"
Editorial [tiin]ific
STRATEGII PENTRU PREVENIREA LEZIUNILOR
GASTROINTESTINALE INDUSE
DE ANTIINFLAMATORIILE NESTEROIDIENE
Conf. dr. Mircea Diculescu, Dr. Mircea Manuc, Dr. Daniela Manuc
Centrul de Gastroenterologie ºi Hepatologie, Institutul Clinic Fundeni Bucureºti
Rezumat:
Leziunile de tract gastrointestinal induse de
AINS reprezintã la ora actualã o problemã majorã de
sãnãtate publicã, fiind iatrogeniile cel mai frecvent
întâlnite în practica medicalã. Managementul aces-
tor pacienþi trebuie sã þinã cont de estimarea riscu-
lui de a dezvolta leziuni digestive (vârstã, sex, isto-
ric de ulcer sau hemoragie, tratament corticoid sau
anticoagulant asociat, infecþie cu Helicobacter
pylori, tutun, alcool).
În ultimii ani au fost propuse variate mãsuri, în
scopul îmbunãtãþirii siguranþei în administrarea
acestor medicamente. Au fost vizate douã categorii
de mãsuri: scãderea toxicitãþii drogului (utilizarea
de AINS din clase mai puþin toxice, în dozele ºi pe
duratele de timp minime necesare; crearea de clase
noi de AINS: COX 2-selective, inhibitori micºti COX
ºi LO, etc.); respectiv profilaxia farmacologicã a lezi-
unilor de tract digestiv (cu antisecretorii sau cito-
protective).
Cuvinte cheie: antiinflamatorii nesteroidiene,
leziuni de tract gastrointestinal, managementul lezi-
unilor, profilaxie medicamentoasã.
INTRODUCERE
Prescrierea antiinflamatoriilor nesteroidiene (AINS) a
devenit o dilemã pentru medicul practician. Efectele be-
nefice antiinflamatorii, antialgice, de prevenire a acciden-
telor tromboembolice sau de prevenþie a cancerelor sunt
contracarate de efecte adverse redutabile, cele mai frec-
vente fiind cele din sfera gastrointestinalã. Apare deci
logicã atenþia deosebitã care se acordã studiului acestor
medicamente, în scopul îmbunãtãþirii siguranþei în admi-
nistrare [1].
Profilaxia leziunilor la nivelul tractului gastrointestinal
reprezintã principalul obiectiv terapeutic la pacienþii con-
sumatori de AINS la ora actualã, având în vedere lipsa de
corelare a simptomelor cu leziunile, ca ºi riscul de com-
plicaþii majore (hemoragii, perforaþii). Aceste complicaþii
determinã o fatalitate care nu trebuie neglijatã - 2-10% la
pacienþii spitalizaþi pentru ulcere datorate AINS, respectiv
Adresa pentru corespondenþã
Conf. dr. MIRCEA DICULESCU
Centrul de Gastroenterologie ºi Hepatologie
Institutul Clinic Fundeni
ªos. Fundeni nr. 258, sector 2, Bucureºti
Abstract:
Gastrointestinal lesions induced by NSAID's rep-
resent at this moment a major public health prob-
lem, being the most frequent side effects reported in
medical practice. The management of these patients
depends on the estimated risk for developing diges-
tive lesions during NSAID treatment (age; gender;
history of ulcer or bleeding; association with corti-
coids or anticoagulants; Helicobacter pylori infec-
tion; smoking or alcohol consumption). During the
last years, several prophylactic methods were pro-
posed, following two criteria: 1. decreasing the drug
toxicity (the use of a NSAID's less toxic, in a lower dose
and during a minimal time; the development of new
classes of drugs like COX-2 selective NSAID's or mix
COX-LO NSAID's); 2. developing a pharmacological
prophylaxis for NSAID's gastrointestinal lesions (with
antisecretories or citoprotective agents).
Key words: non-steroid anti-inflammatory drugs,
gastrointestinal lesions, management, medical pro-
phylaxis.
1/1000 fatalitate generalã pentru consumatorii de AINS
vârstnici [2].
Managementul acestor pacienþi trebuie sã þinã cont
mai degrabã de estimarea riscului de a dezvolta leziuni
gastrointestinale, decât de datele clinice, biologice ºi
imagistice obþinute.
Factorii de risc care trebuie avuþi în vedere sunt: vârs-
ta peste 65 de ani, istoricul de ulcer sau hemoragie di-
gestivã, tipul ºi doza medicamentului, asocierea cu alte
AINS, corticoizi sau anticoagulante [3]. Deºi au fost incri-
minaþi ºi alþi factori de risc (infecþia cu Helicobacter pylori,
tutunul, alcoolul, boala artriticã, bolile cardiovasculare
asociate, sexul feminin), rolul lor în dezvoltarea leziunilor
gastrointestinale AINS-induse este controversat.
Prezenþa a cel puþin doi factori de risc cerþi trebuie sã
implice evitarea utilizãrii AINS, iar dacã acest lucru nu
este posibil, este necesarã aplicarea unor mãsuri de pro-
filaxie a leziunilor gastrointestinale [4].
Primit la redacþie: 04.02.2003
Avizul comitetului de peer review: 15.02.2003
Acceptat spre publicare: 20.02.2003
INFOMedica 2003, Nr. 2 (108) M. Diculescu ºi colab.: Prevenirea leziunilor gastrointestinale induse de AINS
MÃSURI DE PROFILAXIE A LEZIUNILOR DE
TRACT GASTROINTESTINAL INDUSE DE AINS
La ora actualã existã urmãtoarele alternative [5]:
1) Prescrierea judicioasã a AINS;
2) Stoparea utilizãrii medicamentului respectiv;
3) Scãderea dozei utilizate, evitarea utilizãrii asocie-
rii de medicamente;
4) Administarea dupã un orar corespunzãtor;
5) Utilizarea de AINS clasice din grupe mai puþin toxice;
6) Prevenþia farmacologicã (citoprotective, antisecre-
torii);
7) Crearea de noi clase de AINS cu toxicitate limitatã.
1. Prescrierea judicioasã a AINS
Se considerã extrem de util sã se evalueze cât mai
corect necesitatea unui tratament cu AINS la orice pa-
cient, în special la vârstnici ºi la cei cu factori de risc
asociaþi. De asemenea, trebuie avutã în vedere doza
minimã terapeuticã ºi durata de timp minimã necesarã
terapiei antiinflamatorii [6].
Se considerã cã o stabilire judicioasã a tipului ºi dozei
de AINS ar duce la o scãdere cu minim 25% a numãrului
de prescripþii medicale de AINS, o scãdere cu 10% a do-
zelor actuale recomandate, iar în planul reacþiilor adver-
se s-ar obþine o reducere cu 60% a incidenþei acestora ºi
cu 50% a complicaþiilor severe.
Pentru exemplificare poate fi prezentat ghidul de prac-
ticã recomandat de Colegiul American de Reumatologie,
care recunoaºte rolul important al comunicãrii, educãrii,
exerciþiului fizic, pentru terapia durerii în unele afecþiuni
reumatice, în scopul limitãrii utilizãrii antialgicelor [7].
2. Întreruperea terapiei
Aceastã alternativã trebuie avutã în vedere la pacienþii
consumatori de AINS care prezintã leziuni la examenul
endoscopic, sau care au prezentat complicaþii în timpul
terapiei [8]. Dupã întreruperea terapiei, riscul de compli-
caþie scade într-un interval de 30-60 zile.
Deºi întreruperea administrãrii medicamentului este o
metodã de profilaxie certã, trebuie amintit faptul cã sunt
frecvente situaþiile în care acest lucru nu poate fi fãcut.
Astfel, unele afecþiuni reumatice nu permit întreruperea
administrãrii AINS. De asemenea, existã pacienþi care nu
doresc sã renunþe la terapie, considerând-o beneficã ºi
implicit obligatorie pentru ameliorarea simptomatologiei.
Întreruperea terapiei la aceste categorii de pacienþi
poate interfera cu calitatea vieþii.
3. Scãderea dozei utilizate sau evitarea utilizãrii
asocierii de medicamente
Un obiectiv ce poate fi uºor realizat este scãderea
dozei utilizate. Astfel, trebuie þinut cont cã în tratamentul
osteoartritelor se poate obþine o scãdere a durerii chiar la
doze minime de analgezice, reducerea dozei putând fi
obþinutã la nevoie ºi prin coprescripþia de acetaminofen.
Un prim exemplu ce poate fi prezentat este scãderea
dozei de aspirinã administratã pentru profilaxia acciden-
telor tromboembolice [9].
De asemenea, trebuie evitatã asocierea de antiinfla-
matorii, fie ele nesteroidiene [10] sau steroidiene [11].
Asocierea acestor medicamente duce la o creºtere a ris-
cului de afectare gastrointestinalã de pânã la 10 ori.
#
4. Administrarea dupã un orar corespunzãtor
Unele date relevã cã ºi reacþiile adverse ale AINS ar fi
circadian-dependente, administrarea matinalã fiind urma-
tã de leziuni mai frecvente decât administrarea în cursul
dupã-amiezii [12]. Aceste date pot fi ºi ele luate în calcul
atunci când se stabileºte doza ºi modul de administrare
a AINS.
5. Utilizarea de medicamente din grupe
mai puþin toxice
Dacã terapia AINS este necesarã, trebuie avutã în
vedere alegerea celui mai puþin toxic medicament AINS.
În acest sens trebuie reamintit cã meta-analizele efectu-
ate au relevat cã cel mai puþin toxic antiinflamator nese-
lectiv este ibuprofenul. Raportat la acesta, riscul relativ
de complicaþii la celelalte antiinflamatorii variazã între
1,6 (fenoprofen) ºi 9,3 (azapropazona) [13]. Nu trebuie
însã uitatã ºi corelaþia cu doza, ibuprofenul fiind frecvent
utilizat la doze mici ºi sporadic [14].
Medicamentele noi de genul meloxicamului, etodola-
cului, nabumetonei sau nimesulidului, s-au dovedit antiin-
flamatorii mai sigure, datoritã unui grad de selectivitate
COX-2, însã datele preliminare necesitã validare ulte-
rioarã [15, 16].
Un alt element care poate influenþa toxicitatea medi-
camentului este modul de prezentare. Astfel, în scopul
micºorãrii riscului lezional gastroduodenal a fost propu-
sã administrarea de capsule entero-solubile [17], prepa-
rate efervescente [18], administrarea rectalã (supozitoare)
[19], sau parenteralã (20), ca ºi administrarea de pro-
droguri non-acidice cum ar fi droxicamul sau nabumetona.
Toate aceste mãsuri diminuã efectul local al medica-
mentului, neintervenind asupra celui sistemic. Aceste
mãsuri trebuie privite cu circumspecþie în condiþiile în
care chiar ºi la aceste preparate existã un risc de hemo-
ragie digestivã superioarã de 3 ori mai mare [21].
6. Prevenþia farmacologicã
Considerarea unei profilaxii farmacologice trebuie
avutã în vedere la toþi pacienþii cu risc crescut de a dez-
volta leziuni gastrointestinale. Aceastã terapie este nece-
sarã ºi cost-eficientã [22]. La ora actualã, terapia protec-
tivã s-a concentrat asupra a douã obiective terapeutice:
rezolvarea deficitului prostaglandinic, respectiv inhiba-
rea secreþiei acide gastrice.
Scopul final al profilaxiei este atât scãderea numãru-
lui de leziuni cât ºi a complicaþiilor majore, rezultând în
final reducerea mortalitãþii.
Nu trebuie omise nici principiile economice legate de
costurile terapiei profilactice versus scãderea cheltuieli-
lor legate de tratamentul complicaþiilor, datele în acest
sens fiind variabile de la o þarã la alta în funcþie de cos-
turile medicamentelor, zilei de spitalizare, etc [23]. În final
trebuie avutã în vedere ºi complianþa pacienþilor la aces-
te co-terapii propuse.
a) Co-terapia cu citoprotectoare
n Misoprostolul
Câtã vreme depleþia de prostaglandine endogene este
un mecanism major de producere a leziunilor AINS-in-
duse, este logic ca terapia cu prostaglandine sintetice în
 $ M. Diculescu ºi colab.: Prevenirea leziunilor gastrointestinale induse de AINS
doze farmacologice sã ducã la îmbunãtãþirea mecanis-
melor de apãrare mucosale ºi inhibarea secreþiei gastri-
ce, cu reducerea riscului lezional la nivelul tractului gas-
trointestinal [24]. Administrarea misoprostolului s-a do-
vedit eficace pentru profilaxia leziunilor ºi prin prisma
raportului cost-beneficiu, în special pentru categoriile cu
risc crescut.
Studiile publicate în literaturã au relevat cã adminis-
trarea de prostaglandine exogene duce la scãderea inci-
denþei atât a injuriilor acute, cât ºi a celor cronice [25]. În
general, riscul lezional este scãzut de misoprostol cu
25%, însã în grupele cu risc major de complicaþii, reduce-
rea riscului a fost mai mare (38%). Cel mai mult beneficia-
zã pacienþii cu istoric de ulcer (50%), istoric de hemoragie
digestivã superioarã (50%), istoric de boalã cardiovas-
cularã (38%), disabilitãþi semnificative (87%) ºi pacienþii
cu simptome ce necesitau tratament antiacid (48%).
Consecinþã a scãderii incidenþei leziunilor, se observã
scãderea riscului complicaþiilor cu 50% într-un interval de
6 luni. De asemenea, s-a observat o creºtere a nivelului
hemoglobinei la aceºti pacienþi, probabil pe seama scã-
derii pierderilor de sânge la nivel intestinal.
În ciuda eficacitãþii, terapia cu misoprostol este gre-
vatã de apariþia unor reacþii adverse, dintre care cele mai
redutabile sunt: diareea ºi crampele abdominale [26].
Diareea apare la debutul terapiei, rezolvându-se la ma-
joritatea pacienþilor într-un interval de 8 zile. Severitatea
ei poate fi micºoratã prin administrarea medicamentului
în timpul mesei ºi asocierea lui cu un antiacid (nu de ti-
pul sãrurilor de magneziu). Trebuie de asemenea þinut
cont cã misoprostolul este contraindicat femeilor în
perioada fertilã.
S-a constatat cã scãderea dozei administrate de la 800
micrograme la 400 micrograme pe zi, duce la scãderea
incidenþei reacþiilor adverse, însã cu persistenþa efectu-
lui citoprotector [27]. De asemenea, s-a încercat un nou
medicament format prin fixarea covalentã a isomerului
activ al misoprostolului la nivelul C-11 cu diisopropil silil
eter (rezultând un sistem polimeric polibutadienic) [28].
Pentru creºterea complianþei la terapie a fost produs
„Arthrotec“, un preparat care include diclofenac (50 sau
75 miligrame) ºi misoprostol (200 micrograme), într-o
capsulã protejatã enteric, obþinându-se administrarea
simultanã a antiinflamatorului ºi a citoprotectorului. Da-
tele clinice confirmã eficacitatea antiinflamatorie similarã
a Arthrotec-ului cu a diclofenacului, însã cu reducerea
semnificativã a reacþiilor adverse gastrointestinale [29].
b) Co-terapia cu antisecretorii
Obþinerea unui pH intragastric de minim 4-5, este
beneficã teoretic pentru prevenirea leziunilor gastrice ºi
duodenale AINS-induse. În aceste condiþii, utilizarea anti-
secretoriilor este extrem de utilã pentru prevenirea leziu-
nilor gastrice ºi duodenale.
n H2-blocantele
Oricare din H2-blocantele existente pe piaþã poate fi
recomandat [30] (ranitidina - 300 mg/zi, famotidina - 40 mg/
zi, nizatidina – 150 mg/zi). Din pãcate, la aceastã clasã
de medicamente au apãrut unele probleme care au dus la
scãderea indicaþiei de administrare a acestora în favoarea
inhibitorilor de pompã de protoni (IPP): o eficienþã infe-
rioarã IPP chiar ºi în doze duble; lipsa unei protecþii gas-
INFOMedica 2003, Nr. 2 (108)
trice eficiente; lipsa corelãrii dispariþiei simptomelor cu
vindecarea leziunilor, determinând apariþia complicaþiilor
în absenþa durerii [31].
n Inhibitorii de pompã de protoni
Eficacitatea IPP este doveditã de multe studii publi-
cate în ultimii ani, atât faþã de placebo, cât ºi faþã de
celelalte medicamente utilizate (H2-blocante sau miso-
prostol) [32, 33]. Nu sunt date care sã ateste eficacitãþi
diferite ale diverselor IPP, dozele recomandate fiind ur-
mãtoarele: omeprazol 20 mg/zi, lansoprazol 30 mg/zi,
pantoprazol 40 mg/zi, esomeprazol 20 mg/zi.
Trebuie menþionat cã eficacitatea acestora nu este
numai în relaþie cu supresia acidã, ci ºi cu efectul cito-
protector direct (nemediat prostaglandinic) ºi posibil cu
efectul anti-H. pylori direct (deºi relaþia H. pylori cu ulce-
rele AINS nu este clar statuatã).
Este important de menþionat ºi beneficiul adus de IPP
în profilaxia ºi tratamentul leziunilor hemoragice, fiind
demonstratã scãderea numãrului de hemoragii digestive
manifeste la pacienþii care urmeazã terapie antisecreto-
rie de lungã duratã [34]. Lezarea cheagului intragastric
este pH-dependentã, ºi ca atare, creºterea pH-ului intra-
luminal duce la scãderea sângerãrilor acute.
În privinþa inconvenientelor legate de terapia profilac-
ticã cu IPP, trebuie prezentatã posibila reducere a capa-
citãþii antiinflamatorii ºi analgezice a AINS consumat.
Pentru a diminua acest efect, se recomandã adminis-
trarea AINS-induse înainte de administrarea IPP.
De asemenea, existã temeri în ceea ce priveºte scã-
derea aciditãþii intragastrice pe o perioadã de timp înde-
lungatã, care ar duce (mai ales la pacienþii H. pylori pozi-
tivi) la o hipergastrinemie marcatã, cu stimularea prolife-
rãrii celulelor enterocromafine. Din fericire, acest feno-
men nu s-a întâlnit decât la animalele de laborator, nefiind
publicate astfel de cazuri în studiile clinice.
ªi în privinþa raportului cost-beneficiu, co-terapia cu
IPP pare sã fie cost-eficientã, deºi sunt în continuare ne-
cesare date care sã valideze aceastã ipotezã [35].
c) terapia anti H. pylori
Existã date divergente în ceea ce priveºte relaþia
Helicobacter pylori – AINS – leziuni gastrointestinale –
complicaþii [36, 37]. Avându-se în vedere faptul cã cei doi
agenþi acþioneazã independent ca factori de risc pentru
dezvoltarea ulcerului, apare logicã recomandarea de a se
efectua eradicarea H. pylori la toþi pacienþii ce urmeazã a
primi tratament cu AINS [38]. Aceastã mãsurã este întã-
ritã de unele studii care au observat o scãdere a ratei
complicaþiilor prin ulcer la pacienþii la care H. pylori a
fost eradicat [39].
Fãrã îndoialã cã datele existente nu sunt suficiente
pentru a se formula concluzii definitive, fiind necesarã
evaluarea relaþiei între consumul de AINS, eradicarea H.
pylori ºi tratamentul antisecretor [40].
n Sucralfatul
Sucralfatul are activitate citoprotectivã directã ºi me-
diatã prostaglandinic. Deºi iniþial a fost doveditã eficaci-
tatea sucralfatului în prevenþia leziunilor gastrice acute
induse de aspirinã, studiile pe termen lung nu au relevat
o scãdere a riscului de leziuni gastroduodenale la con-
sumatorii cronici de AINS [41]. Chiar ºi preparatul de tip
gel (Cytogel), a avut o eficacitate inferioarã misopros-
INFOMedica 2003, Nr. 2 (108) M. Diculescu ºi colab.: Prevenirea leziunilor gastrointestinale induse de AINS
tolului, ceea ce face ca acest medicament sã nu fie la ora
actualã recomandat pentru tratament profilactic.
n Sulglycotide
Este relativ recent descoperit ºi introdus în practica
clinicã (Gliptide), fiind vorba de o glicopeptidã polisulfa-
tatã, extrasã din duodenul porcinelor, cu proprietãþi anti-
ulceroase ºi citoprotective. Stimuleazã secreþia endoge-
nã de mucus ºi bicarbonat, îmbunãtãþeºte microcircula-
þia ºi stimuleazã sinteza de EGF. Studiile iniþiale au rele-
vat cã la o dozã de 200 mg x 3/zi, reduce incidenþa ulce-
rului gastric ºi duodenal la consumatorii recenþi (4-8 sãp-
tãmâni) de AINS [42].
n preparatele de bismut
Subcitratul de bismut coloidal (De-Nol) îmbunãtãþeºte
factorii de apãrare atât direct cât ºi printr-un mecanism
mediat prostaglandinic. În plus, acest preparat are ºi ac-
þiune anti-H. pylori. Doza recomandatã este de 240 mg x
2/zi, însã pânã în prezent nu existã suficiente studii care
sã ateste beneficiile în profilaxia leziunilor AINS-induse,
nefiind deci recomandat de rutinã.
n Rebamipidul
Rebamipidul este un agent gastroprotectiv care in-
duce Pg endogene ºi inhibã producþia de radicali liberi.
Mecanismele de acþiune propuse sunt: inhibarea activã-
rii neutrofilelor, inhibarea producþiei de citokine inflama-
torii, influenþarea microcirculaþiei, inhibarea radicalilor li-
beri de oxigen.
Studii experimentale au arãtat cã rebamipidul reduce în
mod semnificativ leziunile mucoasei gastrice produse de in-
dometacin sau aspirinã [43]. Aceste rezultate indicã faptul
cã rebamipidul poate fi o profilaxie eficace împotriva gas-
tropatiilor acute induse de AINS, însã pânã la ora actualã nu
existã suficiente date care sã valideze aceastã terapie.
În concluzie, profilaxia farmacologicã este eficientã,
poate fi recomandatã pacienþilor consumatori cronici de
AINS, în special celor care au factori de risc asociaþi. Efi-
cacitatea diferitelor medicamente este variabilã, ceea ce
face ca la ora actualã recomandarea sã fie fãcutã doar
pentru utilizarea IPP ºi misoprostolului.
7. Crearea de noi clase de AINS
cu toxicitate limitatã
În ultimii ani, cei mai importanþi paºi în terapia AINS
au fost reprezentaþi de crearea de noi medicamente cu
toxicitate (inclusiv gastrointestinalã) limitatã, cele mai
importante fiind cele din clasa COX-2 selective.
n Inhibitorii selectivi COX-2
Teoretic, AINS de tip COX-2-selective vor determina su-
presia prostaglandinelor la nivelul inflamaþiei, dar vor cruþa
þesuturile unde existã sintezã prostaglandinicã COX-1-
dependentã ºi, deci, implicit ºi tractul gastrointestinal [44].
Pentru a se aprecia gradul de selectivitate COX al
AINS, este utilizatã compararea indicilor IC50s (concen-
traþia de AINS necesarã pentru a inhiba secreþia de Pg cu
50%). Dacã raportul COX-2/ COX-1 este subunitar, rezul-
tã un grad de selectivitate COX-2.
Piroxicamul, indometacinul ºi sulindacul sunt predomi-
nant inhibitori COX-1; ibuprofenul, flurbiprofenul, diclofena-
cul, acidul meclofenamic inhibã în mod egal activitatea am-
belor enzime; în timp ce în cazul nabumetonei, meloxica-
%
mului, etodolacului, nimesulidului, celecoxibului ºi rofeco-
xibului raportul prezentat este subunitar. Pe de altã parte,
în aceastã a doua categorie s-a realizat o diferenþiere a
AINS în: medicamente COX-2 preferenþiale (cum sunt
nabumetona, nimesulidul, meloxicamul ºi etodolacul) ºi
medicamente COX-2 selective (celecoxibul [45] ºi rofe-
coxibul [46]).
Diferenþa între medicamentele COX-2 preferenþiale ºi
cele COX-2 selective este datã de gradul de selectivitate
COX-2/COX-1. Astfel, medicamentele din a doua cate-
gorie au un grad de selectivitate pentru COX-2 de peste
100 ori mai mare decât pentru COX-1 [47].
În ceea ce priveºte eficacitatea terapeuticã, studiile
clinice au relevat un potenþial antiinflamator similar cu
aspirina sau alte AINS convenþionale, în dozele standard
(celecoxib 200 mg/zi respectiv rofecoxib 25 mg/zi) [48].
Riscurile pentru reacþii adverse gastrointestinale în
categoria COX-2 selectivelor este considerat minim [49],
însã în categoria COX-2 preferenþialelor (deºi diminuat
faþã de AINS clasice), existã ºi nu trebuie neglijat.
Studiile comparative cu celelalte AINS au relevat pen-
tru COX-2 selective o incidenþã semnificativ mai micã
atât a leziunilor gastrice acute (la 7 zile de tratament), cât
ºi a ulcerelor gastrice ºi duodenale pe termen lung (3-6
luni de tratament) [50]. Sunt în curs de evaluare datele
care vor aprecia incidenþa leziunilor de tract gastroin-
testinal la consumatorii cronici de AINS COX-2 selective
(la peste 2-3 ani de utilizare) [51].
De asemenea, s-a observat cã aceste medicamente
nu interferã cu agregarea plachetarã respectiv timpul de
sângerare, ºi nu s-a constatat nici creºterea permeabili-
tãþii intestinale sau a pierderilor de sânge la nivelul trac-
tului gastrointestinal [52].
Trebuie, pe de altã parte, amintit cã aceste medica-
mente pot sã prezinte unele inconveniente cum ar fi
interferarea cu unele procese homeostatice în care
prostanoizii obþinuþi via COX-2 au un rol fiziologic (excre-
þia renalã, resorbþia osoasã, funcþia de reproducere) sau
creºterea riscului de accidente tromboembolice prin lipsa
de eliminare a prostaciclinelor la nivel renal ºi lipsa de
inhibare a sintezei de tromboxani [53].
În concluzie, aceastã clasã de medicamente va fi din
ce în ce mai des utilizatã, fiind recomandatã în principal
la pacienþii cu boli reumatice ce prezintã factori de risc
pentru leziuni gastrointestinale. Ele nu vor putea fi însã
utilizate în celelalte indicaþii ale AINS (ex. profilaxia acci-
dentelor tromboembolice) [54].
n NO-AINS
Întrucât s-a dovedit cã AINS produc leziuni la nivel
gastrointestinal ºi prin mecanisme neinfluenþate de Pg,
în care este posibil ca deficitul de NO sã fie mecanismul
patogenic, pare rezonabil sã se încerce o terapie profi-
lacticã cu medicamente ce elibereazã NO [55].
Au fost astfel elaboraþi derivaþii nitroxi-butilester de
flurbiprofen respectiv ketoprofen, care s-a dovedit experi-
mental cã produc leziuni gastroduodenale într-o proporþie
mai micã decât compuºii iniþiali din care provin, ºi pe de
altã parte grãbesc vindecarea ulcerelor pre-existente.
Pentru validarea acestor tipuri de medicamente pentru
practica medicalã curentã sunt necesare studii clinice.
 & M. Diculescu ºi colab.: Prevenirea leziunilor gastrointestinale induse de AINS
n Inhibitorii micºti COX ºi LO
În ultimul timp au fost dezvoltate medicamente cu acþi-
une mixtã atât pe COX, cât ºi pe 5-LO. În aceastã cate-
gorie se numãrã tepoxalina ºi ML3000 [56].
Aceste medicamente se considerã utile în profilaxia
leziunilor gastrointestinale deoarece s-a constatat cã leu-
cotrienele sunt importante în geneza leziunilor gastroin-
testinale AINS-induse. Aceste medicamente nu sunt încã
în uz, fiind deocamdatã în faza a III-a a studiilor clinice.
n Compuºii zwitterionici de AINS
S-a constatat cã unele AINS reacþioneazã (pH-depen-
dent) cu fosfolipidele din gelul de mucus, ceea ce duce la
o precipitare a compusului rezultat cu scãderea hidrofo-
bicitãþii mucusului. Aceastã observaþie i-a determinat pe
unii cercetãtori sã combine antiinflamatorul cu dipalmito-
lipofosfatidil-colina, fapt care a dus atât la o scãdere a
numãrului de reacþii adverse gastrointestinale, cât ºi la o
creºtere a activitãþii antiinflamatorii [57]. De asemenea,
aceste date necesitã o validare ulterioarã.
n Enantiomerii puri de AINS
Majoritatea AINS sunt la ora actualã amestecuri egale
de enantiomeri de tip R ºi S. S-a observat cã enantiomerii S
sunt mai activi în blocarea sintezei de PG, însã efectele
farmacologice sunt egale pentru cele douã isoforme, în
aceste condiþii, fiind posibil ca enantiomerii R de AINS
sã fie mai puþin ulcerogeni decât cei S. Acest fapt a dus
la elaborarea unor preparate pure de R enantiomeri, însã
ºi aceste medicamente s-a dovedit a avea efecte adverse
gastrointestinale, chiar dacã într-o mãsurã mai micã
decât preparatele clasice.
n Preparate AINS în forme farmaceutice noi
În afara deja-cunoscutelor preparate entero-solubile,
sunt în studiu ºi alte forme de prezentare. De exemplu,
preparate microsferice (270 nm), care au dovedit a avea
atât o tolerabilitate mai bunã, cât ºi o absorbþie mai bunã
comparativ cu preparatele clasice (20-30 µm).
Asocierea cu microgranule lipidice face ca medica-
mentul sã se acumuleze în zonele cu inflamaþie, fiind ex-
trem de potent ºi cu reacþii adverse minime. Este deja utili-
zat un astfel de preparat intravenos (flurbiprofen axetil),
cu o potenþã similarã cu a pentazocinei ºi doar 1,3%
reacþii adverse gastrointestinale [58], însã deocamdatã
nu existã o experienþã clinicã suficient de mare pentru a
se putea aprecia viitorul acestor tipuri de medicamente.
CONCLUZII
l Consumul de antiinflamatorii nesteroidiene reprezin-
tã o problemã majorã de sãnãtate publicã, consumul aces-
tora fiind în creºtere în special la populaþia vârstnicã.
l La prescrierea unui tratament AINS trebuie sã se
þinã cont de prezenþa factorilor de risc asociaþi: vârsta;
tipul ºi doza medicamentului; istoricul de ulcer sau hemora-
gie; asocierea cu alte AINS, corticoizi, anticoagulante;
primele 3 luni de tratament; fumatul, infecþia cu Helico-
bacter pylori; boala de tip artritic sau cardiovascular.
l COX-2 selectivele reprezintã o alternativã terapeu-
ticã pentru pacienþii ce prezintã factori de risc asociaþi,
datoritã riscului minim de a dezvolta leziuni gastroin-
testinale. Existã însã situaþii particulare (ex. profilaxia
accidentelor tromboembolice) în care ele nu pot înlocui
AINS clasice.
INFOMedica 2003, Nr. 2 (108)
l Dacã terapia AINS este necesarã, în cazul pacien-
þilor cu risc trebuie avutã în vedere o terapie profilacticã.
La ora actualã sunt validate doar terapiile cu inhibitori de
pompã de protoni sau cu misoprostol.
l Eradicarea H. pylori este recomandatã înaintea
instituirii unui tratament cronic cu AINS în scopul redu-
cerii riscului lezional.
l Este necesarã crearea de noi medicamente AINS cu
acþiune farmacologicã similarã AINS clasice dar cu toxi-
citate gastrointestinalã limitatã.
Bibliografie
1. McCarthy D.M. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs:
reducing the risks to the gastrointestinal tract. Clinical
Perspectives in Gastroenterology 1999; 4: 219-226.
2. Savage R.L., Moller P.W., Balantyne C.L., Wells J.E.
Variation in the risk of peptic ulcer complications with NSAID
therapy. Arthritis. Rheum. 1993; 36: 84-90.
3. Schoenfeld P., Kimmey M.B., Scheiman J. et al. Review
article: nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated gas-
trointestinal complications - guidelines for prevention and treat-
ment. Aliment. Pharmacol. Ther. 1999; 13: 1273–85.
4. Seager J.M., Hawkey C.J. ABC of the upper gastrointesti-
nal tract. Indigestion and non-steroidal anti-inflammatory drugs.
BMJ 2001; 323: 1236-1239.
5. Scarpignato C., Bjarnasson I., Bretagne J.F. et al. Towards
a safer antiinflammatory therapy. Gastroenterol. Internat. 1999;
12: 186-215.
6. Russell R.I. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and
gastrointestinal damage: problems and solutions. Postgrad. Med.
J. 2001; 77: 82-88.
7. Hochberg M.C., Altman R.D., Brandt K.D. et al. Guidelines
for the management of ostheoarthritis. Part II, Arthritis. Rheum.
1995; 38: 1541-6.
8. Fries J.F. NSAID gastropathy: the second deadly rheu-
matic disease? Epidemiology and risk appraisal. J. Rheumatol.
1991; 18(suppl. 28): 6-10.
9. Serrano P., Lanas A., Arroyo M., Casanovas J.A., Ferreira
I. Risk stratification of upper gastrointestinal bleeding in cardio-
vascular patients on low dose aspirin: a cohort study.
Gastroenterology 2000; 118: A194.
10. Wilcox C.M., Clark W.S. Association of NSAID with out-
come in upper and lower gastrointestinal bleeding. Dig. Dis. Sci.
1997; 42: 985-9.
11. Russell R.I. Defining patients at risk of NSAID gastropa-
thy. Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 1999; 31(suppl. 1 S): 14-18.
12. Labreque G., Bureau J.P., Reinberg A.E. Biological
rhythms in the inflammatory response and in the effects of
NSAIDs. Pharmacol. Ther. 1995; 66: 285-300.
13. Henry D., Lim LL-Y., Garcia Rodriguez L.A., Perez
Gutthann S., Carson J.L., Griffin M., et al. Variability in risk of
gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-
inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis.
BMJ 1996; 312: 1563-1566.
14. Doyle G., Furey S., Berlin S. et al. Gastrointestinal safe-
ty and tolerance of ibuprofen at maximum over the counter dose.
Aliment. Pharmacol. Ther. 1999; 13: 897-906.
15. Degner F., Sigmund R., Zeidler H. Efficacy and tolerabil-
ity of meloxicam in an observational, controlled cohort study in
patients with rheumatic disease. Clin. Ther. 2000; 22: 400–10.
16. Lightfoot R. Comparison of the efficacy and safety of
etodolac and piroxicam in patients with rheumatoid arthritis.
Etodolac Study 326, Rheumatoid Arthritis Investigators Group.
J. Rheumatol. Suppl. 1997; 47: 10–16.
17. Dalia W. Banoob, William W. McCloskey, and William
Webster. Risk of Gastric Injury with Enteric- Versus Nonenteric-
Coated Aspirin. The Annals of Pharmacotherapy, 2002; 1(36):
163–166.
18. Petroski D. Endoscopic comparison of three aspirin
preparations and placebo. Clin. Ther. 1993; 15: 314-20.
19. Ligumski M., Sestrieri M., Karmeli F. et al. Rectal admin-
istration of NSAIDs. Gastroenterology, 1990; 98: 1245-9.
INFOMedica 2003, Nr. 2 (108) M. Diculescu ºi colab.: Prevenirea leziunilor gastrointestinale induse de AINS
20. Ivey K.J., Paone D.B., Krause W.J. Acute effect of systemic
aspirin on gastric mucosa on man. Dig. Dis. Sci. 1980; 25: 97-9.
21. Kelly J.P., Kaufmann D.W., Jurgelon J.M. et al. Risk of
aspirin-associated major upper gastrointestinal bleeding with
enteric coated or buffered product. Lancet, 1996; 348: 1413-6.
22. Lazzaroni M., Bianchi Porro G. Prophylaxis and treatment
of non-steroidal anti-inflammatory drug-induced upper gastrointes-
tinal side-effects. Dig. Liver. Dis. 2001 Dec.; 33 (Suppl. 2): S44-58.
23. Goldstein J.L., Larson L.R., Yamashita B.D. Management
of NSAID-induced gastropathy: an economic decision analysis.
Clin. Ther. 1997; 19: 1496-509.
24. Davies N.M., Longstreth J., Jamali F. Misoprostol thera-
peutics revisited. Pharmacotherapy 2001 Jan.; 21(1): 60-73.
25. Silverstein F.E., Graham D.Y., Senior J.R., et al.
Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in
patients with rheumatoid arthritis receiving non-steroidal anti-
inflammatory drugs. A randomised, double-blind, placebo-con-
trolled trial. Ann. Intern. Med. 1995; 123: 241-249.
26. Soffer E.E., Metcalf A., launspach J. Misoprostol is effec-
tive treatment for patients with severe chronic constipation. Dig.
Dis. Sci. 1994; 39: 929-33.
27. Raskin J.B., White R.H., Jackson J.E., Weaver A.L.,
Tindall E.A., Lies R.B., Stanton D.S. Misoprostol dosage in the
prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug induced gas-
tric and duodenal ulcers: a comparison of three regimens. Ann.
Intern. Med. 1995; 123: 344-5.
28. Perkins W.E., Bianchi R.G., Tremont S.J., Collins P.W.,
Casler J.J., Fenton R.L., et al. Polymer delivery of the active iso-
mer of misoprostol: a solution to the intestinal side effect prob-
lem. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994; 269: 151-6.
29. Salzman C. Medication compliance in the elderly. J. Clin.
Psychiatry 1995; 56(Suppl.): 18-22.
30. Hudson N., Taha A.S., Russell R.I., et al. Famotidine for
healing and maintenance in non-steroidal anti-inflammatory drug
associated gastroduodenal ulceration. Gastroenterology 1997; 112:
1817-1822.
31. Yeomans N.D., Tulassay Z., Juhasz L., Racz I., Howard
J.M., van Rensburg C.J., et al, for the ASTRONAUT Study Group.
A comparison of omeprazole and ranitidine for treating and pre-
venting ulcers associated with non steroidal anti inflammatory
drugs. N. Engl. J. Med. 1998; 338: 719-726.
32. Cullen D., Bardhan K.D., Eisner M., Kogut D.G., Peacok
R.A., Thompson J.M., et al. Primary gastroduodenal prophylaxis
with omeprazole for non-steroidal anti-inflammatory drug users.
Aliment. Pharmacol. Ther. 1998; 12: 135-40.
33. Hawkey C.J., Karrasch J.A., Szczepanski L., et al.
Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated
with non-steroidal anti-inflammatory drugs. N. Engl. J. Med. 1998;
338: 727-734.
34. Villanueva C., Balanzo J., Torras X., Sainz S., Soriano
G., Gonzalez D., et al. Omeprazole versus ranitidine as adjunct
therapy to endoscopic injection in actively bleeding ulcers; a
prospective and randomized study. Endoscopy 1995; 27: 308-12.
35. Festen H.P.M. Prevention on duodenal ulcer relapse by
long-term continous treatment with omeprazole. Scand. J. Gastro-
enterolog. 1994; 29 (Suppl. 201): 39-41.
36. Lazzaroni M., Bianchi Porro G. Nonsteroidal anti-inflam-
matory drug gastropathy and Helicobacter pylori: the search for an
improbable consensus. Am. J. Med. 2001 Jan. 8; 110(1A): 50S-54S.
37. Lanas A., Fuentes J., Benito R., Bajador E, Serrano P,
Sainz R. Helicobacter pylori increases the risk of gastrointestinal
bleeding in patients taking low dose aspirin. Gastroenterology
2000; 118: A252.
38. Chan FK. Helicobacter pylori and nonsteroidal anti-
inflammatory drugs. Gastroenterol. Clin. North Am. 2001 Dec.;
30(4): 937-52.
39. Lai K.C., Lam S.K., Chu K.M., Hui W.M., Wong C.Y., Hu
W. et al. H. Pylori eradication vs combined proton pump inhibitor
and H. Pylori eradication in the prevention of recurrent ulcer
complications in high-risk patients receiving low-dose aspirin.
Gastroenterology 2001; 120 (Suppl. 1): 104.
40. Graham D.Y. Helicobacter pylori and nonsteroidal anti-
inflammatory drugs: interaction with proton pump inhibitor thera-
py for prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug ulcers
'
and ulcer complications - future research needs. Am. J. Med.
2001 Jan. 8; 110(1A): 58S-61S.
41. Miglioli M., Bianchi Porro G., Vaira D., Menegatti M.,
Brunetti G., Petrillo M., Ardizzone S., Frizziero L., Montrone F.,
Grandinetti G. Prevention with sucralfate gel of NSAID-induced
gastroduodenal damage in arthritic patients. Am. J. Gastroenterol.
1996; 91: 2367-71.
42. Bianch Porro G., Montrone F., Petrillo M., Caruso I.,
Ardizzone S. Sulglycotide in the prevention of non-steroidal anti-
inflammatory drug induced gastro-duodenal mucosal injury. A
controlled, double–blind, double–dummy, randomized endoscopic
study versus placebo in rheumatic patients. Scand. J. Gastroen-
terol. 1993; 28: 875-8.
43. Mizoguchi H., Ogawa Y., Kanatsu K, Tanaka A, Kato S.,
Takeuchi K. Protective effect of rebamipide on indomethacin-
induced intestinal damage in rats. J. Gastroenterol. Hepatol.
2001 Oct.; 16(10): 1112-9.
44. Bannwarth B. Anti-inflammatory non-steroidal selective
cyclooxygenase 2 inhibitors and gastroduodenal lesions. Presse
Med. 2002 Sep. 28; 31(31): 1469-75.
45. Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L., et al. Gastroin-
testinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory
drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS
study: a randomized controlled trial. Celecoxib long-term arthri-
tis safety study. JAMA 2000; 284: 1247–55.
46. Bombardier C., Laine L., Reicin A., et al. Comparison of
upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in pa-
tients with rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med. 2000; 343: 1520-8.
47. Lipsky P.E., Abramson S.B., Crofford L., Dubois R.N.,
Simon L.S., van de Putte L.B.A. The classification of cyclooxy-
genase inhibitors. J. Rheumatol. 1998; 25: 2298-302.
48. Lanas A. Cyclo-oxygenase-1/cyclo-oxygenase-2 non selec-
tive non-steroidal anti-inflammatory drugs: epidemiology of gastro-
intestinal events. Dig. Liver Dis. 2001 Dec.; 33(Suppl. 2): S29-34.
49. Hunt R.H., Barkun A.N., Baron D., et al. Recommendations
for the appropriate use of anti-inflammatory drugs in the era of the
coxibs: defining the role of gastroprotective agents. Can. J. Gastro-
enterol. 2002 Apr.; 16(4): 231-40.
50. Kannwarth B. Anti-inflammatory non-steroidal selective
cyclooxygenase 2 inhibitors and gastroduodenal lesions. Presse
Med. 2002 Sep. 28; 31(31): 1469-75.
51. Hawkey C.J., Lanas A.I. Sardinia NSAID meeting. Doubt
and certainty about nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the
year 2000: a multidisciplinary expert statement. Am. J. Med.
2001 Jan. 8; 110(1A): 79S-100S.
52. Hunt R.H., Bowen B., Mortensen E.R., et al. A random-
ized trial measuring fecal blood loss after treatment with rofe-
coxib, ibuprofen, or placebo in healthy subjects. Am. J. Med. 2000;
109: 201–6.
53. Hawkey C.J. Cyclooxygenase inhibition: between the
devil and the deep blue sea. Gut 2002 May; 50 Suppl. 3: III25-30.
54. Bombardier C. An evidence-based evaluation of the gas-
trointestinal safety of coxibs. Am. J. Cardiol. 2002 Mar. 21; 89(6A):
3D-9D.
55. Dobrilla G. Nitric oxide and gastroduodenal damage
caused by NSAIDs. Recent findings and clinical implications.
Recenti Prog. Med. 2001 Mar.; 92(3): 234-8.
56. Laufer S., Trieas S., Augustin J., Dannahart G.
Pharmacological profile of a new pyrrolizine derivative inhibiting
the enzymes cyclo-oxigenase and lipoxygenase. Arzneim
Forsch/Drug Res. 1994; 44: 629-36.
57. Anand B.S., Sanduja S.K., Romero J.J., Lichtenberger L.M.
Comparison of the gastric toxicity of aspirin (ASA) to phosphatidyl-
choline (PC)- complexed ASA in Humans. Gastroenterology 1999;
116: A237.
58. Ohmukai O. Lipo-NSAID preparation. Adv. Drug Deliv.
Rev. 1996; 20: 203-7.
***