LP 10.

TRANSMITEREA CARACTERELOR MONOFACTORIALE ANORMALE

(PARTEA a II-a) A. MANIFESTRI VARIABILE ALE GENELOR DOMINANTE
Spre deosebire de genele recesive anormale (a) care se manifest totdeauna la fel n form homozigot (aa = bolnav) i nu se manifest la purttori heterozigoi (aN = sntos), genele dominante prezint manifestri variabile, dei ele ar trebui s se manifeste identic la toate persoanele purttoare. Astfel, n cazul bolilor dominante, homozigoii AA prezint de regul o boal foarte grav deseori letal, n timp ce heterozigoii An fac o form uoar. Mai mult, la numeroase boli dominante, heterozigoii An, prezint n aceeai familie sau n familii diferite, forme de boal de gravitate diferit. In general aceste manifestri variabile se explic prin complexitatea interaciunilor dintre diferitele gene sau dintre acestea i factorii de mediu. Variaiile n expresia genelor dominante se pot descrie explicnd cele trei moduri de manifestare: 1. PENETRANTA: este o noiune cantitativ care se definete prin frecvena manifestrii genei mutante (A) la numrul total de purttori An. Cu alte cuvinte unii An prezint boala, iar alii sunt aparent sntoi, gena A comportndu-se ca o gen recesiv. Penetrana poate avea grade diferite: puternic (complet): toi heterozigoii An sunt afectai,n aceast situaie se realizeaz transmiterea dominant regulat; medie, slab (incomplet): numai o parte din heterozigoii An sunt afectai, o alt parte sunt aparent sntoi dar pot avea copii heterozigoi bolnavi. Exemplu: An (aparent sntos) x nn(sntos) An (bolnav)

Deci, n cazul bolilor cu penetran incomplet, "doi prini sntoi pot avea copii bolnavi"; se realizeaz astfel o discontinuitate n transmiterea bolii din generaie n generaie. Acest tip de transmitere dominant se numete "transmitere dominant neregulat". 2. EXPRESIVITATEA: este o noiune cantitativ care se refer la manifestarea cu diferite grade de intensitate (gravitate) a bolii dominante la mai muli indivizi n aceeai familie sau n familii diferite. Expresivitatea se poate manifesta diferit: gravitate diferit a bolii la diferii indivizi. Ex: polidactilia se poate manifesta diferit la diferite persoane - la mini sau/i la picioare, unilateral sau bilateral' prezena formelor complete/ incomplete (fruste) de boal n cazul bolilor dominante cu efect multiplu (pleiotrop). Ex: sindromul Marfan complet - talie nalt, arahnodactilie, subluxaie de cristalin (tulburri de vedere) i dilataii valvulare i vasculare; n aceeai familie pot exista i cazuri incomplete (fruste, oligosimptomatice) ale sindromului Marfan care s prezinte numai talie nalt sau numai subluxaie de cristalin; vrsta diferit a manifestrii bolii: exist boli cu manifestre mai tardiv, la diferite vrste. Ex: coreea Huntington, miopatia etc. predominana unui caracter autosomal la un sex. Ex: boli predominante la brbai: guta, calviia; boli dominante la femei: aplazia emailului dentar, cderea precoce a dinilor. Se explic prin condiii diferite de mediu intern (hormonal) care influeneaz activitatea genelor autosomale; limitarea unui caracter la un sex; Ex: boli limitate la sexul masculin: hipospadiasul; boli limitate la sexul feminin: fibromatoza uterin, invaginarea mamelonului. Se explic prin existena unor condiii anatomice care permit manifestarea genei anormale exclusiv la un sex. 3. SPECIFICITATEA: este o noiune calitativ care se refer la modul i localizarea aciunii genei anormale. n unele boli dominante afeciunea poate mbrca forme diferite de manifestare. Ex: boala Rendu-Osler (angiomatoza hemoragic ereditar) se poate manifesta diferit n funcie de localizarea angioamelor cu aceeai familie sau n familii diferite cu: epistaxis, hematurie, metroragie etc.

B. APARIIA UNOR COPII BOLNAVI DIN PRINI SNTOI

Apariia unor copii bolnavi din prini sntoi determin adesea o adevrat dram familial fiind o situaie frecvent ce implic sfat genetic n practica obinuit a geneticii medicale. Cauzele acestui eveniment nedorit pot fi foarte diverse i explic riscul diferit de recuren n diferite familii. 1. Boli recesive autosomale sau gonosomale cu prini sntoi, dar purttori (risc 25 % sau 50 %). Se ntlnete ntmpltor, dar mai frecvent n legturile consanguine. 2. Boli dominante cu penetran incomplet (dominan neregulat) n care unul din prini este heterozigot nemanifest (risc variabil 20 - 30 %). 3. Boli recesive cu heterogenitate genetic (gene diferite, nlnuite, determin acelai aspect fenotipic). Ex: surditatea congenital (surdomutitatea), retinit pigmentar etc.

AB/AB normal aB/aB surd

aB/aB surd x Ab/Ab surd

Ab/Ab surd aB/Ab normal

aB/Ab x aB/Ab aB/aB; Ab/Ab; aB/Ab normal normal surd surd normal Riscul este de 50 % iar transmiterea mimeaz o transmitere dominant neregulat. 4. Anomalii poligenice n care prinii sunt sntoi, dar copilul motenete un numr de gene de risc ce depete pragul. Riscul variabil este de 4 - 10 % . 5. Mutaie nou. Riscul este variabil de la neglijabil pn la foarte mare n funcie de existena aciunii factorului mutagen. 6. Factorii de mediu teratogeni (medicamente, substane chimice, infecii) pot determina anomalii (malformaii) neereditare dar cu manifestare congenital. Riscul poate fi neglijabil n cazul n care se elimin agenii teratogeni.

C. ROLUL CONSANGUINITII N TRANSMITEREA RECESIV

Consanguinitatea (cstorie ntre rude de snge) crete riscul ntlnirii a doi prini sntoi dar purttori ai unei gene recesive anormale i duce la apariia unor copii bolnavi de boli recesive. Acest lucru se explic deoarece ntr-o familie n care exist o persoan cu o anomalie recesiv, frecvena heterozigoilor pentru aceast gen anormal este mult mai mare dect n populaia general datorit fondului genetic comun al persoanelor nrudite. In bolile recesive este important a se calcula: COEFICIENTUL DE NRUDIRE: reprezint probabilitatea a doi indivizi de a prezenta o anumit gen motenit de la un strmo comun: coeficientul de nrudire se noteaz cu r; el se calculeaz folosind urmtoarea formul:

1 r = 2

( n1 +n2 +1)

r = coeficient de nrudire; n1 = numrul de generaii situate ntre unul dintre cei doi indivizi i strmoul comun; n2 = numrul de generaii situate ntre al doilea individ i strmoul comun. exemple de coeficiente de nrudire: - rude de gr. I - prini/copii; frate (sor)/frate (sor) - au r = 1/2 - rude de gr. II - bunici, mtui, unchi - au r = 1/4 - rude de gr. III - veri primari - au r = 1/8. COEFICIENTUL DE CONSANGUINITATE: Coeficientul de consanguinitate se calculeaz pentru indivizii rezultai n urma cstoriei a dou persoane nrudite. Coeficientul de consanguinitate al unui individ este probabilitatea acestuia de a prezenta pentru un locus dat din genomul su dou gene alele identice motenite de la un strmo comun. Coeficientul de consanguinitate se noteaz cu F Coeficientul de consanguinitate se poate calcula prin dou formule: n cazul n care membrii cuplului consanguin prezint un singur cuplu de strmoi comuni:

F = 2 r
F = coeficient de consanguinitate; r = coeficient de nrudire.

1 4

n cazul n care membrii cuplului consanguin prezint mai multe cupluri de strmoi comuni:

F =

1 2

( n1)

F = coeficient de consanguinitate; n = numrul de indivizi prezeni ntr-o bucl care ncepe la nivelul unui strmo comun, merge pe linie descendent pn la copilul rezultat n urma unei cstorii consanguine, trecnd pe la unul dintre membrii acestui cuplu consanguin i se ntoarce pe linie ascendent pn la acelai strmo comun, trecnd pe la al doilea membru al cuplului consanguin. NOT: n se calculeaz pentru toi strmoii comuni De obicei cu ct o boal recesiv este mai rar cu att consanguinitatea la prini este mai frecvent. 1/2 a

Exemplu:

1. 1. aN 1. 2. 1/2 Na 2. 1/50 aN

2. 3.4. aN 3. 1/4 Na II. 1/8 Na

I.

III. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. S S 1. 2. IV. In familie toi sunt sntoi dar individul III2 realizeaz o cstorie consanguin cu III3, verioara sa primar. Din cstoria consanguin III2 x III3 ar putea iei un copil bolnav cu o boal recesiv numai dac ambii prini ar fi purttori ai unei gene anormale (ex: fenilcetonurie). Acelai lucru s-ar ntmpla i n cazul n care III2 s-ar cstori neconsanguin cu persoana III1. S comparm: Risc III2 (aN) = 1/50 - frecvena heterozigoilor n populaia general = probabilitatea ca o persoan la ntmplare din populaie s fie heterozigot pentru fenilcetonurie. Risc III3 (aN) = 1/8 - persoan nrudit cu III2. Risc III1 (aN) = 1/50 - persoan din populaia general nenrudit cu III2. Risc IV2 (aa) = Risc III2 (aN) x Risc III3 (aN) x 1/4 = 1/50 x 1/8 x 1/4 = 1/1600 Risc IV1 (aa) = Risc III2 (aN) x Risc III1 (aN) x 1/4 = 1/50 x 1/50 x 1/4 = 1/10000

CONCLUZII:
1. In aceast familie n care nu se citeaz bolnavi dar se realizeaz o cstorie consanguin ntre veri primari (III 2 x III3) riscul naterii unui copil cu fenilcetonurie este de peste 6 ori mai mare dect n cazul unei cstorii ntmpltoare (III2 x III1). 2. In realitate muli indivizi sntoi sunt purttori de gene recesive anormale, dar boala nu se manifest pn cnd partenerul nu posed aceeai gen anormal. Acest lucru se realizeaz mult mai uor n cstoria consanguin dect n cstoria ntmpltoare.

D. APLICAII PRACTICE
- Apreciai riscul de reapariie a surditii la copii unui cuplu sntos care are un copil surdo-mut, innd cont de diferitele posibiliti etiologice; - Calculai riscul de apariie a unui copil bolnav de o boal recesiv autosomal n cazul urmtoarelor cstorii consanguine: veri primari, unul dintre ei este bolnav; veri primari, unul dintre ei este purttor al unei gene anormale recesive; veri primari, unul dintre ei are un frate cu o boal recesiv-autosomal; veri de gradul doi.

E. VERIFICAREA CUNOTINELOR
Definii: - EXPRESIVITATE; - SPECIFICITATE; - DOMINAN NEREGULAT; - CONSANGUINITATE; - PENETRAN INCOMPLET; COEF. DE NRUDIRE