex a relevat urmtoarele.
n lotul de vrst pn la 30 de ani sindromul metabolic se depista la 6,0% de pacienti, la
persoanele de vrste cuprinse ntre 30 si 50 de ani se constata la 14,8%, iar n lotul de vrst
peste 50 de ani acest sindrom se depista la 36,2% de pacienti. Diferenta dintre loturile comparate
s-a dovedit a fi statistic semnificativ (
2
= 87,59; p < 0,001). Datele privind repartitia
sindromului metabolic n loturile de vrste analizate n functie de sex sunt prezentate n tabelul
22.
Tabelul 22
Reparti(ia sindromului metabolic n loturile de vrste n func(ie de sex.
Loturile de
vrste (ani)
Brba(i
(%)
Femei
(%)
Valoarea

2
Valoarea
p
< 30 9,1 4,5 1,37 0,24
30 50 20,8 12,6 3,77 0,05
> 50 28,5 39,2 4,95 0,03
92
Din datele prezentate n tabel se relev, c n lotul de vrst pn la 30 de ani diferentele
dintre brbati si femei, n ceea ce priveste prevalenta sindromului metabolic, nu sunt statistic
semnificative. n lotul de vrste cuprinse ntre 30 si 50 de ani, sindromul metabolic se depisteaz
circa de 2 ori mai frecvent la brbati, aceasta diferent fiind statistic concludent (p = 0,05), iar
n lotul de vrst mai mare de 50 de ani acest sindrom se depisteaz statistic semnificativ mai
frecvent la femei (p = 0,03).
Este necesar de mentionat, c la pacientii cu valori tensionale depsind 130/85 mm Hg,
sindromul metabolic se constat statistic semnificativ mai frecvent, dect la pacientii cu TA _
130/85 mm Hg (n = 994; 38,33% vs 1,84%;
2
= 169,94; p < 0,001). La pacientii cu valori ale
TA mai mari de 140/90 mm Hg SM se constata n 38,7% de cazuri, iar la normotensivi (TA <
140/90 mm Hg) n 7,27% de cazuri (n = 994;
2
=132,32; p<0,0001). Acelasi tip de dependent
se constata pentru legtura sindromului metabolic cu gradul de hipertensiune arterial. (n = 994;

2
= 86,35; p < 0,001). Analiza factorilor individuali si ereditari n privinta legturilor acestora cu
instalarea sindromului metabolic nu a relevat dependenta aparitiei sindromului n functie de
greutatea la nastere (n = 307;
2
= 19,87; p = 0,87), ns a fost remarcat tendint de a avea o
greutatea mai mic la nastere la pacientii cu sindrom metabolic. Sexul, de asemenea, nu a
demonstrat legtur cu declansarea sindromului metabolic. Nivelul de educatie influenta
nesemnificativ asupra instalrii sindromului (n = 944;
2
= 5,52; p = 0,14), ns nu si caracterul de
activitate la locul de munc (n = 927;
2
= 3,33; p = 0,34). Caracterul alimentatiei, estimat prin
chestionare, a demonstrat doar o tendint slab de legtur statistic cu dezvoltarea sindromului
metabolic n lotul de studiu (n = 1018;
2
= 4,38; p = 0,22). Legtura sindromului metabolic cu
factorul fumatului s-a dovedit a fi statistic semnificativ (n = 1021;
2
= 8,98; p = 0,01).
Estimarea intensittii expozitiei la un asa factor de risc, cum ar fi fumatul, a relevat tendint de
dezvoltare mai frecvent a sindromului la persoanele care fumau la moment, avnd o vechime
mai mare de fumtor (n = 168;
2
= 7,40; p = 0,12). Nu s-a constat vre-o dependent ntre
prezenta sindromului metabolic si cantitatea de alcool consumat sistematic, precum si gradul de
activitate fizic raportat n anchete.
Analiza legturilor instalrii sindromului metabolic cu factorii ereditari de risc al bolilor
cardiovasculare, diabet zaharat de tipul 2 si afectiuni renale a relevat urmtoarele. Sindromul
metabolic avea tendinte de dezvoltare mai frecvent la persoanele cu anamneza eredocolateral
agravat de diabet zaharat (n = 978;
2
= 2,52; p = 0,11). Prezenta afectiunilor renale cronice la
rudele de gradul 1 ale pacientilor, de asemenea sporea probabilitatea de dezvoltare a sindromului
metabolic (n = 980;
2
= 8,93; p = 0,003). Anamneza eredo-colateral agravat de hipertensiune
arterial sporea cu certitudine probabilitatea de dezvoltare a sindromului metabolic la probanzi
(n = 992;
2
= 14,49; p < 0,001).
93
Microalbuminuria, determinat n urina nocturn, se constata statistic semnificativ mai
frecvent la pacientii cu sindrom metabolic (n = 985;
2
= 6,61; p = 0,01). n lotul de pacienti cu
sindrom metabolic valorile medii (Mm) ale microalbuminuriei au constituit 25,20 1,38 mg/l,
iar n lotul de pacientilor fr acest sindrom - 20,92 0,65 mg/l, diferenta fiind statistic
semnificativ (p = 0,005).
Rezultatele analizei legturilor factorilor examinati cu prezenta sindromului metabolic la
pacientii din lotul de studiu sunt prezentate n tabelul 23.
Tabelul 23
Legturile statistice dintre factorii examina(i yi prezen(a sindromului metabolic.
Factorul Numrul de
observa(ii
(n)
Valoarea

2
Valoarea
p
Greutatea la nastere 307 19,87 0,87
Sexul 1025 0,49 0,49
Nivelul de educatie 944 5,52 0,14
Caracterul activittii profesionale 927 3,33 0,34
Caracterul alimentatiei 1018 4,38 0,22
Fumatul 1021 8,98 0,01
Durata fumatului 169 1,31 0,52
Consumul de alcool 1021 4,46 0,22
Gradul de activitate fizic 1007 3,50 0,32
Diabet zaharat la rudele de gr. 1 978 2,52 0,11
Afectiuni renale cronice la rudele de gr. 1 980 8,93 0,003
Hipertensiune arterial la rudele de gr. 1 992 14,49 < 0,001
Alte maladii la rudele de gr. 1 981 1,10 0,30
Microalbuminurie 985 6,61 0,01
Asadar, s-a constatat legtura semnificativ ntre hipertensiune arterial si obezitate
visceral, inclusiv ntre obezitate visceral cu hipertensiune sistolic izolat. Obezitatea visceral
fiind cert legat cu hiperglicemia si gradul acesteia. Obezitatea visceral, de asemenea s-a
dovedit a fi veridic legat cu microalbuminuria, estimat dup raportul albumin/creatinin.
Hipertensiunea arterial a demonstrat o legtur statistic veridic cu hiperglicemia n lotul
de pacienti cu obezitate visceral, ns nu si n lotul de pacienti cu circumferinta normal a
abdomenului. Legtura ntre hipertensiunea arterial si microalbuminurie a fost statistic veridic
n lotul de pacienti fr obezitate visceral, dar lipsea la pacientii cu obezitate visceral.
Prevalenta sindromului metabolic, definit conform IDF (2005), a constituit 23,7% n lotul
general, 38,33% - n sublotul pacientilor cu valori tensionale depsind nivelele optime si 38,7% -
n sublotul de pacienti cu hipertensiune arterial. S-a observat o tendint nesemnificativ de
legtur a caracterului de alimentatie cu instalarea sindromului metabolic, precum si tendinta
sindromului metabolic de a se dezvolta mai frecvent la fumtori. Concomitent, s-a constatat
cresterea prevalentei sindromului metabolic cu vrsta, fiind mai nalt la brbati n lotul de vrst
30 50 de ani si la femei n lotul de vrst mai mare de 50 de ani.
94
Anamneza eredocolateral agravat n privinta diabetului zaharat, de regul, majoreaz
probabilitatea dezvoltrii sindromului metabolic la pacient. Anamneza eredocolateral agravat
n privinta HTA si a afectiunilor renale cronice cu certitudine sporeste probabilitatea aparitiei
SM la pacient.
n lotul de studiu microalbuminuria a demonstrat o legtur statistic semnificativ cu
prezenta sindromului metabolic.
Tabelul 24
Valoarea prognostic a complexului de factori n dezvoltarea sindromului metabolic
la pacien(ii din lotul de studiu (n=1025).
Factorul Diagnosticul
negativ al
sindromului
metabolic
Diagnosticul
pozitiv al
sindromului
metabolic
Dimensiunile
lotului inclus n
analiz
fumat n
prezent
15,28% 8,26%
fumat n trecut 2,82% 4,55%
Fumatul
nefumtor 81,90% 87,19%
1021
negativ 76,50% 23,50% Boli renale la
rude de gr. 1 pozitiv 85,71% 14,29%
978
negativ 53,17% 38,98% HTA la rude de
gr. 1 pozitiv 46,83% 61,02%
992
Microalbuminurie (mg/l) 20,91 0,65 25,20 1,38 985
Vrsta (ani) 46,57 0,54 56,28 0,65 1025
Valoarea prognostic 64,75% 72,81%
Analiza discriminant pas cu pas a totalittii parametrilor studiati a relevat, c exist un
set din cinci parametri mai importanti, prin care se deosebea semnificativ sublotul de pacienti cu
sindrom metabolic de sublotul de pacienti fr sindromul mentionat. Acestia au fost: fumatul,
prezenta afectiunilor renale la rudele de gradul 1, prezenta hipertensiunii arteriale la rudele de
gradul 1, prezenta microalbuminuriei la pacient si vrsta pacientului. Analiza discriminanta
folosind aceste 5 variabile permite de a prezice corect instalarea sindromului metabolic (putere
predictiv pozitiv) n 72,81% si lipsa acestui sindrom (putere predictiv negativ) n 64,75%
(tabelul 24).
95
CAPITOLUL IV. CARACTERISTICA INSULINOREZISTENTEI LA PACIENTII
HIPERTENSIVI $I COMPARAREA CLASIFICRILOR OMS, ATP III $I IDF N
DEPISTAREA SINDROMULUI METABOLIC.
Evaluarea insulinorezisten(ei
Insulinorezistenta s-a estimat n lotul de pacienti hipertensivi (n=50), aplicndu-se patru
metode:
- aprecierea concentratiei de insulin n ser
- aprecierea concentratiei peptidei C n ser
- calcularea indexului HOMA (Homeostasis Model Assessment)
- calcularea indexului QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index)
Normativele concentratiilor de insulin n ser au constituit 11,0-15,3 U/ml [457], a
concentratiei peptidei C - 0,5-3,0 ng/ml [455, 457]. Indexul HOMA a fost calculat prin formula:
HOMA= Insulina (U/ml) x Glicemia (mmol/l) / 22,5 [188]. Indexul QUICKI a fost calculat
prin formula: 1/[log Insulina (U/ml) + log Glicemia (mmol/l) x 18,182] [188, 216, 457].
Insulinorezistenti au fost considerati pacientii cu valorile HOMA mai mari de 2,4 si cu valorile
QIUCKI mai mici de 0,167 [188].
Desi n lotul analizat au fost inclusi pacientii aflati sub tratament antihipertensiv, valori
tensionale depsind nivelele optime (>130/85 mm Hg) s-au constatat la 92% din pacienti, iar
valori ale TA >140/90 mm Hg la 88%. Hiperglicemie bazal (>6,1 mmol/l) s-a depistat la
26%, hiperglicemie bazal prezent la momentul investigatiei sau diagnostic de diabet zaharat de
tipul 2, confirmat anterior, la 32% din pacienti. Obezitate abdominal, conform criteriilor
NCEP/ATP III [_ 102 cm (b) si 88 cm (f)], a fost constatat la 76% din pacienti. Ponderea
pacientilor cu concentratia de trigliceride sangvine depsind 1,7 mmol/l a constituit 44%, iar
ponderea pacientilor cu concentratii reduse de HDL, conform OMS [<0,9 mmol/l (b) si <1,0
mmol/l (f)], - 8,0%, fiind de 36,0% conform criteriilor IDF [<1,0 mmol/l (b) si <1,3 mmol/l (f)].
Este necesar de mentionat, c 18,0% din pacientii examinati aveau un raport
albumin/creatinin n urin depsind 3,5 mg/mmol, valoare ce corespunde criteriului de
microalbuminurie, conform OMS (1999).
Din numrul total de 50 de pacienti hipertensivi, valori ale insulinei serice mai nalte de
normale (_ 15,3 U/ml) s-au identificat la 34,0% din pacienti, iar valori depsind nivelele
normale de peptid C (_ 3,0 ng/ml) - la 48%. Conform clasificrii sindromului metabolic n
redactia OMS (1999), semne de insulinorezistent, care au inclus, aditional la prezenta
concentratiilor nalte de insulin n ser (depsind quartila superioar de norm), glicemie bazal
_ 6,1 mmol/l si/sau TTGO pozitiv (glicemia 120 min _ 7,8 mmol/l) si/sau diagnostic de diabet
96
zaharat de tipul 2 confirmat anterior, au manifestat 74% din pacientii examinati.
Aplicarea indexului HOMA a permis depistarea insulinorezistentei la 46% din pacientii
lotului examinat. Utilizarea indexului QUICKI a identificat 74% de pacienti din lotul
hipertensivilor ca avnd insulinorezistent. Datele cu privire la rspndirea insulinorezistentei n
lotul de pacienti hipertensivi n functie de metodele si criteriile aplicate sunt prezentate n tabelul
25.
Tabelul 25
Rspndirea insulinorezisten(ei la pacien(ii hipertensivi (n=50).
Criteriile aplicate Ponderea pacien(ilor
cu insulinorezisten( (%)
Hiperinsulinemie
(insulina seric _ 15,3 U/ml)
34,0
Peptida C n ser _ 3,0 ng/ml 48,0
HOMA (_ 2,4) 46,0
QUICKI (_ 0,167) 74,0
Criteriul complex conform OMS (1999) 74,0
Din tabel se relev, c desi determinarea peptidei C n ser la pacientii hipertensivi mai
frecvent atest valori mai nalte de cele normale, dect aprecierea insulinei serice, calcularea
indexului complex QUICKI permite depistarea unui procent mai mare de indivizi
insulinorezistenti, acest procent fiind similar procentului de indivizi insulinorezistenti, identificat
folosind complexul de criterii propus de OMS.
Datele, prezentate n tabelul 26, nregistrate n lotul de pacienti hipertensivi examinati
(n=50), atest prezenta unui criteriu pozitiv de diagnostic al SM n definitia OMS la 6,0% din
pacienti, dou criterii la 38,0%, trei criterii la 38,0% si patru criterii pozitive la 18,0%.
Conform definitiei IDF a SM, nici un criteriu pozitiv nu s-a constatat la 8,0%, un criteriu la
30,0%, dou criterii la 40,0% si trei criterii concomitent la 22,0% din pacienti. Aplicarea
criteriilor diagnostice de SM n definitia NCEP/ATP III a relevat absenta oricrui criteriu pozitiv
la 4,0% din cei examinati, un criteriu la 10,0%, dou la 18,0%, trei la 44,0%, patru la
18,0% si 5 la 6,0% din pacientii examinati.
97
Tabelul 26
Corespunderea pacien(ilor din lotul de studiu criteriilor de diagnostic al
sindromului metabolic n func(ie de defini(ia aplicat pentru diagnosticare.
Numrul de criterii pozitive pentru diagnosticul SM Ponderea pacien(ilor (%)
1 6,0
2 38,0
3 38,0
4 18,0
Definitia OMS (1999)
Total 100,0
0 8,0
1 30,0
2 40,0
3 22,0
Definitia IDF (2005)
Total 100,0
0 4,0
1 10,0
2 18,0
3 44,0
4 18,0
5 6,0
Definitia NCEP/ATP III (2002)
Total 100,0
Din datele prezentate reiese c, n functie de metoda aplicat pentru determinarea
insulinorezistentei, acest fenomen este prezent la majoritatea pacientilor hipertensivi. Mai mare
fiind procentul pacientilor cu insulinorezistent (74,0 %), estimat prin metoda QUICKI si prin
aplicarea criteriului complex recomandat de OMS (1999), iar cel mai mic (34,0 %) se depisteaz
prin dozarea insulinei n ser.
Compararea clasificrilor OMS, NCEP/ATP III yi IDF
O ntrebare fireasc n urma analizei rezultatelor obtinute: n ce msur diferite
clasificri ale SM sunt capabile s identifice pacientii cu acest sindrom n lotul hipertensivilor?
Compararea clasificrilor OMS, NCEP/ATP III si IDF, aplicate ntr-un lot din 50 de pacienti cu
grade diferite de hipertensiune arterial, a produs urmtoarele rezultate: 68,0% din pacientii luati
n studiu corespundeau definitiei sindromului metabolic n redactia OMS (1999), 68,0% -
98
definitiei NCEP/ATP III , iar 58,0% - definitiei IDF (2005).
Reiesind din posibilittile organizatorice si financiare ale sectorului de asistent medical
primar din republic, au fost testate suplimentar posibilittile de identificare a sindromului
metabolic ntr-o modificarea proprie a clasificrii IDF, care const n substituirea criteriilor TG _
1,7 mmol/l, HDL <1,0 mmol/l (b) si <1,3 mmol/l (f) cu un singur criteriu: colesterolul total _
5,0 mmol/l. Datele privind rezultatele aplicrii clasificrilor mentionate sunt prezentate n tabelul
27.
Tabelul 27
Rezultatele aplicrii diferitor clasifica(ii ale SM n
lotul de pacien(i hipertensivi (n=50).
Clasifica(ia aplicat Ponderea pacien(ilor
cu diagnosticul pozitiv (%)
OMS (1999) 68,0
NCEP/ATP-III (2002) 68,0
IDF (2005) 58,0
IDF (2005) cu modif. 80,0
Datele prezentate n tabel demonstreaz, c ponderea pacientilor hipertensivi cu sindrom
metabolic variaz de la 58,0 %, n cazul n care se aplic criteriile IDF (2005), pn la 68,0 % -
la aplicarea criteriilor diagnostice ale OMS (1999) si NCEP/ATP-III (2002). Concomitent, se
observ, c modificarea, mentionat anterior, a clasificrii IDF sporeste cu 12% numrul de
pacienti diagnosticati ca avnd SM.
Este necesar de mentionat, c din 50 de pacienti inclusi n aceasta analiz, 40 (80%) de
pacienti corespundeau cel putin unei clasificri a SM, iar 66% (33 de pacienti) - corespundeau
criteriilor cel putin a dou clasificri. Acest fapt confirm suplimentar, c n lotul de pacienti
hipertensivi, indiferent de clasificatia aplicat, ponderea indivizilor cu sindrom metabolic este
sporit considerabil, n comparatie cu lotul de populatie analizat n studiul anterior de prevalent
a sindromului metabolic, conform datelor adresabilittii, n care ponderea SM a constituit 23,7
%.
Estimarea puterii diagnostice predictive, a specificittii si a sensibilittii diferitor metode
de estimare a insulinorezistentei, n raport cu diferite clasificri ale sindromului metabolic, a
produs urmtoarele rezultate. n diagnosticarea sindromului metabolic, conform criteriilor
NCEP/ATP-III, metoda QUICKI (_ 0,167) avea putere diagnostic pozitiv de 70,23% si
sensibilitate - 76,47%, putere diagnostic negativ de 38,46% si specificitate - 31,25% (
2
=
0,34; p > 0,05). Metoda HOMA (> 2,4) avea putere diagnostic pozitiv de 86,96% si
99
sensibilitate - 58,82%, putere diagnostic negativ de 48,15% si specificitate - 81,25% (
2
=
5,51; p < 0,05). Dozarea peptidei C (_ 3,0 ng/ml) avea putere diagnostic pozitiv de 87,50% si
sensibilitate - 61,76%, putere diagnostic negativ de 50,00% si specificitate - 81,25% (
2
=
8,07; p < 0,01). Dozarea insulinei n ser (_ 15,3 U/ml) avea putere diagnostic pozitiv de
88,24% si sensibilitate - 44,12%, putere diagnostic negativ de 42,42% si specificitate - 87,50%
(
2
= 4,85; p < 0,05).
n diagnosticarea sindromului metabolic, conform criteriilor OMS, metoda QUICKI (_
0,167) avea putere diagnostic pozitiv de 91,89% si sensibilitate - 100,0%, putere diagnostic
negativ de 100,0% si specificitate - 81,25% (
2
= 37,33; p < 0,001). Metoda HOMA (> 2,4)
avea putere diagnostic pozitiv de 100,0% si sensibilitate - 67,65%, putere diagnostic negativ
de 59,26% si specificitate - 100,0% (
2
= 20,04; p < 0,001). Dozarea peptidei C (_ 3,0 ng/ml)
avea putere diagnostic pozitiv de 95,83% si sensibilitate - 67,65%, putere diagnostic negativ
de 57,69% si specificitate - 93,75% (
2
= 16,43; p < 0,001). Dozarea insulinei n ser (_ 15,3
U/ml) avea putere diagnostic pozitiv de 100,0% si sensibilitate - 50,00%, putere diagnostic
negativ de 48,48% si specificitate - 100,0% (
2
= 12,12; p < 0,001).
n diagnosticarea sindromului metabolic, conform criteriilor IDF, metoda QUICKI (_
0,167) avea putere diagnostic pozitiv de 62,16% si sensibilitate - 79,31%, putere diagnostic
negativ de 53,85% si specificitate - 33,33% (
2
= 1,01; p > 0,05). Metoda HOMA (> 2,4) avea
putere diagnostic pozitiv de 78,26% si sensibilitate - 62,07%, putere diagnostic negativ de
59,26% si specificitate - 76,19% (
2
= 7,18; p < 0,01). Dozarea peptidei C (_ 3,0 ng/ml) avea
putere diagnostic pozitiv de 79,17% si sensibilitate - 65,52%, putere diagnostic negativ de
61,54% si specificitate - 76,19% (
2
= 8,49; p < 0,01). Dozarea insulinei n ser (_ 15,3 U/ml)
avea putere diagnostic pozitiv de 88,24% si sensibilitate - 51,72%, putere diagnostic negativ
de 57,58% si specificitate - 90,48% (
2
= 9,67; p < 0,01).
La pacientii care corespundeau criteriilor cel putin a dou clasificatii ale sindromului
metabolic, metoda QUICKI (_ 0,167) avea putere diagnostic pozitiv de 72,97% si sensibilitate
- 81,82%, putere diagnostic negativ de 53,85% si specificitate - 41,18% (
2
= 3,08; p > 0,05).
Metoda HOMA (> 2,4) avea putere diagnostic pozitiv de 91,30% si sensibilitate - 63,64%,
putere diagnostic negativ de 55,56% si specificitate - 88,24% (
2
= 12,15; p < 0,001). Dozarea
peptidei C (_ 3,0 ng/ml) avea putere diagnostic pozitiv de 91,67% si sensibilitate - 66,67%,
putere diagnostic negativ de 57,69% si specificitate - 88,24% (
2
= 13,55; p < 0,001). Dozarea
insulinei n ser (_ 15,3 U/ml) avea putere diagnostic pozitiv de 94,12% si sensibilitate -
48,48%, putere diagnostic negativ de 48,48% si specificitate - 94,12% (
2
= 9,07; p < 0,01).
Rezultatele analizei sunt prezentate n tabelul 28.
Datele prezentate n acest tabel atest, c diferite metode de estimare a insulinorezistentei
100
Tabelul 28
Rezultatele analizei puterii diagnostice a diferitor metode de estimare a
insulinorezisten(ei n func(ie de clasifica(iile folosite pentru
defini(ia sindromului metabolic.
Clasifica(ia NCEP/ATP-III
Metoda
Puterea
diagnostic
pozitiv (%)
Puterea
diagnostic
negativ
(%)
Sensibilitate
a
(%)
Specificitatea
(%)
Valoare
a

2
Valoarea
p
QUICKI 70,23 38,46 76,47 31,25 0,34 > 0,05
HOMA 86,96 48,15 58,82 81,25 5,51 < 0,05
Dozarea
peptidei C
87,50 50,00 61,76 81,25 8,07 < 0,01
Dozarea
insulinei
88,24 42,42 44,12 87,50 4,85 < 0,05
Clasifica(ia OMS
QUICKI 91,89 100,0 100,0 81,25 37,33 < 0,001
HOMA 100,0 59,26 67,65 100,0 20,04 < 0,001
Dozarea
peptidei C
95,83 57,69 67,65 93,75 16,43 < 0,001
Dozarea
insulinei
100,0 48,48 50,00 100,0 12,12 < 0,001
Clasifica(ia IDF
QUICKI 62,16 53,85 79,31 33,33 1,01 > 0,05
HOMA 78,26 59,26 62,07 76,19 7,18 < 0,01
Dozarea
peptidei C
79,17 61,54 65,52 76,19 8,49 < 0,01
Dozarea
insulinei
88,24 57,58 51,72 90,48 9,67 < 0,01
Lotul de pacien(i cu diagnostic de SM, conform criteriilor
a cel pu(in dou clasifica(ii
QUICKI 72,97 53,85 81,82 41,18 3,08 > 0,05
HOMA 91,30 55,56 63,64 88,24 12,15 < 0,001
Dozarea
peptidei C
91,67 57,69 66,67 88,24 13,55 < 0,001
Dozarea
insulinei
94,12 48,48 48,48 94,12 9,07 < 0,01
au putere diagnostic pozitiv si negativ diferit n functie de clasificatia aplicat a sindromului
metabolic. Gradul de sensibilitate si specificitate, de asemenea este diferit n functie de
clasificatie.
Totaliznd datele nregistrate se poate afirma, c cele mai viguroase rezultate n sensul
puterii diagnostice pozitive n privinta sindromului metabolic, indiferent de clasificatia aplicat,
le produce metoda de estimare a insulinorezistentei prin dozarea insulinei n ser. Aceasta este
urmat de dozarea peptidei C n ser si metoda HOMA. Metoda QUICKI, desi posed o putere
101
diagnostic considerabil si un grad nalt de sensibilitate, nu produce rezultate statistic veridice
n cazul aplicrii clasificatiilor NCEP/ATP-III si IDF, cu toate c n cazul aplicrii clasificatiei
OMS aceasta metod are o putere diagnostic pozitiv de 91,89 %, sensibilitate de 100,0 % si
specificitate de 81,25 %, avnd cel mai nalt grad de veridicitate statistic (
2
= 37,33; p <
0,001), n comparatie cu alte metode testate de identificare a insulinorezistentei.
CAPITOLUL V. CARACTERISTICA CLINIC A SINDROMULUI METABOLIC LA
PACIENTII HIPERTENSIVI.
Analiza parametrilor, selectati pentru examinare, n functie de prezenta sau absenta
sindromului metabolic la pacientii hipertensivi (n=201) a relevat, c n lotul pacientilor
hipertensivi cu sindrom metabolic, n comparatie cu hipertensivii fr acest sindrom, se
constatau valori mai nalte de albumin n urina matinal (17,23 0,96 mg/l vs. 13,81 1,26
mg/l; p < 0,05), desi n ambele loturi aceste valori nu au atins nivelul diagnostic de
microalbuminurie. Raportul albumin/creatinin s-a dovedit a fi mai mare n lotul de hipertensivi
cu SM (16,15 0,91 mg/mmol vs. 12,74 1,12 mg/mmol; p < 0,05), practic la toti pacientii din
ambele loturi acest indice depsea valorile diagnostice ale microalbuminuriei. Concentratiile de
creatinin seric erau mai nalte la pacientii din lotul HTA cu SM, n comparatie cu nivelele
nregistrate n lotul HTA fr SM (86,66 1,44 mkmol/l vs. 78,95 2,18 mkmol/l; p < 0,005).
Concentratiile de glucoz matinal si de colesterol total au fost veridic mai nalte n lotul
hipertensivilor cu sindrom metabolic (ambele p < 0,0001). Concentratia de trigliceride de
asemenea era mai nalt n lotul hipertensivilor cu SM (1,63 0,1 mmol/l vs. 1,23 0,1 mmol/l;
p < 0,01). Desi, concentratiile de HDL- si LDL-colesterol nu se deosebeau statistic semnificativ
n loturile comparate, valorile indexului de aterogenitate calculat ca log(trigliceride/HDL-
colesterol) [102] constituiau: 0,004 n lotul HTA fr SM si 0,063 - n lotul HTA cu SM.
Rezultatele comparative ale valorilor medii ale parametrilor studiati n loturile de studiu sunt
prezentate n tabelul 29.
Asadar, pacientii hipertensivi cu sindrom metabolic se deosebesc de hipertensivii fr
acest sindrom printr-o serie de particularitti, care includ un grad mai nalt de disfunctie
endotelial, exprimat printr-un nivel mai mare de albuminurie si de glicemie, si modificri
proaterogene ale spectrului lipidic, exprimate prin concentratii majorate de colesterol total,
trigliceride si un index mrit de aterogenitate a plasmei.
Pentru caracterizarea clinic detaliat a sindromului metabolic la hipertensivi, lotul de
studiu a cuprins 77 de pacienti hipertensivi, aflati la evidenta medicului cardiolog n Clinica
universitar de asistent medical primar, 32 (41,6%) brbati si 45 (58,4%) femei cu vrste
102
cuprinse ntre 33 si 79 ani; vrsta medie (MSD) fiind 57,91 10,1 ani, care au exprimat
consimtmnt informat de a participa n studiu. Pacientii au fost examinati clinic si paraclinic n
conformitate cu recomandrile ESC/ESH (2005) si protocolul national Hipertensiunea arterial
(2008). Valorile tensionale (M SD) sistolice nregistrate n lipsa tratamentului antihipertensiv
constituiau 202,07 26,86 mm Hg, valorile tensiunii diastolice nregistrate n lipsa tratamentului
Tabelul 29
Rezultatele comparative ale parametrilor selectivi n loturile de studiu.
HTA fr SM HTA cu SM Valoarea
p
M m M m
IMC 29,55 0,64 30,68 0,45 >0,05
TAs (mm Hg) 158,16 5,04 163,74 3,12 >0,05
TAd (mm Hg) 96,77 2,82 95,74 1,54 >0,05
Albumina n urin
(mg/l)
13,81 1,26 17,23 0,96 0,033
Raportul
albumin/creatinin
(mg/mmol)
12,74 1,12 16,15 0,91 0,020
Creatinina seric
(mkmol/l)
78,95 2,18 86,66 1,44 0,004
Glucoza matinal
(mmol/l)
4,92 0,2 6,23 0,23 0,000
Colesterolul total
(mmol/l)
4,69 0,13 5,43 0,09 0,000
Trigliceridele (mmol/l) 1,23 0,1 1,63 0,1 0,006
HDL-colesterol
(mmol/l)
1,24 0,08 1,41 0,05 >0,05
LDL-colesterol (mmol/l) 2,95 0,25 3,38 0,17 >0,05
Indexul de aterogenitate
a plasmei
-0,06 0,04 0,04 0,03 >0,05
Proteina C-reactiv (U) 0,16 0,16 0,23 0,13 >0,05
- 114,47 19,67 mm Hg. Dup nivelul educational pacientii s-au repartizat n modul ce
urmeaz: cu studii medii incomplete 9 (11,7%), cu studii medii si medii speciale - 33 (42,9%), cu
studii superioare - 35 (45,5%) persoane. Indicii antropometrici (M SD) n lotul general au
constituit: talia 166,41 8,38 cm; masa corporal 87,12 16,61 kg; circumferinta abdomenului
104,43 13,64 cm, valorile normale etnic-specifice conform IDF (2005) constituind < 94 cm
pentru brbati si < 80 cm; circumferinta coapsei 52,77 7,80 cm; circumferinta bratului 33,04
6,75 cm; raportul abdomen/coaps 2,02 0,43, valorile normale n definitia OMS (1999) fiind _
0,9 pentru brbati si _ 0,85 pentru femei, si IMC 31,44 5,42 kg/m
2
, norma conform OMS
(2004) constituind 18,50 24,99 kg/m
2
.
Rezultatele examenului biochimic de baz (M SD) n lotul de studiu: proteina total
103
69,06 6,45 g/l; glicemia a jeun 6,03 2,35 mmol/l, depsind valorile normale < 5,6 mmol/;
creatinina seric 90,02 15,79 mkmol/l; ureea 5,61 1,84 mmol/l; acidul uric 269,08 148,31
mmol/l; clearence-ul creatininei 87,77 6,47 ml/min; colesterolul total 5,59 1,21 mmol/l;
trigliceridele 1,51 0,68 mmol/l, valorile normale fiind < 1,7mmol/l; LDL-colesterol 3,25 1,14
mmol/l; HDL-colesterol 1,36 0,38 mmol/l, limitele minime indicate de IDF fiind de
1,03mmol/l pentru brbati si de 1,29mmol/l pentru femei; fibrinogenul 3,91 0,92 g/l; proteina
C-reactiv 0,20 0,81 U. Indicii de baz ai examenului biochimic sunt prezentate n tabelul 30.
Tabelul 30
Valorile medii ale parametrilor biochimici de baz n lotul de studiu.
Parametrul Valoarea
medie
(M)
Devierea
standard
(SD)
Eroarea
mediei
(m)
Valori
normale
[133]
Proteina total (g/l) 69,06 6,45 0,89 60-80
Glicemia a jeun (mmol/l) 6,03 2,35 0,29 3,5-6,1
Creatinina seric (mkmol/l) 90,02 15,79 2,02
B 80-115
F 53-97
Clearence-ul creatininei
(ml/min/1,73 m
2
)
87,77 6,47 3,74
_ 90*
B 90-137
F 72-121
Acid uric (mkmol/l) 269,08 148,31 20,37
B 202-416
F 143-357
Uree (mmol/l) 5,61 1,84 0,23
2,1-7,1
(<60 ani)
2,9-8,2 (>60
ani)
Colesterol total (mmol/l) 5,59 1,21 0,15 3,63-5,15
LDL-colesterol (mmol/l) 3,25 1,14 0,14 <3,4
HDL-colesterol (mmol/l) 1,36 0,38 0,05
B 0,91-1,68
F 0,91-2,07
Trigliceride (mmol/l) 1,51 0,68 0,08 <1,7
Fibrinogen (g/l) 3,91 0,92 0,14 2,0-4,0
Proteina C-reactiv, metoda
cantitativ (U)
0,20 0,81 0,10
<0,2-8 mg/l
(cantitativ)
*Levey, A.S., Coresh, J., Balk, E. et al. National Kidney Foundation Practice Guidelines for Chronic Kidney
Disease: Evaluation, Classification, and Stratification. Ann Intern Med, 2003. 139(2): p. 137-147 [238].
Pacientii din lotul de studiu au fost examinati n vederea prezentei criteriilor sindromului
metabolic, conform definitiei IDF (2005). Obezitatea central, constatat n baza circumferintei
abdomenului, s-a depistat la 65 (84,4%) de pacienti, iar n baza raportului abdomen/coaps - la
70 (90,9%) de pacienti. Valorile tensionale la toti pacientii corespundeau criteriilor respective.
Valorile concentratiei de colesterol total (n = 68) s-au distribuit n modul ce urmeaz: la 15
(22,1%) pacienti s-au repartizat n intervalul 5,00 6,49 mmol/l, la 53 (77,9%) depsind sau
104
egale 6,50 mmol/l. Concentratii majorate (_1,7 mmol/l) de trigliceride (n = 68) s-au nregistrat la
24 (35,3%), fiind n limitele normei la 44 (64,7%) pacienti. Un nivel redus de HDL-colesterol [<
1,0 mmol/l (B), < 1,3 mmol/l (F)] s-a constatat la 16 (23,9%) pacienti, (n = 67). Concentratie
bazal de glucoz n plasm (n = 68) sub nivelul de 5,6 mmol/l s-a relevat la 46 (67,6%), n
intervalul de 5,60 6,99 mmol/l - la 10 (14,7%) pacienti si egal sau mai mare de 7,00 mmol/l -
la 12 (17,6%) pacienti. Toate criteriile de diagnostic al sindromului metabolic au fost constatate
la 40 (52%) de pacienti din lotul de studiu. Datele cu privire la corespunderea pacientilor
hipertensivi si a participantilor n studiul de prevalent criteriilor diagnostice ale sindromului
metabolic n definitia IDF sunt prezentate n tabelul 31.
Tabelul 31
Corespunderea criteriilor diagnostice IDF ale sindromului metabolic n lotul de
hipertensivi yi n studiul de prevalen(.
Criteriul Corespunderea
(% de pacien(i)
Pacientii
hipertensivi
(n=77)
Pacientii din
studiul de
prevalent
(n=1024)
p
Circumferin(a abdomenului 94 cm (b); 80 cm (f) 84,4 71,7 <0,01
Concentra(ia bazal a glucozei n plasm 5,6 mmol/l 32,3 13,3 <0,001
Diagnosticul de diabet tip 2, confirmat anterior 27,3 12,5 <0,01
Concentra(ia de trigliceride 1,7 mmol/l 35,3
HDL-colesterol < 1,0 mmol/l (b), < 1,3 mmol/l (f) 23,9
32,1*
Tensiune arterial sistolic 130 mm Hg,
Diastolic 85 mm Hg sau tratament pentru HTA
100,0 61,7 <0,001
Complexul integral de criterii al IDF 52,0 23,7 <0,001
*Colesterolul total > 5 mmol/l
Analiza datelor din acest tabel relev, c n lotul de pacienti hipertensivi mai frecvent se
deceleaz pacienti att cu sindrom metabolic n general, ct si cu factori de risc componente
constituente ale sindromului metabolic. Aceste date coreleaz cu rezultatele studiului de
prevalent, n care au fost constatate fenomene similare de concentrare a indivizilor cu multipli
factori de risc n sublotul pacientilor cu valori tensionale normale ridicate si cu hipertensiune de
diferite grade.
Analiza lotului studiat n privinta conditiilor cronice asociate legate cu cresterea riscului
cardiovascular global la momentul includerii n studiu a relevat urmtoarele. Ictus cerebral au
suportat 10 (13,0%) pacienti, inclusiv la 1 (1,3%) ictus repetat. n 8 cazuri din 10 ictusurile au
105
fost suportate la vrste pn la 60 ani. Infarct miocardic au suportat 13 (16,9%) pacienti, inclusiv
la 6 (7,8%) - infarct miocardic repetat. Nou cazuri de infarct miocardic primar si 3 cazuri de
infarct miocardic repetat s-au produs la vrste pn la 60 ani. Dintr-un total de 77 de pacienti, 14
(18,2%) cu angin pectoral, la 11 (14,3%) cu clasa functional II si 3 (3,9%) - cu clasa
functional III. Aritmii cardiace s-au nregistrat la 3 (3,9%) pacienti, la 1 (1,3%) - fibrilatie
atrial si la 2 (2,6%) - extrasistolii supraventriculare frecvente.
Tabelul 32
Reparti(ia patologiilor asociate n lotul de studiu (n = 77).
Numrul de
pacien(i
Ponderea
(%)
Infarct de miocard 13 16,9
Clasa functional
II 11 14,3
Angin pectoral
III 3 3,9
Tipul
Extrasistolie supraventricular 2 2,6
Aritmii
Fibrilatia atrial paroxistic 1 1,3
Clasa functional NYHA
I 1 1,3
II 15 19,5
Insuficien( circulatorie cronic
III 2 2,6
Gradul
1 4 5,2
2 5 6,5
Angioretinopatie hipertensiv
3 2 2,6
Ictus cerebral 10 13,0
Diabet zaharat de tipul 2 21 27,3
Insuficien( renal cronic Gradul
2 1 1,3
Semne ultrasonografice de infec(ie
renal suportat
37 48,1
Semne de litiaz renal 6 7,8
Altele 14 18,2
Insuficient circulatorie cronic clinic manifest, estimat dup criteriile NYHA, s-a
constatat la 18 (23,4%) pacienti, la 1 (1,3%) - de gradul I, la 15 (19,5%) - de gradul II si de
gradul III - la 2 (2,6%) pacienti. Angioretinopatie hipertensiv avansat (gradul III) s-a decelat la
2 (2,6%) pacienti. Diabetul zaharat de tipul 2 a fost diagnosticat la 21 (27,3%) de pacienti.
Insuficient renal cronic de gr. 2, conform National Kidney Foundation's Kidney Disease
Outcomes Quality Initiative (KDOQI) (rata filtratiei glomerulare nre 60 si 89 ml/min/1,73m
2
)
[238, 366], s-a determinat la 1 (1,3%) pacient. Semne ultrasonografice de inflamatie renal
suportat au fost constatate la 37 (48,1%) de pacienti, iar semne de litiaz renal - la 6 (7,8%)
pacienti. Alte patologii, care au inclus cele gastrointestinale, pulmonare, oncologice si afectiunile
tiroidiene, s-au nregistrat la 14 (18,2%) pacienti, o singur patologie - la 11 (14,3%), asociere de
106
dou patologii - la 2 (2,6%) si asociere de 3 patologii - la 1 (1,3%) pacient. Datele referitoare la
ponderea patologiilor asociate sunt prezentate n tabelul 32.
Repartizarea n dou loturi, hipertensivi fr sindrom metabolic (n = 37) si hipertensivi cu
sindrom metabolic (n = 40), s-a realizat n baza criteriilor diagnostice ale sindromului metabolic
n definitia IDF (2005). Ulterior compararea acestor loturi s-a efectuat prin dou metode
statistice folosind criteriul t-Student pentru analiza datelor parametrice si a criteriului U-Fisher
pentru compararea indicilor non-parametrici. Loturile comparate erau omogene dup ponderea
brbatilor si femeilor, nivelul de studii, nationalitate (tabelul 33).
Tabelul 33
Datele comparrii loturile de studiu n func(ie de sex, nivelul de studii yi na(ionalitate.
Hipertensivi
fr SM
Hipertensivi
cu SM
Valoarea
N % N % p (1,2)
Sexul B 17 45,9 15 37,5 >0,05
F 20 54,1 25 62,5 >0,05
Total 37 100,0 40 100,0
Studii medii incomplete 4 10,8 5 12,5 >0,05
medii speciale 13 35,1 20 50,0 >0,05
superioare 20 54,1 15 37,5 >0,05
Total 37 100,0 40 100,0
Nationalitate
moldovean/romn 13 44,8 21 55,2 >0,05
rus 8 27,6 8 21,1 >0,05
ucrainean 5 17,2 8 21,1 >0,05
belorus 1 3,4 0 0,0 >0,05
evreu 1 3,4 1 2,6 >0,05
german 1 3,4 0 0,0 >0,05
Loturile erau omogene n ceea ce priveste repartitia gradelor de hipertensiune arterial
(tab. 34). Concomitent, pacientii din lotul pacientilor hipertensivi cu sindrom metabolic
mentionau mai frecvent, dect hipertensivii fr sindrom metabolic, instabilitatea valorilor
tensionale si salturi tensionale (42,5% vs. 19,4%, p <0,05). Necesit s fie mentionat faptul, c n
pofida prezentei obezittii abdominale la 100% de pacienti din lotul de pacienti cu sindrom
107
metabolic (criteriul de includere, conform clasificrii IDF) versus 67,6% n lotul
hipertensivilor fr sindrom metabolic (p < 0,001), diferente statistic semnificative n ceea ce
priveste repartitia gradelor de obezitate n definitia IMC, conform recomandrilor OMS, nu au
fost depistate (p > 0,05 n toate subcategoriile, cu exceptia categoriei de IMC normal).
Datele examenului clinic
Estimarea frecventei patologiilor asociate n loturile comparate a relevat, c n acestea nu
s-au remarcat diferente statistic semnificative pentru prevalenta anginei pectorale, inclusiv
analizate dup clasele acesteia, a aritmiilor cardiace nregistrate si a formelor acestora, precum si
a insuficientei circulatorii cronice si a claselor functionale ale acesteia. S-a constatat, ns, o
prevalent semnificativ mai nalt a infarctului de miocard n lotul hipertensivilor cu sindrom
metabolic, comparativ cu lotul hipertensivilor fr acest sindrom (30,0 % vs. 5,4%, respectiv, p <
0,05). Prevalenta de ictusuri cerebrale, suportate de pacientii din lotul cu sindrom metabolic,
depsea circa de 2 ori nivelul nregistrat n lotul hipertensivilor fr acest sindrom, ns diferenta
ntre lote nu a atins gradul de semnificatie statistic (17,5% vs. 8,1%, p > 0,05). Diferentele n
prevalenta gradelor de retinopatie hipertensiv ntre loturi nu s-au dovedit a fi statistic
semnificative. De asemenea, nu se atest diferent semnificativ ntre loturi n privinta
prevalentei insuficientei renale cronice, estimate conform recomandrilor National Kidney
Foundation (2003) [238], a semnelor de litiaz renal si a altor patologii. Prevalent statistic
semnificativ mai mare a diabetului zaharat de tipul 2 n lotul de pacienti cu sindrom metabolic
(45,0% vs. 8,1%, p < 0,001) se datoreaz aplicrii criteriilor de includere n lotul de hipertensivi
cu sindrom metabolic. Datele privind repartitia gradelor de HTA si a patologiilor asociate sunt
prezentate n tabelul 34.
Asadar, clinic pacientii hipertensivi cu SM se deosebeau de hipertensivi fr SM prin
faptul, c primii statistic semnificativ mai frecvent au suportat infarct de miocard si au avut
tendint de a suporta mai frecvent ictusuri cerebrale. Totodat, la pacientii din lotul HTA cu SM
statistic veridic mai frecvent s-a nregistrat diabet zaharat. S-a remarcat o prevalenta mai mare a
anginei pectorale si a claselor functionale mai avansate ale acesteia la pacientii hipertensivi cu
SM, fenomene ce pledeaz n favoarea leziunilor aterosclerotice ale arterelor coronariene de grad
mai avansat la acesti pacienti. Aceasta ipotez se confirm si prin faptul, c frecventa infarctelor
de miocard este veridic mai mare la pacientii din acest lot. Calcularea riscurilor relative (RR) ale
complicatiilor a relevat urmtoarele. Riscul relativ de diabet zaharat de tip 2 la pacientii cu SM a
constituit RR=5,57 (95% intervalul de ncredere 2,75-12,30; p < 0,001), riscul relativ de ictus
cerebral la acesti pacienti - RR=2,13 (95% intervalul de ncredere 0,91-5,20; p < 0,087), iar
riscul relativ de infarct miocardic - RR=5,55 (95% intervalul de ncredere 1,32-35,41; p <
0,013).
108
Tabelul 34
Caracteristica comparativ a loturilor.
Reparti(ia gradelor de hipertensiune arterial yi a patologiilor asociate.
Hipertensivi
fr SM
Hipertensivi
cu SM Valoarea
N % N %
p (1,2)
Gradul de HTA 2 15 37,1 16 40,0 >0,05
3 22 62,9 24 60,0 >0,05
Total 37 100,0 40 100,0
Inclusiv acuze de salturi tensionale 7 19,4 17 42,5 <0,05
Angin pectoral Fr angin pectoral 32 86,5 31 77,5 >0,05
CF 2 4 10,8 7 17,5 >0,05
CF 3 1 2,7 2 5,0 >0,05
Total 37 100,0 40 100,0
Aritmii Fr aritmii 36 97,3 38 95,0 >0,05
Extrasistolie supraventricular
frecvent 1 2,7 1 2,5 >0,05
Fibrilatie atrial 0 0,0 1 2,5 >0,05
Total 37 100,0 40 100,0
Insuficienta circulatorie
cronic
NYHA 0 30 81,1 29 72,5 >0,05
NYHA 1 0 0,00 1 2,5 >0,05
NYHA 2 6 16,2 9 22,5 >0,05
NYHA 3 1 2,7 1 2,5 >0,05
Total 37 100,0 40 100,0
Numrul de IM suportate Fr IM 35 94,6 28 70,0 <0,01
IM Diagnosticat 2 5,4 12 30,0 <0,05
Total 37 100,0 40 100,0
Numrul de ictusuri
suportate Fr ictus 34 91,9 33 82,5 >0,05
Ictus diagnosticat 3 8,1 7 17,5 >0,05
Total 37 100,0 40 100,0
Angioretinopatie
hipertensiv 0 32 86,5 34 85,0 >0,05
Gradul 1 1 2,7 3 7,5 >0,05
Gradul 2 3 8,1 2 5,0 >0,05
Gradul 3 1 2,7 1 2,5 >0,05
Total 37 100,0 40 100,0
Insuficienta renala
cronic* Lipseste 37 100,0 39 97,5 >0,05
Gradul 2 1 2,5 >0,05
Total 37 100,0 40 100,0
Diabet zaharat de tipul 2 Absent 34 91,9 22 55,0 <0,001
Diagnosticat 3 8,1 18 45,0 <0,001
Total 37 100,0 40 100,0
Litiaza renal Nu sunt semne 34 91,9 37 92,5 >0,05
Semne prezente 3 8,1 3 7,5 >0,05
Total 37 100,0 40 100,0
Alte patologii
concomitente (numrul) 0 33 89,2 30 75,0 >0,05
1 3 8,1 8 20,0 >0,05
2 1 2,7 1 2,5 >0,05
3 1 2,5 >0,05
Total 37 100,0 40 100,0
* Levey, A.S., Coresh, J., Balk, E. et al. National Kidney Foundation Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification,
and Stratification. Ann Intern Med, 2003. 139(2): p. 137-147 [238].
109
Utiliznd metodele statisticii parametrice cu aplicarea criteriului t-Student, s-au efectuat
comparatii ale datelor morfometrice ntre cele dou loturi examinate. Dintre parametrii
morfometrici comparati separat, nu au fost depistate diferente statistic semnificative ntre loturi
pentru vrst, talie si circumferinta coapsei. S-a remarcat o tendinta spre valori mai mari ale
masei corporale, circumferintei abdomenului si IMC n lotul de hipertensivi cu sindrom
metabolic, n comparatie cu lotul de hipertensivi fr acest sindrom. Diferente statistic
semnificative s-au nregistrat pentru circumferinta bratului, acesta fiind de 31,06 1,00 si 34,58
1,00 cm, respectiv, n lotul de pacienti fr sindrom metabolic si n lotul de pacienti cu
sindrom metabolic (p < 0,05). De asemenea, raportul abdomen/coaps s-a dovedit a fi statistic
semnificativ mai mare n lotul de hipertensivi cu sindrom metabolic: 2,10 0,08 versus 1,91
0,05 n lotul fr sindrom metabolic (p < 0,05). Rezultatele comparatiei indicilor morfometrici
sunt prezentate n tabelul 35.
Tabelul 35
Evaluarea comparativ a indicilor morfometrici la pacien(ii hipertensivi cu sindrom
metabolic yi la pacien(ii fr acest sindrom.
Hipertensivi
fr SM
(n = 37)
Hipertensivi
cu SM
(n = 40)
Valoarea
p
M m M m
Vrsta pacientului (ani) 57,89 2,00 57,93 1,00 > 0,05
Talia (cm) 166,52 2,00 166,33 1,00 > 0,05
Masa corporal (kg) 84,42 3,00 89,28 2,00 > 0,05
Circumferinta abdomenului (cm) 100,88 3,00 107,28 2,00 > 0,05
Circumferinta bratului (cm) 31,06 1,00 34,58 1,00 < 0,05
Circumferinta coapsei (cm) 52,94 1,00 52,65 1,00 > 0,05
Raportul abdomen/coaps 1,91 0,05 2,10 0,08 < 0,05
IMC (kg/m
2
) 30,45 1,11 32,20 0,74 > 0,05
Datele din acest tabel denot, c pacientii hipertensivi cu SM se deosebeau de
hipertensivii fr acest sindrom prin circumferinta mai mare a bratului si printr-un raport
abdomen/coaps mai mare.
n loturile de studiu au fost comparati factorii comportamentali de risc pentru boli
cardiovasculare, diabet zaharat de tipul 2 si obezitate: gradul de efort fizic, caracterul de
alimentatie, fumatul, consumul de alcool. Nu s-au observat diferente semnificative ntre loturi
referitor la gradul de efort fizic zilnic (p > 0,05), precum si la modul de petrecere a timpului liber
n sensul efortului fizic (p > 0,05). Estimarea preferintelor alimentare, de asemenea nu a relevat
diferente semnificative ntre loturile comparate n privinta consumului de grsimi animaliere (p >
0,05) sau a produselor srate excesiv (p > 0,05). Compararea loturilor n ceea ce priveste fumatul
a evidentiat, c fumtori s-au recunoscut statistic semnificativ mai frecvent hipertensivii din lotul
110
Ir SM (20,6% vs.2,6%, p < 0,01), acestia fiind si fumtori n mod sistematic (26,5% vs. 7,9%,
p < 0,05). Diferent de calitate a produselor de tutun consumate nu s-a depistat (p > 0,05), de
asemenea n ce priveste si vechimea fumatului (p > 0,05). Evaluarea consumului de buturi
alcoolice nu a relevat diferente statistic semnificative ntre loturile comparate nici n ceea ce
priveste cantitatea de alcool consumat zilnic, exprimat n doze standard/zi, (p > 0,05 n ambele
cazuri).
Pentru estimarea diferentelor de povar ereditar ntre pacientii loturilor de studiu, s-au
analizat datele accesibile referitor la cauzele de deces al rudelor de gradul I, care a inclus
numrul de decese prin cauze cardiovasculare, cauze cerebrovasculare, cauze renale, din cauza
maladiilor neoplazice si din alte cauze. Analiza comparativ a cauzelor de deces la rudele de
gradul I nu a evidentiat diferente statistic semnificative ntre loturi nici pentru una din cauzele
examinate.
Analiza vrstelor de deces din cauzele mentionate, de asemenea nu a relevat diferente
statistic semnificative privind vrsta de deces a rudelor de gradul I n functie de lotul de cauze
examinate (tabelul 36).
n pofida faptului, c diferentele nu au fost statistic semnificative, atentioneaz faptul, c
decesele din cauze cardiovasculare si cerebrovasculare, precum si din cauze neoplazice la rudele
pacientilor cu sindrom metabolic, n general, surveneau la vrste mai tinere. Printre descendentii
hipertensivi ai pacientilor din loturile examinate, la copiii pacientilor hipertensivi cu SM s-a
remarcat o tendint de instalare mai precoce a hipertensiunii arteriale, comparativ cu copiii
pacientilor hipertensivi fr SM, diferentele ns fiind statistic nesemnificative.
Tabelul 36
Cauzele yi vrstele medii de deces ale rudelor de gradul I
ale pacien(ilor din loturile de studiu.
Ruda Hipertensivi
fr SM
Hipertensivi
cu SM
Valoarea Cauzele decesului
Vrsta (ani) Vrsta (ani)
M m M m p
Mama 75,83 5,00 63,80 6,00 0,16 Cauze cardiovasculare
Tata 66,25 3,00 63,00 4,00 0,52
Mama 77,75 4,00 67,50 3,00 0,06 Cauze cerebrovasculare
Tata 64,40 3,00 69,00 4,00 0,38
Mama 64,00 - 72,00 - - Cauze renale
Tata - - - - -
Mama 86,00 6,00 66,25 6,00 0,08 Cauze neoplazice
Tata 64,00 10,00 67,50 3,00 0,75
Mama 80,00 3,00 79,20 3,00 0,85 Alte cauze
Tata 65,63 5,00 67,11 6,00 0,85
Vrsta depistrii HTA la copii 37,67 4,00 34,75 2,00 0,54
111
De asemenea s-a analizat prevalenta deceselor premature din cauze cardiovasculare,
cerebrovasculare, neoplazice, renale si din altele la rudele de gradul I ale pacientilor din lotele de
studiu. Deces prematur fiind considerat decesul rudei de gr I, femeie de vrsta pn la 65 ani,
brbat de vrsta pn la 55 ani (tabelul 37).
Tabelul 37
Ponderea cauzelor de decese premature la rudele de gradul I
ale pacien(ilor din loturile de studiu.
Grupul de cauze
Hipertensivi
fr SM
Hipertensivi
cu SM
Valoarea
N % N % p (1,2)
Cauze cerebrovasculare 0 7 100,0 7 58,3 <0,01
1 0 0,0 5 41,7 <0,01
Total 7 100,0 12 100,0
Cauze cardiovasculare 0 12 75,0 10 71,4 >0,05
1 4 25,0 4 28,6 >0,05
Total 16 100,0 14 100,0
Cauze renale 0 0 0,0 1 100,0
1 1 100,0 0 0,0
Total 1 100,0 1 100,0
Cauze neoplazice 0 3 75,0 7 87,5 >0,05
1 1 25,0 1 12,5 >0,05
Total 4 100,0 8 100,0
Alte cauze
0 13 81,3 18 90,0 >0,05
1 3 18,8 2 10,0 >0,05
Total 16 100,0 20 100,0
Din tabelul 30 se relev, c ponderea pacientilor a cror rude de gradul I au decedat
prematur din cauze cardiovasculare n ambele loturi nu prezenta deosebiri semnificative.
Ponderea rudelor decedate prematur din cauze cerebrovasculare era semnificativ mai nalt la
pacientii din lotul hipertensivilor cu SM, comparativ cu lotul hipertensivilor fr SM (41,7% vs.
0,0%, p < 0,01). Ponderea deceselor premature ale rudelor de gradul I din cauze renale a fost
practic identic, iar ponderile deceselor premature din cauze neoplazice si din alte cauze nu se
deosebeau statistic semnificativ (p > 0,05).
Datele examenului biochimic.
Compararea parametrilor biochimici, nregistrati la pacientii din loturile de studiu, nu au
relevat diferente statistic semnificative pentru valorile concentratiilor de creatinin seric, acid
uric, uree, colesterol total, LDL-colesterol, fibrinogen si protein C-reactiv. Concentratia de
protein general fiind semnificativ mai mare n lotul cu sindrom metabolic (71,50 1,00 g/l), n
comparatie cu lotul hipertensivilor fr sindrom metabolic (66,21 1,00 g/l), (p < 0,01).
Semnificativ mai mare s-a dovedit a fi si nivelul glicemiei a jeun n lotul de pacienti cu sindrom
112
metabolic (6,80 0,44 vs. 4,92 0,09 mmol/l, p < 0,01). Din indicii metabolismului lipidic, au
fost depistate diferente statistic semnificative pentru concentratiile trigliceridelor si ale HDL-
colesterolului sanguin. Concentratia trigliceridelor fiind mai nalt n lotul cu sindrom metabolic
(1,75 0,12 vs. 1,16 0,06 mmol/l, p < 0,01). Totodat, n lotul de pacienti cu sindrom
metabolic s-au nregistrat concentratii de HDL-colesterol semnificativ mai mici, n comparatie
cu acestea n lotul hipertensivilor fr sindrom metabolic (1,27 0,05 vs. 1,47 0,08 mmol/l, p
< 0,05). Rezultatele comparrii parametrilor biochimici studiati sunt prezentate n tabelul 38.
Tabelul 38
Datele comparative ale parametrilor biochimici n loturile de pacien(i hipertensivi
cu sindrom metabolic yi hipertensivi fr sindrom metabolic.
Parametrul
HTA fr SM
(n = 37)
HTA cu SM
(n = 40) Valoarea
M m M m p
Protein total (g/l) 66,21 1,00 71,50 1,00 < 0,0005
Glucoz matinal (mmol/l) 4,92 0,09 6,80 0,44 < 0,0001
Creatinin seric (mkmol/l) 92,44 3,20 88,33 2,61 > 0,05
Acid uric (mmol/l) 254,37 33,70 281,26 25,00 > 0,05
Uree (mmol/l) 6,11 0,40 5,25 0,30 > 0,05
Colesterol total (mmol/l) 5,55 0,20 5,61 0,20 > 0,05
Trigliceride (mmol/l) 1,16 0,06 1,75 0,12 < 0,0001
LDL-colesterol (mmol/l) 3,40 0,19 3,15 0,20 > 0,05
HDL-colesterol (mmol/l) 1,47 0,08 1,27 0,05 < 0,05
Fibrinogen (g/l) 3,94 0,20 3,90 0,20 > 0,05
Protein C-reactiv (U) 0,14 0,14 0,26 0,15 > 0,05
Asadar, pacientii hipertensivi cu SM se caracterizau prin concentratii mai nalte de
protein general n snge, de glucoz sangvin bazal, prin concentratii considerabil mai mari
de trigliceride n snge si un nivel redus considerabil de HDL-colesterol.
Datele examenului Doppler cu scanare 2D duplex a vaselor cerebrale
n scopul estimrii gradului de extindere a afectrii vaselor cerebrale prin ateroscleroz,
precum si a caracterului de alterare a acestora n loturile de studiu, s-au analizat rezultatele
Dopplerografiei cu scanare 2D duplex a vaselor cerebrale. S-a analizat numrul de vase afectate
la fiecare pacient, grosimea complexului intim/media si consistenta plcilor aterosclerotice
depistate. Afectiuni univasculare au fost depistate la 36,8% de pacienti din lotul hipertensivilor
113
cu SM versus 25,0% - n lotul hipertensivilor fr SM. Afectiuni bivasculare s-au constatat la
18,4% de pacienti cu SM versus 21,9% - la pacientii fr SM. Afectiuni trivasculare s-au
nregistrat n 7,9% de cazuri n lotul hipertensivilor cu SM si n 6,3% de cazuri - n lotul
hipertensivilor fr SM. Diferentele ntre loturi n ceea ce priveste frecventele afectiunilor uni-,
bi- si trivasculare nu au atins gradul de semnificatie statistic. Numai n cazul afectrii a patru
vase cerebrale s-a constatat o frecvent mai mare n lotul de hipertensivi fr SM (9,4% vs.
0,0%; p < 0,01). Diferentele frecventelor grosimii normale si mrite a complexului intim/media
a arterei carotide comune de asemenea nu au fost statistic semnificative, complexul intim/media
fiind ngrosat n 68,4% de cazuri n lotul HTA cu SM si n 65,6% de cazuri - n lotul HTA fr
SM. Plcile aterosclerotice de consistent moale au fost depistate n 23,7% si n 21,9% de
cazuri, respectiv, n loturile HTA cu SM si HTA fr SM (p > 0,05). Plcile de consistent mixt
erau prezente la 7,9% din pacientii hipertensivi cu SM, dar lipseau la toti hipertensivii fr SM
(p < 0,05). Placi de consistent dur au fost diagnosticate doar la 1 (3,9%) pacient din lotul HTA
Ir SM.
n scopul comparrii gradului de severitate a procesului aterosclerotic n vasele cerebrale,
au fost estimate mediile grosimii complexului intim/media si mediile gradului de stenozare a
arterelor afectate prin ateroscleroz n loturile de studiu. Valorile medii ale grosimilor
complexului intim/media erau practic identice. n pofida faptului, c nu s-au atins grade de
diferent statistic semnificative ntre loturi pentru gradul de stenozare a arterelor magistrale ale
capului, n care s-au depistat plci aterosclerotice, n lotul hipertensivilor cu SM se remarc o
tendinta de stenozare mai pronuntat a arterelor de calibru mai mare si anume a arterelor carotide
comune, iar n lotul de hipertensivi fr SM prevaleaz stenozarea mai pronuntat a arterelor de
calibru mai mic, cum ar fi arterele carotide interne. Reiesind din considerentele, c riscul
evenimentelor cerebrovasculare este n mare msur cauzat de gradul maxim de stenoz a unui
sau a mai multor vase afectate de ateroscleroz, a fost analizat gradul de stenozare maxim n
totalitatea vaselor afectate. Grade mai avansate de stenoz a arterelor carotide comune s-au
observat la pacientii hipertensivi cu SM (27,5% si 31,0% vs. 20,0 si 23,75%), iar stenozare
maxim, mai pronuntat la nivelul arterelor carotide interne, s-a remarcat la hipertensivii fr
SM (28,3% si 30,0% vs. 16,7% si 20,0%). Diferentele, ns, nu au fost statistic semnificative
(tabelul 39).
Astfel, analiza rezultatelor examenului Doppler cu scanarea 2 D duplex a vaselor
magistrale ale capului relev, c n loturile comparate nu se atest diferente statistic
semnificative pentru numrul de vase afectate concomitent prin ateroscleroz, ns la pacientii
hipertensivi cu SM se afecteaz arterele de calibru mai mare, iar leziunile aterosclerotice sunt n
faze mai avansate de evolutie, purtnd un risc major de instabilitate (plcile moi si eterogene).
114
Acest fenomen este confirmat prin prevalenta de 2 ori mai mare, desi statistic nesemnificativ, a
ictusurilor cerebrale n lotul de pacienti hipertensivi cu SM.
Tabelul 39
Grosimea complexului intim/media yi gradul de stenozare aterosclerotic a
arterelor magistrale ale capului n loturile comparate.
Hipertensivi
fr SM
Hipertensivi
cu SM
Valoarea
M m M m p
Grosimea complexului
intim/media (mm) 0,90 0,00 0,91 0,00 -
Gradul de stenoz (%),
media n lot
Artera carotid comun dreapt 2,50 1,00 4,34 2,00 >0,05
Artera carotid comun stng 2,97 2,00 4,08 2,00 >0,05
Artera carotid extern dreapt 0,00 0,00 0,00 0,00 -
Artera carotid extern stng 0,00 0,00 0,00 0,00 -
Artera carotid intern dreapt 2,66 2,00 1,32 1,00 >0,05
Artera carotid intern stng 3,75 2,00 1,05 1,00 >0,05
Gradul maxim de stenoz
a arterelor afectate (%)
Artera carotid comun dreapt 20,00 7,07 27,50 7,16 >0,05
Artera carotid comun stng 23,75 8,00 31,00 5,10 >0,05
Artera carotid extern dreapt - - - - -
Artera carotid extern stng - - - - -
Artera carotid intern dreapt 28,33 6,01 16,67 1,67 >0,05
Artera carotid intern stng 30,00 8,42 20,00 0,00 >0,05
Datele examenului Ecocardiografic
n scopul evalurii gradului de afectare a cordului si a frecventei instalrii cordului
hipertensiv n loturle de studiu, au fost comparati indicatorii Ecocardiografici selectivi relatati la
afectarea cordului n hipertensiune arterial. Acestia au inclus: dimensiunile atriului stng,
grosimea septului interventricular, grosimea peretelui posterior al ventriculului stng, fractia de
ejectie. De asemenea a fost comparat prevalenta afectrii functiei de relaxare, a zonelor de
hipochinezie, prevalenta si gradele de insuficient valvular. Din tabelele 40, 41 si 42 se relev,
c valorile medii ale grosimii septului interventricular, ale grosimii peretelui posterior al
ventriculului stng, dimensiunile atriului stng nu se deosebeau ntre loturi, toate ele depsind
limitele normei. De asemenea nu s-au remarcat diferente ntre valorile medii ale fractiei de
ejectie n loturi.
115
Tabelul 40
Indicii ecocardiografici selectivi la pacien(ii din loturile comparate.
Parametrul
Hipertensivi
fr SM
Hipertensivi
cu SM
Valoarea
M m M m p
Dimensiunile AS (mm) 39,77 0,82 40,47 0,77 0,54
Grosimea SIV (mm) 11,10 0,46 11,82 0,52 0,30
Grosimea PPVS (mm) 11,09 0,41 11,24 0,36 0,78
Fractia de ejectie (%) 60,71 1,27 60,26 1,60 0,83
n pofida faptului, c diferentele nu a atins un grad de semnificatie statistic, afectarea
functiei de relaxare s-a constatat mai frecvent n lotul de hipertensivi cu SM (50% vs. 43,8), n
acest lot fiind nregistrate mai frecvent si zonele de hipochinezie a ventriculului stng (7,5% vs.
3,1%).
Tabelul 41
Prevalen(a gradelor de afectare a func(iei de relaxare a miocardului n loturile de studiu.
Hipertensivi
fr SM
Hipertensivi
cu SM
Valoarea
% % p (1,2)
Functia de relaxare
Neafectat 53,1 47,5 >0,05
Afectarea relaxrii VS 43,8 50,0 >0,05
Afectarea relaxrii VS si VD 3,1 2,5 >0,05
Total 100 100
Zone de hipochinezie
Lipsesc 96,9 92,5 >0,05
VS 3,1 7,5 >0,05
Total 100 100
Compararea prevalentei gradelor de insuficient valvular n loturile de studiu nu a
relevat diferente statistic semnificative n prevalenta gradelor 1 si 2 ale insuficientei valvulei
mitrale (p >0,05), ns gradul 3 de insuficient mitral se identifica mult mai frecvent n lotul de
hipertensivi cu SM (7,5% vs. 0,0%, p <0,05). n ceea ce priveste prevalenta insuficientei
valvulelor tricuspide, aortice si a arterei pulmonare, diferentele au fost statistic nesemnificative
(tabelul 42).
116
Tabelul 42
Prevalen(a gradelor de insuficien( valvular a cordului n loturile comparate.
Parametrul
Hipertensivi
fr SM
Hipertensivi
cu SM
Valoarea
p (1,2)
% %
Gradul de insuficient a VM 1 63,3 62,5 >0,05
2 36,7 30,0 >0,05
3 0,0 7,5 <0,05
Total 100,0 100,0
Gradul de insuficient a VT 0 26,7 32,5 >0,05
1 50,0 55,0 >0,05
2 23,3 12,5 >0,05
Total 100 100
Gradul de insuficient a VAo 0 76,7 82,5 >0,05
1 16,7 7,5 >0,05
2 6,7 10,0 >0,05
Total 100,0 100,0
Gradul de insuficient a VAp 0 73,3 70,0 >0,05
1 26,7 30,0 >0,05
Total 100,0 100,0
n concluzie, desi valorile medii ale atriului stng, ale grosimii septului interventricular si
a peretelui posterior al ventriculului stng nu prezentau deosebiri statistic semnificative n
loturile comparate, indicatori mai mari s-au relevat n lotul de hipertensivi cu SM, fractia de
ejectie n acest lot fiind mai redus. n acest lot de asemenea s-a remarcat o tendint de afectare
mai frecvent a functiei de relaxare, precum si o pondere mai nalt a pacientilor cu zone de
hipochinezie a ventriculului stng. Ponderea mai mare a pacientilor cu un grad mai avansat de
insuficient a valvulei mitrale n lotul de hipertensivi cu SM, probabil, se explic prin aceea, c
n acest lot mai frecvent se depista si functia de relaxare a ventriculului stng afectat, iar
ponderea mai mare a pacientilor cu zone de hipochinezie a VS n acest lot, ar putea fi explicat
prin frecventa considerabil mrit a infarctelor de miocard suportate de pacientii din acest lot.
117
CAPITOLUL VI. CARACTERISTICA MOLECULAR-GENETIC A DEREGLRILOR
METABOLICE LA HIPERTENSIVI.
Frecven(ele variantelor polimorfe ale genelor analizate
Frecventele genotipurilor genelor candidate au fost estimate n baza analizei RFLP la 201
pacienti hipertensivi. n etapa initial, frecventele genotipurilor ale genelor de interes au fost
analizate n lotul de hipertensivi integral. Frecventele genotipurilor ECA cu insertie (I) sau
deletie (D) a elementului Alu de 287-pb n intronul 16 al genei s-au distribuit n modul ce
urmeaz: II 23%, DD 24%, ID 53% (fig. I)
2 3 , 0 %
2 4 , 0 %
5 3 , 0 %
II DD ID
Fig. I. Frecvenele genotipurilor ECA n lotul general.
Frecventele genotipurilor receptorului angiotensinei II de tip 1 cu variantele de citozin
sau adenin n pozitia 1166 s-au distribuit: AA 47%, CC 12,5%, AC 40,5% (fig. II).
4 7 ,0 %
1 2 , 5 %
4 0 ,5 %
AA C C AC
Fig. II. Frecvenele genotipurilor AGTR-1 n lotul general.
Repartitia frecventelor genotipurilor NO-sintetazei endoteliale NOS3 (asp298glu) este
118
prezentat n fig. III si constituie: AA 11,5%, GG 37,0%, AG 51,5%.
1 1 , 5 %
3 7 , 0 %
5 1 , 5 %
A A GG A G
Fig. III. Frecvenele genotipurilor NO-sintetazei endoteliale NOS3 (asp298glu) n lotul general.
Frecventele genotipurilor NO-sintetazei endoteliale cu polimorfism de tip a/b n intronul
4 (NOS4ab) s-au distribuit dup cum urmeaz: aa 9,0%, bb 48,5% si ab 42,5% (fig. IV).
9 , 0 %
4 8 , 5 %
4 2 , 5 %
a a b b a b
Fig. IV. Frecvenele genotipurilor NOS4ab n lotul general.
Frecventele genotipurilor insulinei n functie de polimorfismul detectat prin digestia cu
Pst-I s-au repartizat n modul urmtor: I/I 18,1%; III/III 26,6%; I/III 55,3% (fig. V).
119
2 6, 6%
1 8 , 1 %
5 5 , 3 %
III/ III I/ I I/ III
Fig. V. Frecvenele genotipurilor insulinei n lotul general.
Frecventele genotipurilor substratului I al receptorului insulinei (IRS-1) n functie de
polimorfismul detectat n urma digestiei cu enzima Hinf-I s-au distribuit n lotul general astfel:
II-28,5%, RR-16,0% si IR-55,5% (fig. VI).
2 8 , 5 %
1 6, 0 %
5 5 , 5 %
I I RR I R
Fig. VI. Frecvenele genotipurilor substratului I al receptorului insulinei n lotul general.
Frecventele genotipurilor interleukinei-6 (IL-6) n functie de polimorfismul detectat n
digestia cu enzima Mse-I s-au distribuit n lotul general n modul ce urmeaz: (fig. VII).
120
3 4 %
1 5 %
5 1 %
A A BB A B
Fig. VII. Frecvenele genotipurilor IL-6 n lotul general.
Repartitia genotipurilor n functie de prezenta sindromului metabolic a relevat o tendint
cert de acumulare a genotipului DD al ECA n lotul de pacienti hipertensivi fr sindromul
metabolic, iar genotipul ID prevala n lotul de hipertensivi cu SM. Tendinta de acumulare a
genotipului CC al receptorului angiotensinei II de tip I, AGTR-1, s-a remarcat n lotul
hipertensivilor fr SM. Genotipul NO-sintetazei, NOS4aa, de asemenea manifesta tendint de
acumulare n lotul hipertensivilor fr sindrom metabolic. Genotipurile polimorfe NOS3
(asp298glu) AA, GG si AG s-au repartizat practic egal n ambele loturi. Nici ntr-un caz
diferentele nu au atins valori de semnificatie statistic (U-Fisher = 1,96). n ceea ce priveste
repartitia genotipurilor polimorfe ale genelor insulinei si a substratului I al receptorului insulinei
n functie de prezenta sindromului metabolic nu s-au remarcat diferente statistic semnificative.
Repartitia genotipurilor interleukinei-6 a relevat o tendint de acumulare a genotipului BB n
lotul de pacienti fr sindrom metabolic. Datele privind repartitia genotipurilor studiate n functie
de prezenta sindromului metabolic sunt prezentate n tabelul 43.
Datele prezentate n tabel atest, c, desi nu exist diferente statistic semnificative ntre
loturi pentru frecventa genotipurilor, genotipul DD al ECA se detecteaz mai rar n lotul de
hipertensivi cu sindrom metabolic, iar genotipul ID are tendinta de acumulare n acest lot,
frecventa genotipului II fiind practic egal n ambele grupe. Frecventa genotipului CC al AGTR-
1 este mai joas n lotul HTA cu sindrom metabolic, frecventele genotipurilor AA si AC fiind
practic egale n ambele loturi comparate. Genotipul aa al NOS se detecteaz de circa 2 ori mai
rar la pacientii hipertensivi cu sindrom metabolic, frecventa genotipurilor bb si ab fiind practic
egal n ambele loturi. Referitor la frecventele variantelor polimorfe AA, GG si AG ale NOS, nu
s-au relevat tendinte de acumulare a unui anume genotip ntr-un lot sau altul. Pentru repartitia
121
genotipurilor insulinei ntre pacientii hipertensivi cu sindrom metabolic si fr acesta diferente
semnificative nu s-au observat, desi exista o tendint de frecvent mai redus a genotipului I/I la
pacientii cu sindrom metabolic. Se constat o frecvent de 2 ori mai mic a genotipului BB al IL-
6 n grupul hipertensivilor fr sindrom metabolic.
Tabelul 43.
Reparti(ia genotipurilor studiate n func(ie de prezen(a sindromului metabolic.
HTA fr SM
(%)
HTA cu SM
(%)
Valoarea
U-Fisher
Valoarea
p
ECA II 24,29 22,31 0,316 >0,05
DD 30,00 20,77 1,436 >0,05
ID 45,71 56,92 1,650 >0,05
Total 100 100
AGTR-1 AA 44,29 48,46 -0,564 >0,05
CC 17,14 10,00 1,418 >0,05
AC 38,57 41,54 -0,409 >0,05
Total 100 100
NOS4ab
aa 12,9 6,9 1,370 >0,05
bb 45,7 50,0 -0,581 >0,05
ab 41,4 43,1 -0,232 >0,05
Total 100 100
NOS3 (asp298glu) AA 14,3 10,0 0,891 >0,05
GG 35,7 37,7 -0,280 >0,05
AG 50,0 52,3 -0,310 >0,05
Total 100 100
INS III/III 28,6 28,4 0,023 >0,05
I/I 23,8 14,8 1,207 >0,05
I/III 47,6 56,8 -0,970 >0,05
Total 100,0 100,0
IRS-1 II 31,0 34,6 -0,403 >0,05
RR 16,7 11,1 0,855 >0,05
IR 52,4 54,3 -0,200 >0,05
Total 100,0 100,0
IL-6 AA 28,2 37,2 -1,301 >0,05
BB 21,1 11,6 1,756 >0,05
AB 50,7 51,2 -0,068 >0,05
Total 100 100
Rela(iile dintre portajul polimorfismului genelor din sistemul RAAS, componentele
sindromului metabolic, diabetul zaharat yi complica(iile cardiovasculare.
Analiza manifestrilor SM si ale complicatiilor cardiovasculare n functie de portajul
alotipurilor I sau D ale ECA a relevat la purttorii alotipului D (genotipurile DD si DI) valori
depsind nivelele optime de colesterol total (59,5% vs. 49,6%), un numr mai mare de infarcte
122
miocardice (19,6% vs. 14,3%) si de ictusuri suportate (14,3% vs. 9,5%). Diferentele dintre
loturile comparate nu au atins gradul de semnificatie statistic. Totodat, n lotul cu purttori ai
alotipului D mai frecvent, dect la nepurttori, diferentele fiind statistic semnificative, erau
prezente trei si mai multe componente constituente ale SM (29,2% vs. 13,0%; p < 0,05). La
purttorii genotipului DD ponderea pacientilor cu trei si mai multe criterii pozitive a constituit
31,3%, fiind statistic semnificativ mai nalt, dect la purttorii genotipului II (13,0%, p
(DD-II)
<
0,05). Ponderea pacientilor purttorii ai genotipului DD cu IMC >30 kg/m
2
a constituit 100%,
printre purttorii genotipului II - 85,0% si 91,4% - printre purttorii genotipului ID, diferentele
fiind statistic semnificative (p
(DD-II)
< 0,05). Nu s-au depistat diferente statistic semnificative ntre
purttorii genotipurilor II, DD sau DI n ceea ce priveste gradele de HTA, circumferinta
abdomenului sau nivelul de glicemie bazal. Totodat, printre purttorii genotipului DD se
remarca o pondere mai mare de persoane cu ictusuri suportate 23,5% vs. 9,5% n lotul
purttorilor genotipului II si 10,3% - n lotul purttorilor genotipului DI. Frecventa infarctelor
suportate n lotul purttorilor genotipului DD a constituit 17,7%, n lotul purttorilor genotipului
II 14,3%, iar n lotul purttorilor genotipului DI 20,5%. Diferente statistic semnificative ntre
loturile comparate pentru frecventa si clasa functional a angorului pectoral, a modificrilor
complexului intima-media sau a numrului si dimensiunilor plcilor aterosclerotice n arterele
magistrale ale capului nu au fost depistate. Astfel, portajul alotipului D este legat de valorile
sporite ale IMC, de hipercolesterolemie, numrul mai mare de criterii ale SM prezente si de
probabilitatea mai nalt de ictusuri si infarcte de miocard suportate (fig. VIII).
8 5 , 0 %
1 0 0 , 0 %
9 1 , 4 %
1 3 , 0 %
3 1 , 3 %
2 8 , 3 %
9 , 5 %
2 3 , 5 %
1 0 , 3 %
1 4 , 3 %
1 7 , 7 %
2 0 , 5 %
0 %
1 0 %
2 0 %
3 0 %
4 0 %
5 0 %
60 %
7 0 %
8 0 %
9 0 %
1 0 0 %
I MC > 3 0 kg/m2 3 criterii pozitive
a le SM
I ctusuri cereb ra le I M suporta t
I I D D I D
p(DD-II) < 0,05
p(DD-II) < 0,05
Fig. VIII. Particularitile metabolice i frecvena IM i a ictusurilor cerebrale
n funcie de polimorfismul genei ECA.
Analiza manifestrilor SM si a complicatiilor cardiovasculare n functie de polimorfismul
123
A/C al genei AGTR-1 a relevat, c purttorii genotipului CC aveau IMC > 30 kg/m
2
practic n
100% de cazuri, purttorii genotipului AA n 89,9%, iar purttorii genotipului AC n 91,7%.
Diferenta dintre loturile cu CC si AA a fost statistic semnificativ (p
(CC-AA)
< 0,05). Desi
ponderea persoanelor cu dou componente ale SM era mai mare n lotul cu purttori ai
genotipului AA (56,4% vs. 36,0% n lotul cu CC si 37% - n lotul cu AC; p
(AA-AC)
< 0,05),
ponderea persoanelor cu trei si mai multe componente constituente ale SM s-a dovedit a fi
statistic semnificativ mai nalt n lotul de purttori ai genotipului AC, constituind 33,3% vs.
20,2% - n lotul cu genotip AA si 20,0 - n lotul cu genotip AC (p
(AA-AC)
< 0,05). n loturile de
purttori ai genotipurilor AA si AC se determina o pondere mai nalt a persoanelor cu nivelul
glicemiei depsind valorile optime ( > 5,6 mmol/l - 33,0% si 44,2%, respectiv, versus 20% - n
lotul cu genotip CC. Diferenta ntre loturile cu AC si CC a fost statistic semnificativ (p
(AC-CC)
<
0,05). O tendint similar s-a remarcat si pentru frecventa dereglrilor metabolismului glucidic
n functie de genotipul existent. Ponderea pacientilor cu DZ sau cu nivel al glicemiei bazale >6,1
mmol/l a constituit n lotul cu genotip AA - 46,8%, n lotul cu genotip AC - 48,2%, iar n lotul cu
genotipul CC - doar 32%. Concentratiile de colesterol sangvin depsind nivelele optime (_ 5,0
mmol/l), desi statistic nesemnificativ, aveau tendint similar de se identifica preponderent la
persoanele din loturile cu genotipuri AA (54,6%) si AC (63,6%). n lotul de pacienti purttori ai
genotipului CC valorile colesterolului sangvin depsind nivelele optime s-au constatat doar la
44% de pacienti (fig. IX). Pentru gradele de HTA diferente semnificative n loturile comparate
nu s-au relevat.
9 0 %
1 0 0 %
9 2 %
2 0 % 2 0 %
3 3 %
3 3 %
2 0 %
4 4 %
4 7 %
3 2 %
4 8 %
5 5 %
4 4 %
64 %
0 %
1 0 %
2 0 %
3 0 %
4 0 %
5 0 %
60 %
7 0 %
8 0 %
9 0 %
1 0 0 %
I MC > 3 0 kg/m2 3 criterii pozitive
a le SM
Glicemia > 5 , 6
mmol/l
D Z sa u glicemia >
6, 1 mmol/l
C olesterol 5 , 0
mmol/l
A A C C A C
p(C C -A A ) < 0 , 0 5 p(A A -A C ) < 0 , 0 5 p(A C -C C ) < 0 , 0 5
Fig. IX. Particularitile metabolice n funcie de polimorfismul genei AGTR-1.
Ponderea pacientilor cu ictusuri suportate a constituit 10,5% n lotul cu genotipul AA,
46,4% - n lotul cu genotip CC si 7,2% - n lotul cu genotip AC (P
(CC-AC)
< 0,05). Ponderea
124
cazurilor de infarct miocardic n loturile cu AA, CC si AC a constituit 21,1%, 18,2% si 14,3%,
respectiv, diferentele fiind statistic nesemnificative. Ponderea pacientilor cu angor pectoral, de
asemenea nu prezenta diferente statistic semnificative, constituind n loturile cu AA, CC si AC
21,1%, 27,3%, 10,7%, respectiv. Analiza rezultatelor examenului Doppler + 2D duplex al
arterelor magistrale craniene n functie de genotip a relevat induratia complexului intima-media
la 100% din pacientii purttori ai genotipului CC, la 97% - purttori ai genotipului AA si la
87,5% - purttori ai genotipului AC (P
(CC-AC)
< 0,05). Desi cazuri de suprafat neregulat a
complexului intima-media n lotul cu CC nu s-au constatat, iar n loturile cu AA si AC s-au
nregistrat n 20,0% si 8,3%, respectiv (P
(AA-CC)
< 0,01), ngrosarea complexului intima-media s-
a decelat mai frecvent, desi statistic nesemnificativ, n lotul pacientilor purttori ai genotipului
CC (72,7%), comparativ cu loturile de purttori ai genotipurilor AA si AC (68,6% si 62,5%,
respectiv). O tendint similar s-a relatat si n cazul criteriului complex (grosimea complexului
intima-media _0,9 mm si/sau placa aterosclerotic), criteriul fiind pozitiv la 81,8% din purttorii
genotipului CC, la 71,4% - purttori ai genotipului AA si la 66,7% - purttori ai genotipului AC
(fig. X).
9 7, 0%
100 ,0%
8 7,5 %
68, 6%
72,7%
62,5 %
2 0,0 %
0 ,0%
8 , 3%
71,4 %
8 1, 8 %
66,7%
0 %
2 0 %
4 0 %
60 %
8 0 %
1 0 0 %
C IM indura t C I M 0, 9 mm C IM supra fa a
neregula t
C I M 0 , 9 mm sa u plac
a terosclerotic
A A CC A C
P(C C -A C ) < 0 , 05
P(A A-C C ) < 0 , 01
Fig. X. Particularitile afectrii arterelor magistrale ale capului
n funcie de polimorfismul genei AGTR-1.
Astfel, portajul genotipului CC al receptorului AGTR-1 s-a dovedit a fi legat cu un grad
mai nalt de obezitate, portajul genotipului AC cu prezenta mai multor componente ale
sindromului metabolic si cu dereglrile mai pronuntate ale metabolismului glucidic si lipidic.
Totodat, genotipul CC se asocia cu o frecvent mai mare de ictusuri cerebrale, cu induratia si
ngrosarea complexului intima-media al arterelor magistrale ale capului. Legturi semnificative
125
ale portajului unui anume genotip cu angorul pectoral sau cu infarctul de miocard n prezentul
studiu nu s-au depistat.
Rela(iile dintre portajul polimorfismului genei NOS, componentele sindromului
metabolic, diabetul zaharat yi complica(iile cardiovasculare.
Analiza manifestrilor SM si ale complicatiilor cardiovasculare n functie de
polimorfismul Asp/Glu al genei NOS (NOS3A/G) a relevat IMC >30 kg/m
2
la 100% din
purttorii genotipului AA, la 84,4% - din purttorii genotipului GG (p
(AA-GG)
< 0,05), iar la
purttorii genotipului AG acest indicator nregistra 96,7%. Practic 100% din purttorii
genotipului AA aveau HTA de gradul III, n timp ce acest grad de hipertensiune se nregistra
doar la 84,9% din purttorii genotipului GG si la 88,2% din purttorii genotipului AG (p
(AA-GG)
<
0,05). Ponderea pacientilor cu valori ale glicemiei bazale depsind nivelele optime a constituit
22,2% la purttorii genotipului AA, 29,0% - la purttorii genotipului GG si 42,9% - la purttorii
genotipului AG, diferentele fiind statistic nesemnificative. O tendint similar s-a constatat si
pentru ponderea pacientilor cu concentratii de colesterol sangvin mai nalte de cele optime,
ponderea fiind de 55,6%, 64,5% si 71,4%, respectiv, la purttorii genotipurilor AA, GG si AG.
Nici unul din purttorii genotipului AA nu prezenta mai mult de dou criterii diagnostice
pozitive ale SM, trei si mai multe criterii pozitive nregistrndu-se la 23,5% din purttorii
genotipului GG si la 32,4% din purttorii genotipului AG (p
(AA-GG)
< 0,05; p
(AA-AG)
< 0,05). n
ceea ce priveste relatia dintre portajul genotipurilor si frecventa persoanelor cu circumferinta
abdomenului mrit nu s-au depistat diferente semnificative (fig. XI).
10 0,0 %
8 4 ,4 %
9 6,7%
10 0,0 %
8 4, 9 %
8 8 ,2 %
0 ,0 %
23 , 5 %
32 , 4 %
2 2,2 %
2 9, 0 %
4 2,9 %
5 5,6%
64,5 %
71,4 %
0 ,0 %
10,0 %
2 0,0 %
3 0,0 %
4 0,0 %
5 0,0 %
60,0 %
70,0 %
8 0,0 %
9 0,0 %
100 ,0 %
IMC > 3 0kg/m2 H T A gr I II 3 cri terii pozitive ale
SM
Glicemia > 5 ,6 mmol/l C olesterol 5 ,0 mmol/l
A A GG A G
p(A A -GG) < 0,0 5 p(A A-GG) < 0, 05 p(A A-GG) < 0 ,0 5;
p(A A-A G) < 0,0 5
Fig. XI Particularitile metabolice n funcie de
polimorfismul genei NOS3A/G (Asp/Glu).
Analiza rezultatelor examenului Dopplerografic cu scanarea 2D duplex a vaselor
126
cerebrale a relevat o tendint evident de prevalent a persoanelor cu induratia complexului
intima-medie n lotul de purttori ai genotipului AA (100%); n loturile cu GG si AG acest semn
fiind prezent la 93,8% si 93,1% de pacienti, respectiv. La purttorii genotipurilor AA, GG si AG
suprafat neregulat a complexului intima-media s-a decelat n 0,0%, 18,8% si 10,3%, respectiv
(P
(AA-GG)
< 0,05). n loturile comparate nu s-au determinat diferente n privinta proportiei
pacientilor cu complexul intima-media ngrosat, n privinta numrului de plci aterosclerotice
depistate n bazinele arterelor carotide sau a criteriului complex (grosimea complexului intima-
media _ 0,9 mm si/sau plac aterosclerotic) (fig. XII).
1 0 0 , 0 %
9 3 , 8 %
9 3 , 1 %
5 5 , 0 %
68 , 0 %
69 , 0 %
0 , 0 %
1 8 , 8 %
1 0 , 3 %
66, 0 %
68 , 0 %
7 5 , 0 %
0 %
1 0 %
2 0 %
3 0 %
4 0 %
5 0 %
60 %
7 0 %
8 0 %
9 0 %
1 0 0 %
C I M indura t C I M 0 , 9 mm C I M supra fa a neregula t C I M 0 , 9 mm sa u pla c
a terosclerotic
A A GG A G
P(A A -GG) < 0 , 0 5
Fig. XII Specificul afectrii arterelor magistrale ale capului n funcie de polimorfismul
genei NOS3A/G (Asp/Glu).
Analiza relatiei dintre polimorfismul A/G al genei NOS si complicatiile cardiovasculare a
relevat, c ponderea persoanelor cu ictus cerebral suportat la purttorii genotipurilor AA, GG si
AG a constituit 22,2%, 14,7% si 8,8%, respectiv, diferentele ntre loturi fiind statistic
nesemnificative. Ponderea pacientilor cu infarct de miocard suportat la purttorii genotipurilor
AA, GG si AG a constituit 0,0%, 23,6% si 17,7%, respectiv (p
(AA-GG)
< 0,01; p
(AA-AG)
< 0,05). n
privinta ponderii pacientilor cu angor pectoral si clasa functional a angorului pectoral nu s-au
decelat diferente ntre loturile comparate (figura XIII).
127
2 2 , 2 %
1 4 , 1 %
8 , 8 %
0 , 0 %
2 3 , 6%
1 7 , 7 %
2 2 , 2 %
1 7 , 6% 1 7 , 6%
0 %
5 %
1 0 %
1 5 %
2 0 %
2 5 %
I ctus cereb ra l I M suporta t A ngina pectora l
A A GG A G
p(A A -GG) < 0 , 0 1 ; p(A A -A G) < 0 , 0 5
Fig. XIII Frecvena complicaiilor cardiovasculare n funcie de
polimorfismul genei NOS3A/G (Asp/Glu).
Asadar, portajul genotipului AA al NOS3 era legat de gradul mai pronuntat de obezitate,
valorile mai nalte de tensiune arterial si mai putine criterii pozitive ale SM, prezente
concomitent la un pacient. Totodat, purttorii genotipului AA al NOS aveau tendint de a face
mai frecvent ictus cerebral si statistic semnificativ mai rar infarct de miocard. Portajul acestui
genotip manifesta tendint de a fi legat pozitiv cu induratia complexului intima-media, dar
negativ cu suprafata neregulat a acestuia.
Analiza relatiei polimorfismului NOS4ab cu componentele SM a relevat, c proportia
purttorilor alotipurilor ab si bb este mai mare printre pacientii cu IMC > 30 kg/m
2
, iar obezitatea
de gradul III se constata n exclusivitate la purttorii acestor genotipuri (8,8% vs. 0,0%; p <
0,05). Circumferinta abdomenului depsind cifrele normale se identifica mai frecvent la
purttorii acestor genotipuri (93,2% vs. 72,2%; p < 0,05). Valorile glicemiei depsind nivelele
optime la purttorii acestor genotipuri se identificau statistic semnificativ mai frecvent, dect la
purttorii genotipului aa (38,2% vs. 11,8%; p<0,05). Ponderea purttorilor genotipurilor bb si ab,
care corespundeau criteriului diagnostic de SM (glicemia bazal >5,6 mmol/l sau diagnosticul de
DZ confirmat) s-a dovedit a fi statistic semnificativ mai nalt, comparativ cu purttorii
genotipului aa (47,8% vs. 22,2%, respectiv, p < 0,05). S-a remarcat o tendint marcant de
prevalent a persoanelor cu valori tensionale mai nalte printre puttorii genotipului aa, 100%
dintre care aveau valorile TA _ 140/90 mm Hg, n comparatie cu lotul purttorilor alotipurilor ab
si bb, 94,4% care aveau valori de TA _ 140/90 mm Hg (U-Fisher = 1,93; p > 0,05).
Concomitent, dac HTA de gr. I nu s-a nregistrat nici la unul (0,0%) din purttorii genotipului
aa versus 36,9% din purttorii genotipurilor ab si bb (p < 0,001), HTA de gr III era mai frecvent
relevat la purttorii genotipului aa, n comparatie cu purttorii genotipurilor ab si bb (77,8% vs.
128
29,6% respectiv; p < 0,001). Diferente n privinta distribuirii persoanelor cu valori ale
colesterolului sangvin depsind nivelele optime sau cu numrul de criterii diagnostice pozitive
de SM, n functie de portajul genotipurilor NOS4ab, nu au fost relatate (fig. XIV, XV).
Analiza relatiei polimorfismului NOS4ab cu complicatiile cardiovasculare nu a evidentiat
diferent n privinta ponderii pacientilor cu angor pectoral sau a gravittii acestuia. Ponderea
pacientilor cu IM suportate avea tendint prevalent la purttorii genotipurilor ab si bb versus
purttorii genotipului aa (19,0% vs. 14,3%, respectiv). Ponderea pacientilor cu IM suportat era
statistic semnificativ mai mare printre purttorii genotipurilor ab si bb, n comparatie cu
purttorii genotipului aa (12,7% vs. 0,0%, respectiv, p < 0,05).
61,5 %
2 8 ,6%
8 ,8 %
0 ,0 %
9 3, 0%
72 ,0 %
2 6, 4%
16, 7%
2 9, 6%
77,8 %
0%
10 %
2 0 %
3 0 %
4 0 %
5 0 %
60 %
70 %
8 0 %
9 0 %
100%
IMC > 3 0 kg/m2 Ob ezita tea gr
III
Ob ezita te
a b domina l
(ID F)
3 criterii
pozitive a le SM
HTA gr III
a b +b b a a
p < 0, 05
p < 0 , 0 5
p < 0, 05
p < 0 ,0 0 1
Fig. XIV Profilul obezitii i hipertensiunii arteriale n funcie de
portajul alotipurilor polimorfe a i b ale genei NOS4.
3 8 , 2 %
1 1 , 8 %
4 7 , 8 %
2 2 , 2 %
5 6, 1 %
64 , 7 %
0 %
1 0 %
2 0 %
3 0 %
4 0 %
5 0 %
60 %
7 0 %
Glicemia > 5 , 6 mmol/l D Z sa u glicemia > 6, 1
mmol/l
C olesterol 5 , 0 mmol/l
a b +b b a a
p < 0 , 0 5
p < 0 , 0 5
Fig. XV Dereglrile metabolismului glucidic i concentraiile colesterolului sangvin n
funcie de portajul alotipurilor polimorfe a i b ale genei NOS4.
129
Diferent statistic semnificativ pentru IM repetate nu s-a decelat. Ponderea pacientilor
cu ictusuri cerebrale suportate s-a dovedit a fi mai mare printre purttorii genotipului aa, n
comparatie cu purttorii genotipurilor ab si bb (21,4% vs. 11,1%, respectiv). Desi diferentele nu
au atins gradul de semnificatie statistic, tendinta a fost vdit (U-Fisher = 1,83). n privinta
numrului de vase cu plci aterosclerotice, depistate prin Dopplerografie + 2D duplex, precum si
n privinta schimbrilor patologice ale complexului intim-media, diferente, n functie de
portajul unor anume genotipuri, nu au fost depistate.
Astfel, portajul genotipului aa s-a dovedit a fi legat de grade mai avansate de
hipertensiune arterial, iar portajul genotipurilor ab si bb - de grade mai avansate de obezitate, n
special de cea visceral, de valori ale glicemiei depsind valorile optime si DZ tip 2. n plus,
purttorii genotipurilor ab si bb aveau tendint de a face mai frecvent infarcte de miocard, iar
purttorii genotipului aa - ictusuri cerebrale.
Rela(iile dintre portajul polimorfismului genelor insulinei yi substratului I al
receptorului insulinei, componentele sindromului metabolic, diabetul zaharat yi
complica(iile cardiovasculare.
Analiza relatiei portajului diferitor genotipuri ale insulinei cu particularittile metabolice
a relevat absenta diferentelor semnificative ntre purttorii genotipurilor III/III, I/III si I/I n ceea
ce priveste distribuirea gradelor de obezitate, obezitatea abdominal si gradele de HTA.
Persoanele cu valori tensionale mai nalte de cele optime predominau printre purttorii
genotipului I/I, 100% din care aveau valorile tensionale > 130/85 mm Hg versus 90,6% - n lotul
purttorilor genotipului III/III si 95,4% - n lotul purttorilor genotipului I/III (p
(I/I-III/III)
< 0,01;
p
(I/I-I/III)
< 0,05). De asemenea, nu s-a constatat diferente statistic semnificative ntre loturile de
purttori ai diferitor genotipuri n privinta hiperglicemiei si valorilor colesterolului total depsind
cele nivelele optime. La purttorii genotipului I/I n 100% se identifica cel putin o dereglare
component a SM versus 92,4% - printre purttorii genotipului III/III si 96,3% - printre purttorii
genotipului I/III (p
(I/I-III/III)
< 0,05; p
(I/I-I/III)
< 0,05).
Analiza complicatiilor cardiovasculare n functie de portajul genotipurilor insulinei nu a
relevat diferente ntre loturile comparate n privinta prevalentei si a claselor functionale ale
anginei pectorale. Frecventa infarctelor de miocard, ns, a fost semnificativ mai mare la
purttorii genotipului III/III, constituind 27,8%, n loturile de purttori ai genotipurilor I/I si I/III
- 21,4% si 13,7%, respectiv (p
(III/III-I/III)
< 0,05). Numrul de ictusuri suportate, dimensiunile
complexului intima-media si rspndirea afectiunilor aterosclerotice n vasele magistrale ale
capului n loturi nu se deosebeau statistic semnificativ (fig. XVI).
130
Analiza n functie de portajul alotipurilor atest prezenta la 100% din homozigotii I/I mai
mult de o component a SM, n comparatie cu lotul de heterozigoti I/III si de homozigoti III/III,
n care acest procent a constituit doar 92,1% (p < 0,05). Ponderea pacientilor cu valori tensionale
>130/85 mmHg n lotul homozigotilor I/I a constituit 100%, iar n lotul de heterozigoti I/III si
homozigoti III/III aceasta pondere constituia doar 90,0% (p < 0,01). Infarctele de miocard
repetate s-au constatat la 22,2% din homozigotii III/III si numai la 3,4% din pacientii din lotul
format de heterozigoti I/III si homozigoti I/I (p < 0,05).
Fig. XVI Trturile clinico-metabolice ale purttorilor diferitor genotipuri ale insulinei.
Astfel, datele privind specificul profilului metabolic si al tabloului clinic n functie de
polimorfismul genei insulinei, nregistrate n prezentul studiu, atest, c portajul alelei I, si, n
special, starea homozigot I/I n cazul polimorfismului VNTR sunt legate de valorile tensionale
care depsesc nivelele optime si prezenta dereglrilor metabolice din componenta SM. Portajul
alelei III, si, n special, starea homozigot III/III este legat de frecventa mai nalt a infarctelor
de miocard la pacientii hipertensivi.
Analiza caracteristicilor metabolice si clinice n functie de polimorfismul substratului 1 al
receptorului insulinic (IRS-1) a relevat, c, desi distribuirea gradelor moderate de obezitate era
similar la purttorii genotipurilor II, IR si RR, gradele extreme de obezitate (gradul III-IV,
conform OMS) au fost constatate numai la purttorii genotipurilor IR si RR (6,5% si 6,7%,
respectiv) (p
(II-IR)
<0,05; p
(II-RR)
< 0,01). Hipertensiunea arterial de gr. III se depista la 26,3% din
purttorii genotipului II, la 50,0% - din purttorii genotipului RR si la 33,3% - din purttorii
genotipului IR (p
(II-RR)
< 0,05). Referitor la indicatorii de obezitate abdominal, glicemie bazal,
131
ai concentratiei de colesterol sanguin, ai diabetului zaharat si ai numrului componentelor SM,
prezente concomitent la un pacient, diferente statistic semnificative ntre loturi nu s-au
nregistrat.
Desi nu s-au relatat diferente statistic semnificative ntre loturile comparate n privinta
frecventei si claselor functionale ale anginei pectorale, frecventa infarctelor de miocard la
purttorii genotipului II a constituit 43,8%, la purttorii genotipului RR 25% si la purttorii
genotipului IR 6,6% (p
(II-IR)
< 0,01). Diferentele au fost concludente att n cazul infarctelor
suportate o singur dat (p
(II-IR)
< 0,05), ct si n cazul infarctelor de miocard repetate (p
(II-IR)
<
0,05). Numrul de ictusuri cerebrale suportate nu se deosebea concludent n loturile comparate,
ns afectiunile aterosclerotice bivasculare erau relatate de 14,3% de purttori ai genotipului II,
de 7,7% de purttori ai genotipului RR si de nici unul din purttorii IR (p
(II-IR)
< 0,05). Deosebiri
ntre loturi n privinta grosimii complexului intima-media nu s-au identificat. Datele cu privire la
particularittile metabolice si clinice n functie de polimorfismul IRS-1 sunt prezentate n fig.
XVII.
0 , 0 %
6, 7 %
6, 5 %
2 6, 3 %
5 0 , 0 %
3 3 , 3 %
4 3 , 8 %
2 5 , 0 %
6, 6%
1 4 , 3 %
7 , 7 %
0 , 0 %
0 %
5 %
1 0 %
1 5 %
2 0 %
2 5 %
3 0 %
3 5 %
4 0 %
4 5 %
5 0 %
Ob ezita te gr. I I I -I V H T A gr. I I I I M suporta t A feciuni a terosclerotice
cereb ra le b iva scula re
I I RR I R
p(I I -I R) < 0 , 0 5 ;
p(I I -RR) < 0 , 0 1
p(I I -RR) < 0 , 0 5 p(I I -I R) < 0 , 0 1
p(I I -I R) < 0 , 0 5
Fig. XVII. Particularitile metabolice i clinice n funcie de polimorfismul IRS-1.
n plus, analiza n functie de portajul alotipurilor a relevat, c prezenta gradelor extreme
de obezitate depind de portajul alelei R, purttorii creia prezint obezitate de gr. III-IV n 6,6%
de cazuri versus 0,0% - la nepurttorii acestei alele (p < 0,01). Totodat, homozigotii II statistic
au fcut infarcte de miocard semnificativ mai frecvent, comparativ cu lotul care include
heterozigoti IR si homozigoti RR (43,8% vs. 11,5%; p < 0,01). Este necesar de mentionat, c
portajul alelei R (loturile cu IR si RR) este legat de hiperglicemie de dou ori mai frecvent
(54,2%), dect absenta acestei alele (25,0%; lotul cu II), (p < 0,05).
Datele prezentate ne permit de a conchide, c polimorfismul VNTR al genei de insulin
este implicat n modificrile metabolice si clinice la pacientii hipertensivi: portajul alelei I, n
132
special n stare homozigot, are legtur cu valorile majorate ale tensiunii arteriale si prezenta
dereglrilor din componenta SM, iar portajul alelei III - cu riscul sporit de infarct miocardic.
Polimorfismul substratului 1 al receptorului insulinic la hipertensivi este implicat n mecanismele
de reglare a tensiunii arteriale si de declansare a dereglrilor din componenta SM, portajul
alotipului R afectnd negativ metabolismul glucidic si demonstrnd o legtur evident cu
obezitatea de grade foarte avansate si hipertensiunea arterial. Polimorfismul IRS-1
demonstreaz o legtur evident cu patogenia leziunilor aterosclerotice, portajul genotipului II
fiind asociat cu frecventa sporit a infarctelor de miocard.
Rela(iile dintre portajul polimorfismului genei IL-6, componentele sindromului
metabolic, diabetul zaharat yi complica(iile cardiovasculare.
Examinarea relatiilor polimorfismului genei IL-6 cu particularittile metabolice,
specificul tabloului clinic si complicatiile cardiovasculare a relevat obezitate de gr. III si IV,
conform criteriilor OMS, la 14,8% de purttori ai genotipului BB, la 5,1% - de purttori ai
genotipului AB si nici la unul (0,0%) din purttorii genotipului AA (p
(AA-BB)
< 0,01; p
(AA-AB)
<
0,05).
Diferente statistic semnificative n privinta frecventei obezittii abdominale, a
concentratiilor de colesterol total, a valorilor glicemiei depsind nivelele optime sau a diabetului
zaharat nu s-au decelat. Cel putin un criteriu diagnostic al SM s-a identificat la 68,8% din
purttorii genotipului BB, la 31,8% din purttorii genotipului AA si la 35,9% din purttorii
genotipului AB (p
(AA-BB)
< 0,05; p
(BB-AB)
< 0,05), ns prezenta a trei si mai multe criterii pozitive
instantaneu la un pacient au fost constatate mai frecvent la heterozigotii AB (33,3%), la
homozigotii AA, ns, procentul acestor asocieri constituia 22,7%, iar la homozigotii BB - doar
6,3% (p
(AA-AB)
< 0,05; p
(BB-AB)
< 0,05). Valori tensionale mai nalte de cele optime (>130/85 mm
Hg) s-au constatat la 100,0% din purttorii genotipului BB, la 95,6% din purttorii genotipului
AA si la 93,0% din purttorii genotipului AB (p
(BB-AB)
< 0,05) (fig. XVIII). Datele prezentate
permit de a conchide, c polimorfismul genei IL-6 este implicat n patogenia SM prin
mecanismele de reglare a tensiunii arteriale si prin mecanismele metabolismului glucidic si
lipidic.
133
0 , 0 %
1 4 , 8 %
5 , 1%
3 1 , 8 %
68 , 8 %
3 5 , 9 %
2 2 , 7 %
6, 3 %
3 3 , 3 %
9 5 , 6%
1 0 0 , 0 %
9 3 , 0 %
0 %
1 0 %
2 0 %
3 0 %
4 0 %
5 0 %
60 %
7 0 %
8 0 %
9 0 %
1 0 0 %
Ob ezita te gr. III 1 criteriu
dia gnostic a l SM
3 criterii
dia gnostice a le
SM
TA >1 3 0 /8 5 mm
Hg
AA BB AB
p(A A -BB) < 0 , 0 1 ;
p(A A -A B) < 0 , 0 5
p(A A -BB ) < 0 , 0 5 ;
p(B B -A B ) < 0 , 0 5
p(A A -A B ) < 0 , 0 5 ;
p(B B-A B ) < 0 , 0 5
p(B B-A B ) < 0 , 0 5
Fig. XVIII Numrul dereglrilor metabolice n funcie de polimorfismul genei IL-6.
Valori ale glicemiei bazale >6,1 mmol/l s-au identificat la 38,4% din purttorii
genotipului AA, la 38,4% din purttorii genotipului AB si numai la 19,2% din purttorii
genotipului BB (p
(AA-BB)
< 0,05). n mod similar, concentratii nalte de trigliceride sangvine (_
1,7 mmol/l) s-au decelat la 47,4% din purttorii genotipului AA, la 37,8% din purttorii
genotipului AB si numai la 8,3% din purttorii genotipului BB (p
(AA-BB)
< 0,05; p
(BB-AB)
< 0,05).
Criteriul IDF Concentratia bazal a glucozei n plasm _ 5,6 mmol/l sau diagnosticul de diabet
tip 2 stabilit anterior s-a dovedit a fi pozitiv la 52,9% din purttorii genotipului AA, la 48,0%
din purttorii genotipului AB si numai la 20,0% din purttorii genotipului BB (p
(AA-BB)
< 0,01;
p
(BB-AB)
< 0,01) (figura XIX).
3 8 , 4 %
1 9 , 2 %
3 8 , 4 %
5 2 , 9 %
2 0 , 0 %
4 8 , 0 %
4 7 , 4 %
8 , 3 %
3 7 , 8 %
0 %
1 0 %
2 0 %
3 0 %
4 0 %
5 0 %
60 %
Glicemia 6, 1 mmol/l Glicemia 5 , 6mmol/l sa u
D Z
T G 1 , 7 mmol/l
A A BB A B
p(A A -BB) < 0 , 0 5
p(A A -BB) < 0 , 0 1 ;
p(BB-A B) < 0 , 0 1
p(A A -BB) < 0 , 0 5 ;
p(BB-A B) < 0 , 0 5
Fig. XIX. Particularitile metabolismului lipidic i glucidic
n funcie de polimorfismul genei IL-6.
134
n plus, analiza n functie de portajul anumitor alotipuri ale genei IL-6 a relevat, c
purttorii alotipului B prezentau gradele III si IV de obezitate statistic semnificativ mai frecvent,
dect nepurttorii (7,2% vs. 0,0%; p < 0,001). Purttorii alotipului A mai rar aveau o dereglare
metabolic din componenta SM, dect nepurttorii (34,4% vs. 68,8%; p < 0,05), ns mai
frecvent relatau instantaneu trei dereglri metabolice (29,4% vs. 12,0%; p < 0,05), valori ale
glicemiei bazale depsind nivelele optime sau DZ tip 2 (50,0% vs. 20,0%; p < 0,001),
concentratii de trigliceride >1,7 mmol/l (41,1% vs. 8,3%; p < 0,05).
Analiza rspndirii si a gradului de afectare a vaselor magistrale prin leziuni
aterosclerotice, a grosimii complexului intima-media si a frecventei complicatiilor
cardiovasculare (angor pectoral, infarcte de miocard) si cerebrovasculare (ictusuri cerebrale
suportate) nu a relevat diferente statistic semnificative n functie de portajul anumitor alotipuri
ale genei IL-6.
Datele prezentate permit de a conchide, c polimorfismul genei IL-6 este implicat n
patogenia sindromului metabolic prin mecanismele de reglare a tensiunii arteriale si prin
mecanismele metabolismului glucidic si lipidic.
CAPITOLUL VII. DISCUTIA REZULTATELOR OBTINUTE.
Prevalen(a sindromului metabolic yi a componentelor acestuia
n compartimentul studiului consacrat prevalentei sindromului metabolic si a
componentelor constituente ale acestui s-a relatat, c 36,8% din populatia studiat sunt
supraponderali, iar 32,0% au diferite grade de obezitate, conform definitiilor OMS [428]. Datele
nregistrate confirm faptul, c obezitatea este o problem major nu numai n trile economic
dezvoltate, dar si n trile n curs de dezvoltare. Conform datelor OMS (2007), prevalenta
obezittii variaz n populatia adult din regiunea european de la tar la tar n limite de la 32%
pn la 79% la brbati si de la 28% la 78% la femei, crescnd de 3 ori si mai mult din anii 1980
chiar si n trile cu un nivel traditional redus de obezitate. Obezitatea este un factor de risc major
pentru bolile cardiovasculare si diabet zaharat tip 2. Pierderile din cauza obezittii n regiunea
european au constituit 12 milioane de ani de viat n anul 2000 [51]. Este ngrijortor faptul, c
indicii de prevalent ai obezittii de tip visceral nregistrate n studiul propriu au constituit
71,1%. Se stie, c anume acest tip de obezitate este legat de dezvoltarea sindromului metabolic
[194] si, deci de un risc sporit considerabil de boli cardiovasculare si de diabet zaharat tip 2, fiind
legat patogenetic cu insulinorezistenta si dereglrile proaterogene ale metabolismului lipidic,
inflamatia cronic si hipertensiunea arterial [57, 267, 352, 395]. Datele proprii privind
prevalenta obezittii n general si a celei viscerale, n particular, sunt n concordant cu
rezultatele studiilor efectuate n regiunea european [51].
135
n propriul studiu prevalenta hipertensiunii arteriale a constituit n medie 48,5%. Aceste
rezultate difer de cele identificate n studiul CINDI, realizat n comuna Lpusna, jud. Hncesti,
n care prevalenta hipertensiunii arteriale n populatia adult studiat atingea nivelul de 32,2% la
brbati si 28,8% la femei [321] si de rezultatele studiilor de prevalent efectuate pe ntreg
teritoriul Republicii Moldova n anii 80-90, n care prevalenta HTA constituia 27,8% - printre
locuitorii rurali cu vrste cuprinse ntre 30 si 55 ani si 14,7% - n grupul de vrst 18-69 ani
[454]. Aceasta diferent poate avea mai multe explicatii. Una din explicatiile posibile a acestei
discrepante poate fi structura populatiilor studiate dup vrst si sex. Ce de a doua explicatie
const, posibil, n diferenta criteriilor de diagnostic al HTA aplicate n anii 80-90 de metodele de
studiu aplicate. Cercetrile mentionate s-au bazat pe metode clasice epidemiologice de screening,
iar n prezentul studiu s-a folosit metoda de evidentiere dup adresabilitate n institutiile
medicale. Este bine cunoscut faptul, c persoanele de vrste mai tinere se adreseaz mai rar n
institutiile medicale, fiind mai putin predispuse s participe n studii. Pe de alt parte, trebuie
luat n consideratie acel moment, c o parte semnificativ de pacienti se adreseaz medicilor de
familie pentru retete compensate, avnd diagnosticul de o boal cronic confirmat anterior.
Asadar, exist probabilitatea, c esantionul de studiu din aceast lucrare s-a deplasat n relatie
cu totalitatea general. Este posibil, c ajustarea rezultatelor obtinute n prezentul studiu la
structura de vrst si sex a populatiei generale ar putea produce valori mai apropiate de valorile
de prevalent a fenomenelor studiate n populatia general. ns, scopul acestui studiu a constat
n identificarea frecventei fenomenului sindromului metabolic n practica cotidian a medicilor
de familie.
Exist o corelatie semnificativ ntre concentratiile plasmatice de glucoz si mortalitate.
Datele colectate din 65 surse n 52 tri ale lumii, reprezentnd 74% din toat populatia lumii, cu
calcularea riscurilor relative de cardiopatie ischemic si ictus, obtinute prin meta-analiza a peste
200000 de indivizi si extrapolate pe toate populatiile cu ajustarea la alti factori de risc
cardiovascular, atest, c un nivelul ce depseste valorile optime al glicemiei conditioneaz 21%
din decesele prin cardiopatie ischemic si 13% - prin ictus n toat lumea. Aceasta povar de
mortalitate depseste de dou acest indicator cauzat numai de diabet zaharat [80].
Prevalenta dereglrilor metabolismului glucidic n lotul de studiu, estimat prin testul de
glicemie bazal, a constituit 13,3%, inclusiv 4,9% - se manifesta prin toleranta dereglat la
glucoz si 8,4% - corespundeau criteriilor de diagnostic de diabet zaharat tip 2. Rezultatele
proprii, n general, corespund nivelului de prevalent a diabetului zaharat tip 2 identificat n
trile regiunii europene, care constituie 8,4% [195]. Datele obtinute sunt n concordant cu cele
existente pentru Republica Moldova, n care aceasta prevalent se estimeaz la 8,0% [22]. Este
necesar de mentionat, c dereglarea tolerantei la glucoz s-a estimat n prezentul studiu de
136
prevalent doar n baza valorilor glicemiei a jeun. Estimarea glicemiei postprandiale si aplicarea
testului de tolerant la glucoz oral ar putea constata nivele mai nalte de prevalent a tolerantei
alterate la glucoz.
n studiul nostru de prevalent estimarea dereglrilor metabolismului lipidic din
considerentele accesibilittii la nivelul asistentei medicale primare si a costului a fost utilizat
aprecierea concentratiei sangvine a colesterolului total. A fost constatat c nivelul mai nalt de
optim (_ 5,0 mmol/l) [158] al colesterolului l aveau 32,1% din pacientii lotului studiat, din care
7,5% aveau valorile colesterolului sanguin mai mari de 6,5 mmol/l. Datele obtinute sunt n
concordant cu rezultatele studiului CINDI, n care hipercolesterolemia a fost constatat la
31,7% brbati si 31,6% femei din lotul studiat cu vrstele cuprinse ntre 25 si 64 ani [321].
Microalbuminuria nu face parte din componentele constituente ale SM, conform
clasificatiei IDF (2005), fiind, ns, parte component a clasificatiei SM n definitia OMS (1999).
Ea este considerat drept un indicator al afectrii organelor tint la pacientii cu hipertensiune
arterial n prezenta SM si n absenta diabetului zaharat manifest [237]. n plus, n cazul
hipertensiunii arteriale microalbuminuria este considerat drept indicator al disfunctiei
endoteliale la nivelul rinichilor [318]. n prezentul studiu gradul de microalbuminurie la pacientii
din lotul de studiu s-a estimat prin dou metode: n urina nocturn si prin calcularea raportului
albumin/creatinin. Utilizarea primei metode a permis depistarea microalbuminuriei (de la
30,00 la 299,99 mg/l) la 19,1% de pacienti, iar a raportului albumin/creatinin a permis
identificarea a 15,7% din pacienti ca avnd microalbuminurie. Astfel, n lotul de studiu
prevalenta microalbuminuriei varia de la 15,7% pn la 19,1% n functie de metoda aplicat.
Aceste date corespund, n general, datelor obtinute de Leoncini G. et al. (2005), care au relatat o
prevalent a microalbuminuriei de 12% n populatia general si de 19% la pacientii cu SM (p =
0,04) [237]. Conform datelor prealabile din studiul realizat n Republica Moldova, prevalenta
microalbuminuriei n populatia general constituie 14,9% [71]. Deci, rezultatele proprii sunt n
concordant cu cele nregistrate n populatia general a Republicii, diferenta nesemnificativ
fiind, probabil, explicabil prin fenomenul de deplasare a esantionului de studiu fat de
totalitatea general.
Numerosi autori consider, c prevalenta microalbuminuriei n populatie este
subestimat, dar valorile nregistrate n prezentul studiu sunt ngrijortoare, indicnd c cel putin
15,7% din populatia, care se adreseaz medicului de familie, prezint un grad de disfunctie
endotelial decelabil prin metode de laborator. Aceasta, probabil, si argumenteaz o revizuire a
pachetului de investigatii obligatorii pentru pacienti la nivelul institutiilor de asistent medical
primar n vederea evidentierii mai riguroase a pacientilor cu un risc cardiovascular nalt.
Analiza prevalentei asocierilor componentelor constituente ale sindromului metabolic
137
atest, c valori tensionale depsind 130/85 mm Hg se identific circa de 5 ori mai frecvent la
pacientii cu obezitate visceral, dect la persoanele fr obezitate de acest tip (52,59% vs.
9,91%;
2
= 118,69; p < 0,001). Dependenta se mentinea si n cazul estimrii asocierii gradului
de hipertensiune arterial cu gradul de obezitate visceral (
2
= 72,44; p < 0,001). Pentru
hipertensiunea sistolic izolat s-a constatat acelasi caracter al dependentei n privinta obezittii
viscerale (
2
= 72,13; p < 0,001). Din punct de vedere patofiziologic, prevalenta sporit a acestei
asocieri poate fi explicat printr-o serie de mecanisme, care includ cresterea tonusului vascular
cauzat de o biodisponibilitate redus a NO, provocat de stresul oxidativ [88], alterarea
functionrii cascadei de vasodilatare cauzat de nitroxid sintetaz [245], cresterea tonusului
simpatic cauzat de hiperinsulinemie n cazul rezistentei la insulin [115], productia sporit de
angiotensinogen de ctre tesutul adipos, fenomen ce conduce la activarea sistemului RAAS
[154]. Reiesind din faptul, c cresterea valorilor de TAs cu fiecare 20 mm Hg, ncepnd cu 110
mm Hg, iar de TAd cu fiecare 10 mm Hg, ncepnd cu 70 mm Hg, dubleaz riscul evenimentelor
cardiovasculare [210], asocierea de acest gen trebuie s fie n atentia clinicienilor, cu att mai
mult c obezitatea visceral este legat de o serie de factori nefavorabili n privinta riscului
cardiovascular. S-a demonstrat, c obezitatea este legat de hipertensiune arterial indiferent de
ras, ns importanta obezittii n vederea estimrii riscului cardiovascular, difer la europoizi si
la afro-americani [358].
n studiul propriu s-a constatat o asociere a obezittii viscerale cu nivelul de glicemie a
jeun. Glicemia depsind nivelul de 6,0 mmol/l s-a depistat la 1,85% din pacientii fr obezitate
visceral si la 11,22% de persoane cu obezitate (
2
= 13,48; p = 0,001). Desi nu toti autorii sustin
pozitia, c obezitatea visceral este legat de un risc nalt de diabet zaharat tip 2, rezultatele
proprii suport ipoteza, c riscul diabetului zaharat se afl n legtur cu gradul de obezitate, n
special, visceral [52, 143, 149]. Patogenetic aceasta legtur poate fi explicat prin influenta
concentratiilor nalte de FFA asupra actiunilor fiziologice ale insulinei, precum si prin efectele
adipocitokinelor [119, 261, 292, 302, 400].
Hipercolesterolemia este considerat un factor independent de risc cardiovascular practic
de toti expertii n domeniu [57, 74, 352, 420, 446]. n studiul propriu de prevalent s-a constatat
o dependent statistic semnificativ a gradului de obezitate visceral cu hipercolesterolemie (
2
=
21,14; p < 0,001), precum si a hipercolesterolemiei cu prezenta obezittii viscerale (
2
= 24,57; p
< 0,001). Acest rezultat este n concordant cu datele cercetrilor recente, care relateaz legtura
obezittii abdominale cu factorii biochimici de risc cardiovascular major [140, 223, 234].
Estimarea prevalentei asocierii obezittii viscerale cu microalbuminurie atest, c ultima
se deceleaz la 5,6% din pacienti fr obezitate visceral si la 9,5% - cu obezitate visceral (
2
=
6,37; p < 0,01). Acest fenomen poate avea cel putin dou explicatii. Prima - se bazeaz pe faptul,
138
c n lotul de persoane cu obezitate visceral mai frecvent se determin hipertensiune arterial,
tolerant dereglat la glucoz si diabet zaharat tip 2 si dislipidemii. Strile patologice mentionate
incorporeaz disfunctia endotelial, indicator al creia este microalbuminuria, n calitate de parte
component a proceselor patogenetice implicite ale acestora. Pe de alt parte, disfunctia
endotelial, si, deci, microalbuminuria reprezint o componenta indispensabil a patogeniei
sindromului metabolic, ca atare, n care obezitatea visceral este criteriul diagnostic de baz,
fiind prevzut de toate clasificrile existente ale acestui sindrom [9, 82, 166, 194, 299, 424].
Prezint interes faptul, c n prezentul studiu n lotul de pacienti fr obezitate visceral
nu s-a reusit demonstrarea existentei unei legturi ntre HTA si glicemie, n timp ce n lotul de
pacienti cu obezitate visceral legtura ntre HTA si hiperglicemie a fost statistic semnificativ
(
2
= 20,30; p < 0,001). Concomitent, s-a constatat legtura ntre valorile nalte ale TA si gradul
de hiperglicemie (
2
= 34,84; p < 0,001). Aceste date sugereaz, c n cazul obezittii viscerale
hipertensiunea arterial si hiperglicemia au la baz mecanisme patogenetice comune, care,
probabil, sunt declansate de insulinorezistent.
Asocierea gradului de microalbuminurie cu hipertensiunea arterial a fost statistic
semnificativ doar n lotul de pacienti fr obezitate visceral (
2
= 4,89; p < 0,005), ns n lotul
cu obezitate visceral aceasta legtur era prezent doar la nivel de tendint. Aceste date
confirm, c n cazul obezittii viscerale, aditional la hipertensiunea arterial, exist o serie de
factori potenti (insulinorezistenta, diabetul zaharat tip 2, dislipidemia), care influenteaz
manifestrile disfunctiei endoteliale, identificate n prezentul studiu prin nivelul de
microalbuminurie.
Investigatiile de prevalent a SM cu aplicarea criteriilor NCEP ATP III n populatia
S.U.A. au relevat SM la 4,6% de normoponderali, la 22,4% de supraponderali si la 59,6% de
persoane obeze [316]. Prevalenta acestui sindrom n studiul Framingham Offspring Study a
constituit 30,3% la brbati si 24,7% la femei [294]. n grupul de vrst mai mari de 20 ani, n
care s-a aplicat definitia NCEP ATP III, SM s-a identificat la 34,50,9 % din populatia general,
fiind de 33,71,6% la brbati si 35,41,2 % la femei. Aplicarea definitiei IDF a permis
depistarea SM la 39,0 1,1 % din populatia general, fiind de 39,91,7 % la brbati si de
38,11,2% la femei. Astfel, aplicarea definitiei IDF a condus la estimarea unei prevalente mai
nalte a SM n toate grupele demografice [137]. Rezultate similare s-au nregistrat si n populatia
urban din Beijing (China) cu vrste ntre 60 si 95 ani [176]. n populatia din Noua Zeland
prevalenta SM, conform criteriilor NCEP ATP III, constituie 32% la maori, 39% printre
originalii de pe insulele Pacificului si 16% la indivizii de provenient european [150].
Cresterea prevalentei SM la copii n functie de vrst si de masa corporal s-a demonstrat
cu certitudine ntr-o serie de cercetri realizate n S.U.A. [67, 75, 107, 286, 422]. Studiul
139
NHANES indic, c circa 25% din populatia adult american corespunde criteriilor diagnostice
ale sindromului metabolic [331, 431] si procentul se ridic la 44 n grupul de vrst peste 50 ani
[12].
Prevalenta SM n populatiile europene manifest caracteristici similare altor populatii din
lume, ns, n general, este mai redus. Astfel, estimarea prevalentei SM n 11 investigatii
prospective de cohort cu aplicarea criteriilor OMS atest, c prevalenta SM standardizat la
vrst este de 15,7 % la brbati si 14,2 % la femei [191]. Studiul de prevalent a SM n 9
populatii izolate de pe insulele Adriaticii, Croatia si la emigrantii de pe aceste insule a relevat, c
prevalenta general a sindromului metabolic n populatia studiat constituie 34%, variind de la o
localitate la alta cu maximul de 53% si demonstrnd o dependent semnificativ de vrst, sex si
nivelul de studii [226]. Studiul CINDI, realizat n Republica Moldova, a relevat prevalenta nalt
a componentelor SM n populatia rural n grupul de vrst 25-64 ani. Excesul ponderal s-a
identificat la 12,3% brbati si 22,5% femei, hipertensiunea arterial - la 31,2% si 28,8%, iar
hipercolesterolemia - la 31,7% si 31,6%, respectiv [321, 322].
n prezentul studiu prevalenta sindromului metabolic, definit conform criteriilor IDF
(2005), a constituit 23,7%. Acest indicator, n general, corespunde rezultatelor studiilor de
prevalent a sindromului metabolic estimat n baza diferitor clasificatii n populatiile europene,
n care aceasta variaz de la 15-16% [37, 191] pn la 33,3% [445] si n alte populatii, n care
aceasta se estimeaz ntre 23,7% si 39,0% n subpopulatiile locuitorilor din S.U.A. [136, 138] si
32,8% n populatia din Kuweit [8]. Se constat, c prevalenta dereglrilor din componenta
sindromului metabolic este nalt n toate populatiile studiate. Acest sindrom se ntlneste la
toate grupele de vrst, demonstrnd o crestere a prevalentei n grupele de vrste medii si
avansate, la persoanele cu masa corporal excesiv si la obezi. Prezint interes faptul, c n
studiul propriu la persoanele de vrst sub 30 de ani diferenta dintre brbati si femei n ceea ce
priveste prevalenta sindromului metabolic nu a fost statistic semnificativ; n grupul de vrst
ntre 30 si 50 de ani sindromul metabolic se identifica circa de 2 ori mai frecvent la brbati (p =
0,05), iar n grupul de vrst peste 50 ani acest sindrom se depista mai frecvent la femei (p =
0,03). Totodat, este necesar de tinut cont, c prevalenta SM depinde de criteriile diagnostice
aplicate pentru depistarea lui.
Este important de mentionat, c n prezentul studiu la pacientii cu valori tensionale ce
depsesc 130/85 mm Hg sindromul metabolic se atest mult mai frecvent, dect la indivizii cu
valori optime ale TA (38,33% vs. 1,84%;
2
= 169,94; p < 0,001) si pe msura cresterii gradului
de HTA creste si frecventa sindromului metabolic (
2
= 86,35; p < 0,001). Acest fenomen se
explica prin aceea, c valorile tensionale depsind nivelele optime au servit drept criteriu de
includere a pacientilor n lotul cu sindrom metabolic. Pe de alt parte, valorile TA nu erau unicul
140
criteriu de includere. Aceasta sugereaz, c fenomenul hipertensiunii arteriale nu se distribuie
uniform n populatia studiat, identificndu-se mai frecvent n asociere cu obezitatea visceral,
dislipidemia, toleranta dereglat la glucoz si diabetul zaharat tip II. Fenomenul de agregare a
factorilor de risc cardiovascular n cadrul sindromului metabolic are semnificatie practic si
necesit atentie sporit din partea clinicienilor din motivul, c prezenta unui factor de risc
presupune, cu grad mare de probabilitate, prezenta altor factori de risc cardiovascular si a
diabetului zaharat n componenta sindromului metabolic. Importanta acestei abordri este
semnificativ si n vederea depistrii factorilor asociati si n sensul initierii precoce a msurilor
preventive cu efecte multiple de protectie, de exemplu: limitarea caloric, efortul fizic, etc.
n prezentul studiu s-a constatat o tendint de dezvoltare mai frecvent a sindromului
metabolic la persoanele cu rude de gr. I afectate de diabet zaharat tip II (
2
= 2,52; p < 0,11).
Prezenta afectiunilor renale cronice la rudele de gr. I majora probabilitatea de aparitie a
sindromului metabolic la proband (
2
= 8,93; p < 0,005), iar prezenta hipertensiunii arteriale la
rudele de gr. I cu certitudine sporea riscul sindromului metabolic (
2
= 14,49; p < 0,001).
Rezultatele acestea pledeaz n favoarea prezentei unei componente genetice puternice, legate de
strile mentionate, care predispune la instalarea sindromului metabolic. Rmne, ns, neclar
rspunsul la ntrebarea: n cazul n care conditiile mediului ambiant sunt similare, care sunt
mecanismele de realizare a predispunerii ereditare: interactiunea unui set de gene independente
cu aceste conditii sau existenta unui sau a mai multe locusuri cu efecte pleiotrope?
Identificare prevalentei mai nalte (
2
= 6,61; p < 0,001) si a gradului mai pronuntat de
microalbuminurie (25,20 1,38 mg/dl vs. 20,92 0,65 mg/dl; p = 0,005) n lotul de pacienti cu
sindrom metabolic, n comparatie cu pacientii fr acest sindrom, s-a dovedit a fi un rezultat
asteptat din motivul, c n lotul de pacienti cu sindrom metabolic s-au concentrat pacientii cu
stri patologice, care n marea majoritate erau nsotite de disfunctie endotelial (obezitatea
abdominal, dislipidemia, hipertensiunea arterial). Aceasta confirm rezultatele obtinute n alte
cercetri, consacrate estimrii microalbuminuriei la pacientii cu SM [193, 310, 386]. Pe de alt
parte, afirmarea c microalbuminuria prezint o manifestare a disfunctiei endoteliale n
hipertensiunea arterial [318, 359] explic diferentele ntre loturi, nregistrate n studiul propriu,
sugernd, c n cazul sindromului metabolic aditional la hipertensiunea arterial exist, probabil,
si alti factori care majoreaz gradul de disfunctie endotelial.
Caracteristica insulinorezisten(ei la pacien(ii hipertensivi yi compararea clasificrilor
OMS, ATP III yi IDF n depistarea sindromului metabolic
Se consider, c strile de insulinorezistent conduc la accelerarea proceselor de
aterogenez prin hiperglicemie cu consecintele ei sistemice inflamatia vascular, stimularea
141
citokinelor inflamatorii si a mediatorilor de adeziune celular, inhibarea functiilor leucocitare si
stimularea stresului oxidativ si prin supresia efectelor sistemice metabolice si non-metabolice ale
insulinei, cum ar fi reglarea metabolismului lipidic, efectele antiinflamatorii si antiapoptotice, si
prin exagerarea efectului prohipertensiv al insulinei. Rezistenta tesuturilor la insulin este
considerat de numerosi cercettori o dereglare primar, care st la baz si asociaz
componentele sindromului metabolic [12, 164, 200, 295], o atentie deosebit fiind focusat pe
rezistenta la insulin, homeostaza glucidic si rolul acestora n dezvoltarea bolilor
cardiovasculare. Rezultatele unei serii de investigatii confirm asocierile rezistentei la insulin
cu frecventa sporit a evenimentelor cardiovasculare fatale si nefatale [96, 106, 324] si cu
dereglrile metabolice, care pot favoriza dezvoltarea cardiopatiei ischemice: diabet zaharat,
hipertensiune, hipertrigliceridemie si concentratii reduse de HDL-colesterol [171, 192].
Hiperinsulinemia se asociaz cu un risc major de boli cardiovasculare, chiar si dup ajustare la
valori tensionale, administrarea medicamentelor, istoricul familial, vrst, indexul masei
corporale, fumat, consumul de alcool si nivelele de lipoproteine plasmatice.
Prezentul studiu a demonstrat c, n functie de metoda aplicat pentru depistarea
insulinorezistentei, acesta este prezent la 34,0%-74,0% din pacientii hipertensivi examinati. O
pondere att de mare a pacientilor cu insulinorezistent n lotul hipertensivilor presupune
existenta unor legturi patogenetice dintre aceste dou fenomene, care pot fi determinate
reciproc.
Rezistenta la insulin urmat de hiperinsulinemie poate conduce la hipertensiune arterial
prin efectele nonmetabolice ale insulinei, care includ stimularea mecanismelor simpato-
adrenale si stimularea hipertrofiei musculaturii netede a arteriolelor. Insulinorezistenta nsotit de
obezitate abdominal poate favoriza dezvoltarea hipertensiunii arteriale prin reducerea
biodisponibilittii de NO din cauza stresului oxidativ, urmat de cresterea tonusului vascular
[88], de concentratii nalte de substant prohipertensiv ADMA n urma dereglrilor la nivelul
efectelor finale ale NOs [245]. Concentratiile sporite de insulin stimuleaz sistemul nervos
simpatic [20]. Cresterea tonusului simpatic n urma hiperinsulinemiei [115] este urmat de
productia sporit de angiotensinogen, care conduce la activarea sistemului RAAS [154]. Pe de
alt parte, obezitatea visceral, care nsoteste insulinorezistenta, disfunctia endotelial, activarea
sistemului RAAS, concentratiile nalte de mediatori de inflamatie si apneea n somn, frecvent
constatate la indivizii cu sindrom metabolic, actionnd n ansamblu, pot induce stimularea
sistemului simpatoadrenal, vasoconstrictia, cresterea volumului intravascular al lichidelor si
reduce gradul de rspunsuri vasodilatatorii, si, prin urmare, pot lansa si mentine hipertensiunea
arterial la pacientii cu sindromul metabolic [438]. Rezistenta la insulin poate influenta
dezvoltarea HTA si prin alte mecanisme. Este cunoscut faptul, c insulinorezistenta este nsotit
142
de cresterea concentratiilor de FFA, care posed efecte proinflamatorii, ceea ce poate produce
vasoconstrictia [402]. Diminuarea concentratiilor de NO, produs de endoteliu n stri de
rezistent la insulin, poate facilita vasoconstrictia produs de FFA. Hiperinsulinemia la indivizii
cu insulinorezistent poate contribui la dezvoltarea hipertensiunii arteriale si prin stimularea
cresterii reabsorbtiei renale de sodiu [110]. Toti factorii mentionati n ansamblu pot influenta
aparitia si mentinerea HTA la pacientii cu rezistent la insulin. Pe de alt parte, disfunctia
endotelial la pacientii hipertensivi poate contribui la dezvoltarea insulinorezistentei [135].
Este remarcabil, c din pacientii hipertensivi inclusi n analiz, 80% corespundeau cel
putin unei clasificatii a SM si 66% - criteriilor a dou clasificri. Asadar, n lotul de pacienti
hipertensivi, indiferent de clasificatia aplicat, ponderea indivizilor cu sindrom metabolic este
majorat considerabil, n comparatie cu lotul general din studiul de prevalent, conform datelor
adresabilittii, n care ponderea acestui sindrom a constituit 23,7 %. Rezultatele mentionate, fiind
examinate n asociere cu datele referitoare la asocierile dereglrilor din componenta sindromului
metabolic, identificate n studiul de prevalent conform adresabilittii, argumenteaz necesitatea
examinrii pacientilor cu valori tensionale nalte n privinta sindromului metabolic n scopul
aplicrii interventiilor preventive si curative precoce pentru reducerii riscului cardiovascular si
de diabet zaharat n acest contingent de pacienti.
Variabilitatea ponderii pacientilor hipertensivi depistati ca avnd sindrom metabolic prin
aplicarea diferitor clasificatii, de asemenea, necesit explicatii. n opinia noastr, variabilitatea
mentionat poate avea urmtoarele explicatii. Clasificatiile sindromului metabolic aplicate si
comparate n studiul propriu au fost propuse de organisme diferite, avnd scopuri clinice si
profilactice diferite [456]. Clasificatia OMS a propus n calitate de criteriu de baz n definitia
sindromului metabolic criteriul de insulinorezistent, conform conceptului G. Reaven. Scopul de
baz al acestei clasificatii a fost o redactie nou a criteriilor diagnostice ale diabetului zaharat tip
2. Asadar, clasificatia sindromului metabolic propus de OMS n a. 1999 a pus accente pe
dereglrile metabolismului glucidic (anexa 1), iar sindromul metabolic a fost tratat ca stare de
prediabet [424]. Clasificatia NCEP/ATP-III din a. 2002 nu avea drept scop definitivarea
criteriilor clinice ale sindromului metabolic, ci o redactie nou a recomandrilor clinice pentru
controlul si corectia dereglrilor metabolismului lipidic. Prin urmare, acest document a fost
destinat n special selectrii tacticilor profilactice n lotul de persoane cu mai multi factori de risc
cardiovascular prezenti concomitent. n definitia NCEP/ATP-III sindromul metabolic a fost tratat
drept un complex de simptome legat de un risc cardiovascular mrit. Expertii NCEP/ATP-III
considerau drept cauze de dezvoltare a acestui sindrom obezitatea, activitatea fizic redus,
factorii genetici si nu considerau riscul cardiovascular nalt legat de LDL. Deci, scopul principal
al ATP-III a constat n precizarea valorilor limit ale factorilor de risc cardiovascular si
143
propunerile referitor la cile de corijare ale acestora prin modificarea stilului de viat si
tratamentul medicamentos [299]. Clasificatia IDF din 2005 a propus o redactie nou a criteriilor
diagnostice ale sindromului metabolic. O pozitie principial nou a fost afirmarea obezittii
abdominale drept criteriu de baz pentru diagnosticarea SM, cu precizarea etnic specific a
parametrilor ale circumferintei abdomenului, HDL si ale glicemiei bazale. La prezentarea ultimei
clasificatii la Congresul International n Prediabet si Sindrom metabolic din Berlin (2005) si la
cel de al 75-lea Congres al Societtii Europene de Ateroscleroz din Praga, special se sublinia
faptul, c complicatiile macrovasculare (CPI, IM si ictusul) sunt cauza principal de decese la
pacientii cu sindrom metabolic si diabet [194]. Asadar, criteriile diferite de diagnostic al
sindromului metabolic n definitiile propuse de diferite organisme internationale, provenite din
scopuri diferite, produc diferentele, care apar la estimarea proportiei pacientilor cu sindrom
metabolic. Indiferent de clasificatiile aplicate, sindromul metabolic rmne un cluster de factori,
care au o baz patogenetic comun. n pofida celor mentionate mai sus, fiecare din
componentele sindromului metabolic, separat sau n asociere cu alte componente influenteaz
considerabil riscul maladiilor cardiovasculare si de diabet zaharat [456]. Reiesind din rezultatele
obtinute la acest capitol, se poate de conchis, c, independent de clasificatia sindromului
metabolic utilizat, cele mai viguroase rezultate n determinarea insulinorezistentei se
nregistreaz prin metoda de estimare a insulinorezistentei prin dozarea insulinei n ser, urmat
de dozarea peptidei C n ser si metoda HOMA.
Caracteristica clinic a sindromului metabolic la pacien(ii hipertensivi.
Atentia deosebit pentru clusterul de factori de risc cardiovascular, cuprins n sindromul
metabolic, este conditionat de faptul, c prezenta lui se asociaz cu o morbiditate si mortalitate
sporit din cauze cardiovasculare si prin diabet zaharat. O serie de dovezi sugereaz, c
componentele sindromului metabolic, actionnd concomitent n mod sinergic, sporesc riscul
dezvoltrii maladiilor cardiovasculare de aproximativ 2 ori la indivizii fr boli cardiovasculare
preexistente si circa de 4 ori - la pacientii cu anamneza cardiovascular agravat. Concomitent,
riscul diabetului zaharat tip 2 la indivizii cu sindrom metabolic este mai mare circa de 7,5 ori
[12, 164, 200, 214, 301, 353]. Indivizii care au chiar si numai 1 sau 2 componente ale SM
prezint un grad sporit de risc de deces din cauza cardiopatiei ischemice si din alte cauze
cardiovasculare. Sindromul metabolic ad integrum este considerat de unii autori un predictor mai
nalt de mortalitate prin cardiopatie ischemic si alte boli cardiovasculare, precum si din toate
cauzele, dect componentele individuale ale acestui sindrom [255]. Analiza a 11 studii de
prevalent a SM efectuate n Europa a demonstrat, c europenii non-diabetici cu SM au un risc
sporit de deces din toate cauzele, n special din cauze cardiovasculare [191].
144
Sarcina de baz a acestui compartiment al lucrrii a constat n evidentierea
caracteristicilor clinice specifice sindromului metabolic la pacientii hipertensivi.
n lotul de pacienti hipertensivi obezitatea visceral se diagnostica n 84,4% dup
circumferinta abdomenului si n 90,9% - conform raportului abdomen/coapsa. n studiul de
prevalent a SM dup adresabilitate acest indicator a constituit doar 71,7%. Deci, una din
trsturile care caracterizeaz pacientii hipertensivi cu SM este prevalenta mai mare a obezittii
abdominale. Dac valorile colesterolului total n studiul de prevalent s-au distribuit dup cum
urmeaz: _ 5,0 mmol/l la 67,9%; 5,0-6,5 mmol/l la 24,7%; > 6,5 mmol/l la 7,4% din
pacientii lotului de studiu, n grupul hipertensivilor ele s-au distribuit n modul urmtor: _ 5,0
mmol/l la 0,0%; 5,0-6,5 mmol/l la 22,1%; > 6,5 mmol/l la 77,9%. Dac n studiul de
prevalent SM s-a identificat n 23,7% de cazuri, n lotul de hipertensivi acest procent a
constituit 52,0%. Deci, se poate constata, c la pacientii cu hipertensiune arterial sindromul
metabolic se identific de 2 ori mai frecvent, dect n populatia general si acest grup de pacienti
se prezint mai frecvent cu obezitate visceral si cu un grad semnificativ mai mare de
hipercolesterolemie. Este interesant faptul, c n pofida lipsei diferentelor semnificative ale IMC
ntre grupul HTA cu SM si grupul HTA fr SM, obezitatea visceral se identifica la 100% de
persoane din primul lot (criteriu de diagnostic) si doar la 67,7% din pacientii lotului secund.
Din patologiile concomitente, infarctul miocardic se constata mai frecvent n lotul
hipertensivilor cu SM, n comparatie cu lotul hipertensivilor fr SM (30,0% si 5,4%, respectiv;
p < 0,05). Desi diferenta nu a atins valori de semnificatie statistic, ictusul cerebral se constata n
lotul hipertensivilor cu SM de 2 ori mai frecvent, dect n lotul hipertensivilor fr SM. n lotul
hipertensivilor cu SM prevalenta diabetului zaharat tip II era semnificativ mai nalt, dect n
lotul hipertensivilor fr SM (45,0% si 8,1%, respectiv; p < 0,001). Calcularea riscurilor relative
(RR) ale complicatiilor a relevat, c riscul relativ de diabet zaharat tip 2 la pacientii cu SM
constituie RR=5,57 (p < 0,001), riscul relativ al ictusului cerebral - RR=2,13 (p < 0,087), iar
riscul relativ de infarct miocardic - de RR=5,55 (p < 0,013). Cele expuse sugereaz c,
independent de prezenta hipertensiunii arteriale, sindromul metabolic este legat de riscul sporit
de infarct miocardic, ictus cerebral si diabet zaharat tip 2. Aceasta argumenteaz necesitatea
explorrii clinice si paraclinice mai aprofundate a pacientilor hipertensivi n scopul depistrii
sindromului metabolic, gradrii mai precise a riscului cardiovascular la acesti pacienti si
adoptrii unei conduite mai proactive nonfarmacologice si medicamentoase a factorilor de risc
cardiovascular. Rezultatele obtinute n prezentul studiu demonstreaz, c cea mai accesibil
metod de screening a sindromului metabolic la pacientii hipertensivi n etapa oficiului
medicului de familie este msurarea circumferintei abdominale. Aceasta poate fi utilizat pentru
evidentierea initial a pacientilor, care ulterior vor necesita explorri suplimentare n vederea
145
diagnosticrii sindromului metabolic (aprecierea glicemiei, colesterolului total, HDL-
colesterolului, LDL-colesterolului, etc.). Raportul abdomen/coaps utilizat n prezentul studiu,
de asemenea, este aplicabil pentru screening-ul sindromului metabolic la hipertensivi,
demonstrnd diferente statistic semnificative ntre hipertensivii cu SM si hipertensivii fr acest
sindrom (2,1 0,08 si 1,9 0,05, respectiv; p < 0,05).
n cadrul estimrii factorului sarcinii ereditare nu s-au relatat diferente ntre loturi n
privinta cauzelor de deces ale rudelor de gradul I ale pacientilor. Analiza cauzelor de decese
premature, ns, a relevat c rudele de gr. I ale pacientilor din lotul hipertensivilor cu SM au
decedat prematur din cauze cerebrovasculare mai frecvent, dect rudele pacientilor din lotul
hipertensivilor fr SM (p < 0,01). n privinta altor cauze cardiovasculare diferenta nu a fost
relevat.
Compararea rezultatelor examenului biochimic al pacientilor din loturile HTA cu HTA cu
SM si HTA fr SM a relevat, c n primul lot se relatau valori statistic semnificativ mai mari de
concentratie a proteinei generale n snge (p < 0,001), glicemie a jeun (p < 0,0001), precum si un
nivel redus considerabil de HDL-colesterol (p < 0,05). Concentratiile sangvine de acid uric,
colesterol total si de protein C-reactiv au fost mai mari n lotul hipertensivilor cu SM, desi
diferentele ntre loturi nu erau statistic semnificative. Asadar, pacientii hipertensivi cu SM se
deosebeau de pacientii hipertensivi fr SM prin hiperglicemie si profilul lipidelor sangvine cu
un potential mai nalt de aterogenitate.
Examinarea vaselor magistrale ale capului prin metoda Doppler+2D-duplex nu a relevat
diferente statistic semnificative ntre loturile examinate n privinta numrului de vase cerebrale
afectate prin ateroscleroz. Exceptie s-au dovedit a fi afectiunile cvadrivasculare, care au fost
constatate mai frecvent n lotul hipertensivilor fr SM. Gradul de ngrosare a complexului
intima-media al arterelor carotide era similar n ambele loturi. Plcile aterosclerotice ecografic
clasificate ca fiind de consistent moale s-au identificat cu aceeasi frecvent n ambele loturi.
Plci aterosclerotice de consistent mixt s-au decelat mai frecvent n lotul de pacienti
hipertensivi cu SM (p < 0,05). De asemenea, s-a remarcat o tendint de afectare aterosclerotic a
arterelor cerebrale de calibru mai mare la pacientii hipertensivi cu SM. n acest lot se constata
stenozarea de un grad mai avansat la nivelul arterelor carotide comune, atunci cnd n grupul
hipertensivilor fr SM mai afectate s-au dovedit a fi arterele carotide interne. n general, se
consider c plcile moi si mixte sunt mai vulnerabile la actiunea factorilor de destabilizare si
mai frecvent produc rupturi tentoriale cu consecinte aterotrombotice [243, 247, 252]. Reiesind
din cele expuse, se poate conchide, c pacientii hipertensivi cu SM se deosebesc de cei
hipertensivi fr SM prin afectiuni aterosclerotice ale vaselor de calibru mai mare si printr-un
grad mai avansat de evolutie a afectiunilor cu un potential sporit de complicatii cu caracter
146
aterotrombotic. Aceasta concluzie este n concordant cu faptul, c n studiul propriu la pacientii
hipertensivi cu SM ictusul cerebral se constat de 2 ori mai frecvent si infarctul miocardic de 5,6
ori mai frecvent, dect n grupul hipertensivilor fr SM.
Evaluarea comparativ a rezultatelor examenului ecocardiografic efectuat n dou loturi
n scopul elucidrii diferentelor ntre pacientii hipertensivi cu SM si pacientii hipertensivi fr
SM a relevat tendinta de hipertrofie mai pronuntat a miocardului ventriculului stng la pacientii
hipertensivi cu SM. Desi diferentele nu erau statistic semnificative, n lotul hipertensivilor cu SM
grosimea SIV a constituit n medie 11,820,52 mm, iar n grupul hipertensivilor fr acest
sindrom 11,100,46 mm. Grosimea PPVS la hipertensivii cu SM si la hipertensivii fr SM a
constituit n mediu 11,240,36 mm si 11,090,41 mm, respectiv, desi valorile tensionale practic
nu se deosebeau ntre loturi. Aceasta sustine ipoteza, c n cadrul sindromului metabolic se
declanseaz o serie de mecanisme patologice, care cauzeaz hipertrofia musculaturii vasculare
netede si, posibil, a miocardului.
Frecven(ele variantelor polimorfe ale genelor analizate n rela(ie cu componentele
sindromului metabolic, diabetul zaharat yi riscul cardiovascular.
Polimorfismul genelor din sistemul RAAS.
n studiul nostru frecventele genotipurilor ECA cu insertie sau deletie a elementului Alu
de 287-pb n intronul 16 a genei s-au distribuit n felul urmtor: II 23%, DD 24%, ID 53%.
Datele existente la moment cu privire la frecventele genelor ECA pentru pacientii fr maladii
cardiovasculare din populatia studiat comunic frecventele II 32%, DD 12% si ID 56%
[201]. Astfel, la pacientii hipertensivi, care au alctuit lotul nostru de studiu se poate constata o
frecvent de dou ori majorat a genotipului DD.
n prezentul studiu portajul alotipului D la pacientii hipertensivi a fost legat de valorile
majorate ale IMC, hipercolesterolemie, un numr mai mare de criterii ale sindromului metabolic
prezente si o probabilitate mai mare de ictusuri si infarcte de miocard suportate. Studiile
efectuate n unele populatii confirm legtura dintre portajul alotipului D al genei ECA cu HTA
si obezitatea abdominal [379], IMC si dereglrile metabolismului glucidic si lipidic n
sindromul metabolic, precum si cu sindromul metabolic ca entitate n populatia general si la
pacientii cu DZ tipul [18, 236], desi n alte populatii aceasta legtur nu s-a observat la pacientii
diabetici [77] sau la pacientii hipertensivi [270], iar n populatia chinez si n populatia din
regiunea Moscovei sindromul metabolic se asocia cu o frecvent mai mare a alelei I [271, 396].
Meta-analizele publicate indic, c polimorfismul I/D al genei ECA este legat cu ictusul cerebral
la asiatici [23] si la europoizi [365], desi n unele populatii legtura nu a putut fi confirmat [30,
100, 404].
147
Legtura dintre alotipul D si cardiopatia ischemic a fost descris n mai multe
investigatii, inclusiv din populatia mun. Chisinu [5, 201, 442], desi la pacientii diabetici
legtura dintre portajul acestui alotip cu restenoza arterelor coronariene nu s-a identificat [167].
Este interesant, c nssi polimorfismul ECA si nu activitatea catalitic a enzimei este legat de
manifestrile CPI [148], iar portajul variantei DD se asociaz cu concentratii circulante majorate
de PAI-1, astfel influentnd sistemul de fibrinoliz si contribuind la crearea strilor
protrombotice [222]. Aceasta poate fi una din explicatiile legturii acestui alotip cu
probabilitatea mai mare de ictusuri si infarcte la purttorii acestuia.
Genotipurile polimorfe ale AGTR-1 n lotul de studiu s-au distribuit n modul ce
urmeaz: AA 47%, CC 12,5%, AC 40,5%. Analiza datelor privind distribuirea
genotipurilor AGTR-1 la pacientii fr afectiuni cardiovascular a relevat urmtoarele: de AA
69,8%, CC 7,8%, AC 23,4% [201]. Astfel, se evidentiaz o frecvent circa de 2 ori mai mare
a genotipului AC n lotul pacientilor hipertensivi inclusi n lotul de studiu.
Portajul genotipului CC al receptorului AGTR-1 n prezentul studiu a fost legat cu un
grad mai mare de obezitate, portajul genotipului AC cu prezenta mai multor componente ale
sindromului metabolic si cu dereglri mai pronuntate ale metabolismului glucidic si lipidic.
Totodat, genotipul CC se asocia cu o frecvent mai mare de ictusuri cerebrale, induratie si
ngrosare a complexului intima-media al arterelor magistrale ale capului. n studiul Abdollahi M
(2005) pe un lot de 378 pacienti cu sindrom metabolic din Marea Britanie se comunica, c
genotipul AGTR-1 1166 CC se asocia cu trsturi favorabile metabolice n relatie cu riscul
cardiovascular [2]. ntr-un studiu mai recent, acelasi autor relateaz, c portajul genotipului CC
se asociaz cu sindromul metabolic, ns interactiunile acestui genotip cu SNP n alte regiuni ale
genei pot modifica aceste relatii [3]. n literatur exist comunicri, c portajul alotipului C al
receptorului AGTR-1 n pozitia 1166 contribuie la un risc sporit de diabet zaharat complicat prin
hipertensiune arterial [434]. Acest polimorfism se asociaz cu o frecvent mai mare de ictus
ischemic la fumtorii hipertensivi [384]. Asocierea acestuia cu genotipul DD al ECA este legat
cu risc sporit de ictus ischemic n bazinul vaselor cerebrale mici [385], desi unele publicatii
sustin c riscurile de ictus ischemic, conferite de aceste polimorfisme, sunt independente att
unul de altul, ct si de factorii comuni de risc cardiovascular, cum ar fi hipertensiunea arterial,
diabetul zaharat, fumatul sau nivelul de colesterol sangvin [281].
Desi primele lucrri nu au stabilit legturi ntre polimorfismul A1166C al genei
receptorului AGTR-1 cu cardiopatia ischemic [147], ulterior s-a demonstrat, c acest
polimorfism este legat cu prevalenta CPI, indiferent de prezenta hipertensiunii arteriale [212], si
cu severitatea manifestrilor cardiopatiei ischemice [383]. n plus, Ye, S.et al. (2003) au reusit s
demonstreze, c genotipurile DD ale ECA si CC ale AGTR-1 se afl n relatii de interactiune,
148
conditionnd nu numai susceptibilitatea la cardiopatia ischemic, ci si variabilitatea
interindividual a procesului aterosclerotic n arterele coronariene [439].
Asadar, rezultatele obtinute n prezentul studiu, n general, sunt n concordant cu
rezultatele studiilor polimorfismului A1166 C al genei AGTR-1, desi noi nu am reusit s
evidentiem legtura dintre portajul genotipului CC si cardiopatia ischemic.
Polimorfismul genei NOS.
n literatur exist indicatii asupra legturii dintre polimorfismul NOS, sindromul
metabolic si diabetul zaharat tip 2, ce presupune c polimorfismul NOS este un factor de risc
pentru rezistent la insulin, hiperinsulinemie si diabet zaharat tip 2 [156, 285]. Totodat, exist
indicatii, c polimorfismul genei NOS este legat cu obezitatea si sindromul metabolic la pacientii
hipertensivi [130, 209].
n prezentul studiu portajul genotipului AA al NOS3 a fost legat de un grad mai pronuntat
de obezitate, valori mai mari de tensiune arterial, concluzii care, n general, corespund
rezultatelor studiilor efectuate n baza altor populatii. Totodat, purttorii genotipului AA al
NOS3 aveau tendint de a face mai frecvent ictus cerebral si statistic semnificativ mai rar
infarct de miocard. Portajul acestui genotip a demonstrat tendint de a fi legat pozitiv cu
induratia complexului intima-media, ns - negativ cu suprafata lui neregulat. Publicatiile
recente sustin, c polimorfismul NOS este legat de grosimea complexului intima-media gratie
interactiunilor NOS cu -
3
subunitatea proteinei G [41], fenomen ce ar putea explica rezultatele
obtinute n acest sens n prezentul studiu. Cel putin n populatia italian, anume asocierea
genotipului AA cu alela C n pozitia 786 al regiunii promotorii a NOS este legat cu un risc de 4
ori mai mare de CPI si un grad semnificativ mai mare de afectare a arterelor coronariene prin
ateroscleroz [72]. n prezentul studiu nu s-au efectuat explorri coronarografice, ns, dup
frecventa infarctelor de miocard n functie de portajul genotipurilor, pot confirmate aceste
rezultate.
Anterior s-a demonstrat, c polimorfismul NOS4a/b se asociaz cu variabilitatea
concentratiilor de NO, iar polimorfismul A/G nu afecteaz productia de NO, ns este pozitiv
asociat cu obezitatea, trigliceridele sangvine si LDL-colesterolul [182]. Portajul genotipului
NOS4 aa n prezentul studiu s-a dovedit a fi legat de grade mai avansate ale hipertensiunii
arteriale, iar portajul genotipurilor ab si bb de grade mai avansate de obezitate, n special cea
visceral, valorile glicemiei mai mari de nivelele optime si diabet zaharat tip 2. Suplimentar,
purttorii genotipurilor ab si bb aveau tendint de a face mai frecvent infarcte de miocard, iar
purttorii genotipului aa - ictusuri cerebrale. Rmn ns neclare mecanismele care cauzeaz
legtura polimorfismului NOS cu afectarea unui sau a altui bazin vascular, provocnd riscul
149
sporit de ictusuri cerebrale sau de infarcte miocardice la purttorii anumitor genotipuri ale NOS.
Probabil, rspunsul la aceasta ntrebare se regseste n interactiunile de tipul gen-gen ntre
reprezentantii diferitor sisteme implicate n patogenia aterosclerozei.
Polimorfismul genelor insulinei yi al substratului I al receptorului insulinei.
Analiza portajului diferitor genotipuri ale insulinei cu particularittile metabolice nu a
relevat diferente semnificative ntre purttorii genotipurilor III/III, I/III si I/I n privinta
distribuirii gradelor de obezitate, a obezittii abdominale si a gradelor de hipertensiune. Lucrrile
recente bazate pe loturi substantiale de pacienti, de asemenea, nu au decelat legturi dintre
polimorfismul VNTR al genei insulinei cu indicii dimensiunilor corpului si gradul de obezitate la
persoanele de vrst medie [350], ns cercetrile bazate pe loturi reprezentative de copii si
adolescenti afirm, c aceasta legtur exist la nceputul vietii si n adolescent, iar portajul
alotipului I, n special n stare homozigot, cauzeaz excesul de mas corporal si predispune la
dezvoltarea sindromului metabolic la copiii supraponderali si obezi. Se presupune, c acest
fenomen se datoreaz profilului modificat de secretie a insulinei, care este cauzat genetic [178,
351]. n acest context, este interesant, c n lucrarea proprie 100% din purttorii genotipului I/I
manifestau cel putin o dereglare din componenta sindromului metabolic versus 92,4% din
purttorii genotipului III/III si 96,3% din purttorii genotipului I/III (p
(I/I-III/III)
< 0,05; p
(I/I-I/III)
<
0,05). Asadar, polimorfismul VNTR al genei insulinei poate fi legat nu cu obezitatea per se, ci
cu profilul metabolic glucidic si lipidic predispozant pentru dezvoltarea rezistentei la insulin si
SM, n special la copii si persoanele tinere.
n prezentul studiu nu s-au relevat diferente statistic semnificative ntre loturile de
purttori ai diferitor genotipuri n privinta hiperglicemiei si valorilor mai mari de cele optime ale
colesterolului total. Aceste rezultate sunt n concordant cu rezultatele studiilor recente n
domeniu, efectuate n baza populatiilor diferite, care mentioneaz legtura acestui tip de
polimorfism cu masa corporal la nastere, ns nu si cu trsturile metabolice caracteristice
diabetului zaharat tip 2 [246, 275]. ntr-o singur publicatie, n care a fost relatat legtura
polimorfismului VNTR al insulinei se mentioneaz, c acest polimorfism este responsabil doar
pentru 6,6% din cazurile de diabetului n populatia studiat [265]. Studierea asociatiilor
polimorfismului genei insulinei cu indicii antropometrici (IMC, raportul abdomen/coaps),
fiziologici (TA) si biochimici (glicemia bazal, insulina seric, profilul lipidelor, indicii
sensibilittii la insulin si a functiei celulelor pancreatice) la 5646 indivizi nscuti n Finlanda
n 1966 nu au relevat legturi semnificative ntre polimorfismul genei insulinei cu parametrii
studiati [39]. Datele proprii sun n concordant cu rezultatele publicatiilor citate. n literatura
accesibil nu au fost gsite publicatii referitor la riscul infarctului miocardic sau ictusului
150
cerebral n legtur cu polimorfismul genei insulinei, desi datele obtinute n studiul propriu
sugereaz existenta legturii, cel putin la nivel statistic, a polimorfismului studiat cu frecventa
infarctelor de miocard.
Lucrrile publicate n ultimii ani relateaz, c polimorfismul IRS-1 este important n
procesele de activare complet a PI3K si de mediere a translocrii receptorului GLUT4 n
rspuns la actiunea insulinei, ce poate modifica semnalizarea metabolic a insulinei la pacientii
cu diabet zaharat tip 2 [116], iar la hipertensivi este legat de rezistenta la insulin si de indexul
masei corporale [325]. Rezultatele prezentului studiu, n care gradele extreme de obezitate au
fost decelate numai la purttorii alotipului R (ai genotipurilor IR si RR - 6,5% si 6,7%,
respectiv), (p
(II-IR)
< 0,05; p
(II-RR)
< 0,01) vin n confirmarea rezultatelor publicate anterior de alti
cercettori. n plus, portajul alotipului R n prezentul studiu a fost legat cu grade extreme de
hipertensiune, fenomen, care si poate gsi explicatia n fenomenul de clusterizare a obezittii cu
hipertensiunea arterial. n literatur exist indicatii, c polimorfismul genelor IRS-1 si IRS-2
poate modifica rspunsul organismului la modificrile stilului de viat prin schimbarea masei
corporale, ns nu si tranzitia de la toleranta dereglat la glucoz la diabet zaharat tip 2 [233]. Pe
de alt parte, a fost demonstrat legtura polimorfismului G972R al genei IRS-1 cu sensibilitatea
redus la insulin la pacientii obezi, ce poate indica asupra interactiunii variantelor polimorfe ale
genei si obezitate n sensul reducerii sensibilittii la insulin [33]. n studiul propriu nu s-au
identificat diferente statistic semnificative ntre purttorii diferitor alotipuri ai IRS-1 n privinta
indicilor de obezitate abdominal si de glicemie bazal, a concentratiei de colesterol sangvin, a
diabetului zaharat si numrului de componente ale sindromului metabolic. Ultima este n
concordant cu datele publicate anterior.
Genotiparea a 3684 de reprezentanti selectati din cohorta de cca. 23000 de indivizi a
relevat, c pacientii cu varianta 972Arg a IRS-1 aveau concentratii mai nalte de insulin seric
(p=0,024) si concentratii mai reduse de trigliceride n plasm (p=0,001), n comparatie cu
nepurttorii acestei variante. Asociatiile mentionate fiind mai manifeste n lotul de pacienti cu
IMC sporit, desi statistic nesemnificativ. Asadar, rezultatele genotiprii ntr-un lot mare de
indivizi au demonstrat, c polimorfismul IRS-1 Gly972Arg este legat cu concentratiile bazale
mai mari de insulin si concentratii mai reduse de trigliceride. Se presupune, c impactul
polimorfismului genei IRS-1 asupra dezvoltrii dereglrilor metabolice si, n special n privinta
obezittii, nu este att de semnificativ cum s-a presupus anterior [205]. Abate N. et al., ns, nu
au putut observa diferente n frecventa variantelor polimorfe Gly972Arg ale IRS-1 n diferite
populatii n functie de sensibilitate la insulin [1]. n prezentul studiu portajul alelei R (grupele
IR si RR) a fost legat de hiperglicemie de dou ori mai frecvent (54,2%), dect lipsa acestei alele
(25,0%; grupa II), (p < 0,05). Rezultatele controverse si pot gsi explicatia n faptul, c PPAR2
151
functioneaz diferit pe fondalul diferitor variante ale polimorfismului Gly972Arg ale IRS-1
[381].
Desi n prezentul studiu diferente statistic semnificative ntre loturile comparate n
privinta frecventei si claselor functionale ale anginei pectorale nu au fost nregistrate, frecventa
infarctelor de miocard la purttorii genotipului II a constituit 43,8%, la purttorii genotipului RR
25% si la purttorii genotipului IR 6,6% (p
(II-IR)
< 0,01). Diferentele au fost veridice att n
cazul infarctelor suportate o singur dat (p
(II-IR)
< 0,05), ct si n privinta infarctelor de miocard
repetate (p
(II-IR)
< 0,05). Studiile efectuate n anii 90 ai secolului XX au demonstrat, c mutatia
Gly972Arg a genei IRS-1 prezint un factor de risc independent de cardiopatie ischemic.
Mutatia mentionat majora semnificativ riscul de CPI la persoanele obeze si la pacientii cu
manifestri ale sindromului metabolic, iar purttorii ei aveau profilul lipidelor mai aterogen, ceea
ce a permis implicarea potential a acestui polimorfism n patogenia dereglrilor lipidice asociate
cardiopatiei ischemice [32]. Studiul efectuat de Liu R. et al. n populatia chinez de vrsta a
treia, de asemenea, a relevat legtura polimorfismului genei IRS-1 cu cardiopatia ischemic
[249]. Asadar, rezultatele noastre sunt n concordant cu rezultatele n domeniu, obtinute de alti
cercettori n alte populatii ale lumii.
Studierea polimorfismului IRS-1 la 1018 indivizi sntosi cu vrste cuprinse ntre 40 si
65 ani, realizat de Holzl B. et al., a demonstrat, c prezenta alelei Arg972 se asociaz cu valori
mai reduse ale complexului intima-media n arterele carotide, care era asociat cu concentratii mai
reduse de apolipoprotein B la purttori, efectul protector al acestei mutatii fiind mai pronuntat
n cazul valorilor tensionale sistolice nalte [183]. n studiul propriu numrul de ictusuri
cerebrale suportate nu se deosebea veridic n loturile comparate, ns afectiunile aterosclerotice
bivasculare se depistau la 14,3% din purttorii genotipului II, la 7,7% din purttorii genotipului
RR si la 0,0% din purttorii IR (p
(II-IR)
< 0,05). Deosebiri ntre loturi n privinta grosimii
complexului intima-media nu au fost constatate. Aceasta diferent poate fi explicat prin faptul,
c n studiul Holzl B. et al. au fost examinati indivizii sntosi, iar n prezentul studiu - pacienti
hipertensivi, la care ponderea dereglrilor metabolice proaterogene este nalt.
Polimorfismul genei interleukinei-6.
Studiul polimorfismului IL-6 atest, c grade extreme de obezitate n lotul examinat se
deceleaz la 14,8% din purttorii genotipului BB, la 5,1% din purttorii genotipului AB si nici la
unul (0,0%) din purttorii genotipului AA (p
(AA-BB)
< 0,01; p
(AA-AB)
< 0,05). Diferente statistic
semnificative n privinta frecventei obezittii abdominale, concentratiilor de colesterol total,
valorilor glicemiei ce depsesc nivelele optime sau a diabetului zaharat nu s-au identificat. Cel
putin un criteriu diagnostic al sindromului metabolic se decela mai frecvent (68,8%) la purttorii
152
genotipului BB, ns trei criterii pozitive si mai multe, prezente concomitent la un pacient, s-au
relatat mai frecvent la heterozigotii AB (33,3%) (p
(AA-AB)
< 0,05; p
(BB-AB)
< 0,05). Lucrrile
recente demonstreaz convingtor legtura polimorfismului genei IL-6 cu dereglrile metabolice
proaterogene. S-a constatat o legtura a polimorfismului IL-6 -174G > C att cu concentratiile
serice ale IL-6, ct si cu IMC sporit la pacientii cu diabet zaharat tip 2 [376, 377]. Rezultate
similare s-au relevat n studiul KORA S4, care a inclus 878 persoane normoglicemice [159].
Hamid Y.H. et al. n baza examinrii a 7553 europeni din Danemarca relateaz, c alela 174-G
se asociaz cu rezistent la insulin (p<0,02) si dislipidemie (p<0,007), iar alela C-572 - cu
concentratii sporite de insulin seric n TTGO (p<0,0005). Genotipurile complexe si analiza
gaplotipurilor a 3 variante ale promotorului IL6 a demonstrat asocieri cu diabetul zaharat tip 2
(p<0,002), obezitate (p<0,02) si sindromul metabolic (p<0,01) astfel sugernd, c
polimorfismele unei singure nucleotide n regiunea promotorie a genei IL-6 se pot asocia cu o
serie de trsturi ale sindromului metabolic la europoizi [173]. La pacientii din lotul de studiu
valorile glicemiei bazale mai mari de 6,1 mmol/l s-au nregistrat la 38,4% din purttorii
genotipului AA, la 38,4% din purttorii genotipului AB si numai la 19,2% din purttorii
genotipului BB (p
(AA-BB)
< 0,05). n mod similar, concentratii majorate de trigliceride sangvine
(_ 1,7mmol/l) s-au depistate la 47,4% din purttorii genotipului AA, la 37,8% din purttorii
genotipului AB si numai la 8,3% din purttorii genotipului BB (p
(AA-BB)
< 0,05; p
(BB-AB)
< 0,05).
Criteriul IDF Concentratia bazal a glucozei n plasm _ 5,6mmol/l sau diagnosticul de diabet
tip 2 confirmat anterior a fost pozitiv la 52,9% din purttorii genotipului AA, la 48,0% din
purttorii genotipului AB si numai la 20,0% din purttorii genotipului BB (p
(AA-BB)
< 0,01; p
(BB-
AB)
< 0,01). Aceste date sustin conceptul, c polimorfismul genei IL-6 se asociaz cu o serie de
trsturi ale sindromului metabolic. Se presupune, c polimorfismul promotorului IL-6 174-G/C
reprezint un marcher care poate facilita identificarea precoce a indivizilor "vulnerabili", aflati la
un grad sporit de risc al maladiilor legate de vrst si obezitate [99].
153
NCHEIERE
Rezultatele prezentului studiu atest, c prevalenta dereglrilor din componenta
sindromului metabolic, legate cu dezvoltarea diabetului zaharat si progresarea accelerat a
afectiunilor aterosclerotice, este semnificativ n toate populatiile studiate pn n prezent.
Republica Moldova nu prezint o exceptie n acest sens. Rmne, ns, studiat insuficient
problema legturilor reciproce dintre statutul social, stilul de viat, caracterul de alimentatie si
instalarea acestor dereglri. Opinia rspndit, c dereglrile metabolice proaterogene si
prodiabetice, cum ar fi alterarea tolerantei la glucoz, dislipidemia, obezitatea predomin n trile
economic dezvoltate, ar trebui s fie revzut. Rezultatele studiului CINDI si datele proprii
demonstreaz convingtor, c aceste dereglri au n Republica Moldova o prevalent similar
celei n trile dezvoltate. Asadar, acest aspect al problemei necesit o cercetare ulterioar n
scopul elaborrii unor activitti de profilaxie primar si secundar la nivel populational.
Rezultatele studiilor n domeniu, realizate n alte tri, si datele proprii demonstreaz, c
dereglrile metabolice au tendint de a se manifesta n clustere. Acest fenomen a fost
convingtor demonstrat n prezentul studiu, fiind mult mai pronuntat n lotul de pacienti cu valori
tensionale nalte. n plus, la pacientii cu dereglri metabolice, care se ncadreaz n definitia
sindromului metabolic conform IDF, riscurile de dezvoltare a diabetului zaharat tip 2, a
infarctelor de miocard si a ictusurilor cerebrale au fost vdit sporite. Luarea n consideratie a
acestui aspect este important n vederea determinrii mai rationale a contingentelor de populatie
cu un risc nalt de diabet zaharat tip 2 si de complicatii cardiovasculare, elaborrii criteriilor cost-
eficient n determinarea loturilor pentru examinare activ mai aprofundat pentru elucidarea
precoce si corijarea factorilor de risc. Pe de alt parte, n literatur exist indicatii, c prezenta
dereglrilor constituente ale sindromului metabolic, ca atare, influenteaz evolutia clinic a
complicatiilor cerebrovasculare si statutul cognitiv al indivizilor cu acest sindrom [29]. Directia
mentionat de cercetare, probabil, va avea o valoare aplicativ substantial din motivul, c
tratamentul factorilor de risc, componente ale sindromului metabolic, poate conduce la reducerea
riscului de complicatii pn la declansarea diabetului zaharat [293].
Fenomenul de insulinorezistent, conform opiniei majorittii cercettorilor, prezint
veriga principal n dezvoltarea dereglrilor metabolice, care duc la accelerarea aterosclerozei,
ns mecanismele de dezvoltare a insulinorezistentei, ca atare, rmn insuficient cunoscute att
din perspectiva consecutivittii antrenrii mecanismelor patogenetice, care influenteaz
dezvoltarea lui, ct si din perspectiva mecanismelor genetice predispozante. n prezentul studiu
nu s-a reusit identificarea unei singure gene cu efect major n dezvoltarea sindromului metabolic,
desi o serie de gene manifest legturi cu anumite componente ale acestui sindrom la
hipertensivi. Rezultatele lucrrilor studiate, de asemenea demonstreaz, c sindromul metabolic
154
este o stare multifactorial, dezvoltarea creia implic factori genetici, factorul stilului de viat si
factorul mediului. Identificarea altor gene candidate, implicate n dezvoltarea sindromului
metabolic, va permite studierea mai aprofundat a interactiunilor intergenice importante pentru
instalarea acestui complex dismetabolic, precum si a interactiunilor dintre stilul de viat, factorii
mediului si polimorfismul genelor candidate. Cercetrile de acest gen vor necesita loturi de
studiu reprezentative mult mai extinse pentru identificarea interactiunilor mentionate. n acest
context, studiile de caracter genetico-epidemiologic si cele care vor implica familiile n calitate
de unitti de studiu vor fi de o valoare major.
O directie de perspectiv n studierea bazelor genetice ale dereglrilor complexe din
componenta sindromului metabolic si a complicatiilor acestuia este scanarea ntregului genom
pentru stabilirea locusurilor nsusirilor cantitative (Quantitative Trait Locus, QTL). Lucrrile n
acest domeniu, realizate n ultimul deceniu n diferite populatii cu utilizarea tehnicilor respective
de analiz a genomului, deja au produs rezultate promittoare [141, 224, 250, 305, 374, 390].
155
CONCLUZII
1. Prevalenta sindromului metabolic n definitia IDF, conform datelor adresabilittii,
constituie 23,7%, fiind de 7,27% - la pacientii normotensivi si de 38,7% - la hipertensivi.
2. Prevalenta persoanelor supraponderale constituie 36,8%, iar a persoanelor cu diferite
grade de obezitate 32,0%. Prevalenta obezittii abdominale n definitia IDF constituie 71,7%.
Prevalenta hipertensiunii arteriale, conform datelor adresabilittii, constituie 48,5%, a
persoanelor cu valori ale glicemiei depsind nivelele optime - 13,3%, iar a persoanelor cu valori
ale colesterolului total mai mari de cele optime - 32,1%. Microalbuminuria se atest la 15,7-
19,1% din populatia studiat, n functie de metoda de identificare.
3. La pacientii cu sindrom metabolic se atest afectarea prin ateroscleroz a vaselor de
calibru mai mare, iar plcile aterosclerotice mai frecvent sunt de consistent eterogen, purtnd
un grad major de risc de destabilizare si, deci, de complicatii.
4. La pacientii cu sindrom metabolic infarctul de miocard se atest de 5,6 ori, ictusul
cerebral de 2 ori, iar diabetul zaharat de 5,6 ori mai frecvent, dect la hipertensivii fr sindrom
metabolic. Riscul relativ al diabetului zaharat tip 2 la pacientii cu sindrom metabolic constituie
5,57, al ictusului cerebral - 2,13 si al infarctului de miocard - 5,55.
5. Cele mai viguroase rezultate n determinarea insulinorezistentei s-au remarcat prin
dozarea insulinei n ser, indiferent de clasificatia sindromului metabolic utilizat. Dozarea
peptidei C n ser si metoda HOMA au o putere diagnostic pozitiv si o sensibilitate si
specificitate mai redus, dect dozarea insulinei n ser.
6. Portajul alotipului D al genei ECA la pacientii hipertensivi este legat de valori majorate
ale IMC, hipercolesterolemie, un numr mai mare de criterii ale sindromului metabolic prezente
concomitent la un pacient, precum si cu o frecventa mai mare de ictusuri cerebrale si de infarcte
miocardice.
7. Portajul alotipului C al genei AGTR-1 este legat de un grad mai avansat de obezitate,
dereglri mai pronuntate ale metabolismului glucidic si lipidic, induratie mai marcant a
complexului intima-media, precum si cu frecvent nalt a ictusurilor cerebrale.
8. Portajul genotipului Asp/Asp al NO-sintetazei este legat pozitiv de un grad mai avansat
de obezitate, valori mai nalte tensiuonale si cu un risc major de ictusuri cerebrale.
9. Portajul genotipului Asp/Asp al NO-sintetazei este legat negativ cu numrul de
componente ale sindromului metabolic, prezente concomitent la un pacient, si cu riscul de infarct
miocardic.
10. Portajul alotipului bb al NOS la pacientii hipertensivi este legat cu un grad mai
avansat de obezitate abdominal, dereglri mai pronuntate ale metabolismului glucidic, diabet
zaharat tip 2 manifest si un risc major de infarct miocardic.
156
11. Portajul genotipului aa al NOS este legat de valori extrem de elevate ale tensiunii
arteriale (HTA de gr. III) si cu tendint de ictusuri cerebrale mai frecvente.
12. n cazul polimorfismului VNTR al genei insulinei, portajul alelei I, si, n special, n
starea homozigot I/I este legat de valori tensionale mai nalte de cele optime si de prezenta
dereglrilor multiple din componenta sindromului metabolic. Portajul alelei III, si, n special, n
stare homozigot III/III este legat de frecventa sporit a infarctelor de miocard la pacientii
hipertensivi.
13. Portajul alelei R al IRS-1 se asociaz statistic veridic cu grade extreme de obezitate,
de hiperglicemie si cu diabetul zaharat tip 2. Portajul alelei I n stare homozigot II statistic
semnificativ se asociaz cu un risc major de infarct miocardic.
14. Polimorfismul genei IL-6 este implicat n mecanismele de reglare a metabolismului
glucidic si lipidic. Portajul alotipului B se asociaz cu un risc major de dezvoltare a gradelor
extreme de obezitate. Portajul alotipului A se asociaz cu dezvoltarea dereglrilor multiple din
componenta SM, a hipertrigliceridemiei, hiperglicemiei si a diabetului zaharat tip 2 .
15. Specificul dereglrilor componente ale sindromului metabolic si manifestrile clinice
la pacientii hipertensivi sunt conditionate de polimorfismele genelor candidate, implicate n
procesele de reglare a functionrii sistemelor renin-angiotensin-aldosteron, insulina-IRS, NO-
sintetazei si interleukinei-6.
157
RECOMANDRI PRACTICE
1. Reiesind din faptul, c sindromul metabolic are o prevalent major n populatie, n
general. si, n special, n populatia hipertensiv si acest sindrom este legat de un risc nalt de
diabetul zaharat tip 2, infarct miocardic si ictus cerebral, se recomand screening-ul SM n
populatie, n general, si, n special, n lotul pacientilor hipertensivi n vederea implementrii
precoce a activittilor de profilaxie a complicatiilor cardiovasculare.
2. Pentru realizarea screening-ului la nivelul sectorului de asistent medical primar este
argumentat aplicarea criteriilor diagnostice ale sindromului metabolic n definitia IDF cu
modificri, implementarea crora este accesibil din punct de vedere organizatoric si economic.
Volumul de explorri recomandat include: msurarea tensiunii arteriale, a circumferintei
abdomenului, a glicemiei bazale sau postprandiale, a colesterolului total sangvin, estimarea
riscului cardiovascular adugat, conform recomandrilor ESH/ESC si ghidului national
Hipertensiunea arterial.
3. n etapa secund, n scopul confirmrii diagnosticului de sindrom metabolic, se
recomand aplicarea criteriilor diagnostice ale IDF (2005). Volumul de explorare va include:
msurarea tensiunii arteriale, a circumferintei abdomenului, a glicemiei bazale sau postprandiale,
testul de tolerant la glucoz oral, estimarea concentratiilor serice de colesterol total, trigliceride
si HDL-colesterol, estimarea riscului cardiovascular adugat, conform recomandrilor ESH/ESC
si ghidului national Hipertensiunea arterial.
4. n etapa tert se recomand volumul urmtor de examinare a pacientilor cu sindrom
metabolic n vederea confirmrii si detalierii diagnosticului: msurarea tensiunii arteriale, a
circumferintei abdomenului, a glicemiei bazale sau postprandiale, testul de tolerant la glucoz
oral, estimarea concentratiilor serice de colesterol total, trigliceride si de HDL-colesterol,
estimarea microalbuminuriei, determinarea concentratilor de insulin seric si de peptid C n ser
cu calcularea gradului de insulinorezistent prin metodele HOMA sau QUICKI.
5. n pofida constatrii frecventei nalte de diabet zaharat, a complicatiilor
cardiovasculare si cerebrovasculare la pacientii hipertensivi cu sindrom metabolic si fr acesta,
n functie de portajul anumitor genotipuri din sistemul RAAS, NOS, al insulinei, IRS-1 si IL-6,
genotiparea pacientilor hipertensivi n mas nu este nc suficient argumentat, fiind ns
necesar n scopuri de acumulare a unor dovezi viguroase pentru elaborarea unor sisteme
complexe de estimare a riscului de diabet zaharat tip 2 si cardiovascular, care vor include si
componenta genetic a acestui risc.
158
BIBLIOGRAFIE
1. ABATE, N., CARULLI, L., CABO-CHAN, A., JR. et al. Genetic Polymorphism PC-1
K121Q and Ethnic Susceptibility to Insulin Resistance. J Clin Endocrinol Metab, 2003. 88(12):
p. 5927-5934.
2. ABDOLLAHI, M.R., GAUNT, T.R., SYDDALL, H.E. et al. Angiotensin II type I receptor
gene polymorphism: anthropometric and metabolic syndrome traits. J Med Genet, 2005. 42(5):
p. 396-401.
3. ABDOLLAHI, M.R., LEWIS, R.M., GAUNT T. R. et al. Quantitated transcript haplotypes
(QTH) of AGTR1, reduced abundance of mRNA haplotypes containing 1166C (rs5186:A>C),
and relevance to metabolic syndrome traits. Human Mutation, 2007. 28(4): p. 365-373.
4. ABRAHAMSON, M.J. A 74-year-old woman with diabetes. JAMA, 2007. 297(2): p. 196-
204.
5. ACARTURK, E., ATTILA, G., BOZKURT, A. et al. Insertion/deletion polymorphism of
the angiotensin converting enzyme gene in coronary artery disease in southern Turkey. J
Biochem Mol Biol, 2005. 38(4): p. 486-490.
6. AHREN, B., HAVEL, P. J., PACINI, G., CIANFLONE, K. Acylation stimulating protein
stimulates insulin secretion. Int J Obes Relat Metab Disord, 2003. 27(9): p. 1037-1043.
7. AIHW. Personmicroalbumin level (measured), total milligrams per litre N[NNN].N.
METeOR. Metadata Online Registry 2008 [cited 2008 10.07]; Available from:
http://meteor.aihw.gov.au/content/index.phtml/itemId/270335.
8. AL-SHAIBANI, H., EL-BATISH, M., SORKHOU, I. et al. Prevalence of insulin resistance
syndrome in a primary health care center in Kuwait. Fam Med, 2004. 36(8): p. 540.
9. ALBERTI, K.G., ZIMMET, P., SHAW, J. IDF Epidemiology Task Force Consensus
Group. The metabolic syndrome a new worldwide definition. Lancet, 2005(366): p. 1059-
1062.
10. ALDERTON, W.K., COOPER, C.E., KNOWLES, R.G. Nitric oxide synthases: structure,
function and inhibition. Biochem J, 2001. 357(Pt 3): p. 593-615.
11. ALESSI, M.-C. AND JUHAN-VAGUE, I. PAI-1 and the Metabolic Syndrome: Links,
Causes, and Consequences. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006. 26(10): p. 2200-2207.
12. ALEXANDER, C.M., LANDSMAN, P.B., TEUTSCH, S.M. et al. NCEP-defined
metabolic syndrome, diabetes, and prevalence of coronary heart disease among NHANES III
participants age 50 years and older. Diabetes, 2003. 52(5): p. 1210-1214.
13. ALI RAZA, J., MOVAHED, A. Current concepts of cardiovascular diseases in diabetes
mellitus. Int J Cardiol, 2003(89): p. 123-134.
14. ALJADA, A., GARG, R., GHANIM, H. et al. Nuclear Factor-{{kappa}}B Suppressive and
159
Inhibitor-{{kappa}}B Stimulatory Effects of Troglitazone in Obese Patients with Type 2
Diabetes: Evidence of an Antiinflammatory Action? J Clin Endocrinol Metab, 2001. 86(7): p.
3250-3256.
15. ALJADA, A., GHANIM, H., MOHANTY, P. et al. Insulin Inhibits the Pro-Inflammatory
Transcription Factor Early Growth Response Gene-1 (Egr)-1 Expression in Mononuclear Cells
(MNC) and Reduces Plasma Tissue Factor (TF) and Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1)
Concentrations. J Clin Endocrinol Metab, 2002. 87(3): p. 1419-1422.
16. ALJADA, A., GHANIM, H., MOHANTY, P. et al. Glucose intake induces an increase in
activator protein 1 and early growth response 1 binding activities, in the expression of tissue
factor and matrix metalloproteinase in mononuclear cells, and in plasma tissue factor and matrix
metalloproteinase concentrations. Am J Clin Nutr, 2004. 80(1): p. 51-57.
17. ALJADA, A., MOHANTY, P., GHANIM, H. et al. Increase in intranuclear nuclear factor
{kappa}B and decrease in inhibitor {kappa}B in mononuclear cells after a mixed meal: evidence
for a proinflammatory effect. Am J Clin Nutr, 2004. 79(4): p. 682-690.
18. ALVAREZ-AGUILAR, C., ENRQUEZ-RAMREZ, M.L., FIGUEROA-NUEZ, B. et al.
Association between angiotensin-1 converting enzyme gene polymorphism and the metabolic
syndrome in a Mexican population. Exp Mol Med, 2007. 39(3): p. 327-334.
19. ALVAREZ, R., REGUERO, J.R., BATALLA, A. et al. Angiotensin-converting enzyme
and angiotensin II receptor 1 polymorphisms: association with early coronary disease.
Cardiovasc Res, 1998. 40(2): p. 375-379.
20. ANDERSON, E.A., HOFFMAN, R.P., BALON, T.W. et al. Hyperinsulinemia produces
both sympathetic neural activation and vasodilation in normal humans. J Clin Invest, 1991.
87(6): p. 2246-2252.
21. ANDREOZZI, F., LARATTA, E., SCIACQUA, A. et al. Angiotensin II Impairs the Insulin
Signaling Pathway Promoting Production of Nitric Oxide by Inducing Phosphorylation of Insulin
Receptor Substrate-1 on Ser312 and Ser616 in Human Umbilical Vein Endothelial Cells. Circ
Res, 2004. 94(9): p. 1211-1218.
22. ANESTIADI, Z. Diabetul zaharat II, in Endocrinologia clinic. Curs de prelegeri., Z.
Anestiadi, Editor. 2004, Medicina: Chisinu. p. 181-212.
23. ARIYARATNAM, R., CASAS, J.P., WHITTAKER, J. et al. Genetics of Ischaemic Stroke
among Persons of Non-European Descent: A Meta-Analysis of Eight Genes Involving aprox.
32,500 Individuals. PLoS Medicine, 2007. 4(4): p. e131.
24. ASHLEY, E., CHUN, H.J., AND QUERTERMOUS, T. Opposing cardiovascular roles for
the angiotensin and apelin signaling pathways. J Mol Cell Cardiol, 2006. 41(5): p. 778-781.
25. ASO, Y., WAKABAYASHI, S., YAMAMOTO, R. et al. Metabolic Syndrome
160
Accompanied by Hypercholesterolemia Is Strongly Associated With Proinflammatory State and
Impairment of Fibrinolysis in Patients With Type 2 Diabetes: Synergistic effects of plasminogen
activator inhibitor-1 and thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor. Diabetes Care, 2005. 28(9):
p. 2211-2216.
26. AUSTIN, M.A., EDWARDS, K.L., MCNEELY, M.J. et al. Heritability of Multivariate
Factors of the Metabolic Syndrome in Nondiabetic Japanese Americans. Diabetes, 2004. 53(4):
p. 1166-1169.
27. AVOGARO, P., CREPALDI, G., ENZI, G., TIENGO, A. Association of hyperlipidemia,
diabetes mellitus and mild obesity. Acta Diabetol. Lat., 1967(4): p. 572 - 590.
28. AVRAMOGLU, R.K., BASCIANO, H., ADELI, K. Lipid and lipoprotein dysregulation in
insulin resistant states. Clin Chim Acta, 2006. 368(1-2): p. 1-19.
29. BJENARU, O. Relatia intre sindromul metabolic si functiile cerebrale n conditii normale
si patologice. Revista Romana de Neurologie 2008 [cited 2009 17.01]; Available from:
http://www.emcb.ro/article.php?story=20080801122725301.
30. BANERJEE, I., GUPTA, V., GANESH, S. Association of gene polymorphism with genetic
susceptibility to stroke in Asian populations: a meta-analysis. Journal of Human Genetics, 2007.
52(3): p. 205-219.
31. BANERJI, M.A., FARIDI, N., ATLURI, R. et al. Body Composition, Visceral Fat, Leptin,
and Insulin Resistance in Asian Indian Men. J Clin Endocrinol Metab, 1999. 84(1): p. 137-144.
32. BARONI, M.G., DANDREA, M.P., MONTALI, A. et al. A Common Mutation of the
Insulin Receptor Substrate-1 Gene Is A Risk Factor for Coronary Artery Disease. Arterioscler
Thromb Vasc Biol, 1999. 19(12): p. 2975-2980.
33. BARONI, M.G., LEONETTI, F., SENTINELLI, F. et al. The G972R variant of the insulin
receptor substrate-1 (IRS-1) gene is associated with insulin resistance in "uncomplicated" obese
subjects evaluated by hyperinsulinemic-euglycemic clamp. J Endocrinol Invest, 2004. 27(8): p.
754-759.
34. BASTARD, J.P., MAACHI, M., VAN NHIEU, J.T. et al. Adipose tissue IL-6 content
correlates with resistance to insulin activation of glucose uptake both in vivo and in vitro. J Clin
Endocrinol Metab, 2002. 87(5): p. 2084-2089.
35. BAUMER, A.T., TEN FREYHAUS, H., SAUER, H. et al. Pi3 kinase-dependent membrane
recruitment of rac-1 and p47phox is critical for alpha PDGF receptor-induced production of
reactive oxygen species. J. Biol. Chem., 2007: p. M704997200.
36. BAYOUMI, R., AL-YAHYAEE, S., ALBARWANI, S. et al. Heritability of Determinants
of the Metabolic Syndrome among Healthy Arabs of the Oman Family Study. Obesity, 2007.
15(3): p. 551-556.
161
37. BECK-NIELSEN, H. General characteristics of the insulin resistance syndrome: prevalence
and heritability. European Group for the study of Insulin Resistance (EGIR). Drugs, 1999. 58
Suppl 1: p. 7-10; discussion 75-82.
38. BELTOWSKI, J. Apelin and visfatin: unique "beneficial" adipokines upregulated in
obesity? Med Sci Monit, 2006. 12(6): p. RA112-119.
39. BENNETT, A., SOVIO, U., RUOKONEN, A. et al. No association between insulin gene
variation and adult metabolic phenotypes in a large Finnish birth cohort. Diabetologia, 2005.
48(5): p. 886-891.
40. BERGER, D., BARROSO, I., SOOS, M. et al. Genetic variants of insulin receptor
substrate-1 (IRS-1) in syndromes of severe insulin resistance. Functional analysis of Ala513Pro
and Gly1158Glu IRS-1. Diabetic Medicine, 2002. 19(10): p. 804-809.
41. BHUIYAN, A.R., CHEN, W., SRINIVASAN, S.R. et al. Interaction of G-protein [beta]3
Subunit and Nitric Oxide Synthase Gene Polymorphisms on Carotid Artery Intima-media
Thickness in Young Adults: The Bogalusa Heart Study. Am J Hypertens, 2008. 21(8): p. 917-
921.
42. BLAND, M. Pacuer pasmepa ntopxn. Kparxoe nneenne n nocrarncrnxy 2008 [cited
2008 09.07]; Available from: http://pubhealth.spb.ru/COPC/STATSH/ssize.htm.
43. BLOOMGARDEN, Z.T. Definitions of the Insulin Resistance Syndrome: The 1st World
Congress on the Insulin Resistance Syndrome. Diabetes Care, 2004. 27(3): p. 824-830.
44. BO-ABBAS, Y., BROUSSEAU, V., LOURIA, D. et al. Diabetes Prevention Program
Research Group. Reduction in the Incidence of Type 2 Diabetes with Lifestyle Intervention or
Metformin. N Engl J Med, 2002. 346(6): p. 393-403.
45. BODEN, G., JADALI, F., WHITE, J. et al. Effects of fat on insulin-stimulated carbohydrate
metabolism in normal men. J Clin Invest, 1991. 88(3): p. 960-966.
46. BODEN, G., LAAKSO, M. Lipids and glucose in type 2 diabetes: what is the cause and
effect? Diabetes Care, 2004. 27(9): p. 2253-2259.
47. BODEN, G., SHULMAN, G.I. Free fatty acids in obesity and type 2 diabetes: defining their
role in the development of insulin resistance and beta-cell dysfunction. Eur J Clin Invest, 2002.
32 (Suppl 3): p. 14-23.
48. BONEY, C.M., VERMA, A., TUCKER, R., VOHR, B. R. Metabolic Syndrome in
Childhood: Association With Birth Weight, Maternal Obesity, and Gestational Diabetes
Mellitus. Pediatrics, 2005. 115(3): p. e290-296.
49. BOUCHER, J., MASRI, B., DAVIAUD, D. et al. Apelin, a Newly Identified Adipokine
Up-Regulated by Insulin and Obesity. Endocrinology, 2005. 146(4): p. 1764-1771.
50. BRACALE, R., PASANISI, F., LABRUNA, G. et al. Metabolic syndrome and ADRB3
162
gene polymorphism in severely obese patients from South Italy. Eur J Clin Nutr, 2007. 61(10): p.
1213-1219.
51. BRANCA, F., NIKOGOSIAN, H., LOBSTEIN, T. The challenge of obesity in the WHO
European Region and the strategies for response: summary. 2007: WHO. 78 p.
52. BRAY, G.A., JABLONSKI, K.A., FUJIMOTO, W.Y. et al. Relation of central adiposity
and body mass index to the development of diabetes in the Diabetes Prevention Program. Am J
Clin Nutr, 2008. 87(5): p. 1212-1218.
53. BRINTON, E.A., EISENBERG, S., BRESLOW, J.L. Increased apo A-I and apo A-II
fractional catabolic rate in patients with low high density lipoprotein-cholesterol levels with or
without hypertriglyceridemia. J Clin Invest, 1991. 87(2): p. 536-544.
54. BROWNLEE, M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism.
Diabetes, 2005. 54(6): p. 1615-1625.
55. BRUUN, J.M., LIHN, A.S., MADAN, A.K. et al. Higher production of IL-8 in visceral vs.
subcutaneous adipose tissue. Implication of nonadipose cells in adipose tissue. Am J Physiol
Endocrinol Metab, 2004. 286(1): p. E8-13.
56. BUTTE, N.F., COMUZZIE, A.G., COLE, S.A. et al. Quantitative genetic analysis of the
metabolic syndrome in Hispanic children. Pediatr Res, 2005. 58(6): p. 1243-1248.
57. CAMPBELL, C.Y., NASIR, K., CARVALHO, J.A. et al. The Metabolic Syndrome Adds
Incremental Value to the Framingham Risk Score in Identifying Asymptomatic Individuals With
Higher Degrees of Inflammation. J Cardiometab Syndr, 2008. 3(1): p. 7-11.
58. CAMUS, J., Goutte, diabete, hyperlipemie: un trisyndrome metabolique. Rev. Rheumat.,
1966(33): p. 10 - 14.
59. CARSWELL, C.I., GOA, K. L. Losartan: In Diabetic Nephropathy. Drugs:Volume, 2003.
63(4): p. 407-414
60. CERIELLO, A. Oxidative stress and glycemic regulation. Metabolism, 2000. 49(2 Suppl 1):
p. 27-29.
61. CHAI, W., WU, Y., LI, G. et al. Activation of p38 mitogen-activated protein kinase
abolishes insulin-mediated myocardial protection against ischemia-reperfusion injury. Am J
Physiol Endocrinol Metab, 2008. 294(1): p. E183-189.
62. CHAKRAVARTHY, M.V., BOOTH, F. W. Eating, exercise, and "thrifty" genotypes:
connecting the dots toward an evolutionary understanding of modern chronic diseases. J Appl
Physiol, 2004. 96(1): p. 3-10.
63. CHAN, N., CHAN, J. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): a potential link between
endothelial dysfunction and cardiovascular diseases in insulin resistance syndrome?
Diabetologia, 2002. 45(12): p. 1609-1616.
163
64. CHARRIERE, G., COUSIN, B., ARNAUD, E. et al. Preadipocyte conversion to
macrophage. Evidence of plasticity. J Biol Chem, 2003. 278(11): p. 9850-9855.
65. CHAUDHURI, A., JANICKE, D., WILSON, M.F. et al. Anti-Inflammatory and
Profibrinolytic Effect of Insulin in Acute ST-Segment-Elevation Myocardial Infarction.
Circulation, 2004. 109(7): p. 849-854.
66. CHEN, W., LIU, P.H., HO, Y.Y. et al. Sibling recurrence risk ratio analysis of the
metabolic syndrome and its components over time. BMC Genetics, 2003. 4(Suppl 1): p. S33.
67. CHI, C.H., WANG, Y., WILSON, D. M., ROBINSON, T. N. Definition of metabolic
syndrome in preadolescent girls. J Pediatr, 2006. 148(6): p. 788-792.
68. CHO, H., MU, J., KIM, J.K. et al. Insulin Resistance and a Diabetes Mellitus-Like
Syndrome in Mice Lacking the Protein Kinase Akt2 (PKBbeta ). Science, 2001. 292(5522): p.
1728-1731.
69. CHURCH, T.S., BARLOW, C.E., EARNEST, C.P. et al. Associations Between
Cardiorespiratory Fitness and C-Reactive Protein in Men. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2002.
22(11): p. 1869-1876.
70. CIANFLONE, K., XIA, Z., CHEN, L.Y. Critical review of acylation-stimulating protein
physiology in humans and rodents. Biochim Biophys Acta, 2003. 1609(2): p. 127-143.
71. CODREANU, I., TANASE, A., SALI, V. et al. Preliminary Results of a Program for
Detection and Management of Chronic Kidney Disease, Hypertension, Diabetes and
Cardiovascular Disease in the Republic of Moldova. World Congress of Nephrology, 2007: p.
419.
72. COLOMBO, M.G., PARADOSSI, U., ANDREASSI, M.G. et al. Endothelial Nitric Oxide
Synthase Gene Polymorphisms and Risk of Coronary Artery Disease. Clin Chem, 2003. 49(3): p.
389-395.
73. COMBS, T.P., BERG, A.H., RAJALA, M.W. et al. Sexual differentiation, pregnancy,
calorie restriction, and aging affect the adipocyte-specific secretory protein adiponectin.
Diabetes, 2003. 52(2): p. 268-276.
74. CONROY, R.M., PYORALA, K., FITZGERALD, A.P. et al. Estimation of ten-year risk of
fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J, 2003. 24(11): p. 987-
1003.
75. COOK, S., WEITZMAN, M., AUINGER, P. et al. Prevalence of a Metabolic Syndrome
Phenotype in Adolescents: Findings From the Third National Health and Nutrition Examination
Survey, 1988-1994. Arch Pediatr Adolesc Med, 2003. 157(8): p. 821-827.
76. Correction. Circulation, 2005. 112(17): p. e298.
77. COSTA, L.A., CANANI, L.H., MAIA, A.L. et al. The ACE Insertion/Deletion
164
Polymorphism Is Not Associated With the Metabolic Syndrome (WHO Definition) in Brazilian
Type 2 Diabetic Patients. Diabetes Care, 2002. 25(12): p. 2365-2366.
78. CRYER, P.E. Hypoglycemia, in Harrison's Principles of Internal Medicine, D.L. Casper,
Braunvald, E., Fauci, A. S et al. Editor. 2005, McGraw-Hill: New York, NY. p. 2180-2185.
79. DALLONGEVILLE, J., GRUPPOSO, M.-C., COTTEL, D. et al. Association between the
metabolic syndrome and parental history of premature cardiovascular disease. Eur Heart J, 2006.
27(6): p. 722-728.
80. DANAEI, G., LAWES, C.M., VANDER HOORN, S. et al. Global and regional mortality
from ischaemic heart disease and stroke attributable to higher-than-optimum blood glucose
concentration: comparative risk assessment. Lancet, 2006. 368(9548): p. 1651-1659.
81. DANDONA, P., ALJADA, A., BANDYOPADHYAY, A. Inflammation: the link between
insulin resistance, obesity and diabetes. Trends Immunol, 2004. 25(1): p. 4-7.
82. DANDONA, P., ALJADA, A., CHAUDHURI, A. et al. Metabolic Syndrome: A
Comprehensive Perspective Based on Interactions Between Obesity, Diabetes, and
Inflammation. Circulation, 2005. 111(11): p. 1448-1454.
83. DANDONA, P., ALJADA, A., GHANIM, H. et al. Increased Plasma Concentration of
Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF) and MIF mRNA in Mononuclear Cells in the
Obese and the Suppressive Action of Metformin. J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89(10): p.
5043-5047.
84. DANDONA, P., ALJADA, A., MOHANTY, P. et al. Insulin Suppresses Plasma
Concentration of Vascular Endothelial Growth Factor and Matrix Metalloproteinase-9. Diabetes
Care, 2003. 26(12): p. 3310-3314.
85. DANDONA, P., ALJADA, A., MOHANTY, P. et al. Insulin Inhibits Intranuclear Nuclear
Factor {{kappa}}B and Stimulates I{{kappa}}B in Mononuclear Cells in Obese Subjects:
Evidence for an Anti-inflammatory Effect? J Clin Endocrinol Metab, 2001. 86(7): p. 3257-3265.
86. DANDONA, P., ALJADA, A., CHAUDHURI, A. MOHANTY, P. Endothelial dysfunction,
inflammation and diabetes. Rev Endocr Metab Disord, 2004. 5(3): p. 189-197.
87. DANDONA, P., CHAUDHURI, A., ALJADA, A. Endothelial dysfunction and
hypertension in diabetes mellitus. Med Clin North Am, 2004. 88(4): p. 911-931, x-xi.
88. DANDONA, P., MOHANTY, P., GHANIM, H. et al. The Suppressive Effect of Dietary
Restriction and Weight Loss in the Obese on the Generation of Reactive Oxygen Species by
Leukocytes, Lipid Peroxidation, and Protein Carbonylation. J Clin Endocrinol Metab, 2001.
86(1): p. 355-362.
89. DANDONA, P., MOHANTY, P., HAMOUDA, W. et al. RAPID COMMUNICATION:
Inhibitory Effect of a Two Day Fast on Reactive Oxygen Species (ROS) Generation by
165
Leucocytes and Plasma Ortho-Tyrosine and Meta-Tyrosine Concentrations. J Clin Endocrinol
Metab, 2001. 86(6): p. 2899-2902.
90. DAVIAUD, D., BOUCHER, J., GESTA, S. et al. TNF{alpha} up-regulates apelin
expression in human and mouse adipose tissue. FASEB J., 2006. 20(9): p. 1528-1530.
91. DE GRAAF, J., HENDRIKS, J. C., DEMACKER, P. N., STALENHOEF, A.F.
Identification of multiple dense LDL subfractions with enhanced susceptibility to in vitro
oxidation among hypertriglyceridemic subjects. Normalization after clofibrate treatment.
Arterioscler Thromb, 1993. 13(5): p. 712-719.
92. DE LOGERIL, M. Essential Polysaturated Fatty Acids, Inflammation, Atherosclerosis and
Cardiovascular Diseases in Inflammation in the Pathogenesis of Chronic Diseases. The COX-2
Controversy R.E. Harris, Editor. 2007, Springer Netherlands. p. 283-297.
93. DEEDWANIA, P.C. Clinical significance of cardiovascular dysmetabolic syndrome. Curr
Control Trials Cardiovasc Med, 2002. 3(1): p. 2.
94. DEEDWANIA, P.C. Metabolic syndrome and vascular disease: is nature or nurture leading
the new epidemic of cardiovascular disease? Circulation, 2004(109): p. 2 - 4.
95. DELL'OMO, G., PENNO, G., PUCCI, L. et al. Abnormal capillary permeability and
endothelial dysfunction in hypertension with comorbid Metabolic Syndrome. Atherosclerosis,
2004. 172(2): p. 383-389.
96. DESPRES, J.P., LAMARCHE, B., MAURIEGE, P. et al. Hyperinsulinemia as an
independent risk factor for ischemic heart disease. N Engl J Med, 1996(334): p. 952-957.
97. DEVARAJ, S., JIALAL, I. Low-Density Lipoprotein Postsecretory Modification,
Monocyte Function, and Circulating Adhesion Molecules in Type 2 Diabetic Patients With and
Without Macrovascular Complications : The Effect of {alpha}-Tocopherol Supplementation.
Circulation, 2000. 102(2): p. 191-196.
98. DHINDSA, S. Differential effects of glucose and alcohol on reactive oxygen species
generation and intranuclear nuclear factor-kB in mononuclear cells. Metabolism, 2004. 53(3): p.
330-334.
99. DI RENZO, L., BERTOLI, A., BIGIONI, M. et al. Body composition and -174G/C
interleukin-6 promoter gene polymorphism: association with progression of insulin resistance in
normal weight obese syndrome. Curr Pharm Des, 2008. 14(26): p. 2699-2706.
100. DIKMEN, M., GONES, H.V., DEGIRMENCI, I. et al. Are the angiotensin-converting
enzime gene and acticity risk factors for stroke? Arquivos de Neuro-Psiquiatria, 2006. 64: p.
212-216.
101. DIMMELER, S., FLEMING, I., FISSLTHALER, B. et al. Activation of nitric oxide
synthase in endothelial cells by Akt-dependent phosphorylation. Nature, 1999. 399(6736): p.
166
601-605.
102. DOBIASOVA, M. Atherogenic Index of Plasma [Log(Triglycerides/HDL-Cholesterol)]:
Theoretical and Practical Implications. Clin Chem, 2004. 50(7): p. 1113-1115.
103. DU, K., HERZIG, S., KULKARNI, R.N. et al. TRB3: A tribbles Homolog That Inhibits
Akt/PKB Activation by Insulin in Liver. Science, 2003. 300(5625): p. 1574-1577.
104. DU, X., EDELSTEIN, D., OBICI, S. et al. Insulin resistance reduces arterial prostacyclin
synthase and eNOS activities by increasing endothelial fatty acid oxidation. J Clin Invest, 2006.
116(4): p. 1071-1080.
105. DU, X., MATSUMURA, T., EDELSTEIN, D. et al. Inhibition of GAPDH activity by
poly(ADP-ribose) polymerase activates three major pathways of hyperglycemic damage in
endothelial cells. J Clin Invest, 2003. 112(7): p. 1049-1057.
106. DUCIMETIERE, P., ESCHWEGE, E., PAPOZ, L. et al. Relationship of plasma insulin
levels to the incidence of myocardial infarction and coronary heart disease mortality in a middle-
aged population. Diabetologia, 1980(19): p. 205-210.
107. DUNCAN, G.E., LI, S.M., ZHOU, X.-H. Prevalence and Trends of a Metabolic Syndrome
Phenotype Among U.S. Adolescents, 1999-2000. Diabetes Care, 2004. 27(10): p. 2438-2443.
108. DUNCAN, J.A., SCHOLEY, J.W., MILLER, J.A. Angiotensin II type 1 receptor gene
polymorphisms in humans: physiology and pathophysiology of the genotypes. Curr Opin
Nephrol Hypertens, 2001. 10(1): p. 111-116.
109. DUSSERRE, E., MOULIN, P., VIDAL, H. Differences in mRNA expression of the
proteins secreted by the adipocytes in human subcutaneous and visceral adipose tissues. Biochim
Biophys Acta, 2000. 1500(1): p. 88-96.
110. ECKEL, R.H., GRUNDY, S.M., ZIMMET, P.Z. The metabolic syndrome. Lancet, 2005.
365(9468): p. 1415-1428.
111. EDWARDS, K.L., NEWMAN, B., MAYER, E. et al. Heritability of factors of the insulin
resistance syndrome in women twins. Genetic Epidemiology, 1997. 14(3): p. 241-253.
112. EHTISHAM, S., CRABTREE, N., CLARK, P. et al. Ethnic Differences in Insulin
Resistance and Body Composition in United Kingdom Adolescents. J Clin Endocrinol Metab,
2005. 90(7): p. 3963-3969.
113. EMANUELLI, B., PERALDI, P., FILLOUX, C. et al. SOCS-3 inhibits insulin signaling
and is up-regulated in response to TNF-a in the adipose tissue of obese mice. J. Biol. Chem.,
2001: p. M104602200.
114. ESH/ESC, European Society of HypertensionEuropean Society of Cardiology guidelines
for the management of arterial hypertension. Journal of Hypertension, 2003. 21: p. 10111053.
115. ESLER, M., RUMANTIR, M., KAYE, D., LAMBERT, G. The sympathetic neurobiology
167
of essential hypertension: disparate influences of obesity, stress, and noradrenaline transporter
dysfunction? Am J Hypertens 2001. 14(6 Pt 2): p. 139S-146S.
116. ESPOSITO, D.L., LI, Y., VANNI, C. et al. A Novel T608R Missense Mutation in Insulin
Receptor Substrate-1 Identified in a Subject with Type 2 Diabetes Impairs Metabolic Insulin
Signaling. J Clin Endocrinol Metab, 2003. 88(4): p. 1468-1475.
117. ESPOSITO, L., CARRERA, P., PONTIROLI, A.E. et al. Failure to detect Glut4-Ile383 and
IR-Gln1152 variants in NIDDM (non-insulin dependent diabetes mellitus) and control subjects
in an Italian population. Hum Genet, 1995. 95(1): p. 115-116.
118. ESTEVE, E., VILLUENDAS, G., MALLOLAS, J. et al. Polymorphisms in the interleukin-
6 receptor gene are associated with body mass index and with characteristics of the metabolic
syndrome. Clinical Endocrinology, 2006. 65(1): p. 88-91.
119. FABRIS, R., NISOLI, E., LOMBARDI, A.M. et al. Preferential channeling of energy fuels
toward fat rather than muscle during high free fatty acid availability in rats. Diabetes, 2001.
50(3): p. 601-608.
120. FAIN, J.N., BAHOUTH, S.W., MADAN, A.K. TNFalpha release by the nonfat cells of
human adipose tissue. Int J Obes Relat Metab Disord, 2004. 28(4): p. 616-622.
121. FAIN, J.N., MADAN, A.K., HILER, M.L. et al. Comparison of the release of adipokines by
adipose tissue, adipose tissue matrix, and adipocytes from visceral and subcutaneous abdominal
adipose tissues of obese humans. Endocrinology, 2004. 145(5): p. 2273-2282.
122. FAIRCHILD, T.A., FULTON, D., FONTANA, J.T. et al. Acidic hydrolysis as a mechanism
for the cleavage of the Glu(298)-->Asp variant of human endothelial nitric-oxide synthase. J Biol
Chem, 2001. 276(28): p. 26674-26679.
123. FARD, A., TUCK, C.H., DONIS, J.A. et al. Acute Elevations of Plasma Asymmetric
Dimethylarginine and Impaired Endothelial Function in Response to a High-Fat Meal in Patients
With Type 2 Diabetes. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2000. 20(9): p. 2039-2044.
124. FAROOQI, I.S., MATARESE, G., LORD, G.M. et al. Beneficial effects of leptin on
obesity, T cell hyporesponsiveness, and neuroendocrine/metabolic dysfunction of human
congenital leptin deficiency. J Clin Invest, 2002. 110(8): p. 1093-1103.
125. FASSHAUER, M., KLEIN, J., LOSSNER, U. et al. Negative regulation of adipose-
expressed galectin-12 by isoproterenol, tumor necrosis factor alpha, insulin and dexamethasone.
Eur J Endocrinol, 2002. 147(4): p. 553-559.
126. FASSHAUER, M., KRALISCH, S., KLIER, M. et al. Adiponectin gene expression and
secretion is inhibited by interleukin-6 in 3T3-L1 adipocytes. Biochem Biophys Res Commun,
2003. 301(4): p. 1045-1050.
127. FASSHAUER, M., PASCHKE, R. Regulation of adipocytokines and insulin resistance.
168
Diabetologia, 2003. 46(12): p. 1594-1603.
128. FEDERICI, M., PANDOLFI, A., DE FILIPPIS, E.A. et al. G972R IRS-1 Variant Impairs
Insulin Regulation of Endothelial Nitric Oxide Synthase in Cultured Human Endothelial Cells.
Circulation, 2004. 109(3): p. 399-405.
129. FEINSTEIN, R., KANETY H., PAPA M.Z. Tumor necrosis factor-alpha suppresses
insulin-induced tyrosine phosphorilation of insulin receptor and its substrates. J Biol Chem,
1993. 268: p. 26055-26058.
130. FERNANDEZ, M.L., RUIZ, R., GONZALEZ, M.A. et al. Association of NOS3 gene with
metabolic syndrome in hypertensive patients. Thrombosis and Haemostasis, 2004. 92(2): p. 413-
418.
131. FESTA, A., DAGOSTINO, R. JR., HOWARD, G. et al. Chronic subclinical inflammation
as part of the insulin resistance syndrome: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS).
Circulation 2000(102): p. 42-47.
132. FILIPPATOS, T.D., DERDEMEZIS, C.S., KIORTSIS, D.N. et al. Increased plasma levels
of visfatin/pre-B cell colony-enhancing factor in obese and overweight patients with metabolic
syndrome. J Endocrinol Invest, 2007. 30(4): p. 323-326.
133. FISCHBACH, F.T. A Manual of Laboratory and Diagnostic Tests 7th edition ed. 2003:
Lippincott Williams & Wilkins Publishers. PDB version.
134. FOLLI, F., KAHN, C.R., HANSEN, H. et al. Angiotensin II inhibits insulin signaling in
aortic smooth muscle cells at multiple levels. A potential role for serine phosphorylation in
insulin/angiotensin II crosstalk. J Clin Invest., 1997. 100(9): p. 2158-2169.
135. FONSECA, V., DESOUZA, C., ASNANI, S. et al. Nontraditional Risk Factors for
Cardiovascular Disease in Diabetes. Endocr Rev, 2004. 25(1): p. 153-175.
136. FORD, E.S. Prevalence of the metabolic syndrome defined by the International Diabetes
Federation among adults in the U.S. Diabetes Care, 2005. 28(11): p. 2745-2749.
137. FORD, E.S. Risks for All-Cause Mortality, Cardiovascular Disease, and Diabetes
Associated With the metabolic Syndrome. Diabetes Care, 2005(28): p. 17691778.
138. FORD, E.S., GILES, W.H., DIETZ, W.H. Prevalence of the metabolic syndrome among US
adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA, 2002.
287(3): p. 356-359.
139. FOSS, C.H., VESTBO, E., FROLAND, A. et al. Normal blood pressure and preserved
diurnal variation in offspring of type 2 diabetic patients characterized by features of the
metabolic syndrome: the Fredericia Study. Diabetes Care, 2000. 23(3): p. 283-289.
140. FOX, C.S., MASSARO, J.M., HOFFMANN, U. et al. Abdominal Visceral and
Subcutaneous Adipose Tissue Compartments: Association With Metabolic Risk Factors in the
169
Framingham Heart Study. Circulation, 2007. 116(1): p. 39-48.
141. FRANCKE, S., MANRAJ, M., LACQUEMANT, C. et al. A genome-wide scan for
coronary heart disease suggests in Indo-Mauritians a susceptibility locus on chromosome 16p13
and replicates linkage with the metabolic syndrome on 3q27. Hum. Mol. Genet., 2001. 10(24): p.
2751-2765.
142. FRIEDEWALD, W.T., LEVY, R.I., FREDRICKSON, D.S. Estimation of the concentration
of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge.
Clin Chem, 1972. 18(6): p. 499-502.
143. FUJIMOTO, W.Y., JABLONSKI, K.A., BRAY, G.A. et al. Body Size and Shape Changes
and the Risk of Diabetes in the Diabetes Prevention Program. Diabetes, 2007. 56(6): p. 1680-
1685.
144. FUKUHARA, A., MATSUDA, M., NISHIZAWA, M. et al. Visfatin: a protein secreted by
visceral fat that mimics the effects of insulin. Science, 2005. 307(5708): p. 426-430.
145. FURNARY, A.P., WU, Y. Clinical effects of hyperglycemia in the cardiac surgery
population: the Portland Diabetic Project. Endocr Pract, 2006. 12 Suppl 3: p. 22-26.
146. GALASSI, A., REYNOLDS, K., JIANG, H. Metabolic Syndrome and Risk of
Cardiovascular Disease: A Meta-Analysis. Am. J. Med., 2006(119): p. 812-819.
147. GARDEMANN, A., NGUYEN, Q.D., HUMME, J. et al. Angiotensin II type 1 receptor
A1166C gene polymorphism: Absence of an association with the risk of coronary artery disease
and myocardial infarction and of a synergistic effect with angiotensin-converting enzyme gene
polymorphism on the risk of these diseases. Eur Heart J, 1998. 19(11): p. 1657-1665.
148. GARDEMANN, A., WEISS, T., SCHWARTZ, O. et al. Gene Polymorphism but not
Catalytic Activity of Angiotensin IConverting Enzyme Is Associated With Coronary Artery
Disease and Myocardial Infarction in Low-Risk Patients. Circulation, 1995. 92(10): p. 2796-
2799.
149. GASTALDELLI, A. Abdominal fat: does it predict the development of type 2 diabetes? Am
J Clin Nutr, 2008. 87(5): p. 1118-1119.
150. GENTLES, D., METCALF, P., DYALL, L. et al. Metabolic syndrome prevalence in a
multicultural population in Auckland, New Zealand. N Z Med J, 2007. 120(1248): p. U2399.
151. GHANIM, H., ALJADA, A., HOFMEYER, D. et al. Circulating Mononuclear Cells in the
Obese Are in a Proinflammatory State. Circulation, 2004. 110(12): p. 1564-1571.
152. GHANIM, H., GARG, R., ALJADA, A. et al. Suppression of Nuclear Factor-{{kappa}}B
and Stimulation of Inhibitor {{kappa}}B by Troglitazone: Evidence for an Anti-inflammatory
Effect and a Potential Antiatherosclerotic Effect in the Obese. J Clin Endocrinol Metab, 2001.
86(3): p. 1306-1312.
170
153. GHANIM, H., MOHANTY, P., ALJADA, A. et al. Insulin reduces the pro-inflammatory
transcription factor, activation protein-1 (AP-1), in mononuclear cells (MNC) and plasma matrix
metalloproteinase-9 (MMP-9) concentration. Diabetes, 2001. 50 (suppl 2) p. A408.
154. GIACCHETTI, G., FALOIA, E., SARDU, C. et al. Gene expression of angiotensinogen in
adipose tissue of obese patients. International Journal of Obesity 2000. 24(Suppl 2): p. S142-
S143.
155. GINSBERG, H.N. Treatment for patients with the metabolic syndrome. Am J Cardiol,
2003. 91(7A): p. 29E-39E.
156. GONZALEZ-SANCHEZ, J.L., MARTINEZ-LARRAD, M.T., SAEZ, M.E. et al.
Endothelial Nitric Oxide Synthase Haplotypes Are Associated with Features of Metabolic
Syndrome. Clin Chem, 2007. 53(1): p. 91-97.
157. GONZALEZ, M.A., SELWYN, A.P. Endothelial function, inflammation, and prognosis in
cardiovascular disease. Am J Med 2003. 115 (Suppl. 8A): p. 99S-106S.
158. GRAHAM, I., ATAR, D., BORCH-JOHNSEN, K. et al. European guidelines on
cardiovascular disease prevention in clinical practice: full text. Fourth Joint Task Force of the
European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in
clinical practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur J
Cardiovasc Prev Rehabil, 2007. 14 Suppl 2: p. S1-113.
159. GRALLERT, H., HUTH, C., KOLZ, M. et al. IL-6 promoter polymorphisms and
quantitative traits related to the metabolic syndrome in KORA S4. Experimental Gerontology,
2006. 41(8): p. 737-745.
160. GRAY, R.S., FABSITZ, R.R., COWAN, L.D. et al. Risk Factor Clustering in the Insulin
Resistance Syndrome: The Strong Heart Study. Am. J. Epidemiol., 1998. 148(9): p. 869-878.
161. GREENFIELD, J.R., SAMARAS, K., JENKINS, A.B. et al. Obesity Is an Important
Determinant of Baseline Serum C-Reactive Protein Concentration in Monozygotic Twins,
Independent of Genetic Influences. Circulation, 2004. 109(24): p. 3022-3028.
162. GRIGOR, V., GROPPA, S. Neurocitoprotectia cu insulin cu la pacientii cu accidente
cerebrale ischemice si hiperglicemie. Buletinul Academiei de Stiinte a Moldovei. Stiinte
medicale, 2007. 1(10): p. 147-150.
163. GRUNDY, S.M. What is the contribution of obesity to the metabolic syndrome?
Endocrinol. Metab. Clin. North. Am., 2004. 33(2): p. 267 - 282.
164. GRUNDY, S.M., BREWER, H.B. JR., CLEEMAN, J.I. et al. For the conference
participants. Definition of metabolic syndrome: report of the National Heart, Lung, and Blood
Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition.
Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2004. 24(2): p. e13 - e18.
171
165. GRUNDY, S.M., CLEEMAN, J.I., DANIELS, S.R. et al. Diagnosis and Management of the
Metabolic Syndrome: An American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute
Scientific Statement. Circulation, 2005. 112(17): p. 2735-2752.
166. GUERRERO-ROMERO, F., RODRIGUEZ-MORAN, M. Concordance Between the 2005
International Diabetes Federation Definition for Diagnosing Metabolic Syndrome With the
National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III and the World Health
Organization Definitions. Diabetes Care, 2005. 28(10): p. 2588 - 2589
167. GUNERI, S., BARIS, N., AYTEKIN, D. et al. The Relationship Between Angiotensin
Converting Enzyme Gene Polymorphism, Coronary Artery Disease, and Stent Restenosis. The
Role of Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors in Stent Restenosis in Patients With Diabetes
Mellitus. International Heart Journal, 2005. 46(5): p. 889-897.
168. GURLEK, A., BAYRAKTAR, M., KIRAZLI, S. Increased plasminogen activator inhibitor-
1 activity in offspring of type 2 diabetic patients: lack of association with plasma insulin levels.
Diabetes Care, 2000. 23(1): p. 88-92.
169. GUYTON, J.R., HALL, J.E., Insulin, glucagon, and diabetes mellitus, in Textbook of
Medical Physiology, J.R. Guyton, Hall, J.E., Editor. 2006, Elsevier Saunders: Philadelphia, Pa.
p. 961-977.
170. HAFFNER, S., TAEGTMEYER, H. Epidemic obesity and the metabolic syndrome.
Circulation, 2003(108): p. 1541-1545.
171. HAFFNER, S., VALDEZ, R., HAZUDA, H. et al. Prospective analysis of the insulin-
resistance syndrome (syndrome X). Diabetes, 1992(41): p. 715-722.
172. HAFFNER, S.M., GREENBERG, A.S., WESTON, W.M. et al. Effect of rosiglitazone
treatment on nontraditional markers of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes
mellitus. Circulation, 2002(106): p. 679-684.
173. HAMID, Y.H., ROSE, C.S., URHAMMER, S.A. et al. Variations of the interleukin-6
promoter are associated with features of the metabolic syndrome in Caucasian Danes.
Diabetologia, 2005. 48(2): p. 251-260.
174. HANLEY, A.J.G., KARTER, A.J., WILLIAMS, K. et al. Prediction of Type 2 Diabetes
Mellitus With Alternative Definitions of the Metabolic Syndrome: The Insulin Resistance
Atherosclerosis Study. Circulation, 2005. 112(24): p. 3713-3721.
175. HARATS, D., GEORGE, J. Antigen-tailored therapy based on the inflammatory theory of
atherosclerosis. Expert Rev Vaccines, 2004. 3(5): p. 605-611.
176. HE, Y., JIANG, B., WANG, J. et al. Prevalence of the Metabolic Syndrome and its Relation
to Cardiovascular Disease in an Elderly Chinese Population. Journal of the American College of
Cardiology, 2006. 47(8): p. 1588-1594.
172
177. HENEFELD, M., LONHARDT, W. Das metabolische Syndrome. Dutsch. Ges. Wes.,
1980(36): p. 545 - 551.
178. HEUDE, B., PETRY, C.J., PEMBREY, M. et al. The Insulin Gene Variable Number of
Tandem Repeat: Associations and Interactions with Childhood Body Fat Mass and Insulin
Secretion in Normal Children. J Clin Endocrinol Metab, 2006. 91(7): p. 2770-2775.
179. HILLS, S.A., BALKAU, B., COPPACK, S.W. et al. The EGIR-RISC STUDY (The
European group for the study of insulin resistance: relationship between insulin sensitivity and
cardiovascular disease risk): I. Methodology and objectives. Diabetologia, 2004. 47(3): p. 566-
570.
180. HINGORANI, A.D., LIANG, C.F., FATIBENE, J. et al. A common variant of the
endothelial nitric oxide synthase (Glu298-->Asp) is a major risk factor for coronary artery
disease in the UK. Circulation, 1999. 100(14): p. 1515-1520.
181. HIRSCHLER, V., ROQUE, M.I., CALCAGNO, M.L. et al. Maternal Waist Circumference
and the Prediction of Children's Metabolic Syndrome. Arch Pediatr Adolesc Med, 2007.
161(12): p. 1205-1210.
182. HOFFMANN, I.S., TAVARES-MORDWINKIN, R., CASTEJON, A.M. et al. Endothelial
nitric oxide synthase polymorphism, nitric oxide production, salt sensitivity and cardiovascular
risk factors in Hispanics. J Hum Hypertens, 2004. 19(3): p. 233-240.
183. HOLZL, B., IGLSEDER, B., STADLMAYR, A. et al. Intima media thickness of carotid
arteries is reduced in heterozygous carriers of the Gly972Arg variant in the insulin receptor
substrate-1 gene. European Journal of Clinical Investigation, 2003. 33(2): p. 110-116.
184. HOMKO, C.J., CHEUNG, P., BODEN, G. Effects of free fatty acids on glucose uptake and
utilization in healthy women. Diabetes, 2003. 52(2): p. 487-491.
185. HONG, Y., PEDERSEN, N.L., BRISMAR, K. et al. Genetic and environmental architecture
of the features of the insulin-resistance syndrome. Am J Hum Genet, 1997. 60(1): p. 143-152.
186. HOTAMISLIGIL, G.S., PERALDI, P., BUDAVARI, A. et al. IRS-1-Mediated Inhibition of
Insulin Receptor Tyrosine Kinase Activity in TNF-alpha- and Obesity-Induced Insulin
Resistance. Science, 1996. 271(5249): p. 665-670.
187. HOTAMISLIGIL, G.S., SHARGILL, M. S., SPIEGELMAN, B. M. Adipose expression of
tumor necrosis factor-alpha: Direct role in obesity-linked insulin resistance. Science, 1993. 259:
p. 87-91.
188. HREBICEK, J., JANOUT, V., MALINCIKOVA, J. et al. Detection of insulin resistance by
simple quantitative insulin sensitivity check index QUICKI for epidemiological assessment and
prevention. J Clin Endocrinol Metab, 2002. 87(1): p. 144-147.
189. HSUEH, W.A., LYON, C.J., QUINONES, M.J. Insulin resistance and the endothelium. Am
173
J Med, 2004(117): p. 109-117.
190. HSUEH, W.A., QUINONES, M.J. Role of endothelial dysfunction in insulin resistance. Am
J Cardiol, 2003. 92(4A): p. 10J-17J.
191. HU, G., QIAO, Q., TUOMILEHTO, J. et al. Prevalence of the metabolic syndrome and its
relation to all-cause and cardiovascular mortality in nondiabetic European men and women. Arch
Intern Med, 2004. 164(10): p. 1066-1076.
192. HUNT, K.J., RESENDEZ, R.G., WILLIAMS, K. et al. San Antonio Heart Study. National
Cholesterol Education Program versus World Health Organization metabolic syndrome in
relation to all-cause and cardiovascular mortality in the San Antonio Heart Study. Circulation,
2004. 110(10): p. 1251-1257.
193. HYO, S.C., SEUNG, H. R., KYU-BECK, L. The Relationship of Microalbuminuria with
Metabolic Syndrome. Nephron Clin Pract, 2006. 104: p. 85-93.
194. IDF. The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome. 2005 [cited;
Available from: http://www.idf.org/webdata/docs/MetSyndrome_FINAL.pdf
195. IDF. Diabetes Prevalence. 2008 [cited 2008 09.09]; Available from:
http://www.idf.org/home/index.cfm?node=264.
196. IDF. Did You Know? 2009 [cited 2009 16.01]; Available from:
http://www.idf.org/home/index.cfm?node=37.
197. ILLIG, T., BONGARDT, F., SCHOPFER-WENDELS, A. et al. Genetics of Type 2
Diabetes: Impact of Interleukin-6 Gene Variants. Genetik von Typ-2-Diabetes: Einfluss von
Interleukin-6-Genvarianten, 2005: p. 122-126.
198. ILLIG, T., BONGARDT, F., SCHOPFER, A. et al. Significant Association of the
Interleukin-6 Gene Polymorphisms C-174G and A-598G with Type 2 Diabetes. J Clin
Endocrinol Metab, 2004. 89(10): p. 5053-5058.
199. ISHIDA, J., HASHIMOTO, T., HASHIMOTO, Y. et al. Regulatory Roles for APJ, a
Seven-transmembrane Receptor Related to Angiotensin-type 1 Receptor in Blood Pressure in
Vivo. J. Biol. Chem., 2004. 279(25): p. 26274-26279.
200. ISOMAA, B., ALMGREN, P., TUOMI, T. et al. Cardiovascular morbidity and mortality
associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care, 2001. 24(4): p. 683-689.
201. ISTRATI, V., MANEA, D., BARBACAR, N. et al. Corelatia unor marcheri polimorfi ai
genelor enzimei de conversie a angiotensinei 1 si a receptorilor tip 1 ai angiotensinei 2 cu
extinderea procesului aterosclerotic n arterele coronariene. Buletinul Academiei de Stiinte a
Moldovei. Stiinte medicale, 2006. 1(5): p. 64-69.
202. ITANI, S.I., RUDERMAN, N.B., SCHMIEDER, F. et al. Lipid-induced insulin resistance
in human muscle is associated with changes in diacylglycerol, protein kinase C, and IkappaB-
174
alpha. Diabetes, 2002. 51(7): p. 2005-2011.
203. IWANAGA, Y., KIHARA, Y., TAKENAKA, H. et al. Down-regulation of cardiac apelin
system in hypertrophied and failing hearts: Possible role of angiotensin II-angiotensin type 1
receptor system. J Mol Cell Cardiol, 2006. 41(5): p. 798-806.
204. JACHYMOVA, M., HORKY, K., BULTAS, J. et al. Association of the Glu298Asp
polymorphism in the endothelial nitric oxide synthase gene with essential hypertension resistant
to conventional therapy. Biochem Biophys Res Commun, 2001. 284(2): p. 426-430.
205. JELLEMA, A., MENSINK, R.P., KROMHOUT, D. et al. Metabolic risk markers in an
overweight and normal weight population with oversampling of carriers of the IRS-1 972Arg-
variant. Atherosclerosis, 2003. 171(1): p. 75-81.
206. JELLINGER, P.S. Metabolic consequences of hyperglycemia and insulin resistance. Clin
Cornerstone, 2007. 8 Suppl 7: p. S30-42.
207. JESCHKE, M.G., EINSPANIER, R., KLEIN, D., JAUCH, K.W. Insulin attenuates the
systemic inflammatory response to thermal trauma. Mol Med, 2002. 8(8): p. 443-450.
208. JESCHKE, M.G., KLEIN, D., BOLDER, U., EINSPANIER, R. Insulin Attenuates the
Systemic Inflammatory Response in Endotoxemic Rats. Endocrinology, 2004. 145(9): p. 4084-
4093.
209. JIA, C.Q., ZHAO, Z.T., WANG, L.H. et al. Relationship between mutation of exon G894 T
of endothelial nitric oxide synthase gene and overweight to essential hypertension. Zhonghua Yu
Fang Yi Xue Za Zhi, 2003. 37(5): p. 365-367.
210. JNC7, The JNC 7 Report. JAMA, 2003. 289(19): p. 2560-2571.
211. JONASSEN, A.K., SACK, M. N., MJOS, O. D., YELLON, D.M. Myocardial Protection by
Insulin at Reperfusion Requires Early Administration and Is Mediated via Akt and p70s6 Kinase
Cell-Survival Signaling. Circ Res, 2001. 89(12): p. 1191-1198.
212. JONES, A., DHAMRAIT, S.S., PAYNE, J.R. et al. Genetic Variants of Angiotensin II
Receptors and Cardiovascular Risk in Hypertension. Hypertension, 2003. 42(4): p. 500-506.
213. JUONALA, M., VIIKARI, J.S.A., RASANEN, L. et al. Young Adults With Family History
of Coronary Heart Disease Have Increased Arterial Vulnerability to Metabolic Risk Factors: The
Cardiovascular Risk in Young Finns Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006. 26(6): p.
1376-1382.
214. KAHN, R. Metabolic syndrome--what is the clinical usefulness? Lancet, 2008. 371(9628):
p. 1892-1893.
215. KAPLAN, N. Systemic Hypertension: Mechanisms and Diagnosis., in Heart Disease., E.
Braunwald, Editor. 2001, Saunders: Philadelphia.
216. KATZ, A., NAMBI, S.S., MATHER, K. et al. Quantitative insulin sensitivity check index:
175
a simple, accurate method for assessing insulin sensitivity in humans. J Clin Endocrinol Metab,
2000. 85(7): p. 2402-2410.
217. KATZMARZYK, P.T., JANSSEN, I., ROSS, R. et al. The Importance of Waist
Circumference in the Definition of Metabolic Syndrome: Prospective analyses of mortality in
men. Diabetes Care, 2006. 29(2): p. 404-409.
218. KAWAGUCHI, H., MASUO, K., KATSUYA, T. et al. Beta;2- and beta;3-Adrenoceptor
Polymorphisms Relate to Subsequent Weight Gain and Blood Pressure Elevation in Obese
Normotensive Individuals. Hypertension Research, 2006. 29(12): p. 951-959.
219. KAWANO, H., MOTOYAMA, T., HIRASHIMA, O. et al. Hyperglycemia rapidly
suppresses flow-mediated endothelium-dependent vasodilation of brachial artery. J Am Coll
Cardiol, 1999. 34(1): p. 146-154.
220. KEANEY, J.F., JR., LARSON, M.G., VASAN, R.S. et al. Obesity and Systemic Oxidative
Stress: Clinical Correlates of Oxidative Stress in The Framingham Study. Arterioscler Thromb
Vasc Biol, 2003. 23(3): p. 434-439.
221. KENDALL, D.M., SOBEL, B.E., COULSTON, A.M. et al. The insulin resistance
syndrome and coronary artery disease. Coron Artery Dis., 2003. 14(4): p. 335-348.
222. KIM, D.-K., KIM, J.-W., KIM, S. et al. Polymorphism of Angiotensin Converting Enzyme
Gene Is Associated With Circulating Levels of Plasminogen Activator Inhibitor-1. Arterioscler
Thromb Vasc Biol, 1997. 17(11): p. 3242-3247.
223. KIM, S.K., KIM, H.J., HUR, K.Y. et al. Visceral fat thickness measured by ultrasonography
can estimate not only visceral obesity but also risks of cardiovascular and metabolic diseases.
Am J Clin Nutr, 2004. 79(4): p. 593-599.
224. KISSEBAH, A.H., SONNENBERG, G.E., MYKLEBUST, J. et al. Quantitative trait loci on
chromosomes 3 and 17 influence phenotypes of the metabolic syndrome. Proceedings of the
National Academy of Sciences, 2000. 97(26): p. 14478-14483.
225. KOCH, R., JULIUS, U., JAROSS, W. et al. Estimation of the Heritability of Latent
Variables Which Are Included in a Structural Model for Metabolic Syndrome. Hum Hered,
2001(52): p. 171-176
226. KOLCIC, I., VORKO-JOVIC, A., SALZER, B. et al. Metabolic syndrome in a
metapopulation of Croatian island isolates. Croat Med J, 2006. 47(4): p. 585-592.
227. KOPPENOL, W., MORENO, J., PRYOR, W. et al. Peroxynitrite, a cloaked oxidant formed
by nitric oxide and superoxide. Chem Res Toxicol, 1992. 5(6): p. 834-842.
228. KUBASZEK, A., PIHLAJAMAKI, J., KOMAROVSKI, V. et al. Promoter Polymorphisms
of the TNF-{alpha} (G-308A) and IL-6 (C-174G) Genes Predict the Conversion From Impaired
Glucose Tolerance to Type 2 Diabetes: The Finnish Diabetes Prevention Study. Diabetes, 2003.
176
52(7): p. 1872-1876.
229. KUBOTA, T., KUBOTA, N., MOROI, M. et al. Lack of Insulin Receptor Substrate-2
Causes Progressive Neointima Formation in Response to Vessel Injury. Circulation, 2003.
107(24): p. 3073-3080.
230. KUE YOUNG, T., CHATEAU, D., MIN ZHANG. Factor analysis of ethnic variation in
the multiple metabolic (insulin resistance) syndrome in three Canadian populations. American
Journal of Human Biology, 2002. 14(5): p. 649-658.
231. KUSARI, J., OLEFSKY, J.M., STRAHL, C. et al. Insulin-receptor cDNA sequence in
NIDDM patient homozygous for insulin-receptor gene RFLP. Diabetes, 1991. 40(2): p. 249-254.
232. KUSARI, J., VERMA, U.S., BUSE, J.B. et al. Analysis of the gene sequences of the insulin
receptor and the insulin-sensitive glucose transporter (GLUT-4) in patients with common-type
non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Invest, 1991. 88(4): p. 1323-1330.
233. LAUKKANEN, O., PIHLAJAMKI, J., LINDSTRM, J. et al. Common polymorphisms
in the genes regulating the early insulin signalling pathway: effects on weight change and the
conversion from impaired glucose tolerance to Type 2 diabetes. Diabetologia, 2004. 47(5): p.
871-877.
234. LEE, C.-D., JACOBS, D.R., JR., SCHREINER, P.J. et al. Abdominal obesity and coronary
artery calcification in young adults: the Coronary Artery Risk Development in Young Adults
(CARDIA) Study. Am J Clin Nutr, 2007. 86(1): p. 48-54.
235. LEE, C.H., OLSON, P., EVANS, R.M. Minireview: lipid metabolism, metabolic diseases,
and peroxisome proliferator-activated receptors. Endocrinology, 2003. 144(6): p. 2201-2207.
236. LEE, Y.-J., TSAI, J.C.R. ACE Gene Insertion/Deletion Polymorphism Associated With
1998 World Health Organization Definition of Metabolic Syndrome in Chinese Type 2 Diabetic
Patients. Diabetes Care, 2002. 25(6): p. 1002-1008.
237. LEONCINI, G., RATTO, E., VIAZZI, F. et al. Metabolic syndrome is associated with early
signs of organ damage in nondiabetic, hypertensive patients. Journal of Internal Medicine, 2005.
257(5): p. 454-460.
238. LEVEY, A.S., CORESH, J., BALK, E. et al. National Kidney Foundation Practice
Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification, and Stratification. Ann Intern
Med, 2003. 139(2): p. 137-147.
239. LEWIS, G.F., UFFELMAN, K.D., SZETO, L.W. et al. Interaction between free fatty acids
and insulin in the acute control of very low density lipoprotein production in humans. J Clin
Invest, 1995. 95(1): p. 158-166.
240. LI, G., ALI, I.S., CURRIE, R.W. Insulin-induced myocardial protection in isolated
ischemic rat hearts requires p38 MAPK phosphorylation of Hsp27. Am J Physiol Heart Circ
177
Physiol, 2008. 294(1): p. H74-87.
241. LI, J., NG, M., SO, W.Y. et al. Phenotypic and genetic clustering of diabetes and metabolic
syndrome in Chinese families with type 2 diabetes mellitus. Diabetes/Metabolism Research and
Reviews, 2006. 22(1): p. 46-52.
242. LI, Y., ZAGATO, L., KUZNETSOVA, T. et al. Angiotensin-Converting Enzyme I/D and
{alpha}-Adducin Gly460Trp Polymorphisms: From Angiotensin-Converting Enzyme Activity to
Cardiovascular Outcome. Hypertension, 2007. 49(6): p. 1291-1297.
243. LIBBY, P., AIKAWA, M. Evolution and Stabilization of Vulnerable Atherosclerotic
Plaques. Japanese Circulation Journal, 2001. 65(6): p. 473-479.
244. LIN, H.F., BODEN-ALBALA, B., JUO, S. et al. Heritabilities of the metabolic syndrome
and its components in the Northern Manhattan Family Study. Diabetologia, 2005. 48(10): p.
2006-2012.
245. LIN, K.Y., ITO, A., ASAGAMI, T. et al. Impaired Nitric Oxide Synthase Pathway in
Diabetes Mellitus: Role of Asymmetric Dimethylarginine and Dimethylarginine
Dimethylaminohydrolase. Circulation, 2002. 106(8): p. 987-992.
246. LINDSAY, R.S., HANSON, R.L., WIEDRICH, C. et al. The Insulin Gene Variable
Number Tandem Repeat Class I/III Polymorphism Is in Linkage Disequilibrium With Birth
Weight but Not Type 2 Diabetes in the Pima Population. Diabetes, 2003. 52(1): p. 187-193.
247. LINDSTEDT, K.A., MAYRANPAA, M. I., KOVANEN, P. T. Mast cells in vulnerable
atherosclerotic plaques; a view to a kill. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2007.
11(4): p. 739-758.
248. LIPWORTH, B.J. Clinical pharmacology of 3-adrenoceptors. Br J Clin Pharmacol, 1996.
42(3): p. 291-300.
249. LIU, R., BAI, H., LIU, Y. et al. [Polymorphism of insulin receptor substrate-1 gene in
patients with coronary heart diseases]. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 2003. 34(3): p.
427-430.
250. LOOS, R.J.F., KATZMARZYK, P.T., RAO, D.C. et al. Genome-Wide Linkage Scan for
the Metabolic Syndrome in the HERITAGE Family Study. J Clin Endocrinol Metab, 2003.
88(12): p. 5935-5943.
251. LOPES, H.F., BORTOLOTTO, L.A., SZLEJF, C. et al. Hemodynamic and Metabolic
Profile in Offspring of Malignant Hypertensive Parents. Hypertension, 2001. 38(3): p. 616-620.
252. MADJID, M., ZARRABI, A., LITOVSKY, S. et al. Finding Vulnerable Atherosclerotic
Plaques: Is It Worth the Effort? Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2004. 24(10): p. 1775-1782.
253. MAEDA, N., TAKAHASHI, M., FUNAHASHI, T. et al. PPARgamma ligands increase
expression and plasma concentrations of adiponectin, an adipose-derived protein. Diabetes,
178
2001. 50(9): p. 2094-2099.
254. MALCZEWSKA-MALEC, M., WYBRANSKA, I., LESZCZYNSKA-GOLABEK, I. et al.
An analysis of the link between polymorphisms of the beta2 and beta3 adrenergic receptor gene
and metabolic parameters among Polish Caucasians with familial obesity. Med Sci Monit, 2003.
9(6): p. CR225-234.
255. MALIK, S., WONG, N.D., FRANKLIN, S.S. et al. Impact of the metabolic syndrome on
mortality from coronary heart disease, cardiovascular disease, and all causes in United States
adults. Circulation, 2004. 110(10): p. 1245-1250.
256. MALLIKA, V., GOSWAMI, B., RAJAPPA, M. Atherosclerosis Pathophysiology and the
Role of Novel Risk Factors: A Clinicobiochemical Perspective. Angiology, 2007. 58(5): p. 513-
522.
257. MANCIA, G., DE BACKER, G., DOMINICZAK, A. et al. [ESH/ESC 2007 Guidelines for
the management of arterial hypertension]. Journal of Hypertension, 2007. 25: p. 11051187.
258. MARSDEN, P.A., HENG, H.H., SCHERER, S.W. et al. Structure and chromosomal
localization of the human constitutive endothelial nitric oxide synthase gene. J Biol Chem, 1993.
268(23): p. 17478-17488.
259. MASUO, K., KATSUYA, T., FU, Y. et al. [beta]2-Adrenoceptor Polymorphisms Relate to
Insulin Resistance and Sympathetic Overactivity as Early Markers of Metabolic Disease in
Nonobese, Normotensive Individuals. Am J Hypertens, 2005. 18(7): p. 1009-1014.
260. MASUO, K., KATSUYA, T., KAWAGUCHI, H. et al. [beta]2-Adrenoceptor
Polymorphisms Relate to Obesity Through Blunted Leptin-Mediated Sympathetic Activation.
Am J Hypertens, 2006. 19(10): p. 1084-1091.
261. MATSUZAWA, Y. Adipocytokines and Metabolic Syndrome. Seminars in Vascular
Medicine, 2005. 5(1): p. 34-39.
262. MATSUZAWA, Y., FUNAHASHI, T., KIHARA, S. et al. Adiponectin and Metabolic
Syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2004. 24(1): p. 29-33.
263. MCLAUGHLIN, T., ABBASI, F., LAMENDOLA, C., REAVEN, G. Heterogeneity in the
Prevalence of Risk Factors for Cardiovascular Disease and Type 2 Diabetes Mellitus in Obese
Individuals. Effect of Differences in Insulin Sensitivity. Arch Intern Med, 2007(167): p. 642-
648.
264. MEHNERT, H., KUHLMANN, H. Hypertonie and Diabetes mellitus. Deutsch. Med. J.,
1968(19): p. 567 - 571.
265. MEIGS, J.B., DUPUIS, J., HERBERT, A.G. et al. The Insulin Gene Variable Number
Tandem Repeat and Risk of Type 2 Diabetes in a Population-Based Sample of Families and
Unrelated Men and Women. J Clin Endocrinol Metab, 2005. 90(2): p. 1137-1143.
179
266. MEIGS, J.B., LARSON, M.G., FOX, C.S. et al. Association of Oxidative Stress, Insulin
Resistance, and Diabetes Risk Phenotypes: The Framingham Offspring Study. Diabetes Care,
2007. 30(10): p. 2529-2535.
267. MEIGS, J.B., RUTTER, M.K., SULLIVAN, L.M. et al. Impact of Insulin Resistance on
Risk of Type 2 Diabetes and Cardiovascular Disease in People With Metabolic Syndrome.
Diabetes Care, 2007. 30(5): p. 1219-1225.
268. MERCURI, F., QUAGLIARO, L., CERIELLO, A. Oxidative stress evaluation in diabetes.
Diabetes Technol Ther, 2000. 2(4): p. 589-600.
269. MILAN, G., GRANZOTTO, M., SCARDA, A. et al. Resistin and adiponectin expression in
visceral fat of obese rats: effect of weight loss. Obes Res, 2002. 10(11): p. 1095-1103.
270. MILIONIS, H.J., KOSTAPANOS, M.S., VAKALIS, K. et al. Impact of renin-angiotensin-
aldosterone system genes on the treatment response of patients with hypertension and metabolic
syndrome. Journal of Renin-Angiotensin-Aldosterone System, 2007. 8(4): p. 181-189.
271. MILOSERDOVA, O.V., PEROVA, N.V., BALABOLKIN, M.I. et al. Analysis of
polymorphic variants of renin-angiotensin system genes in polymetabolic syndrome and non-
insulin-dependent diabetes. Genetika, 2001. 37(10): p. 1396-1401.
272. MINOKOSHI, Y., KIM, Y.B., PERONI, O.D. et al. Leptin stimulates fatty-acid oxidation
by activating AMP-activated protein kinase. Nature, 2002. 415(6869): p. 339-343.
273. MIRANDA, P.J., DEFRONZO, R. A., CALIFF, R. M., GUYTON, J.R. Metabolic
syndrome: definition, pathophysiology, and mechanisms. Am Heart J, 2005. 149(1): p. 33-45.
274. MITCHELL, B.D., KAMMERER, C.M., MAHANEY, M.C. et al. Genetic Analysis of the
IRS : Pleiotropic Effects of Genes Influencing Insulin Levels on Lipoprotein and Obesity
Measures. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1996. 16(2): p. 281-288.
275. MITCHELL, S.M.S., HATTERSLEY, A.T., KNIGHT, B. et al. Lack of Support for a Role
of the Insulin Gene Variable Number of Tandem Repeats Minisatellite (INS-VNTR) Locus in
Fetal Growth or Type 2 Diabetes-Related Intermediate Traits in United Kingdom Populations. J
Clin Endocrinol Metab, 2004. 89(1): p. 310-317.
276. MIYAMOTO, Y., SAITO, Y., KAJIYAMA, N. et al. Endothelial Nitric Oxide Synthase
Gene Is Positively Associated With Essential Hypertension. Hypertension, 1998. 32(1): p. 3-8.
277. MOHANTY, P., ALJADA, A., GHANIM, H. et al. Evidence for a Potent Antiinflammatory
Effect of Rosiglitazone. J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89(6): p. 2728-2735.
278. MOHANTY, P., DAOUD, N., GHANIM, H. et al. Absence of oxidative stress and
inflammation following the intake of a 900 kcalorie meal rich in fruit and fiber. Diabetes, 2004.
53: p. A405.
279. MOHANTY, P., GHANIM, H., HAMOUDA, W. et al. Both lipid and protein intakes
180
stimulate increased generation of reactive oxygen species by polymorphonuclear leukocytes and
mononuclear cells. Am J Clin Nutr, 2002. 75(4): p. 767-772.
280. MOHANTY, P., HAMOUDA, W., GARG, R. et al. Glucose Challenge Stimulates Reactive
Oxygen Species (ROS) Generation by Leucocytes. J Clin Endocrinol Metab, 2000. 85(8): p.
2970-2973.
281. MLLSTEN, A., STEGMAYR, B., WIKLUND, P.G. Genetic polymorphisms in the renin-
angiotensin system confer increased risk of stroke independently of blood pressure: a nested
case-control study. J Hypertens, 2008. 26(7): p. 1367-1372.
282. MONCADA, S., HIGGS, E.A. Endogenous nitric oxide: physiology, pathology and clinical
relevance. Eur J Clin Invest, 1991. 21(4): p. 361-374.
283. MONCADA, S., PALMER, R.M. Biosynthesis and actions of nitric oxide. Semin Perinatol,
1991. 15(1): p. 16-19.
284. MONCADA, S., PALMER, R.M., HIGGS, E.A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology,
and pharmacology. Pharmacol Rev, 1991. 43(2): p. 109-142.
285. MONTI, L.D., BARLASSINA, C., CITTERIO, L. et al. Endothelial Nitric Oxide Synthase
Polymorphisms Are Associated With Type 2 Diabetes and the Insulin Resistance Syndrome.
Diabetes, 2003. 52(5): p. 1270-1275.
286. MORRISON, J.A., FRIEDMAN, L.A., HARLAN, W.R. et al. Development of the
Metabolic Syndrome in Black and White Adolescent Girls: A Longitudinal Assessment.
Pediatrics, 2005. 116(5): p. 1178-1182.
287. MOSCHEN, A.R., KASER, A., ENRICH, B. et al. Visfatin, an Adipocytokine with
Proinflammatory and Immunomodulating Properties. J Immunol, 2007. 178(3): p. 1748-1758.
288. MULDOON, M.F., MACKEY, R.H., KORYTKOWSKI, M.T. et al. The Metabolic
Syndrome Is Associated with Reduced Central Serotonergic Responsivity in Healthy
Community Volunteers. J Clin Endocrinol Metab, 2006. 91(2): p. 718-721.
289. MULDOON, M.F., MACKEY, R.H., SUTTON-TYRRELL, K. et al. Lower Central
Serotonergic Responsivity Is Associated With Preclinical Carotid Artery Atherosclerosis. Stroke,
2007. 38(8): p. 2228-2233.
290. MULDOON, M.F., MACKEY, R.H., WILLIAMS, K.V. et al. Low Central Nervous
System Serotonergic Responsivity Is Associated with the Metabolic Syndrome and Physical
Inactivity. J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89(1): p. 266-271.
291. MUOIO, D.M., DOHM, G.L., FIEDOREK, F.T., JR. et al. Leptin directly alters lipid
partitioning in skeletal muscle. Diabetes, 1997. 46(8): p. 1360-1363.
292. MURRAY, I., HAVEL, P.J., SNIDERMAN, A.D. et al. Reduced body weight, adipose
tissue, and leptin levels despite increased energy intake in female mice lacking acylation-
181
stimulating protein. Endocrinology, 2000. 141(3): p. 1041-1049.
293. NAJARIAN, R.M. The American Stroke Associations 29th International Conference. Feb.
5-7, 2004: San Diego.
294. NAJARIAN, R.M., SULLIVAN, L.M., KANNEL, W.B. et al. Metabolic Syndrome
Compared With Type 2 Diabetes Mellitus as a Risk Factor for Stroke: The Framingham
Offspring Study. Arch Intern Med, 2006. 166(1): p. 106-111.
295. NATALI, A., FERRANNINI, E. Hypertension, insulin resistance, and the metabolic
syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am, 2004(33): p. 417-429.
296. NATHAN, C., XIE, Q.W. Nitric oxide synthases: roles, tolls, and controls. Cell, 1994.
78(6): p. 915-918.
297. NATHAN, C., XIE, Q.W. Regulation of biosynthesis of nitric oxide. J Biol Chem, 1994.
269(19): p. 13725-13728.
298. NAUCK, M.A., MEIER, J.J., WOLFERSDORFF, A.V. et al. A 25-year follow-up study of
glucose tolerance in first-degree relatives of type 2 diabetic patients: association of impaired or
diabetic glucose tolerance with other components of the metabolic syndrome. Acta
Diabetologica, 2003. 40(4): p. 163-172.
299. NCEP. The Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education
Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood
Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA, 2001(285): p. 2486 - 2497.
300. NEEL, J.V. Diabetes mellitus: a "thrifty" genotype rendered detrimental by "progress"? Am
J Hum Genet, 1962. 14: p. 353-362.
301. NINOMIYA, J.K., L'ITALIEN, G., CRIQUI, M.H. et al. Association of the metabolic
syndrome with history of myocardial infarction and stroke in the Third National Health and
Nutrition Examination Survey. Circulation, 2004. 109(1): p. 42-46.
302. NISOLI, E., CARRUBA, M.O., TONELLO, C. et al. Induction of fatty acid
translocase/CD36, peroxisome proliferator-activated receptor-gamma2, leptin, uncoupling
proteins 2 and 3, and tumor necrosis factor-alpha gene expression in human subcutaneous fat by
lipid infusion. Diabetes, 2000. 49(3): p. 319-324.
303. NIU, T., CHEN, X., XU, X. Angiotensin Converting Enzyme Gene Insertion/Deletion
Polymorphism and Cardiovascular Disease: Therapeutic Implications. Drugs, 2002. 62(7): p.
977-993
304. NKF. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for
Diabetes and Chronic Kidney Disease. 2007 [cited 2008 27.09]; Available from:
http://www.kidney.org/Professionals/kdoqi/guideline_diabetes/guide1.htm.
305. NORTH, K.E., ALMASY, L., GORING, H.H. et al. Linkage Analysis of Factors
182
Underlying Insulin Resistance: Strong Heart Family Study. Obesity Res, 2005. 13(11): p. 1877-
1884.
306. NORTH, K.E., MACCLUER, J.W., WILLIAMS, J.T. et al. Evidence for distinct genetic
effects on obesity and lipid-related CVD risk factors in diabetic compared to nondiabetic
American Indians: the Strong Heart Family Study. Diabetes/Metabolism Research and Reviews,
2003. 19(2): p. 140-147.
307. NORTH, K.E., WILLIAMS, K., WILLIAMS, J.T. et al. Evidence for Genetic Factors
Underlying the Insulin Resistance Syndrome in American Indians. Obesity Res, 2003. 11(12): p.
1444-1448.
308. OGDEN, C.L., FLEGAL, K. M., CARROLL, M. D., JOHNSON, C. L. Prevalence and
Trends in Overweight Among US Children and Adolescents, 1999-2000. JAMA, 2002. 288(14):
p. 1728-1732.
309. OHTOSHI, K., YAMASAKI, Y., GOROGAWA, S. et al. Association of -786T-C mutation
of endothelial nitric oxide synthase gene with insulin resistance. Diabetologia, 2002. 45(11): p.
1594-1601.
310. OKPECHI, I.G., PASCOE, M.D., SWANEPOEL, C.R., RAYNER, B.L. Microalbuminuria
and the metabolic syndrome in non-diabetic black Africans. Diab Vasc Dis Res. , 2007. 4(4): p.
365-367.
311. OZAKI, M., HAGA, S., ZHANG, H.Q. et al. Inhibition of hypoxia//reoxygenation-induced
oxidative stress in HGF-stimulated antiapoptotic signaling: role of PI3-K and Akt kinase upon
rac1. Cell Death Differ, 2003. 10(5): p. 508-515.
312. PACHOLCZYK, M., FERENC, T., STROZYNSKA, J. et al. ACE Gene Insertion/Deletion
Polymorphism is Associated With IDF Definition of Metabolic Syndrome. Atherosclerosis
Supplements, 2008. 9(1): p. 233-233.
313. PAGANO, C., PILON, C., OLIVIERI, M. et al. Reduced Plasma Visfatin/Pre-B Cell
Colony-Enhancing Factor in Obesity Is Not Related to Insulin Resistance in Humans. J Clin
Endocrinol Metab, 2006. 91(8): p. 3165-3170.
314. PANKOW, J.S., JACOBS, D.R., JR., STEINBERGER, J. et al. Insulin Resistance and
Cardiovascular Disease Risk Factors in Children of Parents With the Insulin Resistance
(Metabolic) Syndrome. Diabetes Care, 2004. 27(3): p. 775-780.
315. PAPANICOLAOU, D.A., WILDER, R.L., MANOLAGAS, S.C. et al. The
Pathophysiologic Roles of Interleukin-6 in Human Disease. Ann Intern Med, 1998. 128(2): p.
127-137.
316. PARK, Y.-W., ZHU, S., PALANIAPPAN, L. et al. The Metabolic Syndrome: Prevalence
and Associated Risk Factor Findings in the US Population From the Third National Health and
183
Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Arch Intern Med, 2003. 163(4): p. 427-436.
317. PERIASWAMY, R., GURUSAMY, U., SHEWADE, D.G. et al. Gender specific
association of endothelial nitric oxide synthase gene (Glu298Asp) polymorphism with essential
hypertension in a south Indian population. Clin Chim Acta, 2008. 395(1-2): p. 134-136.
318. PERTICONE, F., MAIO, R., TRIPEPI, G. et al. Microalbuminuria, endothelial dysfunction
and inflammation in primary hypertension. J. Nephrol., 2007 20 (suppl 12): p. S56-S62.
319. PERUSSE, L., RICE, T., DESPRES, J.P. et al. Cross-Trait Familial Resemblance for Body
Fat and Blood Lipids: Familial Correlations in the Quebec Family Study. Arterioscler Thromb
Vasc Biol, 1997. 17(11): p. 3270-3277.
320. PILIA, G., CHEN, W.-M., SCUTERI, A. et al. Heritability of Cardiovascular and
Personality Traits in 6,148 Sardinians. PLoS Genetics, 2006. 2(8): p. e132.
321. POPOVICI, M., IVANOV, V., RUDI, V. et al. Prevalenta si impactul morbid al celor mai
potenti factori de risc n populatia rural a Republicii Moldova. Buletinul Academiei de Stiinte a
Moldovei. Stiinte medicale, 2006. 1(5): p. 12 - 20.
322. POPOVICI, M., IVANOV, V., RUDI, V. et al. Incidenta hipertensiunii arteriale si a
factorilor de risc care o determin n populatia rural a Republicii Moldova. Curierul medical,,
2005. 4(286): p. 5 - 10.
323. PRENTICE, A.M. Early influences on human energy regulation: thrifty genotypes and
thrifty phenotypes. Physiol Behav, 2005. 86(5): p. 640-645.
324. PYORALA, K., SAVOLAINEN, E., KAUKOLA, S. et al. Plasma insulin as coronary heart
disease risk factor: relationship to other risk factors and predictive value during 9 1/2-year
follow-up of the Helsinki Policemen Study population. Acta Med Scand Suppl, 1985. 701: p. 38-
52.
325. QIAN, Y.S., ZHOU, X.O., ZHANG, Y. et al. Study on insulin resistance and genetic
polymorphisms in essential hypertension patients of two different kinds of TCM constitution.
Chin J Integr Med, 2007. 13(3): p. 175-179.
326. QUINN, D.W., PAGANO, D., BONSER, R. S. et al. Improved myocardial protection
during coronary artery surgery with glucose-insulin-potassium: A randomized controlled trial. J
Thorac Cardiovasc Surg, 2006. 131(1): p. 34-42.
327. RAJALA, M.W., OBICI, S., SCHERER, P.E. et al. Adipose-derived resistin and gut-
derived resistin-like molecule-beta selectively impair insulin action on glucose production. J Clin
Invest, 2003. 111(2): p. 225-230.
328. RAJI, A., GERHARD-HERMAN, M.D., WARREN, M. et al. Insulin Resistance and
Vascular Dysfunction in Nondiabetic Asian Indians. J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89(8): p.
3965-3972.
184
329. REAVEN, G. The metabolic syndrome or the insulin resistance syndrome? Different
names, different concepts, and different goals. Endocrinol Metab Clin North Am, 2004. 33(2): p.
283-303.
330. REAVEN, G.M. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes, 1988(37): p. 1595 -
1607.
331. REILLY, M.P., RADER, D.J. The metabolic syndrome: more than the sum of its parts?
Circulation 2003(108): p. 1546 - 1551.
332. REN, J. Leptin and hyperleptinemia: from friend to foe for cardiovascular function. J
Endocrinol 2004(181): p. 1-10.
333. RETNAKARAN, R., HANLEY, A.J.G., CONNELLY, P.W. et al. Ethnicity Modifies the
Effect of Obesity on Insulin Resistance in Pregnancy: A Comparison of Asian, South Asian, and
Caucasian Women. J Clin Endocrinol Metab, 2006. 91(1): p. 93-97.
334. RICE, T., NADEAU, A., PRUSSE, L. et al. Familial correlations in the Qubec family
study: cross-trait familial resemblance for body fat with plasma glucose and insulin.
Diabetologia, 1996. 39(11): p. 1357-1364.
335. RICE, T., PROVINCE, M., PRUSSE, L. et al. Cross-trait familial resemblance for body
fat and blood pressure: familial correlations in the Qubec Family Study. Am J Hum Genet,
1994. 55(5): p. 1019-1029.
336. RIDKER, P.M., BURING, J.E., COOK, N.R., RIFAI, N. C-reactive protein, the metabolic
syndrome, and risk of incident cardiovascular events: an 8-year follow-up of 14,719 initially
healthy American women. Circulation, 2003. 107(3): p. 391-397.
337. RODRIGUEZ, S., GAUNT, T.R., O'DELL, S.D. et al. Haplotypic analyses of the IGF2-
INS-TH gene cluster in relation to cardiovascular risk traits. Hum. Mol. Genet., 2004. 13(7): p.
715-725.
338. ROOYEN, J.M.V., PRETORIUS, P.J., BRITZ, M. et al. Genetic Polymorphisms of 2- and
3-Adrenergic Receptor Genes Associated with Characteristics of the Metabolic Syndrome in
Black South African Women. Experimental and Clinical Endocrinology &amp; Diabetes,
2008(4): p. 236-240.
339. ROSS, R. Atherosclerosis -- An Inflammatory Disease. N Engl J Med, 1999. 340(2): p.
115-126.
340. RUAN, H., HACOHEN, N., GOLUB, T.R. et al. Tumor necrosis factor-alpha suppresses
adipocyte-specific genes and activates expression of preadipocyte genes in 3T3-L1 adipocytes:
nuclear factor-kappaB activation by TNF-alpha is obligatory. Diabetes, 2002. 51(5): p. 1319-
1336.
341. RUAN, H., MILES, P.D., LADD, C.M. et al. Profiling gene transcription in vivo reveals
185
adipose tissue as an immediate target of tumor necrosis factor-alpha: implications for insulin
resistance. Diabetes, 2002. 51(11): p. 3176-3188.
342. RUI, L., YUAN, M., FRANTZ, D. et al. SOCS-1 and SOCS-3 Block Insulin Signaling by
Ubiquitin-mediated Degradation of IRS1 and IRS2. J. Biol. Chem., 2002. 277(44): p. 42394-
42398.
343. RUIZ, J., BLANCHE, H., COHEN, N. et al. Insertion/deletion polymorphism of the
angiotensin-converting enzyme gene is strongly associated with coronary heart disease in non-
insulin-dependent diabetes mellitus. Proceedings of the National Academy of Sciences of the
United States of America, 1994. 91(9): p. 3662-3665.
344. RUMBOLDT, M., RUMBOLDT, Z., PESENTI, S. Association between the metabolic
syndrome and parental history of premature cardiovascular disease. Eur Heart J, 2006. 27(20): p.
2481-2483.
345. SAKKINEN, P.A., WAHL, P., CUSHMAN, M. et al. Clustering of Procoagulation,
Inflammation, and Fibrinolysis Variables with Metabolic Factors in Insulin Resistance
Syndrome. Am. J. Epidemiol., 2000. 152(10): p. 897-907.
346. SNTATEA PUBLIC N MOLDOVA, ANUL 2005, MSPSRM, Editor. 2006. p. 149-
151, 176-177.
347. SNTATEA PUBLIC N MOLDOVA, ANUL 2006, MSRM, Editor. 2007. p. 152.
348. SNTATEA PUBLIC N MOLDOVA, ANUL 2007, MSRM, Editor. 2008. p. 157.
349. SANCHEZ-CORONA, J., FLORES-MARTINEZ, S.E., MACHORRO-LAZO, M.V. et al.
Polymorphisms in candidate genes for type 2 diabetes mellitus in a Mexican population with
metabolic syndrome findings. Diabetes research and clinical practice, 2004. 63(1): p. 47-55.
350. SANDHU, M.S., HEUDE, B., YOUNG, E.H. et al. INS VNTR Class Genotype and
Indexes of Body Size and Obesity: Population-Based Studies of 7,999 Middle-Aged Men and
Women. Diabetes, 2005. 54(9): p. 2812-2815.
351. SANTORO, N., CIRILLO, G., AMATO, A. et al. Insulin Gene Variable Number of
Tandem Repeats (INS VNTR) Genotype and Metabolic Syndrome in Childhood Obesity. J Clin
Endocrinol Metab, 2006. 91(11): p. 4641-4644.
352. SANTOS, R.D., NASIR, K., TUFAIL, K. et al. Metabolic syndrome is associated with
coronary artery calcium in asymptomatic white Brazilian men considered low-risk by
Framingham risk score. Prev Cardiol, 2007. 10(3): p. 141-146.
353. SATTAR, N., MCCONNACHIE, A., SHAPER, A.G. et al. Can metabolic syndrome
usefully predict cardiovascular disease and diabetes? Outcome data from two prospective
studies. Lancet, 2008. 371(9628): p. 1927-1935.
354. SAVAGE, D.B., SEWTER, C.P., KLENK, E.S. et al. Resistin / Fizz3 expression in relation
186
to obesity and peroxisome proliferator-activated receptor-gamma action in humans. Diabetes,
2001. 50(10): p. 2199-2202.
355. SCHMIDT, A.M., HORI, O., CHEN, J.X. et al. Advanced glycation endproducts
interacting with their endothelial receptor induce expression of vascular cell adhesion molecule-1
(VCAM-1) in cultured human endothelial cells and in mice. A potential mechanism for the
accelerated vasculopathy of diabetes. J Clin Invest, 1995. 96(3): p. 1395-1403.
356. SCHMIDT, A.M., YAN, S.D., WAUTIER, J.L. et al. Activation of receptor for advanced
glycation end products: a mechanism for chronic vascular dysfunction in diabetic vasculopathy
and atherosclerosis. Circ Res, 1999. 84(5): p. 489-497.
357. SCHUPP, M., JANKE, J., CLASEN, R. et al. Angiotensin Type 1 Receptor Blockers
Induce Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-{gamma} Activity. Circulation, 2004.
109(17): p. 2054-2057.
358. SCHUTTE, A.E., HUISMAN, H.W., VAN ROOYEN, J.M. et al. Should obesity be blamed
for the high prevalence rates of hypertension in black South African women? J Hum Hypertens,
2008. 22(8): p. 528-536.
359. SEGURA, J., RUILOPE, L.M., RODICIO, J.L. Microalbuminuria. Clin Exp Hypertens,
2004. 26(7-8): p. 701-707.
360. SEMENKOVICH, C.F. Insulin resistance and atherosclerosis. J Clin Invest. , 2006 116(7):
p. 18131822.
361. SENN, J.J., KLOVER, P.J., NOWAK, I.A. et al. Suppressor of cytokine signaling-3
(SOCS-3), a potential mediator of interleukin-6-dependent insulin resistance in hepatocytes. J
Biol Chem, 2003. 278(16): p. 13740-13746.
362. SHAMIR, R., SHEHADEH, N., ROSENBLAT, M. et al. Oral Insulin Supplementation
Attenuates Atherosclerosis Progression in Apolipoprotein E-Deficient Mice. Arterioscler
Thromb Vasc Biol, 2003. 23(1): p. 104-110.
363. SHIMASAKI, Y., YASUE, H., YOSHIMURA. M. et al. Association of the missense
Glu298Asp variant of the endothelial nitric oxide synthase gene with myocardial infarction. J
Am Coll Cardiol, 1998. 31(7): p. 1506-1510.
364. SHOELSON, S.E., LEE, J., GOLDFINE, A. B. Inflamation and insulin resistance. J Clin
Invest, 2006. 116: p. 1793-1801.
365. SLOWIK, A., DZIEDZIC, T., PERA, J. et al. ACE Genotype, Risk and Causal Relationship
to Stroke: Implications for Treatment. Current Treatment Options in Cardiovascular Medicine,
2007( 9): p. 198-204.
366. SNYDER, S., PENDERGRAPH, B. Detection and evaluation of chronic kidney disease.
Am Fam Physician, 2005. 72(9): p. 1723-1732.
187
367. SONG, J.C., WHITE, C. M. Clinical Pharmacokinetics and Selective Pharmacodynamics of
New Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors: An Update. Clinical Pharmacokinetics, 2002.
41(3): p. 207-224.
368. SOOKOIAN, S., PIROLA, C.J. Review: Genetics of the cardiometabolic syndrome: new
insights and therapeutic implications. Therapeutic Advances in Cardiovascular Disease, 2007.
1(1): p. 37-47.
369. SORISKY, A. Molecular links between obesity and cardiovascular disease. Am J Ther,
2002(9): p. 516-521.
370. SPEAKMAN, J.R. Obesity: The Integrated Roles of Environment and Genetics. J. Nutr.,
2004. 134(8): p. 2090S-2105.
371. SPEAKMAN, J.R. Thrifty genes for obesity and the metabolic syndrome--time to call off
the search? Diab Vasc Dis Res., 2006. 3(1): p. 5-6.
372. SPEAKMAN, J.R. A nonadaptive scenario explaining the genetic predisposition to obesity:
the "predation release" hypothesis. Cell Metab. , 2007 6(1): p. 5-12.
373. SPRANGER, J., KROKE, A., MOHLIG, M. et al. Adiponectin and protection against type
2 diabetes mellitus. Lancet, 2003. 361(9353): p. 226-228.
374. STEIN, C., SONG, Y., ELSTON, R. et al. Structural equation model-based genome scan
for the metabolic syndrome. BMC Genetics, 2003. 4(Suppl 1): p. S99.
375. STENTZ, F.B., UMPIERREZ, G. E., CUERVO, R. KITABCHI, A.E. Proinflammatory
Cytokines, Markers of Cardiovascular Risks, Oxidative Stress, and Lipid Peroxidation in
Patients With Hyperglycemic Crises. Diabetes, 2004. 53(8): p. 2079-2086.
376. STEPHENS, J.W., HUREL, S.J., COOPER, J.A. et al. A common functional variant in the
interleukin-6 gene is associated with increased body mass index in subjects with type 2 diabetes
mellitus. Molecular Genetics and Metabolism, 2004. 82(2): p. 180-186.
377. STEPHENS, J.W., HUREL, S.J., LOWE, G.D.O. et al. Association between plasma IL-6,
the IL6 -174G>C gene variant and the metabolic syndrome in type 2 diabetes mellitus.
Molecular Genetics and Metabolism, 2007. 90(4): p. 422-428.
378. STEPPAN, C.M., BAILEY, S.T., BHAT, S. et al. The hormone resistin links obesity to
diabetes. Nature, 2001. 409(6818): p. 307-312.
379. STRAZZULLO, P., IACONE, R., IACOVIELLO, L. et al. Genetic Variation in the Renin-
Angiotensin System and Abdominal Adiposity in Men: The Olivetti Prospective Heart Study.
Ann Intern Med, 2003. 138(1): p. 17-23.
380. STUHLINGER, M.C., ABBASI, F., CHU, J.W. et al. Relationship Between Insulin
Resistance and an Endogenous Nitric Oxide Synthase Inhibitor. JAMA, 2002. 287(11): p. 1420-
1426.
188
381. STUMVOLL, M., STEFAN, N., FRITSCHE, A. et al. Interaction effect between common
polymorphisms in PPAR2 (Pro12Ala) and insulin receptor substrate 1 (Gly972Arg) on insulin
sensitivity. Journal of Molecular Medicine, 2002. 80(1): p. 33-38.
382. SUN, G., BISHOP, J., KHALILI, S. et al. Serum visfatin concentrations are positively
correlated with serum triacylglycerols and down-regulated by overfeeding in healthy young men.
Am J Clin Nutr, 2007. 85(2): p. 399-404.
383. SURBER, R., SIGUSCH, H.H., LEHMANN, M.H. et al. Angiotensin II type 1 receptor
gene polymorphism is associated with the severity but not prevalence of coronary artery disease.
Clinical Genetics, 2000. 58(3): p. 237-238.
384. SZOLNOKI, Z., HAVASI, V., TALIN, G. et al. Angiotensin II type-1 receptor A1166C
polymorphism is associated with increased risk of ischemic stroke in hypertensive smokers. J
Mol Neurosci., 2006. 28(3): p. 285-290.
385. SZOLNOKI, Z., MAASZ, A., MAGYARI, L. et al. Coexistence of angiotensin II type-1
receptor A1166C and angiotensin-converting enzyme D/D polymorphism suggests susceptibility
for small-vessel-associated ischemic stroke. Neuromolecular Med, 2006. 8(3): p. 353-360.
386. TABEYA, T., OHNISHI, H., SAITOH, S. et al. Relationship of metabolic syndrome and
insulin resistance with microalbuminuria in senior citizens of rural communities in Japan -The
Tanno and Sobetsu Study. Nippon Ronen Igakkai Zasshi. Japanese Journal of Geriatrics, 2008.
45 (3): p. 302-307.
387. TAKEBAYASHI, K., ASO, Y., INUKAI, T. Initiation of insulin therapy reduces serum
concentrations of high-sensitivity C-reactive protein in patients with type 2 diabetes.
Metabolism, 2004. 53(6): p. 693-699.
388. TAMAKI, S., NAKAMURA, Y., TABARA, Y. et al. Relationship between Metabolic
Syndrome and Trp64Arg Polymorphism of the &beta;3-Adrenergic Receptor Gene in a General
Sample: The Shigaraki Study. Hypertension Research, 2006. 29(11): p. 891-896.
389. TANG, W., HONG, Y., PROVINCE, M.A. et al. Familial Clustering for Features of the
Metabolic Syndrome: The National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Family Heart
Study. Diabetes Care, 2006. 29(3): p. 631-636.
390. TANG, W., MILLER, M.B., RICH, S.S. et al. Linkage Analysis of a Composite Factor for
the Multiple Metabolic Syndrome: The National Heart, Lung, and Blood Institute Family Heart
Study. Diabetes, 2003. 52(11): p. 2840-2847.
391. TARTAGLIA, L.A., DEMBSKI, M., WENG, X. et al. Identification and expression cloning
of a leptin receptor, OB-R. Cell, 1995. 83(7): p. 1263-1271.
392. TATEMOTO, K., HOSOYA, M., HABATAB, Y. et al. Isolation and Characterization of a
Novel Endogenous Peptide Ligand for the Human APJ Receptor. Biochemical and Biophysical
189
Research Communications, 1998. 251(2): p. 471-476.
393. TATEMOTO, K., TAKAYAMA, K., ZOU, M.X. et al. The novel peptide apelin lowers
blood pressure via a nitric oxide-dependent mechanism. Regul Pept, 2001. 99(2-3): p. 87-92.
394. TESAURO, M., THOMPSON, W.C., ROGLIANI, P. et al. Intracellular processing of
endothelial nitric oxide synthase isoforms associated with differences in severity of
cardiopulmonary diseases: cleavage of proteins with aspartate vs. glutamate at position 298. Proc
Natl Acad Sci U S A, 2000. 97(6): p. 2832-2835.
395. THOMAS, G.N., SCHOOLING, C.M., MCGHEE, S.M. et al. Metabolic Syndrome
Increases All-cause and Vascular Mortality: The Hong Kong Cardiovascular Risk Factor Study.
Clin Endocrinol., 2007. 66(5): p. 666-671.
396. THOMAS, G.N., TOMLINSON, B., CHAN, J.C.N. et al. Renin-Angiotensin System Gene
Polymorphisms, Blood Pressure, Dyslipidemia, and Diabetes in Hong Kong Chinese: A
significant association of the ACE insertion/deletion polymorphism with type 2 diabetes.
Diabetes Care, 2001. 24(2): p. 356-361.
397. TILG, H., MOSCHEN, A.R. Role of adiponectin and PBEF/visfatin as regulators of
inflammation: involvement in obesity-associated diseases. Clin Sci (Lond), 2008. 114(4): p. 275-
288.
398. TIMIRAS, P.S. Physiological Basis of Aging and Geriatrics. Informa Health Care, 2002: p.
296-298.
399. TRAYHURN, P., WOOD, I.S. Adipokines: inflammation and the pleiotropic role of white
adipose tissue. Br J Nutr, 2004. 92(3): p. 347-355.
400. TRIPATHY, D., ALJADA, A., A., DANDONA, P. Free fatty acids (FFA) and endothelial
dysfunction; role of increased oxidative stress and inflammation. --to: Steinberg et al. (2002)
Vascular function, insulin resistance and fatty acids. Diabetologia, 2003. 46(2): p. 300-301.
401. TRIPATHY, D., LINDHOLM, E., ISOMAA, B. et al. Familiality of metabolic
abnormalities is dependent on age at onset and phenotype of the type 2 diabetic proband. Am J
Physiol Endocrinol Metab, 2003. 285(6): p. E1297-1303.
402. TRIPATHY, D., MOHANTY, P., DHINDSA, S. et al. Elevation of free fatty acids induces
inflammation and impairs vascular reactivity in healthy subjects. Diabetes, 2003. 52(12): p.
2882-2887.
403. TSUKADA, T., YOKOYAMA, K., ARAI, T. et al. Evidence of Association of the ecNOS
Gene Polymorphism with Plasma NO Metabolite Levels in Humans. Biochemical and
Biophysical Research Communications, 1998. 245(1): p. 190-193.
404. TUNCER, N., TUGLULAR, S., KILI, G. et al. Evaluation of the angiotensin-converting
enzyme insertion/deletion polymorphism and the risk of ischaemic stroke Journal of Clinical
190
Neuroscience, 2006. 13(2): p. 224-227
405. TUOMILEHTO, J., LINDSTROM, J., ERIKSSON, J.G. et al. Prevention of Type 2
Diabetes Mellitus by Changes in Lifestyle among Subjects with Impaired Glucose Tolerance. N
Engl J Med, 2001. 344(18): p. 1343-1350.
406. VAGUE, J. The Degree of Masculine Differentiation of Obesities: A Factor Determining
Predisposition to Diabetes, Atherosclerosis, Gout, and Uric Calculosis Disease. Am J Clin Nutr,
1956. 4(1): p. 20-34.
407. VAN GEEL, P.P., PINTO, Y.M., VOORS, A.A. et al. Angiotensin II Type 1 Receptor
A1166C Gene Polymorphism Is Associated With an Increased Response to Angiotensin II in
Human Arteries. Hypertension, 2000. 35(3): p. 717-721.
408. VAN GINNEKEN, V.J.T. Liver fattening during feast and famine: An evolutionary
paradox. Medical hypotheses, 2007.
409. VAN GUILDER, G.P., HOETZER, G.L., GREINER, J.J. et al. Metabolic syndrome and
endothelial fibrinolytic capacity in obese adults. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2008.
294(1): p. R39-44.
410. VAN HARMELEN, V., REYNISDOTTIR, S., CIANFLONE, K. et al. Mechanisms
involved in the regulation of free fatty acid release from isolated human fat cells by acylation-
stimulating protein and insulin. J Biol Chem, 1999. 274(26): p. 18243-18251.
411. VARMA, V., YAO-BORENGASSER, A., RASOULI, N. et al. Human Visfatin
Expression: Relationship to Insulin Sensitivity, Intramyocellular Lipids, and Inflammation. J
Clin Endocrinol Metab, 2007. 92(2): p. 666-672.
412. VATAMAN, E., CUROCICHIN, G., GROSU, A. et al. Hipertensiunea Arterial. Protocol
clinic national. Ministerul Snttii al Republicii Moldova. 2008, Chisinu. 59.
413. VELASCO, M., DIAZ-GUERRA, M.J.M., MARTIN-SANZ, P. et al. Rapid Up-regulation
of Ikappa Bbeta and Abrogation of NF-kappa B Activity in Peritoneal Macrophages Stimulated
with Lipopolysaccharide. J. Biol. Chem., 1997. 272(37): p. 23025-23030.
414. VERMA, I.M., STEVENSON, J.K., SCHWARZ, E.M. et al. Rel/NF-kappa B/I kappa B
family: intimate tales of association and dissociation. Genes Dev., 1995. 9(22): p. 2723-2735.
415. VETTOR, R., MILAN, G., ROSSATO, M. et al. Review article: adipocytokines and insulin
resistance. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2005. 22(s2): p. 3-10.
416. WALLENIUS, K., WALLENIUS, V., SUNTER, D. et al. Intracerebroventricular
interleukin-6 treatment decreases body fat in rats. Biochem Biophys Res Commun, 2002. 293(1):
p. 560-565.
417. WALLENIUS, V., WALLENIUS, K., AHREN, B. et al. Interleukin-6-deficient mice
develop mature-onset obesity. Nat Med, 2002. 8(1): p. 75-79.
191
418. WANG, B., JENKINS, J.R., TRAYHURN, P. Expression and secretion of inflammation-
related adipokines by human adipocytes differentiated in culture: integrated response to TNF-
alpha. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2005. 288(4): p. E731-740.
419. WANG, S., LEONARD, S.S., CASTRANOVA, V. et al. The role of superoxide radical in
TNF-alpha induced NF-kappaB activation. Ann Clin Lab Sci, 1999. 29(3): p. 192-199.
420. WANNAMETHEE, S.G., SHAPER, A.G., LENNON, L. et al. Metabolic syndrome vs
Framingham Risk Score for prediction of coronary heart disease, stroke, and type 2 diabetes
mellitus. Arch Intern Med, 2005. 165(22): p. 2644-2650.
421. WEISBERG, S.P., MCCANN, D., DESAI, M. et al. Obesity is associated with macrophage
accumulation in adipose tissue. J Clin Invest, 2003. 112(12): p. 1796-1808.
422. WEISS, R., DZIURA, J., BURGERT, T.S. et al. Obesity and the Metabolic Syndrome in
Children and Adolescents. N Engl J Med, 2004. 350(23): p. 2362-2374.
423. WELLS, J.C.K. The evolution of human fatness and susceptibility to obesity: an ethological
approach Biological Reviews, 2006. 81(2): p. 183-205.
424. WHO. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications:
report of a WHO consultation. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus. 1999,
Geneva: WHO.
425. WHO. Prevention of recurrent heart attacks and strokes in low- and middle-income
populations. Evidence-based recommendations for policy-makers and health professionals. 2003,
Singapore: WHO.
426. WHO. Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia.
Report of a WHO/IDF Consultation. 2006 [cited 2009 16.01]; Available from:
http://www.who.int/diabetes/publications/Definition%20and%20diagnosis%20of%20diabetes_n
ew.pdf.
427. WHO. Fact sheet N312. 2008 [cited 2009 16.01]; Available from:
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en/print.html.
428. WHO. Global Database of Body Mass Index. 2008 [cited 2008 10.07]; Available from:
http://www.who.int/bmi/index.jsp?introPage=intro_3.html.
429. WHO. Diabetes. 2009 [cited 2009 16.01]; Available from:
http://www.who.int/diabetes/en/.
430. WHOSIS. Burden of disease estimates. 2009 [cited 2009 16.01]; Available from:
http://www3.who.int/whosis/menu.cfm?path=burden,burden_estimates,burden_estimates_2002N
&language=english
431. WILSON, P.W., GRUNDY, S.M. The metabolic syndrome: practical guide to origins and
treatment: Part I. Circulation, 2003(108): p. 1422 - 1424.
192
432. WORONICZ, J.D., GAO, X., CAO, Z. et al. I{kappa}B Kinase-: NF-B Activation and
Complex Formation with IB Kinase- and NIK. Science, 1997. 278(5339): p. 866-870.
433. WU, K.-D., HSIAO, C.-F., HO, L.-T. et al. Clustering and Heritability of Insulin Resistance
in Chinese and Japanese Hypertensive Families: a Stanford-Asian Pacific Program in
Hypertension and Insulin Resistance Sibling Study. Hypertension Research, 2002. 25(4): p. 529-
536.
434. XUE, Y.M., ZHOU, L., LUO, R. Correlation between angiotensin II type 1 receptor gene
polymorphism and type 2 diabetes mellitus complicated by hypertension. Di Yi Jun Yi Da Xue
Xue Bao., 2002. 22(5): p. 444-446.
435. YAMADA, Y. Identification of Genetic Factors and Development of Genetic Risk
Diagnosis Systems for Cardiovascular Diseases and Stroke. Circulation Journal, 2006. 70(10): p.
1240-1248.
436. YAMAUCHI, T., KAMON, J., ITO, Y. et al. Cloning of adiponectin receptors that mediate
antidiabetic metabolic effects. Nature, 2003. 423(6941): p. 762-769.
437. YAMAUCHI, T., KAMON, J., WAKI, H. et al. The fat-derived hormone adiponectin
reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat Med, 2001. 7(8): p.
941-946.
438. YANAI, H., TOMONO, Y., ITO, K. et al. The underlying mechanisms for development of
hypertension in the metabolic syndrome. Nutrition Journal, 2008. 7(1): p. 10.
439. YE, S., DHILLON, S., SEEAR, R. et al. Epistatic interaction between variations in the
angiotensin I converting enzyme and angiotensin II type 1 receptor genes in relation to extent of
coronary atherosclerosis. Heart, 2003. 89(10): p. 1195-1199.
440. YKI-JARVINEN, H. Nonglycemic effects of insulin. Clin Cornerstone, 2003. Suppl 4: p.
S6-12.
441. YOSHIMURA, M., YASUE, H., NAKAYAMA, M. et al. A missense Glu298Asp variant
in the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary spasm in the Japanese.
Hum Genet, 1998. 103(1): p. 65-69.
442. ZAK, I., NIEMIEC, P., SARECKA, B. et al. Carrier-state of D allele in ACE gene
insertion/deletion polymorphism is associated with coronary artery disease, in contrast to the
C677-->T transition in the MTHFR gene. Acta Biochim Pol., 2003. 50(2): p. 527-534.
443. ZAMBON, A., GERVOIS, P., PAULETTO, P. et al. Modulation of Hepatic Inflammatory
Risk Markers of Cardiovascular Diseases by PPAR-{alpha} Activators: Clinical and
Experimental Evidence. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006. 26(5): p. 977-986.
444. ZAMBON, A., PAULETTO, P., CREPALDI, G. Review article: the metabolic syndrome -
a chronic cardiovascular inflammatory condition. Alimentary Pharmacology & Therapeutics,
193
2005. 22(s2): p. 20-23.
445. ZANCHETTI, A., HENNIG, M., BAURECHT, H. et al. Prevalence and incidence of the
metabolic syndrome in the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA) and its
relation with carotid intima-media thickness. J Hypertens, 2007. 25(12): p. 2463-2470.
446. ZARICH, S., LUCIANO, C., HULFORD, J. et al. Prevalence of metabolic syndrome in
young patients with acute MI: does the Framingham Risk Score underestimate cardiovascular
risk in this population? Diab Vasc Dis Res, 2006. 3(2): p. 103-107.
447. ZHANG, Y., MATHENY, M., ZOLOTUKHIN, S. et al. Regulation of adiponectin and
leptin gene expression in white and brown adipose tissues: influence of beta3-adrenergic
agonists, retinoic acid, leptin and fasting. Biochim Biophys Acta, 2002. 1584(2-3): p. 115-122.
448. ZHANG, Y., PROENCA, R., MAFFEI, M. et al. Positional cloning of the mouse obese
gene and its human homologue. Nature, 1994. 372(6505): p. 425-432.
449. ZHONG, J.C., HUANG, Y., YUNG, L.M. et al. The novel peptide apelin regulates
intrarenal artery tone in diabetic mice. Regul Pept, 2007. 144(1-3): p. 109-114.
450. ZHONG, J.C., YU, X.Y., HUANG, Y. et al. Apelin modulates aortic vascular tone via
endothelial nitric oxide synthase phosphorylation pathway in diabetic mice. Cardiovasc Res,
2007. 74(3): p. 388-395.
451. ZHU, S., MENG, Q.-H. Association of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism
with carotid atherosclerosis. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, 2006. 44(3): p. 282.
452. ZIMMET, P., ALBERTI, G., KAUFMAN, F. et al. The metabolic syndrome in children and
adolescents. Lancet, 2007 370. (9598): p. 1541-1542.
453. ZINTZARAS, E., RAMAN, G., KITSIOS, G. et al. Angiotensin-Converting Enzyme
Insertion/Deletion Gene Polymorphic Variant as a Marker of Coronary Artery Disease: A Meta-
analysis. Arch Intern Med, 2008. 168(10): p. 1077-1089.
454. FOTHAPI, B.H. Honynxnnonnte nccneonannx aprepnantno rnneprensnn n
nexoropte nonpoct ee nepnnuno n nropnuno npo]nnaxrnxn cpen nacenennx. Anrope].
ncc. oxr. me. nayx. . Mocxna, 1991. 36 c.
455. HA3APEHKO, I.H., KHBKVH, A.A. Knnnnuecxax onenxa pesyntraron naoparopntx
nccneonann. 2000, Mennnna: M. C. 466-471.
456. POHTFEPI, I.E. Meraonnuecxn cnnpom, pe. I.E. Porepr. 2007, Mocxna:
MEnpecc-nn]opm. 224 c.
457. VBAKOBA, T.H. Komnonenrt meraonnuecxoro cnnpoma, n xn.: Meraonnuecxn
cnnpom, I.E. Porepr, pe. 2007, MEnpecc-nn]opm: Mocxna. C. 19-31.
458. XOHOOBA, E.A., AHPEEB, A.B. 12 ypoxon nx ontnoro caxapntm naerom 1992,
Mnncx: Fenapyct. 62 c.
194
459. uA3OBA, H.E., MIuKA, B.F. Meraonnuecxn cnnpom. 2004, Mena Menxa: M. C.
8.
460. uHPKHH, A.A. Pyxonocrno no xnnnnuecxnm naoparopntm nccneonannxm. 2004,
Mnncx. C. 236-358.
461. uHPKHH, A.A., OKOPOKOB, A.H., IOHuAPHK, H.H. narnocrnuecxn cnpanounnx
repanenra. 1993, Mnncx. C. 473-477.
195
ANEXE
Anexa 1.
Tabelul 1.
Definitiile clinice ale sindromului metabolic.
Organizatia Mondial a Snttii Programul National de Educatie
n Colesterol
National Cholesterol Education
Program (NCEP) Adult
Treatment Panel III (ATP-III)*
Federatia International de
Diabet
International Diabetes
Federation (IDF)
Criteriile
necesare
Hiperglicemia/RI plus dou sau
mai multe din alte patru criterii
Trei sau mai multe din cinci
criterii
Obezitate central plus dou
sau mai multe din alte patru
criterii
Obezitatea
central
(abdominal)
Raportul abdomen/coapsa > 0,9
(B), > 0,85 (F) si/sau indexul
masei corporale >30kg/m2
Circumferinta abdomenului:
Europeni: _ 102 cm (B), _88 cm
(F)
Asiatici: _ 90 cm (B), _ 80 cm
(F)
Considerati limitele inferioare (_
94 cm [B], _ 80 cm [F]) pentru
unii adulti non-Asiatici cu
predispozitie ereditar vdit
pentru rezistent la insulin
Circumferinta abdomenului
(etnic-specific):
Europoizi, Africani Sub-
Saharieni, zona Mediteranean
de Est si din Orientul Mijlociu
(Arabii): _ 94 cm (B),
_ 80 cm (F)
Provenienta din Asia de Sud,
China, America Central/de
Sud: _ 90 cm (B), _ 80 cm (F)
Japonezi: _ 85 cm (B), _ 90 cm
(F)
Hiperglicemia RI: diabet, glucoza bazal sporit,
dereglarea tolerantei la glucoz
sau 25% inferioare din populatie
n clamp-testul hiperinsulinemic
euglicemic de capturare a glucozei
Concentratia bazal a glucozei
n plasm _ 5,6mmol/l sau
tratament medicamentos curent
pentru nivelul sporit de glucoz
Concentratia bazal a glucozei
n plasm
_ 5,6mmol/l sau diagnosticul de
diabet tip 2 stabilit anterior
Concentratia trigliceridelor
_ 1,7mmol/l sau tratament
medicamentos pentru
hipertrigliceridemie
Concentratia trigliceridelor
_ 1,7mmol/l sau tratament
medicamentos pentru
hipertrigliceridemie
Dislipidemia Concentratia trigliceridelor
_ 1,7mmol/l si/sau
HDL-colesterol
< 0,9mmol/l (B), < 1,0mmol/l (F)
HDL-colesterol < 1,0mmol/l
(B), < 1,3mmol/l (F) sau
tratament medicamentos curent
pentru nivelul redus de HDL-
colesterol
HDL-colesterol
< 1,03mmol/l (B),
< 1,29mmol/l (F) sau tratament
medicamentos curent pentru
nivelul redus de HDL-
colesterol
Valorile
tensionale
sporite
Tensiunea arterial
_ 140/90mmHg
Tensiunea arterial sistolic
_ 130mmHg, tensiunea arterial
diastolic _85mmHg sau
tratament curent medicamentos
pentru hipertensiune
Tensiunea arterial sistolic _
130mmHg, tensiunea arterial
diastolic _ 85mmHg sau
tratament curent medicamentos
pentru hipertensiune
Altele Microalbuminuria: rata de excretie
a albuminei cu urin
> 20g/min sau raportul
albumina/creatinina n urin
> 3,5mg/mmol
HDL = lipoproteine de densitate nalt.
* Cu modificrile din Declaratia Stiintific American Heart Association/ National Heart, Lung and Blood Institute
2005
Concentratia sporit de trigliceride si nivelul redus de HDL-colesterol sunt considerate criterii separate n
definitiile NCEP si IDF.
* Grundy, S,M,, Cleeman J.I., Daniels, S.R., et al; American Heart Association; National Heart, Lung, and Blood
Institute. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart,
Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation 2005; 112: 2735-2752 [76, 165].
196
Anexa 2.
Tabelul 2.
Rezultatele studiilor de prevalent a sindromului metabolic si a riscului morbid asociat.
Autorul Nr. de
supra-
vegheati
Tipul
studiului,
durata (ani)
Grupul
de
vrste
Prevalenta
SM (%)
Risc de
boli
Risc de
deces din
cauze
cardio-
vasculare
Studiul, anul,
criteriile folosite
Toleranta
normal la
glucoz:
B 10,0
F 15,0
Deregl.
toler. la
gluc.:
B 42,0
F 64,0
Isomaa B.
et al.
4483 Prospectiv,
6,9
35-70
DZ tip 2:
B 78,0
F 84,0
IM-
2,63
Ictus-
2,27
CPI-
2,96
5,46 Botnia, 2001,
OMS
Alexander
C. et al.
3510 Prospectiv,
6,0
> 50 44,0 CPI-
2,07
- NHANESIII, 2003,
NCEP/ATP-III
Ninomiya
J. et al.
10357 Cros-secti-
onal
20-89 22,8-43,5 IM-
2,01
Ictus-
2,16
- NHANESIII, 2004,
NCEP/ATP-III
Sattar N.
et al.
PROSPER
-4812,
BHRS-
2737
Sintetic,
retro-spectiv
PROSPER-
3,2;
BHRS-7
60-82 PROSPER
-27,7;
BHRS-
27,2
CPI-
1,27
DZ-
7,47
- BHRS, PROSPER,
2008,
NCEP/ATP-III
Malik S.
et al.
6255 Prospectiv,
13,33,8
30-75 26,0 - CPI-2,02 NHANESII, 2004,
NCEP/ATP-III
He Y. et
al.
2334 Cros-
sectional
60-95 30,5 CPI-
1,43
Ictus-
1,45
Boala
art.
perif.-
1,47
2006, NCEP/ATP-III
He Y. et
al.
2334 Cros-
sectional
60-95 30,5 CPI-
1,69
Ictus-
1,58
Boala
art.
perif.-
1,42
2006, IDF
Hu G. et
al.
11512 Metaanaliza a
11 studii
europene
prospective,
8,8
30-89 B 15,7
F 14,2
B 2,26
F 2,78
2004, OMS (cu
modificri)
197
LISTA DE ABREVIERI
AACE American Association of Clinical Endocrinology, Asociatia American de
Endoctinologie Clinic
ADD Adducina
AdipoR Receprtorul adiponectinei
ADMA Dimetilarginina asimetric
AGTR Receptorul angiotensinei
Akt Protein kinaza B
AMPK Proteinkinaza dependent de 5-adenin-monofosfat
AP-1 Activating proteine-1, proteina activant-1
APJ Receptorul apelinei J
apoA Apolipoproteina A
apoB Apolipoproteina B
AR Adrenoreceptor
ASP Acylation-stimulating protein, protein stimulant a acilrii
AT Angiotensina
ATP III Adult Treatment Pannell III, Panelul III Pentru Tratament la Adulti
CMN Celule mononucleare
CPI Cardiopatia ischemic
DZ Diabet zaharat
ECA Enzima de conversie a angiotensinei
EGIR European Group for the Study of Insulin Resistance, Grupul European Pentru
Studierea Rezistentei la Insulin
Egr-1 Early grouth response factor, factorul de rspuns de crestere precoce
eNOS Nitroxid-sintetaza endotelial
FFA Free fatty acids, acizi grasi liberi
FIZZ-proteine Found in inflammatory zone proteins, proteine depistate n zona de inflamatie
GLUT Glucose Transporter, transportator de glucoz
HDL-colesterol Colesterolul lipoproteidelor cu densitate nalt
HOMA Homeostasis Model Assessment, evaluarea modelului de homeostaz
HTA Hipertensiunea arterial
IAM-1 Intracellular adhesion molecules-1, molecule de adeziune intracelular-1
IDF International Diabetic Federation, Federatia International de Diabet
IL Interleukina
198
IL-6R Receptorul interleukinei-6
IMC Indexul masei corporale
INS Insulina
INSR Receptorul insulinei
IRS-1 Insulin receptor substrat-1, substratul 1 al receptorului insulinei
IRS-2 Insulin receptor substrat-2, substratul 2 al receptorului insulinei
LDL-colesterol Colesterolul lipoproteidelor cu cu densitate joas
MAPK Mitogen-activated protein kinase, proteinkinaza activat de mitogeni
mARN ARN mesager
MCP-1 Monocyte chemotactic proteine-1, proteina chemotactic a monocitelor-1
MIF Macrophage migration inhibition factor, factorul de inhibitie a migratiei
macrofagilor
NADPH Nicotinamid-adenin-dinucleotid-fosfat
NAFLD Non-alcoholic fatty liver disease, steatoza hepatic non-alcoolic
NCEP National Cholesterol Education Program, Programul National de Educatie n
Colesterol
NF-kB Nuclear factor B, factorul nuclear NF-kB
NHANES National Health and Nurtition Examination Survey, Studiul National de
Evaluare a Snttii si Nutritiei
NO Oxid nitric
NOS Nitroxid-sintetaza
OMS Organizatia Mondial a Snttii
p38MAPK p38 mitogen-activated protein kinase, proteinkinaza activat de mitogenul p38
PAI-1 Plasminogen activator inhibitor-1, inhibitorul activatorului plasminogenului
de tip 1
PBEF Pre-B cell colony enhancing factor, factorul de stimulare a coloniilor celulelor
pre-B
PCR Reactia de polimerizare n lant
PC-R Proteina C-reactiv
PGA Produse de glicare avansat
PKC Proteinkinaza C
PPAR Peroxisome proliferator-activated nuclear receptor, receptorul nuclear activat
de proliferatori ai proxisomelor
QTL Quantitative trait locus, locusul caracteristicii (trsturii) cantitative
RAAS Sistemul renina-angiotensina-aldosteron
199
RFLP Restriction fragments length polymorphism, polimorfismul lungimii
fragmentelor de restrictie
RI Rezistent la insulin
ROS Reactive oxygen species, specii reactive ale oxigenului
SM Sindrom metabolic
SNC Sistemul nervos central
SNP Single nucleotide polymorphism, polimorfism de un singur nucleotid
SOCS-3 Suppressor of cytokine signalling-3, supresorul de semnalizare a citokinelor-3
TA Tensiunea arterial
TAFI Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor, inhibitorul fibrinolizei activat de
trombin
TG Trigliceride
TNF Tumor necrosis factor, factorul de necroz tumoral
TZD Tiazolidindione
VLDL Lipoproteine cu densitate foarte joas
VLDL-
cholesterol
Colesterolul lipoproteidelor cu densitate foarte joas
VNTR Variable number of tandem repeats, numrul variabil de repetri n tandem
200
REZUMAT
COMPLEXUL DEREGLRILOR METABOLICE LA PACIENTII
HIPERTENSIVI: CARACTERISTICA CLINICO-GENETIC
Afectiunile cardiovasculare si DZ tip 2 prezint factori comuni de risc att din categoria
factorilor modificabili (obezitate, dislipidemie, HTA, reducerea tolerantei la glucoz, factori
comportamentali), ct si din categoria celor nemodificabili (vrst, sex, ereditate agravat). Se
presupune, c dereglrile dismetabolice din componenta sindromului metabolic influenteaz
morbiditatea cardiovascular n crestere si instalarea unui risc major de diabet zaharat tip 2.
n lucrare s-a studiat prevalenta, conform adresabilittii, si particularittile complexului
dereglrilor metabolice la pacientii hipertensivi n relatie cu polimorfismul genelor candidate n
scopul de ameliorare a diagnosticului precoce al dereglrilor metabolice n diferite etape de
acordare a asistentei medicale.
Examenul clinico-instrumental si de laborator al 1025 pacienti, care s-au adresat n
institutiile de asistenta medical primar si analiza molecular-genetic suplimentar a 251 de
pacienti hipertensivi, atest o prevalent a sindromului metabolic in definitia IDF (2005) de
23,7%, conform datelor adresabilittii, si de 38,7% - n lotul pacientilor cu HTA. Prevalenta
sindromului metabolic creste cu vrsta, prezenta acestuia majornd riscul relativ de diabet
zaharat tip 2 de 5,57 ori, de ictus cerebral - de 2,13 ori, iar riscul relativ de infarct miocardic - de
5,55 ori. Cele mai viguroase rezultate n diagnosticul pozitiv al sindromului metabolic, indiferent
de clasificatia aplicat, s-au nregistrat pentru metoda de estimare a insulinorezistentei prin
dozarea insulinei n ser.
S-a constatat, c la purttorii alotipului D al ECA circa de 2 ori mai frecvent sunt
identificate 3 si mai multe componente ale sindrom metabolic, acesti pacienti avnd tendint de a
face mai des ictusuri cerebrale. Portajul genotipului CC al receptorului AGTR-1 a este legat cu
gradele mai avansate de obezitate si cu o frecventa nalt de ictusuri cerebrale, iar portajul
genotipului AC cu prezenta concomitent a mai multe componente ale sindromului metabolic si
cu dereglri mai pronuntate ale metabolismului glucidic si lipidic.
Portajul genotipului Asp/Asp al NO-sintetazei este legat pozitiv de un grad mai avansat
de obezitate, valori mai nalte ale tensiunii arteriale si cu un risc major de ictusuri cerebrale.
Prezenta alotipului b al NOS la pacientii hipertensivi este legat de un grad mai avansat
de obezitate abdominal, dereglri mai pronuntate ale metabolismului glucidic, diabet zaharat tip
2 si un risc major de infarct miocardic, iar portajul genotipului aa al NOS - de grade extreme ale
tensiunii arteriale si cu tendint de ictusuri cerebrale mai frecvente.
n cazul polimorfismului VNTR al genei insulinei, portajul alelei I n stare homozigot I/I
este legat de valorile tensionale depsind nivelele optime si de prezenta dereglrilor multiple din
201
componenta sindromului metabolic. Portajul alelei III n stare homozigot III/III la pacientii
hipertensivi este legat de o frecvent sporit a infarctelor de miocard.
Portajul alelei R al IRS-1 se asociaz statistic veridic cu grade extreme de obezitate, cu
hiperglicemie si cu diabet zaharat tip 2. Portajul alelei I n stare homozigot II statistic
semnificativ se asociaz cu un risc nalt de infarcte miocardice.
S-a demonstrat, c polimorfismul genei IL-6 este implicat n dezvoltarea sindromului
metabolic prin mecanisme de reglare a metabolismului glucidic si lipidic: portajul alotipului B se
asociaz cu grade extreme de obezitate, iar portajul alotipului A - cu dereglri multiple din
componenta sindromului metabolic, n special cu hipertrigliceridemie, hiperglicemie si diabet
zaharat tip 2.
n baza rezultatelor obtinute n lucrare au fost elaborate recomandri practice referitor la
diagnosticarea clinic a sindromului metabolic n etapa primar, secund si tert de acordare a
asistentei medicale n scopul ameliorrii depistrii acestui complex de dereglri metabolice si
prevenirii complicatiilor.
202
AHHOTAHHR
KOMHAEKC METABOAHHECKHX HAPYmEHHH Y HAHHEHTOB C
APTEPHAALHOH IHHEPTOHHEH: KAHHHKO-IEHETHHECKAR
XAPAKTEPHCTHKA
Cepeuno-cocyncrte saonenannx n caxapnt naer (C) 2-ro rnna nmemr omne
xax mon]nnnpyemte (oxnpenne, ncnnnnemnx, aprepnantnax rnnepronnx (AI), cnnxenne
ronepanrnocrn x rnmxose, nponeenuecxne ]axropt), rax n nemon]nnnpyemte (nospacr,
non, orxromennax nacnecrnennocrt) ]axropt pncxa. Hpenonaraercx, uro napymennx,
nxoxmne n cocran meraonnuecxoro cnnpoma (MC), xnnxmrcx ocnono pacryme
cepeuno-cocyncro saonenaemocrn n oycnonnnnamr nontmennt pncx C 2-ro rnna.
B paore nccneonana pacnpocrpanennocrt no anntm opamaemocrn n ocoennocrn
xomnnexca meraonnuecxnx napymenn y nannenron c AI n coornomennn c
nonnmop]nsmom renon-xannaron c nentm ynyumennx panne narnocrnxn
meraonnuecxnx napymenn na pasnnuntx +ranax oxasannx mennnncxo nomomn.
B pesyntrare xnnnnxo-nncrpymenrantnoro n naoparopnoro ocneonannx 1025
nannenron, oparnnmnxcx n yupexennx nepnnuno mennnncxo nomomn n 251 nannenra
c AI, noneprmnxcx ononnnrentnomy monexynxpno-renernuecxnomy anannsy, tno
ycranonneno, uro pacnpocrpanennocrt MC cornacno xpnrepnxm IDF (2005) cocrannxer
23,7% no anntm opamaemocrn n 38,7% n rpynne nannenron c AI. Pacnpocrpanennocrt
MC ynennunnaercx c nospacrom, n ero nannune ynennunnaer ornocnrentnt pncx C 2-ro
rnna n 5,57 pasa, ornocnrentnt pncx mosronoro nncyntra n 2,13 pasa, a nn]apxra mnoxapa
(HM) n 5,55 pasa. Camte naexnte pesyntrart n nnane nonoxnrentnoro narnosa MC,
nesanncnmo or ncnontsonanno xnaccn]nxannn, aer mero onenxn
nncynnnopesncrenrnocrn no xonnenrpannn nncynnna n ctnoporxe xponn.
Vcranonneno, uro y nocnrene annornna D anrnorensnnnpenpamammero ]epmenra
(AHu) n 2 pasa uame ncrpeuamrcx 3 n onee xomnonenron MC, uem y nenocnrene, n +rn
nannenrt nmemr renennnm x onee uacromy pasnnrnm mosronoro nncyntra. Hocnrentcrno
renornna CC penenropa anrnorensnna II nepnoro rnna (AGTR-1) cnxsano c onee
ntpaxenntmn crenenxmn oxnpennx n nontmenno uacroro mosrontx nncyntron, a
nocnrentcrno renornna AC c nannunem ontmero uncna xomnonenron MC n c onee
ntpaxenntmn napymennxmn yrnenonoro n nnnnnoro omena.
Hocnrentcrno renornna Asp/Asp NO-cnnrerast (NOS) cnxsano c onee
ntpaxenntmn crenenxmn oxnpennx, onee ntcoxnmn snauennxmn aprepnantnoro annennx
(A) n nontmenntm pncxom mosronoro nncyntra. Hannune annornna b NOS y
rnnepronnxon cnxsano c onee ntpaxenno crenentm aomnnantnoro oxnpennx, onee
203
ntpaxenntmn napymennxmn yrnenonoro omena n C 2-ro rnna, a raxxe c nontmenntm
pncxom HM, a nocnrentcrno renornna aa NOS cnxsano c ocoo ntcoxnmn nn]pamn A n c
renennne x onee uacrtm mosrontm nncyntram.
B cnyuae nonnmop]nsma VNTR rena nncynnna, nocnrentcrno annenx I n
romosnrornom cocroxnnn I/I cnxsano c nontmenntmn nn]pamn A n nannunem
mnoxecrnenntx napymenn, nxoxmnx n cocran meraonnuecxoro cnnpoma. Hocnrentcrno
annenx III n romosnrornom cocroxnnn III/III cnxsano c nontmenno uacroro pasnnrnx HM y
rnnepronnxon. Hocnrentcrno annenx R cycrpara 1 nncynnnonoro penenropa (IRS-1)
ocronepno cnxsano c nanonee ntpaxenntmn crenenxmn oxnpennx, rnneprnnxemne n C
2-ro rnna. Hocnrentcrno annornna I n romosnrornom cocroxnnn I/I ocronepno cnxsano c
nontmenntm pncxom HM.
Hoxasano, uro nonnmop]nsm rena nnrepnexnna-6 (IL-6) nonneuen n pasnnrne MC
nocpecrnom mexannsmon perynxnnn yrnenonoro n nnnnnoro meraonnsma: nocnrentcrno
annornna B cnxsano c nanonee ntpaxenntmn crenenxmn oxnpennx, a nocnrentcrno
annornna A - c mnoxecrnenntmn napymennxmn ns cocrana MC, n ocoenno c
rnneprpnrnnnepnemne, rnneprnnxemne n C 2-ro rnna.
Ha ocnone pesyntraron nonyuenntx a paore tnn paspaorant npaxrnuecxne
pexomenannn no xnnnnuecxomy ntxnnennm MC na nepnnunom, nropnunom n rpernunom
+ranax oxasannx mennnncxo nomomn c nentm ynyumennx ntxnnennx annoro xomnnexca
meraonnuecxnx napymenn n panne npo]nnaxrnxn ocnoxnenn.
204
SUMMARY
COMPLEX OF METABOLIC DISORDERS IN HYPERTENSIVE PATIENTS:
CLINICAL-GENETIC CHARACTERISTIC
Cardiovascular diseases and type 2 diabetes mellitus (T2DM) have common modifiable
(obesity, dislipidemia, arterial hypertension (AH), impaired glucose tolerance, behavioral
factors) and non-modifiable (age, sex, aggravated heritability) risk factors. It has been presumed
that abnormalities comprising the metabolic syndrome (MS) are pivotal for growing
cardiovascular morbidity and cause increased risk of T2DM.
The prevalence by addressability and specific features of complex of the metabolic
abnormalities in hypertensive patients related to candidate gene polymorphism have been
investigated in order to improve early diagnosis of metabolic disorders at different stages of
medical care.
As a result of clinical, instrumental and laboratory examination of 1025 patients who
visited primary care institutions and 251 hypertensive patients, who underwent additional
molecular-genetic examination, it was revealed that prevalence of MS according to
addressability data is 23,7%, and is 38,7% in hypertensive patients. The prevalence of MS raises
with age, and its presence increases relative risk of T2DM by 5,57 times, relative risk of stroke
by 2,13 times, and relative risk of myocardial infarction (MI) by 5,55 times. Most robust results
in positive diagnosis of the MS, independently of classification applied, are produced by insulin
resistance evaluation using serum insulin concentrations.
It has been established that in carriers of D allotype of the angiotensin-converting enzyme
(ACE) 3 and more components of MS are found twice as frequent as in non-carriers, and these
patients have a tendency to have stroke more often. Carriage of CC genotype of type 1
angiotensin II receptor (AGTR-1) is linked to higher degrees of obesity and increased frequency
of stroke, whereas carriage of AC genotype is associated with presence of multiple components
of MS and more advanced impairment in glucose and lipid metabolism.
Presence of Asp/Asp genotype of NO-synthase (NOS) is related to more advanced
degrees of obesity, higher levels of blood pressure (BP), and increased risk of stroke. Carriage of
NOS allotype b in hypertensives is associated with more pronounced abdominal obesity, more
advanced carbohydrate metabolism impairment, and T2DM as well as with increased risk of MI,
whereas presence of NOS genotype aa is associated with extremely high blood pressure, and
with tendency to more frequent strokes.
In case of VNTR polymorphism of insulin gene, carriage of I allele in
homozygote form I/I is associated with elevated BP and multiple disturbances comprising the
metabolic syndrome. Carriage of allele III in homozygote form III/III is associated with
205
increased frequency of MI in hypertensives. Presence of R allele of insulin receptor substrate 1
(IRS-1) is significantly associated with extreme obesity, hyperglycemia, and T2DM. Presence of
I allotype in homozygous form I/I is significantly associated with increased risk of MI.
It has been demonstrated that polymorphism of interleukin-6 (IL-6) gene is
involved in MS development via mechanisms of carbohydrate and lipid metabolism regulation:
carriage of B allotype is associated with highest degrees of obesity, and presence of A allotype is
associated with multiple metabolic disturbances comprising the MS, and especially with
hypertriglyceridemia, hyperglycemia, and T2DM.
Based on the results obtained in the research, practical recommendations for
clinical detection of the MS at primary, secondary, and tertiary care levels were elaborated aimed
at improvement of detection of complex metabolic disorders and early prevention of
complications.
206
CUVINTELE-CHEIE ALE TEZEI
Cuvinte-cheie: sindrom metabolic, metabolism glucidic, metabolism lipidic, obezitate,
insulinorezistent, diabet zaharat, hipertensiune arterial, complicatii cardiovasculare, gene
candidate, polimorfism genetic.
Key words: metabolic syndrome, glucose metabolism, metabolism of lipids, obesity,
insulin resistance, diabetes mellitus, arterial hypertension, cardiovascular complications,
candidate genes, genetic polymorphism.
Knmuenme cnona: meraonnuecxn cnnpom, yrnenont meraonnsm, meraonnsm
nnnnon, oxnpenne, nncynnnopesncrenrnocrt, caxapnt naer, aprepnantnax rnnepronnx,
cepeuno-cocyncrte ocnoxnennx, rent-xannart, renernuecxn nonnmop]nsm.