Studii (trialuri ) clinice

Definiie : studii analitice de apreciere a eficacitii clinice a unor:

* proceduri diagnostice (teste de depistare i de precizare a diagnosticului)

* intervenii preventive/curative
tratamente medicamentoase / chirurgicale
tehnici de reeducare
tehnici de ngrijire
* intervenii de tip educaional (schimbarea comportament / mod de via)

Scopul : evaluarea efectelor/consecinelor unei intervenii

Obiectivul : urmrirea relaiei dintre intervenie i rezultatele ei

 PRACTICA CLINIC :

1. PRECIZAREA DIAGNOSTICULUI
2. ALEGEREA TERAPIEI (cea mai eficient/ cea mai puin nociv)

Rezultatele TRIALURILOR CLINICE COMPARATIVE

(cohorte "istorice"- studiate anterior, grupuri asemntoare,
acelai grup nainte/dup tratament, pe grupuri "auto-
selectate", )
TRIALURI CLINICE RANDOMIZATE sau
FR RANDOMIZARE

NTREBARE :
sunt necesare trialuri clinice pentru toate demersurile terapeutice ?
care rezultate sunt mai utile : cele pe grupuri cu placebo / tratate cu alte
medicamente
care sunt consecinele aplicrii rezultatelor unor "trialuri false "?
 TRIALURILE CLINICE TERAPEUTICE

* preferate n practica clinic pentru promovarea unei noi intervenii sau unei noi
scheme de aplicare/combinare a interveniilor

Trialurile clinice prin aplicarea unui tratament medicamentos trebuie s fie n mod
obligator precedate de:

formularea unui concept fundamental

cercetri in vitro i in vivo de chimie, farmacologie, toxicologie (pe model animal)

cercetri de farmacologie uman prin :

studii de faza I : precizarea siguranei i toleranei produsului (nr.mic de subieci)

studii de faza II : precizeaz eficacitatea optimal a tratamentului
studii de faza III : precizeaz eficacitatea produsului prin studii extinse, randomizate
studii de faza IV :precizeaz (dup comercializare) efectele pe termen lung
( indicaii noi / efecte indezirabile
 TRIALURI TERAPEUTICE RANDOMIZATE

RANDOMIZAREA : repartiia subiecilor/ sau grupurilor de

persoane n doua sau mai multe grupuri comparabile cu
ajutorul unei metode bazate pe ntmplare (aleator) care
vor primi /nu vor primi medicamentul cercetat/ un
produs placebo

AVANTAJE : cea mai bun metod de control a influenei factorilor

de confuzie cunoscui / necunoscui prin "diluarea lor
(repartiia egal a variabilelor n diferite grupe = anularea
efectului asupra criteriului de raionare diferena dintre cele
dou grupe este consecina factorului terapeutic studiat)
 PROTOCOL

1. FORMULAREA IPOTEZEI
2. ALEGEREA SUBIECILOR
metoda de selecie
mrimea eantionului
stabilirea eantionului
3. ALEGEREA GRUPURILOR DE COMPARARE
grupuri de comparare dup caracteristicile bolnavilor
grupuri de comparare dup alternativa de tratament
4. ADMINISTRAREA TRATAMENTULUI
administrarea non- aleatorie
administrare randomizat
5. MODIFICRI SURVENITE N TIMPUL STUDIULUI
6. ANALIZA REZULTATELOR
7. FINALITATEA STUDIULUI: deces; boal; invaliditate; disconfort; insatisfacie
 ETAPE DE STUDIU

FORMULAREA IPOTEZEI
a) dac este "A" atunci este i "B"
A= variabila independent (TRATAMENTUL) / factorul
cu care va opera investigatorul
B= variabila dependent (RSPUNSUL TERAPEUTIC)
- msurat i analizat aduce informaii asupra
eficienei/ineficienei tratamentului

b) ipoteza trebuie s se refere la problema cercetat n

limita resurselor utilizate (timp, bani, personal, subieci
investigai )
 A IPOTEZA

POPULAIA STUDIAT

NEPARTICIPANI B PARTICIPANI

GRUP TRATAT C GRUP CONTROL

REZULTAT
(efect benefic / fr efect)

CONCLUZII ( E )
 ALEGEREA SUBIECILOR

Populaia potenial pentru a fi selecionat n studiu

Populaia(pacieni)
la care se adreseaz studiul

Populaia accesibil studiului

Populaia selecionat n mod real pentru studiu

a) metoda de selecie
- la ntmplare din populaiaint" (fapt care asigur extrapolarea
rezultatelor la populaia respectiv)
- voluntari din cohorte de pacieni disponibili studiilor (ex.pacienii
spitalizai n clinicile universitare - fapt care asigur extrapolarea
rezultatelor exclusiv la aceast populaie)

* Criterii de includere dup:

- definiia de caz
- definiia criteriilor de diagnostic ale bolii
- criterii: vrst, sexul, rasa ... (selecia dup aceste principii =
generalizarea rezultatelor numai la acest grup)

* Criterii de excludere (realizeaz ndeprtarea cauzelor care pot

modifica calitatea datelor/ interpretarea lor)
- patologie asociat
- contraindicaii pentru tratament
- forme atipice; gravitate mai crescut/ mai redus
- posibiliti reduse de supravieuire pn la sfritul studiului
- imposibilitatea evalurii prin: prognostic rezervat ntr-un interval
scurt de timp; pacientul refuz participarea
b) mrimea eantionului
- este calculat n funcie de puterea testului statistic aplicat pentru
analiza datelor (valoarea =95% i =5%)
- cu ct mrimea eantionului este mai mare cu att puterea testelor
statistice pentru evidenierea diferenei este mai mare (formula de
calcul - vezi Cercetarea clinic - de la idee la publicare pg. 210-
216)

c) stabilirea eantionului:
- probabilistic: tragere la sori (nr. aleatorii); periodic (1 din 2...);
stratificare (dup vrst, sexe, ... ) i tragere la sori
- non-probabilistic: includere consecutiv; includere voluntar
ALEGEREA GRUPURILOR DE COMPARARE
Este totdeauna util ?
NU :
- prognostic previzibil (ex. meningita bacterian)
- prognostic dificil de stabilit (ex. scleroza multipl)
- eficacitatea estimat a medicamentului (antibiotice versus antitumorale)
- efect psihologic de observaie (HAWTHORNE)
- ameliorare previzibil (boli virale)

a) grupuri de comparare dup caracteristicile bolnavilor:

- comparare cu o cohort istoric: Cohorta istoric Cohorta actual

Tratament A Tratament B
factori de confuzie: condiii diferite de diagnostic; status general diferit al
populaiei; acces diferit la serviciile medicale

- comparare cu grupuri geografic diferite Localitatea X Localitatea Y

Tratament A Tratament B
factori de confuzie .
b) grupuri de comparare dupa alternativa de tratament:
- compararea grupurilor nainte/dup tratament
factori de confuzie n boli cu istorie natural particular (angor; scleroza
multipl; lupus; cancere..)
- compararea grup tratat /grup ne-tratat
- grup tratat cu tratament standard (evident benefic)/tratament actual
- grup tratat cu tratament perimat/ tratament nou
metoda limitat de aspectele etice

- comparare grup cu tratament activ versus placebo

efectul placebo: poate fi ntlnit la grupul control ca un efect
similar cu cel provocat de tratamentul activ
(ex. evaluarea eficacitii medicaiei care reduce apetitul. Grupuri de obezi au
primit: medicaia activ (A); placebo (B); nu au primit tratament. Grupul A i B =
reducerea numrului de calorii ingerate )
ADMINISTRAREA TRATAMENTULUI :
a) administrarea non- aleatorie
- ex. studiu retrospectiv n cancerul pulmonar
grup I : chirurgie + chimioterapie + radioterapie ; grup II: chirurgie ; grup III: chirurgie+ radioterapie

b) administrare randomizat
- tabel cu numere aleatorii
ex.: 10480 225448 45732 10564 65301 78965 vor primi tratamentele : A=1, B=2,C=3, D =4
pacienii vor primi n ordinea includerii ADBBDDBDCDADCAD
- randomizare pregtit anterior (utilizarea de plicuri nchise)
- randomizare independent de investigator: centralizat
- randomizare dupa criteriul cunoasterii tratamentului
* deschis = cunoaterea de catre medic /pacient a caracteristicilor preparatului utilizat

* simplu orb = pacientul nu tie din ce grup face parte/ cu ce tratament a fost tratat

*dublu orb = nici pacientul i nici medicul nu cunosc ce tratament au primit, respectiv au administrat

* triplu orb = pacientul, medicul i statisticianul nu cunosc tratamentul

 Pacieni

Eantion de pacieni

Participani Non-participani

Randomizare

T C

Pacieni

Eantion de pacieni

Participani Non-participani

Stratificare

18-35 ani 36-55 ani >55 ani

Randomizare Randomizare

T C T C T C
MODIFICRI SURVENITE N TIMPUL STUDIULUI

compliana la tratament
co-intervenia altor factori
pierderea din observaie
schimbarea criteriilor de diagnostic
experiena investigatorului n aprecierea: gravitii bolii; criterii
de vindecare; ameliorarea strii pacienilor; importana simptomelor
retragerea pacientului din studiu
pacientul s-a schimbat n alt grup de studiu

generarea diverselor tipuri de erori

ANALIZA REZULTATELOR
- compararea variabilelor dihotomice (proporia evenimentelor n 2 grupe ) = testul 2

- compararea variabilelor continui = testul t

- diferene ntre perioada de supraveghere (sau alte diferene) = metoda analizei de

regresie Cox

- estimarea rezultatelor nregistrate ca o consecin a randomizrii

- estimarea rezultatelor nregistrate n urma schimbrilor produse pe parcursul

studiului prin migrarea pacienilor tratai n diferite grupuri

- controlul diverselor bies-uri: de selecie; complian...

 Pacieni

Bolnavi studiai

Participani Non-paticipani

Randomizare

Grup tratat Grup control

Compliani Ne-compliani Pierdui Compliani Ne-compliani Pierdui

Validitatea extern a studiilor randomizate terapeutice determinat de

diferenele dintre populaia int, grupele de participani i grupele de
pacieni ieii din urmrire
 PROTOCOL

TRIALURILE CLINICE TERAPEUTICE

ETAPE DE STUDIU
1. FORMULAREA IPOTEZEI
2. ALEGEREA SUBIECILOR
metoda de selecie
mrimea eantionului
stabilirea eantionului
3. ALEGEREA GRUPURILOR DE COMPARARE
grupuri de comparare dup caracteristicile bolnavilor
grupuri de comparare dup alternativa de tratament
4. ADMINISTRAREA TRATAMENTULUI
administrarea non- aleatorie
administrare randomizat
5. MODIFICRI SURVENITE N TIMPUL STUDIULUI
6. ANALIZA REZULTATELOR
7. FINALITATEA STUDIULUI: deces; boal; invaliditate; disconfort;
insatisfacie
 WHI (Women Health Initiative)
373,092
women initiated screening
recrutare intre 1993 si 1998

18,845 provided consent and

reported no hysterectomy

16,608 randomized

8,506 assigned to 8,102 assigned to

receive oestrogen + progestin receive placebo

Status on April 30, 2002 Status on April 30, 2002

7,968 alive and outcomes 7,608 alive and outcomes
data submitted in last 18 mo data submitted in last 18 mo
307 unknown vital status 276 unknown vital status
231 deceased 218 deceased

WHI, JAMA, 2002, 288: 321 (dupa C.Vulpoi : Masterat de Epidemiologie Clinica)
 REVERSAL
( Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering)
JAMA, 2004, 2,3,193-203

2163 pacieni inclui

1506 exclui
1330 nu ndeplineau crit. includere
176 nu au ndeplinit criet. dup
proba cu placebo

657 randomizai

329 cu tratament hipolipemiant moderat 328 cu tratament hipolipemiant intensiv

(40 mg pravastatina)
2 nu au primit tratamentul studiat
78 nu au avut o evaluare complet
13 nu au efectuat ecografia intravascular
17 ecografii finale imposibil de evaluat
4 au prezentat efecte adverse
44 s-au retras din studiu
249 inclui n analiza primar
327 analiza de sigurana a tratamentului
(80 mg atorvastatina)
1 nu a primit tratamentul studiat
74 nu au avut o evaluare complet
14 nu au efectuat ecografia intravascular
8 ecografii finale imposibil de interpretat
11 au prezentat efecte adverse
41 s-au retras din studiu
253 inclui n analiza primar
327 analiza de sigurana a tratamentului
 Trialuri clinice n cardiologie
ACADEMIC (Azithromicina)
ACCESS (Candersatan cilexetil)
ACTION (Nifedipin)
COPERNICUS (Carvedilol)
CARE (Pravastatin); (Ramipril)
EPIC (Abciximab)
EUROPA (Perindopril)
GUSTO I (Streptokinaza); GUSTO II (Heparina); GUSTO 4
HART (Heparina/aspirina)
HOPE (Ramipril; vit E)
PROGRESS (Perindopril)
REGRESS (Pravastatin)
4S (Simvastatin)
WOSCOPS (Pravastatin) etc