Curs 13 Relaia dintre virusuri i cancere Carcinogeneza - producerea cancerelor=oncogenez sau carcinogenez 1.

Iniierea modificri genetice determinate de doze subliminare ale unor ageni transformani. - ageni fizici: radiaii, raze UV - ageni chimici: aditivi alimentari - biologici: virusurile 2. Promovarea indispensabil dezvoltrii ulterioare a tumorilor - factori necarcinogeni ce cresc frecvena sau scad latena apariiei tumorilor; agenii transformani induc modificri genetice care pot evolua spre cancer sau spre alte afeciuni. - n cancer: agent transformant initiaz cancerul -Cofactori promoveaz dezvoltarea canceroas 3. Progresia aciunea persistent sau noi expuneri la agenii transformani pierderea controlului ciclului de diviziune celular. Cancerul comportament aberant al diviziunii celulare Caracterul celulelor transformate Morfologice: aspect, form variabil(absena fibronectinei din membran), raport N/C >1, independente de ancorarea la membrana bazal, fr inhibiie de contact, aberaii cromozomiale, telomeraza, membrana cu prelungiri. Aspect: - rotunjit, permanente aglomerri de celule - dispunere dezordonat care nu respect ordinea din tesuturile normale - form variabil fibronectina e absent, celula se moduleaz n funcie de spaiu - poate emite prelungiri ce pot permite celulelor transformate s beneficieze de aport energetic - raport membran/citoplasm=supraunitar - e independent de ancorare la un suport solid - pot disemina prin lichid interstiial i pot invada esuturi aflate la distan unde i reiau diviziunea->metastazia - celulele transformate nu au inhibiie de contact - celulele transformate se aeaz n straturi suprapuse, depind limitele organului-> tumor. Cariotipul cromozomial

n orice celul canceroas exist aberaii cromozomiale multiple-> cariotip cromozomial heteroploid instabil. - telomerele se scurteaz de-a lungul vieii fiind un marker al mbtrnirii - n celulele canceroase apare o enzim nalt activ prezent doar n viaa embrionar la celulele normale-> telomeraz - celulele transformate produc energie prin glicoliz anaerob care consum mult energie pentru a produce puin energie. Priveaz celulele normale de glucoz. - Celulele transformate nu au nevoie de factori de cretere pentru c sunt autocrine, secret proprii factori de cretere, secret proteaze care diger membrana bazal a celulelor-> permite diseminarea celulelor canceroase n aceste esuturi. La nivelul unei membrane celulare->celul transformat-> exist neoantigene-> codificate de gazd-> antigene oncofetale Antigene: 1. antigenul carcinoembrionar prezent la celulele din viaa embrionar; celula dispare i apoi apare n prezena unui cancer de stomac, colon n viaa adult. Permite identificarea rapid a cancerului. 2. -fetoproteina specific pentru cancerele de ficat. La cancerele n care sunt implicate virusuri, apar i alte antigene. 3. TSTA tumor specific transpantation antigenes-> produs n cursul infeciei abortive, persistente. Gene celulare implicate n oncogenez Se gsesc n fiecare din celulele noastre. 1. gene oncogene controleaz creterea i diferenierea celular normal 2. gene antioncogene opresc diviziunea celular normal dac apar la nivelul ADN-ului modificri. - aceste gene pot fi implicate n aparoia cancerelor.Fie oncogenele sunt supraexprimate sau antioncogenele sunt suprimate->apar celule canceroase Oncogene = gene care codific o protein capabil s induc transformarea celulei n vitro/vivo. Oncogene virale(v-onc) - gene similare prezente la virusuri. Proto-oncogene(oncogene celulare)- c-onc -> gene reglatoare implicate n controlul ciclului celular. Oncogene celulare: - mutaii punctiforme proteine de novo - repuplicarea localizat a unui segment de ADN ce conine protooncogena supresia unei proteine - translocaii cromozomiale ce aduc protooncogene sub controlul unui promotor diferit. Apare exprimarea aberant a unei gene. Oncogene virale - fr introni - sunt sub aciunea reglatoare a unor promotori celulari - mutaii sau deleii ce altereaz produsul proteic

- produsul V-onc e exprimat fuzional cu alt protein Oncogenele celulare: - codific proteine implicate n controlul creterii i diferenierii celulare - factori de cretere: sisPDGF - receptori pentru factori de cretere: erb B-EGF a. receptori hormonali PDGF asemntor cu sis care produce sarcom viral la maimu. Unii receptori pentru factorii de cretere sunt identici cu oncogene virale ce determin cancer la specia aviar i care e identic cu factorul de cretere. Receptorul e fosforilat datorit activitii unor kinaze codificate de oncogene celulare. Exist oncogene celulare pentru care exist replici la nivelul virusurilor. Mesageri secunzi: PTK membranar: src PTK solubili, citoplasmatici: ras Factori de transcriere: jun, fos, mzc PTK activeaz nite factori care ajung la nivelul nucleului celular i care la acest nivel activeaz factori de transcriere. Oncogenele celulare-> gene dominante. Identice cu gene din interiorul unor virusuri, gene responsabile de apariia unor cancere. Antioncogene celulare gene supresoare ale tumorilor i care acioneaz la anumite puncte de control ale ciclului celular. Determin inhibarea ciclului celular a celulelor care prezint modificri de ADN. - receptori pentru hormoni ce inhib proliferarea celular - proteine ce acioneaz la puncte de control ale ciclulu celular - proteine ce promoveaz apoptoza - enzime ce particip la repararea ADN. Leziunea ADN-> oprire ciclu celular sau apoptoza - reparare ADN lezat -> stabilitate genic Antioncogene: TSG tumor suppresor genes Rb gena retinoblastului, funcii reglatorii normale. Inactivarea implic n retinoblastom, carcinom pulmonar, cancer de sn. PS3 regiuni hipermutabile, inactivate prin deleii, mutaii punctiforme, implicate n cancere colorectale, cancere de prostat. Virusuri 1. Oncovirinae(Retroviridae) ARN 2. Papovaviridae Papiloma HPV. Papilomavirusurile determin cancer la persoanele imunocompromise la pacienii cu transplant de organe; recent i la persoanele HIV+ 3. -herpesvirusurile (EBV,HHV8) 4. Hepadnavirusurile HVB 5. Oncovironae HTLV 1 i 2 -> leucemii Oncovirusuri 1. Transformante n vitro i rapid oncogene n vivo

au oncogene replicare defectiv ->nu se pot replica singure, au nevoie de ajutorul unui alt virus sau cofactor. 2. Non-transformante n vitro i lent oncogene n vivo - nu au oncogene - activare inserional Retrovirusuri Unele retrovirusuri au gene suplimentare V-onc. Unele retrovirusuri au oncogene n locul unei gene structurale. Replicare defectiv Virus aviar, falene, sarcomo virus MYB, FMS aceste poriuni se gsesc i n Myelocyloma v. (MUC) organismul nostru - pentru replicare are nevoie de un oncovirus sau factor care s poat forma o amvelop viral. Retrovirusuri Virus+ RT ->genom ARN -> ADN proviral-> integrare -> genom ARN + proteine Virus -> integraza-> duce la integrare gazd-> ARN polimeraza celular -> genom ARN+ proteine Retrovirusuri non-transformante - nu are oncogene -> ALV(determin limfoame) - ARN-> ADNc proviral->genom celular - ALV se integreaz n genomul celular n mai multe locuri dar, n cazul tumorilor intotdeauna n acelai loc lng C-myc. - Oncogenez prin activare inserional Virusurile oncogene ADN Genom viral ADN ADN polim. ADN ARN polimeraz celular Dependent(celular Sau viral) ARNm viral Proteine virale timpurii ce cupleaz antioncogene Celulare TRANSFORMARE Papovaviridae Papilomavirusuri Poliomovirusuri SVLIO la om determin 2 tipuri de infecie n funcie de locul infeciei

infecie litic infecia produs n celule permisive de structur extern ce se exfoliaz - infecie persistent n celule nepermisive din stratul bazal cu transformare Anti-oncogene Leziune ADN Rb asociat cu E7, HPV P53 asociat cu E6, HPV degradare ciclul ADN continu reparare insuficient instabilitate genetic transformare NORMAL: Leziune ADN Rb, P53 normal Oprire ciclu celular sau apoptoz Reparare ADN lezat STABILITATE Papilomavirusuri 1. Papilom -> carcinom celular scuamos malign( cutan, laringe, esofag, plmn) Papilomavirusuri -> la 91% din formele de cancer de col uterin Majoritatea cancerelor de cervix, vulvare i peniene sunt asociate cu HPV tipurile 16, 18, 31, 33 care transform cheratinocitele umane. 2. Polioma virusuri -> determin cancer la animale Exist 2 polioma virusuri umane: - C: determin un tip de cancer invaziv la niv nervos- leucoencefalopatie progresiv multifocal - BK: carcinom renal la pacienii cu transplant de organe Transform celulele cnd genomul viral e incomplet tradus n proteine timpurii necesare. Herpes virusuri virus Epstein- Barr limfom Burkit(Burkitts Lymfoma) carcinom nazofaringian boal limfoproliferativ la pacienii imunocompromii

Transform limfocitele B umane n vitro. n limfomul Burkit se produce o translocaie genic. O protein de pe cromozomul 8 care codific o oncogen celular (C-myc) trece pe cromozomul 14 care codific sinteza celular. Sub influena unui promotor celular, trece pe alt protein -> translocaie genic-> cancere V. Herpetic uman se asociaz sarcomului Kaposi 8(HHV8)- gene virale omoloage ciclinelor-> gene celulare implicate n ciclul celular. Sarcomul Kaposi 25-30% HIV+, brbai 4-5% HIV+, femei 2-3% HIV+, hemofilici Hepadnaviridae virusul hepatitei B Amplificare genic a unui segment de ADN ce contiu protooncogeneza supraexpresia proteinei Translocaie cromozomial ce aduc protooncogene sub controlul unui promotor diferit expresie aberant. genom ADN RNA polymeraze H(fast enzime) ARNm Rt viral enzyme Genom ADN Virui implicai n oncogenez activeaz oncogene celulare-> mutaie ..... of function inactiveaz antioncogene -> mutaie loss of function