Sunteți pe pagina 1din 15

IMUNOLOGIE CURS 2

I. ANTIGENELE
II. RSPUNSUL IMUN
A. Recunoaterea, prelucrarea i
prezentarea Ag
B. Rspunsul imun umoral
C. Rspunsul imun celular
III.REACIILE IMUNE
A. Generaliti
B. Reacia anafilactic
C. Reacia citotoxic
D. Reacia prin complexe imune
E. Reacia mediat celular

I. ANTIGENELE

Antigenul este o substan, cel mai adesea strin organismului, capabil ca n


momentul ptrunderii sale n organism, s declaneze un rspuns imun (umoral sau celular)
i s reacioneze specific cu produii acestui rspuns imun (limfocite T sensibilizate sau
Ig).
Se impun ns cteva meniunii fa de aceast definiie:
imunogenul este o substan capabil doar de a declana un rspuns imun
exist unele Ag care, n anumite condiii legate de calea de ptrundere sau
concentraie, pot induce inhibiia, supresia rspunsului imun ateptat, prin
stimularea mecanismelor supresoare. Acestea se numesc Ag tolerogene.
nu toate Ag sunt exogene. Exist i Ag endogene, cum ar fi autoantigenele
(structuri proprii devenite non-self) sau Ag tumorale.

1
Poriunea din Ag care interacioneaz cu Ac (mai exact cu paratopul acestora) sau
cu receptorii limfocitelor T poart denumirea de determinant antigenic sau epitop. El
este de fapt un subcomponent al macromoleculei antigenice. Acesta poate avea o structur
liniar (recunoscui numai de limfocitele T) sau aminoacizii pot veni n contact fr ca pe
lanul polipeptidic s fie alturai - epitop conformaional- (recunoscui de limfocitele B).
Epitopul poate fi situat la suprafaa moleculei de Ag sau se poate gsi n interiorul
acesteia, mai ales n structurile moleculare complexe, caz n care se poate exprima numai
dup degradarea parial i deplisarea restului moleculei de Ag. O molecul de Ag poate
avea mai muli determinani antigenici, fiecare dintre acetia putnd induce sinteza unui
Ac, proprietate numit plurivalen.
Caracteristicile fundamentale ale Ag sunt imunogenicitatea, specificitatea i
adjuvanticitatea.
A. Imunogenicitatea
Pentru ca o substan s fie imunogen ea trebuie s ndeplineasc urmtoarele
condiii:
1. s fie strin organismului - cu ct ntre organismul gazd i cel cu ale crui
molecule nteracioneaz sunt mai diferite filogenetic, cu att acestea din urm sunt mai
imunogene. Exist nsi excepii n care substane strine organismului nu sunt antigenice,
iar altele proprii pot deveni antigenice n anumite condiii (aceast situaie este substratul
bolilor autoimune).
2. s aib o greutate molecular mare - n general molecule < de 5-10 kdaltoni nu
sunt imunogene. i n aceast privin exist ns excepii.
3. s aib o structur chimic complex - o molecul complex, cu un numr
mare de determinani antigenici, este mai imunogen. Cu excepia lipidelor pure, toate
macromoleculele sunt imunogene. Proteinele, mai ales cele bogate n aa aromatici, au cel
mai puternic potenial imunogen.
4. s fie digerabile - pt. a induce un rspuns imun, Ag trebuie s fie prelucrate de
unele celule (m.a. macrofagele). cele care nu pot fi digerate de echipamentul enzimatic al
acestora nu sunt imunogene.
5. s fie accesibil spaial - pentru a putea permite contactul cu paratopul
6. s aib o remanen mare n organul gazd - remanen legat de starea de
solubilitate. Cu ct o substan este mai insolubil, cu att este mai antigenic.
B. Specificitatea
Este calitatea de a induce un rspuns imun strict specific fa de stimulul
declanator.
C. Adjuvanticitatea
Este capacitatea de alipire a moleculelor de Ag de celulele prelucrante. Ea este mai
mare la Ag prezente sub form de particule dect la cele existente n soluie. Aceast
proprietate poate fi amplificat prin folosirea adjuvanilor, care, n plus, protejeaz Ag de o
degradare rapid, prelungindu-i astfel remanena.
Clasificarea Ag
Antigenele pot fi clasificate n funcie de criterii structurale, chimice sau de relaia
gazd-Ag.
A. Antigene complete i incomplete
Pentru ca un Ag s fie considerat complet el trebuie s ndeplineas ntocmai
cerinele impuse de definiie (s induc un rspuns imun i s reacioneze cu produii
acestuia).

2
Exist ns molecule care datorit dimensiunilor mici, nu pot induce un rspuns
imun dect dac se asociaz cu un suport constituit din structuri proteice sau tisulare ce
poart denimirea de carrier, dar pot interaciona cu produii rspunsului imun. Asemenea
molecule se numesc haptene sau Ag incomplete. Ele nu au imunogenicitate (nu pot
declana singure un rspuns imun), dar au specificitate (reacioneaz cu Ac specifici).
Carrier-ul este responsabil de imunogenicitate, haptena este responsabil de specificitate.
B. Clasificarea chimic
Din acest p.d.v. Ag pot fi:
1. Proteine - cele mai antigenice structuri
2. Glucide - n general slab antigenice, moleculele ramificate (de ex. polizaharidele
din structura unor bacterii) pot fi ns puternic antigenice
3. Lipide - de asemenea slab antigenice n general. Unele ns, cum ar fi
cardiolipinele, pot fi antigenice i au semnificaie n unele boli.
C. Relaia gazd-antigen
Din acest p.d.v. se deosebesc mai multe situaii:
1. Antigene heterogene, heterologe sau xenoantigene sunt Ag care se gsesc la
specii diferite.
2. Antigene heterogenetice sau heterofile sunt Ag prezente la specii diferite
filogenetic, dar care au structuri analoage (au n comun unul sau mai muli epitopi). Din
aceast cauz pot reaciona cu acelai Ac specific (corespunztor epitopului comun) dnd
reacii ncruciate.
Ac heterofili pot avea o importan mare n practic. De exemplu: treponema
pallidum are un epitop numit cardiolipin, care se gsete i n miocard. Detectarea Ac
anticardiolipin st la baza cunoscutei reacii numit VDRL de diagnosticare a infeciei cu
treponema pallidum. In unele boli autoimune i ex. cel mai elocvent l constituie LES, pot
apare Ac anticardiolipin, ceea ce determin apariia unor reacii VDRL fals +.
3. Antigene alogenice sau aloantigene sunt Ag caracteristice unei specii, dar care
difer ntre indivizii din interiorul speciei respective. Ele confer specificitate de specie.
Din aceast categorie fac parte antigenele de histocompatibilitate (HLA), cu rol
decisiv n rspunsul imun. Ele au cptat o deosebit importan odat cu dezvoltarea
transplantelor. De asemenea, s-a observat c unele grupe HLA prezint o mare
susceptibilitate la o anumit boal, de unde s-a nscut ideea unei predispoziii genetice. Cel
mai celebru exemplu n acest sens din literatur este cel al SA i al AgHLA-B27, 95%
dintre bolnavii cu SA fiind HLA-B27+.
Pe suprafaa celulelor organismului exist proteine structurale care-i confer
acestuia o identitate anume. Aceste proteine structurale, caracteristice fiecrui individ, au
primit denumirea de Ag de histocompatibilitate. Au o structur glicoproteic, se gsesc pe
suprafaa tuturor celulelor din organism, dar cu o densitate diferit, n funcie de tipul
celulei i de expunerea la diferite substane activatoare. Densitatea lor variaz n timp. Cele
mai multe se gsesc pe celulele splenice i trombocite, apoi, n ordine descresctoare, pe
celulele din piele, pulmon, rinichi, ficat, cord, celula endotelial cornean. Cele mai puine
se gsesc n creier. Hematiile nu au astfel de antigene pe suprafa.
Sinteza lor este codificat de nite gene situate pe braul scurt al cromozomului 6,
teritoriu care a fost numit complex major de histocompatibilitate (MHC). Proteinele a
cror sintez o determin au fost denumite la om HLA (de la Human Lymphocyte
Antigens, deoarece primele celule pe care au fost descrise au fost leucocitele). Zona este
alctuit din 4 locusuri, notate A, C, B, D. Fiecare locus, i implicit fiecare protein
sintetizat, se gsete n numeroase variante structurale (alele) care au fost marcate cu

3
cifre. Genele MHC se caracterizeaz printr-un mare polimorfism, unele dintre ele avnd
peste 250 de alele. Fiecare individ prezint o jumtate din Ag HLA motenite de la tat i o
jumtate de la mam. n timp s-a convenit ca gene i protein a crei sintez o determin
s poarte aceeai notaie.
Tot n acest regiune se gsesc i genele care sintetizeaz componentele
complementului 2, 4 i factorul B, TNF i , unele enzime.
ntre cele dou clase de molecule MHC exist similitudini structurale.
Moleculele MHC de clasa I se gsesc pe suprafaa tuturor celulelor din organism,
cu excepia hematiilor, dar densitatea lor difer n funcie de tipul de celul. Sunt molecule
foarte antigenice. n structura lor intr un lan greu transmembranar cu 3 domenii (1,2
cu structur extrem de variabil - domenii polimorfe-, 3 alctuit dintr-o secven identic
pentru toate celulele din organismul respectiv -domeniu monomorf-) i unul uor numit 2
microglobulin (identic la indivizii aceleiai specii) legate ntre ele prin legturi
necovalente.
Au rol n:
prezentarea pe membrana APC i a celulelor somatice a Ag endogene (Ag
sintetizate de celule infectate viral sau cu germeni cu habitat intracelular, Ag
tumorale, autoAg).
rejetul de gref
cooperarea cu limfocitele Tc (n rspunsul imun se leag de CD8 de pe limfocitele
T)
INF- i le amplific sinteza i expresia pe membran.
Moleculele MHC de clasa II sunt exprimate numai pe celulele care particip la
rspunsul imun (limfocite B i T, monocite/macrofage, celule dendritice, unele celule
endoteliale, enterocite vilozitare, celule epiteliale ale cilor respiratorii, etc.). i ele sunt
formate din 2 lanuri polipeptidice transmembranare, cu structur imunoglobulinic, legate
necovalent. Cele 2 lanuri numite i , sunt la rndul lor alctuite din 2 domenii.
Domeniile 1 i 1 (NH2-terminale sunt variabile -domenii polimorfe-, iar cele 2 i 2
sunt constante -domenii monomorfe-).
Au rol n:
prezentarea pe membrana APC a Ag exogene, provenite m.a. din fagocitarea
bacteriilor
coopereaz cu limfocitele Th, leagndu-se de moleculele CD4
rol minor n rejetul de gref.
Sinteza i expresia lor membranar este stimulat de INF-, IL-4, IL-13, TNF- i
.
4. Antigene singeneice sunt Ag ce aparin indivizilor identici din punct de vedere
genetic (gemeni monozigoi).
5. Autoantigenele sunt Ag gsite la acelai individ, considerate self, care n condiii
normale nu determin un rspuns imun.
Exist o categorie particular de Ag numite superantigenele. Acestea, spre
deosebire de Ag obinuite, nu sunt fagocitate i prelucrate de macrofage. Ele au
capacitatea de a se fixa direct pe moleculele de pe suprafaa celulelor. Astfel, ele se fixeaz
pe moleculele HLA II de pe macrofag i de lanul al TCR de pe limfocitul Th. n acest fel
sunt activate mai multe limfocite dect n mod obinuit. n cazul stimulrii imune prin

4
superantigene, eliberarea de citokine este abundent, acest lucru genernd un tablou clinic
sever, asemntor celui din ocul septic. Stimularea imun prin superantigene este
nespecific i nu produce secreie de Ig sau limfocite sensibilizate. n categoria
superantigenelor se numr unele toxine bacteriene i unele proteine retrovirale.
Destinul Ag odat ptruns n organism este influenat de mai muli factori: calea de
ptrundere, solubilitatea sa, dimensiune, capacitatea organismului receptor de a-l elimina
sau distruge. Primul contact este cel cu mecanismele imunitii nscute (bariere mecanice,
produi de secreie, PMN, etc). Majoritatea substanelor exogene sunt astfel eliminate.
cnd Ag ajunge direct n snge, este transportat n splin, unde vine n contact cu CPA
i limfocitele locale i declaneaz rspunsul imun.
cnd Ag ptrunde pe cale cutanat sau subcutanat, este captat de celulele Langerhans
i este transportat n ganglionul limfatic de drenaj. Aici se desfoar rspunsul imun,
iar produii acestuia (Ac sau limfocitele sensibilizate) ajung n snge via canalul
toracic,
cnd Ag ptrunde pe calea mucoaselor respiratorie sau digestiv, rspunsul imun se
desfoar n esului limfatic local. Ac acioneaz local, iar limfocitele B i T migreaz
spre alte locuri de reziden.
n concluzie, Ag care reuesc s depeasc barierele nespecifice, activeaz
sistemul imun declannd rspunsul imun.

RSPUNSUL IMUN

Rspunsul imun reprezint totalitatea fenomenelor prin care organismul


recunoate i neutralizeaz structurile agresoare.
Contactul dintre Ag i celula care-l recunoate este urmat de un proces de
multiplicare i difereniere a acesteia, ce are drept rezultat sinteza de Ac specifici (rspuns
imun umoral) sau apariia limfocitelot T sensibilizate (rspuns imun celular). Efectele
acestui prim contact poart numele de rspuns imun primar.
Rspunsul imun primar are urmtoarele proprieti fundamentale:
1. xenofobie - capacitatea de a diferenia constituenii proprii (care alctuiesc
selful) de molecule sau celule strine organismului respectiv (denumite non-self). Aceast
proprietate, denumit i toleran fa de self, mpiedic dezvoltarea rspunsului imun fa
de Ag proprii.
2. specializare mecanismele rspunsului imun sunt distincte i diferite n
funcie de natura agentului agresor, maximizndu-i astfel eficacitatea.
3. specificitate - fiecrui tip de deteminant antigenic i corespunde o singur
celul de recunoatere.
4. memorie - capacitatea de a declana un rspuns imun mai precoce, mai
intens i mai eficace n cazul rentlnirii cu un Ag cu care organismul a fost n prealabil
imunizat. Acesta poart numele de rspuns imun secundar.
5. auto-limitare orice rspuns imun normal se desfoar pe o anumit
perioad de timp dup stimularea antigenic, dup eliminarea Ag, sistemul imun revenind
la starea iniial. Acest proces poart numele de homeostazie imun.

n desfurarea rspunsului imun (indiferent c este umoral sau celular) exist mai
multe etape:

5
preluarea, prelucrarea i prezentarea Ag
recunoaterea Ag
activarea limfocitelor
faza efectoare i eliminarea Ag
declinul rspunsului imun (restabilirea homeostaziei)
meninerea memoriei Ag
Celulele cu rol imunoreglator sunt:
- limfocitele Th - amplific rspunsul imun
- limfocitele Ts - limiteaz intensitatea rspunsului imun
- limfocitele Tcs - realizeaz echilibrul funcional ntre Th i Ts.
Celulele cu rol efector sunt:
- limfocitele B - responsabile de rspunsul imun umoral
- limfocitele Tc responsabile de rspunsul imun celular
Prima etap este ns comun: prelucrarea, prezentarea i recunoaterea Ag.

A. PRELUAREA, PRELUCRAREA I PREZENTAREA AG

n acest proces, rolul principal revine CPA, care au rol n declanarea, ntreinerea
i controlul rspunsului imun.

1. Macrofagul capteaz (prin endocitoz Ag particulate i prin pinocitoz cele


solubile) i fagociteaz nespecific Ag nativ, indiferent sub ce form s-ar afla acesta -
protein izolat, virus, bacterie, etc.
2. n urma degradrilor proteolitice ce au loc n CPA sub aciunea enzimelor
lizozomale, Ag este transformat n fragmente mai mici, polipeptide cu 20-30 de
aminoacizi, cu eliberarea epitopului, care devine astfel foarte uor accesibil.
3. Tot n CPA, Ag este asociat cu molecule MHC, pentru a putea fi exprimat pe
suprafaa celulei.
Asocierea Ag-MHc este un proces complex. Tipul de molecule MHC cu care Ag
va fi cuplat depinde de natura i originea Ag.
Astfel, Ag exogene, care sunt captate de CPA prin endocitoza, se asociaz cu
molecule MHC II, proces ce are loc la nivelul endozomilor.
Ag endogene, cum ar fi proteinele virale sintetizate chiar de celula infectat, se
asociaz cu molecule MHC I, asamblarea avnd loc la nivelul reticului endoplasmatic
rugos.
Poriunea din Ag care este cuplat cu moleculele MHC se numete agretop, iar cea
care se va lega n continuare cu TCR, epitop.
Astfel cuplat, Ag este expus la suprafaa APC n vederea recunoaterii sale de ctre
limfocitele T efectoare.

B. RECUNOATEREA AG

Complexul Ag-MHC este prezentat limfocitului T, la nivelul TCR. TCR


recepioneaz epitopul cu o secven numit paratop. Hipervariabilitatea structural a
paratopului permite recunoaterea oricrui tip de Ag.
Limfocitele T recunosc epitopul Ag doar asociat cu molecule MHC pe suprafaa
CPA. Limfocitele Th CD4+ reconosc Ag asociat cu molecule MHC II, iar limfocitele Tc

6
CD8+ recunosc Ag asociat cu molecule MHC I. Acest fenomen poart numele de
recunoatere MHC-restrictiv.

C. ACTIVAREA LIMFOCITAR

n existena lor, limfocitele T i B, mai devreme sau mai trziu, vin n contact cu
diverse Ag i trec din starea de repaus n care se aflau n cea de celule activate, devenind
capabile s realizeze ntreaga gam de funcii efectorii pe care le implic un rspuns imun.
Activarea limfocitelor este i ea un proces extrem de complex, care se realizeaz
prin mai multe ci ce acioneaz simultan:
recunoaterea Ag-specific, ntre epitopul Ag i paratopul TCR (Ag-TCR).
Aceast legtur are o afinitate destul de mic. Ea trebuie amplificat de alte
legturi:
recunoaterea tipului de MHC prin receptorii CD4/CD8. Pentru ca aceast
recunoatere s se produc este necesar ca ambele tipuri de celule s aib
acelai fel de molecule MHC.
activarea unor receptori limfocitari cu rol de molecule de adeziune (de ex.
CD2- de pe membrana limfocitului T - LFA3(CD58) - de pe membrana CPA;
LFA1 de pe membrana limfocitului T - ICAM de pe membrana CPA), care
faciliteaz interaciunea fizic ntre CPA i limfocitul T.
prin eliberare de citokinele.
Citokinele sunt proteine sau fragmente peptidice, fr activitate enzimatic, ce
asigur transmiterea de informaii ntre diferite celule. Principalele citokine implicate n
aceast etap a rspunsului imun sunt:
IL-1:
o sintetizat de macrofagele stimulate antigenic
o stimuleaz proliferarea limfocitelor Th care au recunoscut deja complexul
Ag-MHC
o stimuleaz proliferarea limfocitelor B
o stimuleaz producia de IL-2 de ctre limfocitele Th, precum i expresia
receptorilor pentru IL-2 de pa suprafaa multor cellule
IL-2 (sintetizat de limfocitele Th, stimuleaz proliferarea limfocitelor T, B,
macrofagelor i NK)
TNF-
IFN-.
Principalul stimul fiziologic care declaneaz ns activarea limfocitelor T este
recunoaterea Ag, cu formarea unui complex alctuit din Ag (mai exact epitopul su),
moleculele MHC i TCR, n a crui structur este inclus i CD3. Realizarea acestui
complex la suprafaa limfocitului T matur conduce la activarea n interiorul celulei a 2 ci
de mesageri secunzi, fapt ce determin n final transformarea limfocitului ntr-o celul
activat.
Dup stimulare, LT exprim gene care anterior nu erau active i sintetizeaz
numeroi produi: citokine, receptori pentru citokine i alte proteine implicate n
transcripia genetic i diviziunea celular. Activarea limfocitar are n principal 2
consecine importante:
- stimularea proliferrii celulare, -expansiune clonal- cu formarea unei clone
celulare cu reactivitate Ag-specific

7
- declanarea mecanismelor efectorii: producie de limfokine, eliberarea
mediatorilor citotoxici, etc. Limfocitele Th1 elibereaz IL-2, IFN-, TNF- i activeaz
macrofage i celule K i NK, iar Th2 secret IL-4, IL-5 care activeaz limfocitele B.
Limfocitele Tc elibereaz i ele citokine i perforin.

RSPUNSUL IMUN UMORAL

Esena rspunsului imun de tip umoral este secreia de Ig (Ac) specifici ca urmare
a stimulrii antigenice a liniei limfocitare B.
Limfocitul Th odat activat are funcie de celul inductoare a rspunsului imun
celular, iar limfocitul B pe acela de celul efectoare.
- Limfocitul Th prezint fragmentul antigenic limfocitului B.
- La stabilirea acestei legturi intercelulare contribuie i moleculele de adeziune.
Limfocitele Th activate exprim CD40L, care se leag de CD40 de pe suprafaa
limfocitelor B.
- Stimularea limfocitelor B necesit ns i alte mecanisme auxiliare, care impun
intervenia citokinelor. Limfocitele Th elibereaz mai multe citokine, care poart
denumirea generic de limfokine. IL-2 este cea mai important limfokin secretat de
limfocitul Th sensibilizat antigenic. Ea are efecte multiple:
si stimuleaz propria secreie (efect autocrin)
activeaz metabolic limfocitele B aflate n contact
activeaz i alte celule ca: limfocitele T, NK, macrofage
i exercit efectul prin intermediul receptorului pt. IL-2
Alte limfokine sunt: IL-4 care
crete producia medular de limfocite B
favorizeaz conversia progenitorilor n limfocite B mature
crete expresia MHC II de pe membrana limfocitelor B
stimuleaz sinteza de Ig
Efecte asemntoare au i IL-5 i IL-6.
- Ag se fixeaz de receptorii specifici membranari, care au o structur aproximativ
identic cu cea a Ig care vor fi sintetizate. Receptorii limfocitelor B sunt Ig, cel mai
frecvent IgM i IgD. Astfel, concomitent cu activarea prin intermediul limfocitelor Th, are
loc i o fixare direct a Ag pe suprafaa limfocitelor B. Aceast fixare este urmat de
endocitoza complexului Ag-receptor. Fragmentele peptidice obinute din degradarea
intracelular a Ag sunt cuplate cu MHC II i expuse pe suprafaa limfocitului B. Acest
complex (MHCII-Ag) expus pe suprafaa limfocitului B servete drept semnal de
recunoatere pentru limfocitul Th specific, care a fost deja activat de CPA. Acest proces
(activarea direct a limfocitului B de ctre Ag) nu reprezint totui un stimul suficient
pentru a declana sinteza de Ac.
- Astfel, se stabilete o relaie funcional complex ntre aceste 3 celule: APC, Th
i limfocitul B: macrofagul i limfocitul B capteaz i prelucreaz Ag, ambele celule
activeaz Th, care la rndul su activeaz limfocitul B, determinndu-i transformarea n
plasmocit. Limfocitele B i T activate migreaz unele spre altele i interacioneaz la
marginea foliculilor din organele limfatice periferice.
- Activarea limfocitelor B produce stimularea diviziunilor celulare i diferenierea n
plasmocite. Plasmocitele capt caracteristici structurale (de ex. reticul endoplasmatic

8
rugos foarte bine reprezentat) care le fac capabile s-i ndeplineasc rolul, acela de a
secreta Ac.
- Rspunsul imun care apare dup o prim expunere a unui organism la Ag se
numete rspuns imun primar. El are mai multe faze:
- faza latent, 1-2 sptmni de la expunere
- faza exponenial n care concentraia seric de Ac crete
- faza de echilibru (steady state) n care producia i dispariia Ac sunt
echilibrate
- faza de declin n care rspunsul imun se stinge i producia de Ac
nceteaz n cteva sptmni.
- Ac sunt iniial de tip IgM, iar apoi nivelul acestora scade i apar Ac din clasa IgG.
Rspunsul imun secundar se produce cnd acelai Ag se administreaz dup un
interval de timp. Aceast proprietate este posibil datorit faptului c n timpul desfurrii
procesului de difereniere, se desprinde un grup de celule care nu continu maturarea i
multiplicarea spre celule efectoare, ci rmn ntr-o etap timpurie de evoluie (n faza G1 a
ciclului mitotic). Rolul lor este acela de a pstra amintirea Ag, chiar dup totala sa
eliminare, de aceea poart numele de celule cu memorie. Ele exprim pe suprafa
receptori diferii de cei ai limfocitelor naive sau ai celor recent activate, au un numr sporit
de molecule de adeziune, ceea ce le favorizeaz migrarea la locul unde se afl Ag. Aceste
limfocite B cu memorie poart pe suprafa lor receptori, n special de tip IgG cu mare
afinitate pentru Ag. O nou stimulare antigenic produce proliferarea i diferenierea n
plasmocite a unora dintre celulele B cu memorie. Ac specifici apar mai precoce, au o mai
mare afinitate pt. Ag, nivelul lor seric crete mai rapid, iar secreia este mai prelungit.
Aparin clasei IgG. Acest rspuns imun presupune cooperarea intercelular ntre
limfocitele T i B, fr ajutorul altor celule.
Aa cum s-a vzut, RIU parcurge 2 secvene n sens contrar i cu funcii diferite:
1. secvena activatoare (efectoare) = totalitatea aciunilor de cooperare celular
exercitate dinspre APC ctre LB, activarea LB, transformare lor n plasmocite i sinteza de
Ig
2. secvena inhibitoare (de retrocontrol) = totalitatea fenomenelor de cooperare
celular exercitate n sens invers, ctre APC, avnd rolul de a limita intensitatea RIU la un
minim necesar unei aprri imunologice eficiente i evitarea proliferrii necontrolate a
clonelor Ag specifice, cu sintez excesiv de Ac.
n mod normal exist un echilibru dinamic foarte fin ntre cele 2 secvene, numit
homeostazia RIU.
Majoritatea Ag naturale, n special proteinele, necesit intervenia limfocitelor T
pentru a determina un rspuns imun umoral, de aceea se numesc Ag timodependente.
Exist i Ag timoindependente, Ag care nu necesit intervenia limfocitelor Th. n aceast
categorie se nscriu Ag care posed epitopi repetitivi i se fixeaz direct pe receptorii
celulari, cum ar fi polizaharide bacteriene, dextranul, aminoacizi levogiri. Astfel de Ag sunt
nglobate prin endocitoz n celulele parenchimaotase ale unor organe (mai ales
ficatul)unde persist mult timp i de unde sunt eliberai continuu n cantiti mici. Aceste
substane avnd determinani antigenici dispui repetitiv i liniar se fixeaz rapid i ferm pe
receptorii celulari. n acest tip de proces nu se selecteaz celule cu memorie, nu exist
rspuns imun secundar, secreia este exclusiv de tip IgM, i dureaz luni de zile. Acest
efect prelungit se explic i prin faptul c odat format complexul Ag-Ac este fagocitat i
digerat. Celulele fagocitare nu pot digera dect Ac, elibernd Ag odat cu moartea celulei.
Ag se va reinsera ntr-un nou ciclu.

9
Dup sinteza Ig, acestea se cupleaz cu Ag formnd complexele imune.
n cazul n care Ag este solubil, molecular, se formeaz complexe imune circulante
care sunt epurate de sistemul monocit/macrofag.
n cazul n care Ag face parte dintr-o membran celular, Ac se fixeax pe celul.
Cuplarea ulterioar a complementului duce la liza celulei sau la eliminarea celulei prin
fagocitoz de ctre sistemul mononuclear-fagocitic.
Epurarea complexelor imune este influenat de mai muli factori:
1. dimensiunea complexului - cele mari sunt rapid epurate de SRH, cele mici, precipit
puin i nu produc leziuni tisulare. Cele de dimensiuni medii scap epurrii, persist n
circulaie i produc leziuni tisulare. Mrimea CI este, la rndul ei determinat de
raportul Ag/Ac, Gm, afinitatea pentru Ag. Cnd Ag sunt monovalente, CI sunt mici i
nu se formeaz precipitat. Ac multivaleni ca IgM formeaz CI mari. Cele care fixeaz
complementul sunt de asemenea mai mari. Dac n ser exist FR, acetia se pot fixa de
Ig, crete dimensiunea CI i le pot transforma din CI solubile n insolubile. Dac Ig au
o mare afinitate pentru Ag, CI sunt mai stabile i i pot amplifica mrimea prin adiie
de complement sau FR.
2. raportul Ag/Ac - aceste lucruri sunt observate n vitro cu ajutorul unei curbe a
precipitrii. Zona iniial conine puin Ac i mult Ag. CI sunt mici i se formeaz puin
precipitat. Adaosul progresiv de Ag face ca mai multe molecule de Ac s fie angajate n
reacie. CI sunt mai mari, cantitatea de precipitat crescnd progresiv pe msur ce se
adaug Ag. La un moment dat sunt interesate toate moleculele de Ag i Ac. Atunci se
formeaz o reea insolubil, cu maximum de precipitat, numit zon de echivalen. Un
aport suplimentar de Ag duce la micorarea CI i la reducerea reelei. Cantitatea de
precipitat scade, pentru ca n zona excesului de Ag, complexele s se redizolve i
precipitatul aproape s dispar.
3. prezena pe suprafaa PMN i macrofagelor a receptorilor Fc - cu ajutorul acestora,
CI sunt recunoscute i fagocitate rapid. Cuplarea complementului pe receptorii si
specifici de pe aceste celule este o modalitate suplimentar de fixare. Cu ct CI sunt
mai mari prin cuplare cu complementul sau cu FR, cu att sunt mai aderente de
celulele amintite i sunt mai repede epurate din circulaie.
4. funcia SRE - aa cum am menionat pe celulele acestui sistem exist receptori pentru
Fc. Defecte calitative sau cantitative ale acestor receptori duc la persistena
circulatorie a CI.
5. rolul hematiilor - transportul CI care au fixat complementul este asigurat de hematii,
care au receptori pentru C3b. Detaarea CI are loc n special n ficat i splin. Dac
numrul acestor receptori scade, capacitatea de transport i implicit de eliminare scade.
6. factori reologice - CI persistente n circulaie se pot depune n peretele vascular n
zonele de turbulen (bifurcaii arteriale, angulaii), n locurile unde permeabilitatea
vascular este crescut (datorit eliberrii de amine vasoactive), sau dac Ag loc este
cationic, n membrane bazale anionice, cum este membrana bazal glomerular. Tot n
acest loc se depun i CI mari, dac persist n circulaie.

RSPUNSUL IMUN CELULAR

Rspunsul imun celular este implicat n:


eliminarea celulelor infectate cu microorganisme cu habitat intracelular (virui,
micobacterii, etc.)

10
aprarea antitumoral
rejecia grefelor.
n funcie de natura receptorului implicat n recunoaterea Ag expus pe suprafaa
celulei int, se pot distinge 2 categorii mari de celule implicate n acest tip de rspuns
imun: limfocitele Tc i celulele citotoxice MHC-nespecifice (NK i K). Ag care
declaneaz acest rspuns imun sunt timodependente.
Desfurarea rspunsului imun celular este complex i poate fi n sens dublu,
celulele participante nfluenndu-se reciproc i realiznd o bun cooperare celular.
1. Ag sunt expuse pe suprafaa celulelor int. Ele pot fi recunoscute de limfocitele
Tc CD8+, dar acest lucru nu este suficient pentru a determina activarea acestora. Pentru a
putea induce activarea limfocitelor Tc (CD8+) Ag trebuie s fie prezentat n asociere cu
molecule MHC I. La acest proces contribuie i moleculele de adeziune (CD8, CD2, LFA-1
de pe limfocit, MHC I, LFA-3, ICAM-1 de pe celula int).
2. O parte din Ag este preluat de macrofag sau celulele dendritice, care joac, ca i
n cazul rspunsului imun umoral, n aceast etap, rol de CPA.
3. Ag este apoi prezenta limfocitelor Th, dup ce este asociat moleculelor MHC II.
Observm c n acest caz fenomenul restrictiei MHC apare la 2 nivele, fiind numit
fenomenul dublei recunoateri.
4. Limfocitele Th elibereaz IL-2 care activeaz intens limfocitele Tc.
5. Limfocitele Tc activate recunosc epitopul legat de MHC I de pe suprafaa
celulelor int, elibereaz citotoxine care n final conduc la distrugerea celulei. Apoi
limfocitul Tc se desprinde de pe celula int i trece la o nou celul. Se consider c un
limfocit poate produce liza unui numr de circa 20 de celule int.
6. Tot limfocitele Th elibereaz INF- care are urmtoarele efecte:
stimuleaz fagocitoza
stimuleaz expresia moleculelor de adeziune, care permite un contact mai bun ntre
celulele efectoare i cu celula int
stimuleaz expresia moleculelor MHC II i a receptorilor Fc favoriznd astfel
prelucrarea i prezentarea Ag
stimuleaz eliberarea de IL-1
n concluzie, comut funcia macrofagului din APC n celul efectoare, care ajut la
distrugerea celulei int.
Dup aproximativ 5 zile de la primul contact cu Ag apar n snge celulele T cu
memorie care sunt supuse unui proces de recirculaie continu. Ele nsmneaz continuu
esutul limfatic, conferindu-i memorie imun specific. Un nou contact cu Ag induce
proliferarea i diferenierea celulelor cu memorie spre celule efectoare, producnd un
rspuns imun n cteva ore.
Un tip particular de citotoxicitate, care nu impune restricie MHC (este MHC-
nespecific) este cea legat de celulele NK. Aceste celule au pe suprafaa lorl, ca i PMN i
macrofagele, FcRIII (CD16). Moleculele de Ig care sunt intermediari n acest tip de
reacie sunt IgG1 i IgG3. Celula int este acoperit de aceti Ac. Reacia are loc fr
participarea complementului.
Att limfocitele Tc ct i celulele NK, K realizeaz o citotoxicitate extracelular,
liza celular efectundu-se nu prin fagocitoz ci prin intermediul unor mediatori eliberai
de aceste celule.

11
REACIILE IMUNE

n unele situaii ns, rspunsul imun este inadecvat, exagerat, pierzndu-i rolul
protectiv i devenind nociv pentru organismul gazd. Ansamblul fenomenolor rezultate din
perturbarea proceselor imune, cu apariia unui rspuns imun capabil s produc leziuni
organismului gazd, poart denumirea de reacie imun. Pentru realizarea reaciei imune,
organismul face apel la o serie de factori nespecifici celulari i/sau serici. Aciunea lor este
complex i intricat, ei contribuind major la dezvoltarea inflamaiei locale, urmarea
reaciei imune.
Reaciile imune, prin caracterul lor sistemic, pot determina leziuni la nivelul tuturor
aparatelor i sistemelor organismului, iar cnd reacia este foarte intens poate produce
chiar moartea individului.
In funcie de mecanismul lor de producere, reaciile imune au fost mprite de Gell
i Coombs n patru tipuri principale:
- tipul I sau reacia anafilactic - contactul Ag-Ac este urmat de eliberarea de
substane biologic active ce acioneaz predominant pe muchiul neted i vase
- tipul II sau reacia citotoxic - Ac lezeaz direct celula alterndu-i structura sau
funcia i predispunnd-o la liz sau fagocitoz
- tipul III sau reacia prin complexe imune - depunerea tisular a CI i fixarea
complementului determin atragerea PMN i declanarea procesului inflamator
- tipul IV sau hipersensibilitatea tardiv - apare prin exagerarea rspunsului imun
celular.
Roitt descrie i tipul V de reacie imun, asemntor cu tipul II, dar n care Ac
fixai pe celul nu o distrug ci i modific numai funcia.

1. REACIA ANAFILACTIC (tipul I)

Reacia imun de tipul I este numit reacie anafilactic sau de hipersensibilitate


imediat.
Ag care induc aceast reacie se numesc alergene i pot fi: proteine heterologe
(hormoni, enzime, veninul unor insecte), polen, produse de la animale (pene, peri,
descuamri tegumentare, praful de cas, alergene alimentare, ageni terapeutici, etc. Marea
majoritate a indivizilor nu reacioneaz la aceste Ag. Aceast reacie imun este
determinat de o hiperproducie de IgE condiionat genetic. Exist o predispoziie
genetic la dezvoltarea unei astfel de reacii, care a fost numit atopie.
Ig implicate n acest tip de reacie sunt n principal de tip IgE i se numesc reagine.
Ele sunt secretate de plasmocitele situate ndeosebi la nivelul mucoasei tractului respirator
i digestiv. Reglarea produciei de IgE este sub controlul limfocitelor Th. Th2 produc IL-4
care comut producia de IgM spre IgE, iar Th1 produc IFN- care blocheaz efectul IL-
4.
Odat formate i secretate, IgE se fixeaz numai pe membrana mastocitelor i
bazofilelor (Ac citofili). Spre deosebire de situaiile obinuite cnd Ac se fixeaz prin
extremitatea lor Fab, n cazul IgE, moleculele se ataeaz de membrana mastocitului i
bazofilului prin captul Fc, lsnd liber extremitatea Fab pentru a se putea cupla cu Ag
specific.
O nou expunere la Ag va determina unirea acestuia cu Ac si specifici existeni pe
suprafaa mastocitelor i bazofilelor, cu formarea de complexe imune. Prin aceast unire se

12
produce stimularea celor 2 tipuri de celule care vor descrca n mediu multitudinea de
mediatori chimici pe care le conin.
Formarea CI pe suprafaa mastocitelor sau bazofilelor declaneaz 2 procese
paralele: degranularea celular cu eliberarea mediatorilor preformai (histamina,
serotonina, factori chemotactici pentru neutrofile i eozinofile, proteaze) i sinteza de
novo a unor mediatori, n membrana celular pornind de la acidul arahidonic (PG, LT i
tromboxani).
Teritoriile int n reacia anafilactic sunt esuturile care conin cea mai mare
cantitate de mastocite: pulmonul, endoteliul vascular, tractul gastro-intestinal.
Manifestrile clinice variaz n funcie de localizare, circumstanele de apariie, intensitate.
Histamina determin contracia musculaturii netede (bronhospasm), creterea
permeabilitii capilare, creterea secreiei nazale. Serotonina este implicat n contracia
musculaturii netede.

2. REACIA CITOTOXIC (tipul II)

Substratul acestui tip de reacie este reprezentat de citotoxicitatea produs prin Ac.
Acest tip de reacie poate fi iniiat printr-unul dintre urmtoarele mecanisme:
- fixarea Ac se face pe un determinant antigenic ncorporat n structura membranei
- Ag sau o hapten se leag de membrana celular, iar Ac specific se leag ulterior de
acesta.
Indiferent de modalitatea de iniiere, liza tisular se realizeaz apoi printr-una din
urmtoarele ci: activarea sistemului C, fagocitarea celulelor int cu sau fr activarea C,
liza celulelor prin fenomenul de citotoxicitate mediat celular anticorp-dependent.
Ac implicai n sunt de tip IgG sau IgM. Celulele int cel mai frecvent interesate
sunt elementele figurate ale sngelui, celulele endoteliului vascular, iar dintre organe,
rinichiul.
n funcie de celula int, acest tip de reacie poate mbrca multe aspecte clinice:
hematologice (accidente hemolitice posttransfuzionale, incompatibilitate materno-fetal,
anemii hemolitice induse de medicamente sau aprute n cadrul unor boli ca LLC, LES),
granulocitopenia din LES, purpura trombocitopenic idiopatic (cnd apar Ac
antitrombocitari), sindromul Goodpasture, miastenia gravis etc.
Exist unele situaii n care cuplarea unui Ag specific pe oc celul, nu determin
liza acesteia, ci produce fie deprimarea, fie stimularea funciei celulei respective. Aceast
situaie este privit de unii cercettori (Roitt) ca un tip independent de reacie imun,
denumit tipul V, n timp ce alii o consoder doar o variant a tipului II.

3. REACIA PRIN COMPLEXE IMUNE (tipul IV)

Acest tip de reacie imun este determinat de prezena complexelor imune Ag-Ac
la nivelul esuturilor. CI se pot forma local sau pot fi depuse n esuturi din torentul
sanguin, ca urmare a lipsei lor de eliminare din circulaie de ctre sistemul monocit-
macrofag. n ambele cazuri (de formare local sau de depunere tisular) prezena lor
declaneaz evenimente inflamatorii a cror succesiune este identic.
Ag implicate n acest proces pot fi extrem de variate: endogene (structuri proprii
devenite non-self: Ag nucleare, Ag tubulare renale) sau endogene (reprezentate de un
numr mare de structuri microbiene sau virale). Ac implicai trebuie s aib proprietatea de
a activa complementul i vor aparine deci claselor IgG i IgM.

13
Mecanismul este iniiat de formarea complexelor imune Ag-Ac solubile. Pentru ca
acestea s apar este nevoie de un uor exces de Ag. CI mari, care au fixat i fracii de c
sunt cu uurin epurate. CI mici sunt cele care sunt implicate n producerea leziunilor,
deoarece scap mecanismelor de epurare. CI penetreaz ulterior endoteliul vascular i se
depun la nivelul membranei bazale vasculare. Din activarea C (produs n urma formrii
CI), rezult fragmentele C3a, C4a i C5a, care sunt, aa cum am artat anterior,
anafilatoxine. Ele au capacitatea de a crete permebilitatea endoteliului vascular. C5a este
de asemenea un factor chemotactic pentru neutrofile, favoriznd migrarea acestora la locul
unde s-au depus CI. Neutrofilele infiltreaz zona i elibereaz enzimele lizozomale pe care
le conin ducnd astfel la distrugerea structurii i compromiterea funciei esutului
respectiv. La proces mai contribuie i trombocitele care interacioneaz cu CI prin
receptorul Fc de pe membrana lor. In urma acestei interaciuni, trombocitele sufer un
proces de agregare, cu formarea de microtrombi, ceea ce compromite suplimentar irigaia
esutului respectiv. Tot trombocitele alturi de bazofile, elibereaz amine vaso-active (care
cresc permeabilitatea vascular) i un factor de cretere celular.
D.p.d.v. clinic, acest tip de reacie poate mbrca multe aspecte: fenomenul Arthus,
boala serului, vasculite, glomerulonefrita acut poststreptococic i mai ales LES, PR.

4. REACIA MEDIAT CELULAR (tipul IV)

Reacia imun mediat celular se refer la o stare de imunizare accentuat,


determinat de Ag care antreneaz un rspuns imun celular.
Rolul central n acest tip de reacie este indeplinit de limfocitul T sensibilizat i de
citokinele elaborate de acesta n urma interaciunii cu Ag. Nici Ac i nici C nu sunt
implicai.
Reacia mediat celular cuprinde 2 aspecte: hipersensibilitatea tardiv i rspunsul
celular citotoxic, fiecare realizat de un alt tip de limfocite T sensibilizate. Amndou sunt
reacii tardive, manifestrile clinice aprnd la cteva zile de la expunerea la Ag.
a. Hipersensibilitatea ntrziat
Limfocitele efectoare responsabile de acest proces sunt notate Tdth (delayed-type
hypersensitivity) i acioneaz prin intermediul altor celule (de ex. macrofage) pe care le
stimuleaz i care sunt cele care produc direct leziunile tisulare. Tdth au pe suprafa
determinani antigenici de tip CD4+.
Procesul presupune iniierea procesului impune, preluarea i prelucrarea Ag i apoi
prezentarea acestuia limfocitelor Tdth, care fiind CD4+ interacioneaz doar cu celule ce
au pe suprafaa lor molecule MHC II. Celulele care prezint Ag n acest caz limfocitelor
Tdth sunt celulele dendritice, care au pe suprafa molecule MHC II.
Dup aceast interaciune, limfocitele Tdth CD4+ secret limfokine: IFN-, MIF
(Macrophage-Inhibiting Factor, care inhib migrarea Mf), MAF (Macrophage-Activating
Factor, care amplific activitatea antibacterian i citolitic a Mf), MCF (Macrophage
Chemotactic Factor, care stimuleaz infiltrarea cu macrofage), IL-2, TNF- (limfotoxina).
Dintre acestea, cel mai important este IFN- care ndeplinete numeroase funcii:
inhib replicarea viral
crete expresia moleculelor MHC de pe suprafaa celulelor, inclusiv a macrofagelor,
favoriznd prezentarea Ag limfocitelor Tdth
crete expresia receptorilor Fc de pe macrofage

14
stimuleaz activitatea fagocitar a macrofagelor
favorizeaz activitatea celulelor NK
Macrofagele activate secret la rndul lor, o multitudine de produi biologic activi:
citokine (IL-1, IL-6, TNF-), proteaze, enzime lizozomale. IL-1 i IL6 activeaz i
stimuleaz alte limfocite i macrofage, induc febr, cresc concentraia seric a reactanilor
de faz acut i a unor fraciuni de complement, contribuind la inflamaia acut. ~n plus,
IL-1 crete adezivitatea celular.
Limfocitele circulante sunt de asemenea atrase i activate de ctre limfokinele
elaborate de limfocitele Tdth n urma interaciunii cu Ag. ~n macrofagele activate crete
producia de metabolii activi ai O i de enzime lizozomale, fapt ce sporete capacitatea
antibacterian a celulei, dar contribuie la inflamaie. ~n timpul procesului de activare
celular se observ o stimulare reciproc ntre macrofag i limfocite, realizat prin
intermediul citokinelor. Toate acestea contribuie la leziunile tisulare.
Exemple clinice clasice ale hipersensibilitii tardive sunt: dermatita de contact,
reacia la tuberculin, reacia granulomatoas.
b. Citotoxicitatea mediat celular
Este realizat prin intermediul limfocitelor Tc. Acestea i excercit aciunea n 2
moduri: prin secreie de IFN- i prin distrugerea direct a celulelor int, reprezentate de
celulele infectate viral, celule tumorale, grefe, celule pe care le identific antigenic. Ele
elibereaz citotoxine din granulele citoplasmatice, proteaze, limfotixin. Ele se deosebesc
de cele implicate n hipersensibilitatea tardiv pentru c n acest din urm caz, limfocitele
Tdth acioneaz indirect, prin celule intermediare pe care le recruteaz i activeaz. Se
consider c n mecanismul de aciune al limfocitelor Tc intervine i elaborarea sau
activarea unei endonucleaze care fragmenteaz DNA-ul celulei int.
Un caz de citotoxicitate este cel al celulelor K, care avnd receptori Fc pentru Ig,
realizeaz acest lucru prin intermediul Ac. Citotoxicitarea dezvoltat de celulele NK este
pur celular, fr intervenia Ac.
Reacia imun de tip IV are multe corespondente clinice: citoliza din hepatita
epidemic, expulzia de gref.

15