Insuficienta hepatica

Insuficienta hepatica

Definitie
sindrom clinico-biologic determinat de reducerea global
(reversibil sau ireversibil) a functiilor hepatice, datorit
scderii masei de hepatocite functionale (afectare intrinseca
sau secundara leziunilor vasculare/conjunctive)
 Mecanismele apoptozei
hepatocitare
Fas/CD95

- receptor proapoptotic

- codat de gena TNFRSF6 (tumor necrosis factor receptor superfamily member 6

- dupa atasarea ligandului, cpx TNF-R se internalizeaza si fixeaza FADD

- FADD permite legarea caspazei 8 si activarea acesteia declansarea cascadei

caspazelor cu degradarea ADN, porarea membranelor celulare si moartea celulei
 Mecanismele apoptozei
hepatocitare
JAK kinaza lui Janus/ just another kinase

- 2 domenii in oglinda tirozinkinazic si inhibitor al domeniului

tirozinkinazic
- Legarea JAK de R citokinici membranari determina activarea de
factori transcriptionali citoplasmatici cu roluri diferite, in functie de
domeniul activ al JAK:
a) Protectori cresc sinteza de IGF 1 (mecanism similar cu STH-ul)
b) Apoptotici - stimuleaza sinteza de proteine proapoptotice din clasa
bcl cresc Cit C citoplasmatic se leaga de RIP3 al RE,
determinand eliberare de Ca creste eliberarea de Cit C
!!! atingerea unui nivel prag de Cit C determina activarea
cascadei caspazelor cu moartea celulei
 Mecanismele apoptozei
hepatocitare
Proteinele bcl-2

- codate la nivelul cz 14 si 18 (translocatii/mutatii la acest nivel

incriminate in patologii neoplazice)

- Proteine proapoptotice Bax, Bak, Bid, Bim, Bad - induc

cresterea Ca si Cit C in citosol (poreaza membrana externa
mitocondriala) cu activarea secundara a caspazelor

- Proteine antiapoptotice Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1, CED-9, Bfl-1, A1

stabilizeaza membrana mitocondriala si blocheaza eliberarea de
Cit C si activarea caspazelor
 Cascada caspazelor

Caspazele - grup de enzime

intracelulare cu structur
cisteinic, care au ca rol
distrugerea unor proteine esentiale
celulare, ducnd la moarte celular
programat (apoptoz)

Caspazele iniiatoare (8, 9) sunt

activate prin stimuli pro-apoptotici
si activeaza caspazele efectorii (3,
6, 7), care produc apoptoza
celulara prin: porarea membranei
celulare, porare mitocondriala,
instabilitate a membranei
lizozomale
Consecintele inflamatiei hepatice:

1. Declansarea apoptozei hepatocitare (Fas-TNF, JAK, CitC)

2. Activarea celulelor stelate cu diferentierea in miofibroblaste

(DAMPs damage associated mollecular pattern activeaza TLR4 receptori toll like)
- cresterea sintezei de matrice fibroasa
- largirea spatiilor Disse urmata de:
- reducerea schimburilor capilar sinusoid
- comprimarea sinusoidelor hepatice cu hipertensiune portala
sinusoidala

3. Stimularea diferentierii celulare (IL6) prin activarea JAK si

MAPkinazei (cu aparitia de noduli de regenerare)
Clasificarea IH

I.Insuficienta hepatic acut (IHA)

II. Insuficienta hepatic cronic (IHC)

 I. Insuficienta hepatic acut
Cauzele IHA
1. formele fulminante ale hepatitelor acute, cu necroz hepatocitar
- HAV cu virusuri hepatitice A, B (D), C etc.
- HAV cu alte tipuri de virusuri (herpetic, citomegalic, Epstein-Barr)

2. hepatite acute toxice

- paracetamol
- antiinflamatoare-antireumatice (indometacin, fenilbutazon, sruri de aur)
- antibiotice (penicilin, rifampicin, tetraciclin)
- anticonvulsivante (fenobarbital)
- citostatice (leukeran, metotrexat)
- tetraclorura de carbon
- intoxicatia cu ciuperci (Amanita phalloides)

3. necroze hepatice induse de hipoxie

- stri de soc
- sindromul Budd-Chiari
- sindromul Reye
 II. Insuficienta hepatic cronic
IHC apare n evolutia hepatopatiilor cronice active, mai
frecvent a cirozei hepatice, sau n cursul evolutiei unor
tumori maligne hepatice, primitive sau secundare.

Ciroza hepatic (CH)

- principala cauz de insuficient hepatocelular cronic.
- distrugerea n diferite grade a masei hepatocitare,
- aparitia de benzi de tesut fibros si nodulilor de
regenerare
- dezorganizarea arhitecturii normale a lobulului hepatic,
- lezarea retelei vasculare hepatice, cu aparitia
hipertensiunii portale (HTP)
 Etiologie
- consumul cronic de alcool;
- cauzele infectioase: virusurile hepatitice, sifilisul congenital,
paraziti;
- medicamente si toxice;
- hepatita cronic autoimun activ;
- ciroza biliar
- ciroza biliar primitiv;
- ciroza biliar secundar: stenoza canaliculelor biliare, scleroza
colangitic, atrezia biliar, tumorile tractului biliar, fibroza
chistic;
- ciroza nutritional (steatoza hepatic din malnutritia
proteincaloric);
- congestia hepatic cronic: sindromul Budd-Chiari, insuficienta
cardiac dreapt, pericardita constrictiv;
- boli metabolice determinate genetic: hemocromatoza, boala
Wilson, deficitul de 1-antitripsin, galactozemia, glicogenoze;
- cauze criptogenetice.
Tulburri fiziopatologice n IH

1. decompensarea parenchimatoas (sindromul de

insuficient hepatocelular), care poate apare, att n
formele acute, ct si n cele conice ale insuficientei
hepatice;
2. decompensarea vascular (sindromul de hipertensiune
portal), care apare n insuficienta hepatic cronic;
3. alte tulburri fiziopatologice.
Consecintele reducerii severe a masei de hepatocite
functionale sunt:

I. tulburrile metabolice si nutritionale;

II. tulburrile endocrine;
III. sindromul hemoragic;
IV. deficitul functiei de detoxifiere;
V. sindromul de colestaz.
 I. Tulburrile metabolice si nutritionale
Tulburrile metabolismului proteic

reducerea sintezei proteice hepatice (albumin, factori de coagulare,

enzime, apoproteine etc.), manifestat la nivel plasmatic prin
hipoproteinemie (n special hipoalbuminemie).
hiperamino-acidemie catabolism proteic secundar crescut scderii
sintezelor proteice , asociat cu scderea utilizrii aminoacizilor n
procesul de sintez proteic hepatica.
reducerea aportului proteic datorit inapetentei
pierderile proteice intestinale datorit sindromului de malabsorbtie
(secundar stazei venoase n teritoriul port).
reducerea progresiv a masei musculare.
 1. Metabolismul aminoacizilor si amoniacului

n sinteza proteic hepatic sunt utilizati aminoacizi care provin

din proteinele alimentare, din tournover-ul proteinelor endogene,
n special a celor musculare, precum si aminoacizi sintetizati n
ficat.

n ficat, aminoacizii sunt utilizati pentru sinteza proteinelor

celulare hepatice, a proteinelor plasmatice si altor compusi
proteici
.
Catabolizarea hepatic a aminoacizilor este realizat prin dou tipuri
de reactii:
- reactia de transaminare;
- reactia de dezaminare oxidativ.
Reactia de transaminare

proces catalizat de aminotransferaze (AST, ALT).

important pentru sinteza aminoacizilor neesentiali.

Aminotransferazele se gsesc n concentratii mari n ficat, dar si n

alte tipuri de tesuturi (rinichi, muschi, cord, plmn, creier etc.).
Transaminaza glutamic-oxalacetic (TGO), sau aspartat-
aminotransferaza (AST), este prezent n citosolul hepatocitelor
si n mitocondrii, iar transaminaza glutamic-piruvic (TGP), sau
alanin-aminotransferaza (ALT), este prezent doar n citosol.
 ALT
piruvat + glutamat alanina + a. ceto glutaric

AST
oxalo-acetat + glutamat aspartat + ceto glutarat
Reactia de dezaminare oxidativ

transformarea aminoacizilor n cetoacizi si resturi amino (cu sinteza

ulterioara de uree) sub actiunea aminoacid-oxidazelor (glicin-oxidaz,
glutamic-dehidrogenaz).

cetoacizii prtund n ciclul Krebs unde pot fi oxidati complet la

CO2 si H2O, cu eliberare de energie, sau pot fi utilizati n
gluconeogenez, cetogenez si sintez de lipide.

in insuficienta hepatocelular, scade intensitate procesului de

dezaminare oxidativ, cu aparitia hiperaminoacidemiei, caracteristic
n special insuficientei hepatocelulare acute si mai putin celei
cronice.
Cauze de hiperaminoacidemie in IHA:

- deficitul de captare a aminoacizilor, datorat

- scderii masei de hepatocite functionale;
- scderii fixrii insulinei la nivel hepatocitar;
- deficitul de metabolizare hepatic a aminoacizilor datorit
scderii eficientei echipamentului enzimatic,
- hepatocitoliza intens face ca hepatocitul s devin surs de
aminoacizi;
- mobilizarea excesiv a aminoacizilor de la nivelul tesutului
muscular, sub actiunea cortizolului si a altor hormoni
de stres.
n insuficienta hepatocelular cronic - concentratia plasmatic a
aminoacizilor este redusa

- scaderea metabolizarii hepatice (reducere severa de masa

hepatocitara si echipament enzimatic)
- scade aportul alimentar
- scade absorbtia intestinala a aminoacizilor (in hepatopatiile
avansate cu HTP)
- scade eliberarea aminoacizilor din depozite

Hiperaminoacidemia poate apare izolat prin:

- cresterea aportului exogen de aminoacizi la pacienti cu hemoragie
digestiv superioar prin ruperea varicelor esofagiene;
- nerespectarea indicatiei referitoare la regimul alimentar
hipoproteic.
La pacientii cu ciroz hepatic, aparitia hiperaminoacidemiei
precipit instalarea encefalopatiei.
 Productia de uree depinde de functionarea normal a cilor
metabolice si reprezint modalitatea de eliminare a amoniacului,
produs toxic al metabolismului azotat.

n boli hepatice severe sinteza ureei este sczut, cu cresterea

concentratiei plasmatice a amoniacului (hiperamoniemie) si scderea
concentratiei plasmatice a ureei, semne de prognostic nefavorabil care
anunt instalarea insuficientei hepatice.

Aceste semne pot fi mascate de existenta unei insuficiente renale,

situatie relativ frecvent ntlnit la pacienti cu insuficient
hepatic.
Mecanismele de producere a hiperamoniemiei pot fi:

- productia intestinal crescut de amoniac

- aproximativ 25% din ureea plasmatic difuzeaz n intestin
unde, sub actiunea ureazei bacteriene, este transformat n
amoniac;
- dezaminarea bacterian a aminoacizilor neabsorbiti, precum si a
proteinelor ce provin din alimente, celule exfoliate sau snge
prezent n tractul gastrointestinal (ruperea varicelor esofagiene);
- productie bacterian crescut de amoniac, prin prelungirea
timpului de degradare a proteinelor si aminoacizilor din
lumenul intestinal, la pacienti cu constipatie;
- afectarea functiei renale (sindromul hepatorenal) determin cresterea
nivelului plasmatic al ureei, cu cresterea difuziunii ei n lumenul
intestinal;
- afectarea sever a functiei hepatice, cu scderea eliminrii amoniacului;
- asocierea insuficientei hepatocitare cu alcaloza si cu hipopotasemia:
a) Alcaloza: scade disponibilul de ioni de hidrogen la nivel renal, iar
amoniacul (rezultat din glutamin, sub actiunea glutaminazei renale)
nu poate fi excretat ca ion de amoniu si trece n vena renal, cu
cresterea amoniemiei;
Cu ct pH-ul sanguin este mai alcalin, cu att un anumit nivel al
amoniacului plasmatic este mai probabil s fie toxic pentru sistemul
nervos.
Modificri minore ale pH-ului sanguin determin afectarea raportului
amoniu-amoniac:
pH alcalin predomina componenta NH3; pH acid predomina
componenta NH4
Alcaloza determin secundar cresterii nivelului plasmatic al NH3 si
cresterea la nivel tisular (NH3 difuzeaza transmembranar)

Modificrile pH-ului continutului intestinal afecteaz echilibrul NH4 -

NH3: mediul intestinal alcalin se asociaza cu o absorbtie intestinal
crescut a amoniacului. (pentru reducerea absorbtiei se
administreaza subst acidifiante in scop terapeutic ex lactuloza)
b) Pentru echilibrarea hipopotasemiei, K iese din celula la schimb
cu H, determinand aparitia alcalozei metabolice;

- hipertensiunea portal si anastomozele portosistemice - amoniacul

ocoleste mecanismul de detoxifiere hepatic

Cresterea nivelului plasmatic al amoniacului se coreleaz cu gradul

encefalopatiei la pacientii cu hepatopatii severe (aproximativ 10%
dintre acesti pacienti pot avea un nivel plasmatic normal al
amoniacului).
2. Sinteza si degradarea proteinelor
Ficatul sintetizeaz proteine proprii si proteine de export. Dintre proteinele
de export, albumina este cea mai important, ea fiind produs cu o rat
de sintez de aproximativ 12 g/zi, ceea ce reprezint 25% din sinteza
proteic hepatic total si 50% din totalul proteinelor de export.

Timpul de njumttire al albuminei serice este de 17-20 de zile. Proportia

hepatocitelor care particip la sinteza albuminei variaz ntre 10% si
60%, n functie de necesitti. Hipoalbuminemia apare la o distructie a
masei hepatocitare care depseste 60%.

n insuficienta hepatocitar cronic, distructia hepatocitar progresiv,

permite aparitia unor modificri adaptative care permit supravietuirea
pacientului (hipoalbuminemia apare uneori cnd masa hepatocitar
scade sub 40% din valoarea normal).

n insuficienta hepatocitar fulminanta, distructia hepatocitar rapid,

sever, nu permite aparitia unor mecanisme adaptative si, de aceea,
evolutia este, de multe ori, spre exitusul bolnavului.
 Cantitatea total de albumin din organism este
repartizat astfel:
- 40% intravascular (albumina plasmatic);
- 60% extravascular, n compozitia lichidului interstitial

Pe msur ce scade productia hepatocitar de albumin,

scderea concentratiei plasmatice a albuminei poate fi
compensat partial prin intensificarea drenajului limfatic.
Consecintele fiziopatologice ale hipoproteinemiei:

- scderea presiunii coloidosmotice a plasmei, cu aparitia edemelor si

ascitei;
- scderea sintezei factorilor de coagulare, cu aparitia manifestrilor
hemoragice (agravate de hiper-fibrinoliz si trombocitopenie);
- scderea sintezei proteinelor de faz acut, cu scderea intensittii
rspunsului inflamator;
- scderea substratului de transport pentru unele substante (acizi grasi,
bilirubin indirect, medicamente etc.), cu aparitia unor
modificri n metabolizarea acestor substante.
* Scderea presiunii coloidosmotice si a substratului transportor

Frecvent secundare scaderii sintezei de albumina rol principal in

mentinerea presiunii coloidosmotice a plasmei si transportul
unor substante (hormoni, acizi grasi, metale, triptofan, bilirubin,
medicamente etc.).

Mecanismele de producere a hipoalbuminemiei n IHC:

- scderea sintezei, prin
- reducerea important a masei hepatocitare;
- aparitia modificrilor functionale n hepatocitele restante;
- malnutritia cronic (sindroame de malabsorbtie, pacienti cu ciroza
alcoolic, la care necesarul zilnic de calorii este acoperit prin
ingestia de alcool 1 g alcool 29 KJ glucide 17kj, proteine 17
kj, lipide 37 kj);
- pierderea de albumin plasmatic n lichidul de ascit.
* Scderea sintezei factorilor de coagulare

Factorii coagularii precum si factorii inhibitori ai coagulrii si

fibrinolizei sunt proteine sintetizate n ficat.
Factorii II, VII, IX si X sunt dependenti de vitamina K.
La nivel hepatic vitamina vitaminei K este transformat din forma
naftochinonic (inactiv) n epoxidul de vitamin K (forma activ),
sub actiunea carboxilaz-epoxidazei de la nivelul microsomilor
hepatocitari.
Rolul vitaminei K la nivelul ficatului este acela de cofactor pentru
carboxilarea enzimatic a factorilor II, VII, IX, X. Acesti factori
de coagulare, care necesit calciu si vitamina K pentru a deveni
activi biologic, prezint o asemnare structural. Ei contin spre
captul amino-terminal al moleculei resturi de acid glutamic
(secventele de activare).
 Vitamina K activeaz o carboxilaz hepatic (carboxilaza-vitamina
K-dependent) care realizeaz insertia unei grupri carboxil
suplimentare n pozitia gamma a fiecrui rest de acid glutamic.
Resturile de acid glutamic sunt nlocuite de resturi gamma-
carboxiglutamice. Acestea leag ioni de calciu care, la rndul lor,
fixeaz factorii de coagulare de suprafete fosfolipidice negative si,
astfel, le confer activitate proteazic.

La pacientii cu afectiuni hepatice severe poate apare un deficit de

vitamina K, explicat prin:
- malnutritie;
- administrarea de antibiotice cu spectru larg ce determin
distrugerea florei bacteriene intestinale (surs endogen de
vitamina K);
- malabsorbtie lipidic prin deficit de sruri biliare la pacienti cu
colestaz.
In coagulopatiile prin deficit de vitamina K asociate cu functie
hepatocitara sever afectata, administrarea de vitamina K nu
amelioreaza timpii de coagulare.

Factorii de coagulare dependenti de vitamina K au un T1/2 mai mic

dect cel al albuminei. De aceea, aparitia hipoalbuminemiei este, de
obicei, precedat de modificarea timpilor de coagulare.

n ciroza hepatic nsotit de hipertensiune portal si hipersplenism,

sindroamele hemoragice induse de coagulopatie sunt agravate de
trombocitopenie.

Lezarea hepatocelular sever poate duce si la alterarea calitativa si

cantitativa a sintezei factorilor de coagulare independenti de vitamina
K.

Scderea semnificativ a fibrinogenului plasmatic (FI) apare, de obicei, n

cazul asocierii insuficientei hepatocitare cu sindromul de coagulare
intravascular diseminat, iar cresterea lui brusca si importanta poate
sugera aparitia unui proces proliferativ.
* Scderea sintezei proteinelor de faz acut

Ficatul poate produce cantitti crescute de proteine de faz acut

att ca rspuns la lezarea hepatic de tip inflamator (hepatit activ),
ct si n situatia unor asocieri cu afectiuni sistemice diverse (boli
maligne, artrita reumatoid, infectii bacteriene, arsuri, nfarctul
miocardic acut etc.).

Stimulii majori ai sintezei hepatice de factori de faz acut sunt

reprezentati de citokine (interleukinele 1 si 6).

n afectarile severe, insuficienta hepatocitar se caracterizeaz

prin scderea sintezei de proteine de faz acut, cu scderea
intensittii rspunsului inflamator; scderea sintezei de transferin
poate explica si aparitia anemiei hipocrome microcitare.
* Tulburrile metabolismului glucidic

Insuficienta hepatocitar duce la o utilizare sczut a glucozei,

explicat prin:

- scderea aportului hepatic de glucoz prin vena port;

- scderea ptrunderii glucozei n hepatocit;
- scderea capacittii de metabolizare a glucozei.
* Scderea aportului hepatic de glucoz prin vena port

scad dimensiunile patului capilar hepatic, n conditiile dezorganizrii

arhitecturii normale a structurii ficatului n boli hepatice cronice;
aparitia de sunturi porto-cave - permit trecerea glucozei (absorbit la
nivel digestiv) din vena port direct n circulatia sistemic, cu
ocolirea ficatului.

* Scderea ptrunderii glucozei n hepatocit

scade activitatea glucokinazei hepatocitare datorita:

- reducerii cantittii de glucoz/unitatea de volum sanguin port, n
conditiile scderii aportului hepatic de glucoz prin vena port;
- scderii cantittii de insulin fixat la nivel hepatocitar, n conditiile
trecerii acesteia direct n circulatia sistemic prin sunturile porto-
cave.
* Scderea capacittii de metabolizare a glucozei

secretia crescuta de glucagon si glucocorticoizi stimuleaza

gluconeogeneza si glicogenoliza si inhiba glicoliza.

Aceste modificri n metabolismul glucidic explic faptul c

insuficienta hepatocitar se caracterizeaz prin cresterea nivelului
plasmatic al glucozei (hiperglicemie), cu exceptia stadiilor avansate
(terminale) ale IH n care se constat hipoglicemie.

Hiperglicemia din insuficienta hepatocitar apare initial

postprandial si se manifesta ca o hiperglicemie postprandiala
prelungita, fiind explicat de cresterea nivelului de hormoni
hiperglicemianti corelata cu scaderea utilizarii hepatice a glucozei,
cu aparitia hiperinsulinismului secundar.
- Efectul favorabil al hiperinsulinismului secundar este cresterea
utilizrii periferice (extrahepatice) a glucozei, la nivelul tesutului
adipos si muscular, cu mentinerea unor valori normale ale
glicemiei n perioadele interprandiale.

- Efectul defavorabil al hiperinsulinismului secundar este scderea

sintezei receptorilor specifici pentru insulin de la nivelul celulelor
adipoase si musculare, cu instalarea fenomenului de
insulinorezistent.

Dac productia de glucoz este crescut, iar utilizarea ei

periferic este sczut, apare hiperglicemia permanent ce
caracterizeaz diabetul zaharat secundar insuficientei hepatocitare.
La aparitia hiperglicemiei (caracteristic stadiilor initiale si medii ale
insuficientei hepatice) particip urmtoarele tulburri fiziopatologice:

- scderea tolerantei la glucoz - creste rezistenta tisulara la actiunea insulinei

(downregulation pe Rins);
- intensificarea gluconeogenezei hepatice datorit hipercorticismului si n
conditiile n care scderea utilizrii hepatice a aminoacizilor n sinteza
proteic favorizeaz utilizarea lor n productia de glucoz;
- distrugerea progresiv a hepatocitelor determin, pe lng scderea depozitelor
hepatice de glicogen, eliberarea unor cantitti importante de glucoz n
plasm;
- stimularea glicogenolizei hepatice prin hipercorticism si prin exces de
glucagon;
- scderea capacittii hepatocitelor de a depozita excesul de glucoz
plasmatic (scade glicogenogeneza);
- tratamentele cortizonice (pentru reducerea procesului inflamator cronic
hepatic) sau cu diuretice tiazidice (pentru reducerea ascitei si a edemelor
sistemice) la pacienti cu insuficient hepatic au, printre alte efecte
secundare, efect hiperglicemiant.
 Scaderea tolerantei Distructii
Hipoinsulinism
la glucoza hepatocitare

Reducerea
glicogenogenezei

HIPERGLICEMIE Hiperinsulinism
Stimularea
glicogenolizei

Tratamente cortizonice
Scaderea expresiei
si diuretice
Rins
Cresterea
gluconeogenezei
n stadiile avansate ale insuficientei hepatocitare cronice apare hipoglicemia,
care poate fi explicat prin:

- scderea intensittii procesului de gluconeogenez, datorit reducerii

severe a mecanismelor de dezaminare oxidativ a aminoacizilor;
- scderea rezervelor hepatice de glicogen, n conditiile hipercorticismului;
- hiperinsulinismul secundar datorat existentei sunturilor porto-cave si
scderii metabolizrii insulinei la nivel hepatocitar;
- scderea aportului alimentar la pacienti n faze terminale ale insuficientei
hepatice, cu great si anorexie.

Hipoglicemia caracteristic fazelor avansate ale insuficientei

hepatocelulare cronice contribuie la agravarea disfunctiilor neuronale
cu instalarea starii de coma.
 Scaderea
aportului alimentar

Scaderea Hiperaminoacidemie
gluconeogenezei

HIPOGLICEMIE Hiperinsulinism

Scaderea glicogenului
hepatic

Scaderea captarii
si metabolizarii
insulinei
 Tulburrile metabolismului lipidic

1. Acizii grasi (AG) si trigliceridele (TG)

AG hepatici:
- provin din tesutul adipos, diet sau sunt sintetizati de novo intrahepatocitar
- pot fi transformati n TG, esterificati cu colesterol, introdusi n structura
fosfolipidelor sau oxidati la CO2 sau corpi cetonici.

cresterea nivelului plasmatic al AG se datoreaz intensificrii lipolizei periferice la

nivelul tesutului adipos, ca efect al hipercorticismului si al excesului de
glucagon.

TG sintetizate n ficat (TG endogene) sunt transportate plasmatic sub form

de lipoproteine (VLDL).
Ficatul regleaza nivelul plasmatic al complexelor lipoproteice att prin sinteza,
ct si catabolism.

Din cauza scderii sintezelor proteice la nivelul ficatului, scade sinteza

de apoproteine si secundar, cea de lipoproteine n general.

Scaderea sintezei de lipoproteine hepatice se asociaza cu scaderea

lipidelor circulante si acumularea de lipide intrahepatocitar si aparitia
steatozei hepatice, cu agravarea hepatocitolizei datorita destabilizarii
membranare hepatocitare.

Sinteza VLDL in fazele initiale ale IH se intensific datorit

hiperinsulinismului.

VLDL transport in principal trigliceride in nucleul lipidic, generand

hipertrigliceridemie.
Cresterea sintezei hepatice de TG, in fazele initiale ale IH poate fi
explicat prin:

- aport hepatic crescut de AG secundar lipolizei periferice;

- intensificarea sintezei hepatice de AG;
- scderea -oxidrii mitocondriale a acizilor grasi;
- cresterea nivelului de -glicerofosfat, implicat n esterificarea
acizilor grasi, cu formare de trigliceride (n conditiile excesului de
etanol).

Alcoolul este agentul cel mai frecvent incriminat n aparitia steatozei

hepatice (la consum de peste 60g/zi), desi mecanismele intime
prin care acesta determin cresterea trigliceridelor hepatice sunt
incomplet cunoscute vasodilatatie, alterarea permeabilitatii
membranelor hepatocitare, cresterea nivelului de glicerol 3
fosfat, etc.
2. Colesterolul

Sinteza colesterolului este reglat prin numeroase mecanisme, n

care un rol important l are enzima de limitare a ratei de sintez,
3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A-reductaza (HMG-CoA-
reductaza). Plasma si ficatul contin si enzima implicat n
esterificarea colesterolului, lecitin-colesterol acil-transferaz
(LCAT).

Colesterolul plasmatic poate fi liber sau combinat cu acizi grasi,

sub form de esteri de colesterol, ambele forme fiind prezente n
special n structura -lipoproteinelor (LDL).

Leziunile hepatice severe se caracterizeaz prin scderea

colesterolului plasmatic total, att a fractiunii libere, ct si a
colesterolului esterificat, datorit:
- scderii sintezei hepatice de colesterol si esteri de colesterol;
- scderii sintezei de apoproteine.
Scderea sintezei hepatice de HDL determina reducerea procesului de
maturare a VLDL, cu scderea cantittii de LDL care provine din
metabolizarea VLDL.

Scderea nivelului plasmatic al LDL, va determina cresterea productiei

extrahepatice de colesterol, care alturi de scderea nivelului plasmatic
al HDL, duc la aparitia unui risc crescut de ateroscleroz.

Scderea nivelului plasmatic al colesterolului poate explica

aparitia unor modificri importante n structura membranelor
eritrocitare, cu alterarea morfologiei (celule n form de pinten
- acantocite), la pacienti cu boal hepatic avansat.
n afectiuni hepatice nsotite de colestaz exist tulburri importante
ale metabolismului lipoproteinelor:

- cresterea colesterolului liber si a LDL;

- scderea HDL;
- aparitia lipoproteinei X (contine colesterol liber 22% si fosfolipide
66%).
Lipoproteina X apare ] n situatii patologice caracterizate prin
cresterea colesterolului liber si a fosfolipidelor, cum este deficitul
congenital sau dobandit de LCAT, CBP (ciroza biliara primitiva).

In fazele avansate ale IH lipidele si lipoproteinele sunt reduse prin:

- lipoliza cu epuizarea grasimilor de depozit
- reducerea absorbtiei intestinale secundar stazei portale si
reducerii excretiei de lichid biliar pierderi prin scaun (steatoree)
 * Tulburrile echilibrului acido-bazic
Alcaloza metabolic apare n contextul hiperaldosteronismului secundar
din IHC, ce stimuleaz la nivelul tubilor renali contorti si distali
reabsorbtia de sodiu si bicarbonat, la schimb cu eliminarea
ionilor de hidrogen (alcaloz metabolic) si potasiu
(hipopotasemie).

Hipopotasemia accentueaz alcaloza metabolic prin activarea

sistemelor tampon celulare (K iese din celule, la schimb cu H).

Alcaloza respiratorie din IHC este caracterizat prin scderea

concentratiei plasmatice a acidului carbonic si se produce prin
hiperventilatie. Reducerea amplitudinii miscrilor respiratorii
(disfunctie ventilatorie de tip restrictiv), datorit ascitei si
revrsatelor pleurale, determin stimularea hipoxic a centrilor
respiratori.
Acidoz mixt (respiratorie si metabolic) in formele severe de IH prin:

- hipoventilatie alveolar generalizat (cu acidoz respiratorie), datorit deprimrii

activittii centrului respirator prin intoxicatia amoniacal a sistemului nervos
central;
- acumulare de acid lactic (acidoz metabolic), datorit scderii utilizrii lactatului n
gluconeogenez (scderea masei de hepatocite functionale si hipoxia hepatic
indus de afectarea circulatiei intrahepatice);
- instalarea sindromului hepatorenal cu scderea secretiei tubulare a H, a amoniogenezei
renale, precum si a reabsorbtiei renale a bicarbonatului (cu acidoz metabolic);
- cresterea productiei de corpi cetonici datorit excesului de AGL rezultati din intensificarea
lipolizei periferice. Din -oxidarea AGL rezult cantitti mari de acetil-CoA,
care, n conditii de hipoxie hepatic, nu poate fi folosit n ciclul Krebs; n aceste
conditii, predomin calea cetogenezei.

Efecte nefavorabile:
- scade tonusul vascular;
- deprim contractilitatea miocardic;
- favorizeaz aparitia hiperpotasemiei (prin activitatea sistemelor tampon celulare);
- inhib sisteme enzimatice, inclusiv neuronale (rol n aparitia encefalopatiei).
* Tulburrile echilibrului hidroelectrolitic
Hiperhidratare normoton - retentia renal de ap si sodiu n
proportii echivalente datorita hiperaldosteronismului secundar si
excesului de ADH (insuficient catabolizare prin insuficient
hepatocelular).

Hiperhidratarea extracelular normoton favorizeaz aparitia

edemelor si ascitei, prin cresterea presiunii hidrostatice n capilare.

Scaderea sintezei proteice in IH avansate cu scaderea presiunii

coloidosmotice accentueaza migrarea apei in intersitiu cu aparitia
edemelor si ascitei

Datorit edemelor, ascitei si stazei sangvine portale, volumul

sanguin circulator eficace (VSCE) este redus, chiar n conditiile cresterii
cantittii totale de ap din organism prin retentie renal
hidrosalin important.
 Scderea VSCE determin reflex (prin stimularea
voloreceptorilor sinocarotidieni) stimulare simpatoadrenergic dar si
o stimulare direct a secretiei de renin. Secretia de renin este
stimulat si de scderea fluxului sanguin renal (prin
vasoconstrictie adrenergic si prin reducerea VSCE).
Intensificarea activittii sistemului renin-angiotensin-aldosteron
contribuie la ntretinerea si agravarea edemelor si ascitei.

Cantitatea total a sodiului din organism poate fi crescut

(hipernatremie), prin hiperaldosteronism secundar. Uneori, poate
aprea hiponatremia prin:
- regim hiposodat;
- tratament intensiv cu diuretice la pacienti cu edeme si ascit;
- aport crescut (oral sau parenteral) de lichide hipotone (cu
hiponatremie relativ, prin efect dilutional) si secundar
hiperhidratare intracelular (hiperhidratare global).
 Hiperaldosteronism
secundar
Retentie renala de
Na si H2O
Presiune hidrostatica
crescuta

Insuficienta
Hipoperfuzie Reducerea VSCE Edeme + Ascita
hepatica

Presiune
coloidosmotica redusa

Hipoproteinemie
n functie de stadiul evolutiv al IH, potasemia poate fi sczut,
normal sau crescut.

Hipopotasemia apare in:

- alcaloza metabolice severe;
- hiperaldosteronismul secundar;
- administrare de diuretice, pierderi digestive, la pacienti cu sindroame diareice;
- scderea absorbtiei intestinale a K, datorit stazei n teritoriul portal;
- cresterea utilizrii celulare a K n conditiile unui regim alimentar hiperglucidic
(metabolizarea intracelular a glucozei creste fixarea K).

Hipopotasemia implic urmtoarele riscuri:

- cresterea excretiei renale de H duce la cresterea sintezei de NH3 la nivelul
nefrocitelor terminale; cu riscul retrodifuziunii NH3 si aparitia encefalopatiei
hepatice;
- modificri structurale la nivelul nefrocitelor distale (nefropatia kaliopenic) ce duc
la scderea capacittii de concentrare a urinei, cu poliurie si accentuarea
dezechilibrului hidroelectrolitic.
Hiperpotasemia aprut n stadii avansate ale IH poate fi explicat
prin:

- iesirea K din celule, la schimb cu ionii de H, n conditii de acidoz

metabolic;
- hipercatabolismul proteic (fenomen accentuat si de dieta hipoproteic)
determin eliberarea K din compozitia proteinelor intracelulare si
migrarea lui extracelular, pe baza gradientului de concentratie;
- scderea eliminrilor renale de K datorit insuficientei renale
functionale ce complic IH (sindromul hepato-renal).
 * Deficitul vitaminic
n IH apare relativ frecvent scderea nivelului plasmatic al vitaminelor liposolubile si
hidrosolubile

Deficitul vitaminelor liposolubile (A, D, E, K) - se datoreaz scderii absorbtiei

intestinale a lipidelor, secundar stazei portale si reducerii excretiei biliare.

Deficitul vitaminelor hidrosolubile (B1, B2, B6, B12) se datoreaz:

- scderii absorbtiei intestinale (secundar stazei portale);
- reducerii masei de hepatocite, cu reducerea depozitelor hepatice (B2, B6, B12,
acid folic) si deficit de activare (B6, D, K).

Deficitul vitaminic determin manifestri frecvent ntlnite la pacienti cu IH:

- uscciunea tegumentelor si mucoaselor prin deficit de vitamina A;
- manifestri hemoragice prin deficit de vitamina K;
- anemie macrocitar / megaloblastic prin deficit de vitamina B12 si acid folic;
- osteoporoz/osteopenie prin deficit de vitamina D.
 II. Tulburrile endocrine
La nivelul ficatului are loc inactivarea unor hormoni,
astfel nct, insuficienta hepatocitar cronic se
caracterizeaz prin aparitia unor disfunctii hormonale.

1. Scderea inactivrii hepatice a aldosteronului

Hiperaldosteronismul secundar ce apare la pacienti cu
afectiuni hepatice cronice poate fi explicat prin:
- scderea inactivrii aldosteronului la nivel hepatocitar;
- activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron datorit
scderii fluxului sangvin renal la pacienti cu ciroz
hepatic si hipertensiune portal.
- hipertensiunea portal determin scderea ntoarcerii venoase la
nivelul cordului drept si scderea debitului cardiac.

- edemele, ascita determin scderea VSCE.

- debitul cardiac redus si VSCE redus determina activarea

sistemului simpatoadrenergic cu vasoconstrictie periferic si
redistribuirea circulatiei sanguine spre organele vitale.

- centralizarea circulatiei duce la vasoconstrictie renal, cu scderea

fluxului sangvin renal si posibilitatea aparitiei sindromului
hepato-renal.

Hiperaldosteronismul determin tulburri hidroelectrolitice, cu

retentie hidrosalin (edeme sistemice si ascit), cresterea eliminrii
renale de K si hipopotasemie, precum si secretie tubular crescut
de ioni de H (cu cresterea sintezei de NH3) si alcaloz metabolic.
2. Scderea inactivrii hepatice a cortizolului

scderea catabolizrii hepatice si tratamentele prelungite cu corticoizi

determina cresterea nivelului plasmatic al acestora.

Hipercorticismul se manifest rar clinic, cel mai frecvent apar

tulburrile metabolice caracteristice excesului de glucocorticoizi:
stimularea lipolizei periferice si a catabolismului proteic,
stimularea glicogenolizei si gluconeogenezei hepatice.

Scderea inactivrii hepatice a cortizolului, cu aparitia

hipercortizolemiei, determin n timp scderea sintezei de ACTH la
nivelul hipofizei. Stimularea redus a corticosuprarenalei duce la
atrofia zonei fasciculate, cu scderea secretiei de cortizol si
hipocortizolemie in fazele tardive (insuficient corticosuprarenal).
3. Scderea inactivrii hormonilor sexuali

scade catabolizarea hepatic a androgenilor si estrogenilor.

Testosteronul nu se acumuleaz, el fiind transformat n estradiol la
nivelul tesuturilor periferice (n special tesuturile muscular si
adipos) si la nivelul corticosuprarenalei.

Deficitul de catabolizare hepatic a hormonilor sexuali determin

acumulare plasmatic de estrogeni, la ambele sexe.
Hiperestrogenismul apare si datorit scderii eliminrii biliare a
estrogenilor (explicat prin colestaza aprut n insuficienta
hepatic).

Testosteronul este metabolizat la 17-OH-steroizi, excretati prin

urin sub form de produsi sulfatati conjugati. Estrogenii
(estradiolul) sunt transformati n estriol si estron si apoi conjugati
cu acid glucuronic sau sulfat.
La pacienti cu insuficient hepatocitar, tulburrile metabolismului estrogenilor si
a testosteronului determina:

- aparitia de stelute vasculare;

- pierderea pilozittii axilare si pubiene;
- eritemul palmo-plantar;
- scderea libidoului;
- hipotensiune (prin efect vasodilatator al estrogenilor, cu reducerea rezistentei
vasculare periferice) si tahicardie reflex, cu cresterea debitului sistolic si a
vitezei de circulatie a sngelui (sindrom circulator hiperkinetic explicat si prin
existenta sunturilor porto-cave);

La femei cu insuficient hepatocitar si hiperestrogenism pot apare tulburri ale

ciclului menstrual, iar la brbati pot apare ginecomastie, impotent, atrofia testicular.

La pacienti cu ciroz alcoolic si hipertensiune portal, suntarea porto-sistemic a

testosteronului si androstendionei poate explica aparitia ginecomastiei, prin
transformarea periferic a acestor substante n estradiol si estron.

n consumul cronic de alcool, efectul de feminizare poate fi explicat si prin

efectele toxice directe ale alcoolului asupra axei gonado-pituitaro-
hipotalamice, cu reducerea global a testosteronului seric.
4. Excesul de glucagon si insulin

stimularea adrenergic ndelungat (aprut reflex ca urmare a

tendintei de scdere a VSCE) a celulelor -pancreatice determin
aparitia unui exces plasmatic de glucagon. Hiperglucagonemia duce
la stimularea lipolizei periferice, la hipercatabolism proteic,
precum si la intensificarea glicogenolizei si neoglucogenezei
(hiperglicemia din fazele initiale ale insuficientei hepatocitare
cronice).

Hiperglicemia caracteristic fazelor initiale ale insuficientei

hepatocitare cronice explic stimularea celulelor -pancreatice, cu
aparitia hiperinsulinemiei. Datorit unui nivel plasmatic crescut al
hormonilor cu efect antagonist insulinei (glucocorticoizi, cortizol
etc.), apare o rezistent tisular crescut la actiunea insulinei, chiar n
conditiile unui exces de insulin plasmatic.
 III. Sindromul hemoragic
Mecanismele fiziopatologice implicate n tulburarea hemostazei si fibrinolizei

* Scderea capacittii de sintez proteic la nivelul ficatului determin

scderea sintezei factorilor plasmatici ai coagulrii vitamina K-
dependenti (II, VII, IX, X) si vitamino K-independenti (I, V,
XII).
* Deficitul de vitamina K
* Trombocitopenia apare ca efect al splenomegaliei si
hipersplenismului, n conditiile hipertensiunii portale.

* Hiperfibrinoliza primar secundar scaderii ratei de metabolizare

hepatic a activatorilor tisulari ai plasminogenului si scderii
capacittii de sintez a inactivatorilor fibrinolizei (1-antitripsina,
2-antiplasmina, 2-macroglobulina).
 Excesul de plasmin are efect litic asupra unor factori plasmatici
ai coagulrii (I, II, V, VIII), cu agravarea coagulopatiei, iar
produsii de degradare a fibrinei (fibrinopeptizii) inhib trombina,
cu afectarea suplimentar a procesului de coagulare.

* Hiperfibrinoliza secundar sau coagularea intravascular diseminat (CID)

- hiperactivarea procesului de coagulare (cu caracter sistemic) ca
urmare a leziunilor endoteliale ntinse secundar agresiunii
endotoxinelor bacteriene intestinale n exces (datorit sunturilor
porto-cave si scderii functiei antitoxice a ficatului).
 Hiperactivarea initiala a procesului de coagulare poate apare ca urmare a
deficitului de sintez a anticoagulantilor proteici naturali (antitrombina III,
proteina C, proteina S).

Aparitia leziunilor endoteliale ntinse duce la stimularea fenomenului de

aderare trombocitar, cu aparitia trombocitopeniei (explicat si prin
splenomegalia si hipersplenismul secundare HTP).

Scderea nivelului plasmatic al factorilor coagulrii, datorit consumului

exagerat de factori (coagulopatie de consum), n conditiile unui ficat
insuficient, duce la aparitia sngerrilor (agravate de trombocitopenie si
hiperfibrinoliz).

n CID, hiperfibrinoliza secundar este declansat de eliberarea din leziunile

endoteliale a unor cantitti mari de activator tisular al plasminogenului.

* Ruperea varicelor esofagiene si/sau gastrice apare ca urmare a cresterii

suplimentare a presiunii n vena port, dup o mas bogat sau
dup un efort fizic.
- hemoragia digestiv superioar se poate complica prin soc
hipovolemic sau poate precipita instalarea encefalopatiei portale.
 IV. Deficitul functiei de detoxifiere
Functia antitoxic a ficatului este asigurat de hepatocite, macrofage si celule
Kupffer.

La pacienti cu insuficient hepatocitar cronic pot apare tulburri n functia de

detoxifiere, explicate prin:
- reducerea numrului de hepatocite functionale;
- scderea capacittii de detoxifiere a hepatocitelor restante;
- aparitia sunturilor portocave functionale;
- hipoalbuminemia care permite medicamentelor (legate n mod normal de
albumine) s fie prezente n concentratii crescute, sub form nelegat, n
plasm si intracelular, cu posibilitatea cresterii activittii farmacologice a
acestora;
- hemodinamica intrahepatic alterat (prin modificarea arhitecturii normale a
ficatului) care duce la scderea clearance-ului hepatic pentru diferite substante.
Sediul majorittii proceselor de detoxifiere este reprezentat de
reticulul endoplasmic hepatocitar, n special prin reactii de oxidare si
glucuronoconjugare. n insuficienta hepatic sunt afectate ambele
procese, consecintele fiind tulburarea metabolizrii de
medicamente, compusi toxici (fenoli, indoli, scatoli, aminoacizi
aromatici, amoniac), hormoni.

sunturile porto-cave permit ocolirea macrofagelor hepatice de

ctre endotoxine si bacterii gram-negative absorbite la nivelul
intestinului, astfel nct, acestea ajung n circulatia general si
determin endotoxinemie sau bacteriemie.
Alterarea metabolizrii medicamentelor n insuficienta
hepatic

Clearance-ul hepatic al unui medicament depinde de:

- fluxul sanguin hepatic;
- capacitatea de legare de proteine;
- capacitatea intrinsec a ficatului de a elimina medicamentul
respectiv.

Rolul ficatului n metabolizarea medicamentelor si a hormonilor

endogeni depinde de:
- sistemele enzimatice implicate n transformrile biochimice ale
acestor produsi;
- efectul de prim trecere (prin vena port) a fluxului sanguin
provenit de la nivelul tractului gastrointestinal.
La nivelul ficatului, exist dou tipuri de reactii.

* Reactiile fazei I

modificri chimice ale grupelor reactive din compozitia

substantelor supuse procesului de detoxifiere hepatic, prin
procese de oxidare, reducere, hidroxilare, sulfoxidare, dezaminare,
dezalchilare sau metilare.
Aceste procese sunt realizate de sisteme enzimatice hepatocitare:
- oxidazele cu functie mixt, citocromii B5 si P 450 (microzomal);
- glutation S-aciltransferazele (citoplasmatice).
Enzimele responsabile pentru reactiile fazei I, n special cele care implic
functionarea sistemului Citocromului P 450, pot fi:
* induse de: etanol, barbiturice, haloperidol, glutetimida;
* inhibate de: cloramfenicol, cimetidina, disulfiram, allopurinol, etanol.

Administrarea concomitent a dou substante metabolizate de aceeasi enzim

microzomal poate determina potentarea sau scderea eficacittii
farmacologice a ambelor substante sau a uneia dintre ele.
Reactiile biochimice ale fazei I au ca rezultat:
- inactivarea unor medicamente (barbiturice, benzodiazepinice) sau a altor
produsi;
- activarea unor produsi
- cortizonul este activat la cortizol (mai activ dect cortizonul);
- prednisonul este activat la prednisolon (mai activ dect prednisonul)
- imipramina (agent depresiv) este transformat n dismetilimipramin (agent
antidepresiv);
- transformarea unui compus netoxic ntr-unul toxic
- izoniazida;
- acetaminofenul;
* Reactiile fazei a II-a

pot urma reactiilor fazei I sau pot fi independente.

implic transformarea substantelor lipofile n derivati hidrosolubili, prin
glucuronoconjugare (catalizat de UDP (uridin-difosfat)glucuroniltransferazele
de la nivel microzomal), cu formare de derivati glucuronid, sulfat, acetil,
taurin sau glicin, care se excret prin bil sau urin.
substantele conjugate sunt mai solubile n ap dect compusii de origine si
sunt inactive din punct de vedere farmacologic.

La pacienti cu insuficient hepatocitar, scderea functiilor enzimelor

microzomale, duce la scderea ratei de inactivare si eliminare a medicamentelor,
precum si a altor produsi:
- anticonvulsivante (fenitoin, fenobarbital);
- antiinflamatoare (acetaminofen, fenilbutazon, glucocorticoizi etc.);
- tranchilizante;
- substante cardioactive (lidocain, chinidin, propranolol);
- antibiotice (cloramfenicol, tetraciclin, clindamicin, rifampicin, trimetoprim
etc.).
Scderea ratei de inactivare si eliminare a medicamentelor, la pacienti cu
insuficient hepatocitar, duce la necesitatea reducerii dozelor si la reducerea
intervalului dintre nivelurile plasmatice terapeutice si cele toxice.

Pot apare modificri ale efectelor farmacologice ale medicamentelor -

exemplu este cresterea sensibilittii sistemului nervos central la opiacee si alte sedative.
(n bolile hepatice cronice apare coma hepatic precipitat de administrarea de
benzodiazepine)

Este dificil de stabilit dac la pacienti cu insuficient hepatocitar starea de

agitatie, confuzia si comportamentul irational sunt datorate encefalopatiei hepatice
sau administrrii benzodiazepinelor, opiaceelor, precum si a altor substante cu efect
depresor la nivelul sistemului nervos central.
 Mecanismele prin care diferite substante exercit un efect hepatotoxic pot implica
utilizarea unor ci metabolice comune responsabile pentru detoxifierea normal a
medicamentelor. Un exemplu este mecanismul hepatotoxicittii
acetaminofenului.
Acetaminofenul este metabolizat si detoxifiat hepatic de sistemul enzimatic de
oxidaze cu functie mixt. Unul dintre produsii intermediari este un radical
liber activ (metabolitul N-acetilimidochinon) care poate inactiva numeroase
enzime si proteine prin legarea lui (ireversibil) de gruprile sulfhidril ale
acestora.

n conditii normale, aceast interactiune poate fi evitat n prezenta

glutationului redus. n prezenta unor cantitti excesive de radicali liberi de
acetaminofen, glutationul hepatocitar este consumat, iar excesul de radicali
liberi poate duce la inactivarea proteinelor celulare, cu necroz hepatocitar.

n caz de supradozare a acetaminofenului, administrarea precoce de grupri

sulfhidril, sub form de N-acetilcistein, poate preveni lezarea hepatic.
V. Sindromul de colestaz

tulburarea eliminrii bilei, ncepnd de la nivelul hepatocitului si pn la

nivelul duodenului, cu ncetinirea sau opirea fluxului biliar si cresterea n
circulatie a componentelor bilei (bilirubin, sruri biliare, colesterol liber etc.).
Manifestare clinic principala - icterul.

mecanismele fiziopatologice ale sindromului de colestaz sunt dependente de

tipul agentului etiologic al bolii.

Cauze de producere a colestazei n insuficienta hepatic sunt:

- insuficienta hepatocelular;
- obstructia cilor biliare intrahepatice;
- defectele de captare a bilirubinei neconjugate;
- defecte ale transportului intrahepatocitar al bilirubinei indirecte;
- defecte de conjugare a bilirubinei indirecte (deficit de UDPglucuroniltransferaze);
- hiperhemoliz prin splenomegalie si hipersplenism, cu cresterea bilirubinei indirecte
 Captarea, conjugarea si excretia bilirubinei

-acumularea de Bd intracitoplasmatic duce la sinteza MRP3 care transporta activ Bd din hepatocit
spre capilarul sinusoid
 Captare hepatica redusa a Bi
Conjugare redusa a Bi Creste bilirubina indirecta

Sindrom icteric
Excretie redusa a Bd
Sunturi bilio-sinusoidale Creste bilirubina directa

Sdr. icteric hepatic cresteri variabile ale Bi si Bd in functie de

etapa metabolizarii bilirubinei afectata preponderent
 Circuitul bilirubinei directe in IH
Bd sangvina crescuta Creste eliminarea renala a Bd

Bd Urina hipercroma

Excretie scazuta in intestin

Scaun hipocrom

Urobilinogen scazut Stercobilina scazuta

Consecintele colestazei:

- malabsorbtia lipidelor, cu steatoree;

- deficitul de absorbtie a vitaminelor liposolubile (A, D, E, K);
- infectii biliare - favorizate de staza biliar;
- modificri de culoare ale urinei si materiilor fecale;
- prurit;
- sindromul icteric la o valoare a bilirubinei totale serice de peste 2,5-3 mg/dl.

Sindromul icteric din insuficienta hepatic se datoreaz n principal colestazei

care permite trecerea bilirubinei directe (bilirubin conjugat) n snge, fie la
nivelul polului sanguin al hepatocitului, fie prin comunicri anormale ntre
canaliculele biliare si sinusoidele hepatice, n contextul procesului de
remaniere fibroas hepatic.
 2. Decompensarea vasculara
secundara distructiilor hepatocitare si remanierilor citoarhitectonice
secundare
HTP explic formarea ascitei, deschiderea sunturilor porto-sistemice
care poate induce hemoragii digestive superioare (HDS), modificri
cardio-hemodinamice si encefalopatie hepatic.

Exist o relatie strns ntre decompensarea parenchimatoas si decompensarea

vascular:
- decompensarea parenchimatoas determin decompensare vascular si
ambele tulburri fiziopatologice induc encefalopatia hepatic;
- decompensarea vascular reprezint poate agrava decompensarea
parenchimatoas, la rndul ei factor ce agraveaz decompensarea
vascular;
 HTP - cresterea presiunii hidrostatice n vena port peste 30 cm solutie salin
(presiunea normal n vena port este 10-15 cm solutie salin;
rezistenta vascular la nivelul sinusoidelor hepatice este mic) sau
cresterea gradientului presional porto-cav peste 10 mmHg (n conditii
normale, acest gradient este 10 mm Hg la nivelul venei porte si de 8
mm Hg la nivelul sinusoidelor hepatice).

Gradientul presional porto-cav depinde de debitul sanguin n sistemul

port si de rezistenta vascular n sistemul port.
HTP poate fi rezultatul cresterii debitului sanguin n sistemul port
(splenomegalie important, fistule arteriovenoase) sau al cresterii
rezistentelor n acest teritoriu venos.
HTP apare cel mai frecvent ca urmare a unei rezistente crescute ce se
opune curgerii sngelui portal. O rezistent la orice nivel ntre cordul
drept si vasele splahnice determin transmiterea retrograd a unei
presiuni sanguine crescute.
* Obstructia la nivel venos presinusoidala:
- extrahepatica (tromboza venei porte);
- intrahepatica.

* Obstructia postsinusoidal:
- extrahepatica, de exemplu la nivelul venelor suprahepatice, venei
cave inferioare.
- intrahepatica (boal venoocluziv n care sediul principal al leziunii
sunt venulele hepatice).

* Obstructia sinusoidal este caracteristic cirozei hepatice.

- rezistenta sinusoidal la curgerea sngelui portal poate fi prezent
la mai multe niveluri n acelasi timp.
* Clasificarea HTP n functie de sediul blocajului

a. HTP prin blocaj prehepatic, n care RVP este crescut n

sectorul prehepatic (vena port, vena splenic), poate avea drept
cauze afectiuni care tulbur fluxul portal prin procese intravasculare
sau prin compresiuni de vecintate:
- obstructia congenital a venei porte (atrezii, stenoze, cavernomul portal);
- compresiuni la nivelul trunchiului spleno-portal prin adenopatii,
pancreatite cronice, abcese, chisturi, tumori;
- tromboza venei porte sau a venei splenice n procese inflamatoare,
interventii chirurgicale, hipercoagulabilitate, fistule arterioportale.

n cazul blocajelor prehepatice presiunea este crescut n vena port

si ramurile acesteia. Presiunile sinusoidal si postsinusoidal sunt
normale, iar functia hepatic este normal (dac blocajul
prehepatic nu este secundar unei hepatopatii).
b. HTP prin blocaj intrahepatic

HTP prin blocaj intrahepatic poate fi rezultatul unui blocaj presinusoidal,

sinusoidal sau postsinusoidal.

1. HTP presinusoidal - presiunile sinusoidale si postsinusoidale sunt normale, iar

ficatul poate fi normal din punct de vedere functional sau poate fi afectat, n
functie de etiologia HTP presinusoidale.
Cauzele obstructiilor sunt:
- schistosomiaza;
- anevrismele arteriovenoase hepatice;
- granulomatoza hepatic (sarcoidoz);
- boala Wilson;
- steatoza hepatic;
- amiloidoza hepatic;
- scleroza hepatoportal (HTP idiopatic) etc.
2. HTP sinusoidal - creste rezistenta la curgerea sngelui portal n sectorul
sinusoidal datorit remanierilor parenchimului hepatic - frecvent n ciroza
hepatic.

Ciroza hepatic (80% dintre cazurile de HTP sinusoidal) - modificri ale

parenchimului hepatic (necroze hepatocitare, fibroz, noduli de regenerare
hepatic) ce duc la modificri ale irigatiei hepatice:
- comprimarea sinusoidelor hepatice de ctre nodulii de regenerare si tesutul
fibros perisinusoidal, cu cresterea presiunii sinusoidale si presinusoidale;
- modificrile structurale hepatice (zonele de necroz hepatocitar) determin
distrugeri ale sinusoidelor hepatice, cu reducerea patului vascular;
- formarea de sunturi ntre ramificatiile intrahepatice ale venei porte si venele
hepatice mici care rezult din sinusoidele indemne, cu reducerea cantittii de
snge la nivelul hepatocitelor.

Modificrile irigatiei hepatice determin o tulburare a fluxului sanguin si n

sectoarele presinusoidal si postsinusoidal.
3. HTP postsinusoidal poate fi produs prin:

- fibroza congenital hepatic (HTP este consecinta scderii

dimensiunilor patului venular postsinusoidal, n conditiile
fibrozei perisinusoidale si ale distrugerii / hipoplaziei primare a
venulelor postsinusoidale);

- endoflebita hepatic (apare n conditii patologice diverse: tumori,

policitemie, contraceptive orale si poate obstrua venele
suprahepatice);

- boala Hodgkin si sarcoidoza (comprimarea venulelor

postsinusoidale prin granuloamele periportale caracteristice).
c. HTP prin blocaj posthepatic
(suprahepatic)

- sindromul Budd-Chiari - obliterarea total

sau partial a venelor suprahepatice:
boli hematologice, boli inflamatorii
(angiocolite, stri septice), boli
neoplazice (hepatice, suprarenaliene),
stri postiradiere, stri postchirurgicale,
administrare de contraceptive orale.

-staza venoas sistemic din insuficienta cardiac dreapt si pericardita constrictiv,

cu cresterea presiunii n vena cav inferioar si teritoriul port, fara varice esofagiene;

- invazia venei cave inferioare de formatiuni tumorale de vecintate.

Consecinte fiziopatologice ale HTP

Agravarea decompensrii parenchimatoase preexistente

Necroza hepatocitar - eliberare de citokine si factori de crestere (FGF,

TGF) cu stimularea sintezei de tesut fibros, cu aparitia de septuri si
membrane fibroase care dezorganizeaz arhitectura normal a ficatului.

capilarele sinusoide sunt obstruate/ distruse/formeaz legturi directe

ntre circulatia port si venele centrolobulare (anastomoze porto-sistemice),
cu reducerea aportului hepatic de snge portal. Apar, de asemenea, si
anastomoze arterio-portale care determin cresterea suplimentar a
presiunii n sistemul port.

Cresterea presiunii la nivelul sinusoidelor duce la o extravazare

lichidian ce afecteaz structura hepatocitar si difuziunea oxigenului,
cu accentuarea fenomenelor de hipoxie hepatic.
Scderea fluxului sanguin portal hepatic accentueaza atrofia hepatic,
indus de fenomenele distructive si proliferativ-conjunctive hepatice.

Scderea aportului de snge portal la nivelul ficatului, duce la scderea

functiei de sinteza hepatica si la alterarea structurilor membranare
celulare si subcelulare

Hipovolemia relativ n conditiile ascitei, edemelor sistemice,

tratamentelor diuretice si modificrilor de distributie a sngelui
circulant, poate induce ischemie hepatic si afectarea suplimentar a
functiei hepatocitare.
Deschiderea sunturilor portosistemice

- prin ramuri ale sistemului port

- venele gastrice, venele esofagiene, vena azygos minor, vena cav superioar;
- vena mezenteric inferioar, venele hemoroidale, vena cav inferioar;
- prin canale embrionare portosistemice neobliterate
- vena ombilical, sistemul cav (circulatia colateral abdominal superficial,
capul de meduz);
- anastomoze splenorenale.

Deschiderea sunturilor portosistemice are avantaje si dezavantaje.

Avantaj: sunturile portosistemice reprezint ci de derivatie prin care sngele
portal ocoleste barajul vascular si creste intoarcerea cardiaca.
Dezavantaje:
- cresterea riscului de hemoragie digestiv superioar;
- aparitia modificrilor cardiohemodinamice;
- favorizeaz aparitia encefalopatiei hepatice.
Ascita

acumulare excesiv de lichid la nivelul cavittii peritoneale. Evenimentul care

declanseaz aceast acumulare lichidian nu a fost clar precizat.

Exist trei teorii care ncearc s explice patogenia ascitei.

a. Teoria umplerii deficitare - sechestrarea crescut de lichid la nivelul
patului vascular splanhnic din cauza HTP, cu scderea volumului sanguin
circulator eficace (VSCE).
b. Teoria prea-plinului - de retentia renal inadecvat de ap si sodiu, n
absenta hipovolemiei.
c. Teoria vasodilatatiei arteriale periferice - hipotensiune arteriala si debit cardiac
crescut

HTP determin vasodilatatie arteriolar splanhnic, cu scderea umplerii patului

arterial, la stimularea sistemului renin-angiotensin-aldosteron, a tonusului
simpatic si a eliberrii de ADH cu reabsorbtie secundara de apa si sodiu.
Mecanisme fiziopatologice cu rol n aparitia ascitei

Cresterea presiunii hidrostatice - creste forta care se opune

intravazrii lichidiene la captul venos al capilarului

Hipoalbuminemia cu scdere a presiunii coloidosmotice plasmatice

Cresterea permeabilittii capilare la nivelul seroasei peritoneale
datorita stazei prelungite
Intensificarea reabsorbtiei renale de ap si sodiu apare n evolutia HTP
ca rezultat al cresterii barajului venos ntre teritoriul splanhnic si
cel al venei cave inferioare.

Cnd sunturile portocave nu mai pot realiza compensarea vascular

apare sechestrarea sngelui n teritoriul splanhnic, cu scderea
VSCE (hipovolemie relativ).
Hipovolemia, cu hipoperfuzie renal, determin modificri hemodinamice
intrarenale:

- redistribuirea fluxului sanguin renal de la nivelul nefronilor corticali spre

nefronii juxtamedulari care au ans Henle lung si capacitate mare de
reabsorbtie a apei;
- stimularea aparatului juxtaglomerular si activarea sistemului renin-
angiotensin-aldosteron (hiperaldosteronism secundar), cu cresterea
reabsorbtiei renale de Na si secundar de ap.

Cresterea reabsorbtiei renale de Na este favorizat si de :

- reducerea inactivrii hepatice a aldosteronului n conditiile afectrii
hepatocitare;
- scderea sintezei si secretiei hormonului natriuretic atrial n conditiile
hipovolemiei sau reducerea sensibilittii renale la actiunea acestuia;
- cresterea descrcrilor simpatice de la nivel central (efect al tendintei la
hipovolemie) cu activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron si
scderea sensibilittii la actiunea peptidului natriuretic atrial.
Alti factori care contribuie la retentia hidrosalin:

- cresterea nivelului plasmatic al h. antidiuretic;

- hiperestrogenismul (deficit de catabolizare hepatic).

Retentia hidrosalin poate duce la normalizarea VSCE.

Dac edemele masive interstitiale se opun extravazrii unor noi
cantitti de lichid n interstitii, VSCE poate creste peste normal.
Retentia hidrosalin poate reprezenta un factor de crestere a
presiunii hidrostatice la nivelul capilarelor porto-peritoneale, cu
accentuarea edemelor si ascitei, tendint de scdere a VSCE si
ntretinerea activittii crescute a sistemului renin-angiotensin-
aldosteron (instalarea unui cerc vicios).
Reducerea mobilizrii lichidelor extravazate la nivel peritoneal se datoreaz si
cresterii presiunii hidrostatice n sistemul limfatic hepatic prin:
- remanierile morfologice intrahepatice (procesul de fibroz afecteaz
vasele sinusoidale si vasele limfatice);
- cresterea presiunii hidrostatice n sistemul port.

Cresterea presiunii hidrostatice si reducerea celei coloidosmotice n

sistemul limfatic hepatic favorizeaz extravazarea limfei prin capsula
hepatic. Acumularea limfei ntraperitoneal determin cresterea
presiunii coloidosmotice a lichidului de ascit si favorizeaz retentia
acestuia

Limfa hepatic poate trece n cavitatea peritoneal si n absenta

hipoproteinemiei, deoarece, endoteliul sinusoidelor hepatice este
discontinuu
 3. alte tulburri fiziopatologice
Tulburri cardiovasculare

* Modificri ale circulatiei periferice:

- hipervolemia (hiperaldosteronism secundar, hiperestrogenism, hipersecretie de

ADH) urmata de hipovolemie (secundar etravazarii apei in interstitii si seroase)
cu scaderea VSCE
- vasoconstrictie periferica indusa de activarea simpatica in conditiile scaderii VSCE
- scderea rezistentei vasculare periferice prin deschiderea sunturilor portocave si prin
reducerea efectelor vasoconstrictoare datorit depletiei de catecolamine la
nivelul terminatiilor nervoase simpatice n conditiile sintezei de falsi
neurotransmittori (octopamina, -metildopa);
- modificarea distributiei volumului sanguin total ntre sectorul arterial si sectorul venos,
efect al HTP (hipervolemie venoas si hipovolemie arterial, cu scderea
VSCE)
- sindromul circulator hiperkinetic se caracterizeaz prin cresterea debitului cardiac (efect al
cresterii ntoarcerii venoase datorit anastomozelor arteriovenoase si
tahicardiei) si cresterea vitezei de circulatie a sngelui (efect al scderii rezistentei
vasculare periferice sub actiunea unor substante vasoactive ca histamina,
hormonii estrogeni).
* Modificri ale activittii cardiace

Activitatea ventriculului stng n limite normale presarcina crescuta datorit

sunturilor porto-cave si postsarcina este sczut.

Factorii care duc la afectarea functiei cardiace n HTP sunt:

- disproteinemia sever cu scderea capacittii de sintez a proteinelor contractile
miocardice;
- hipokaliemia (efect al hiperaldosteronismului secundar);
- deficitul de vitamine din grupul B cofactori in glicoliza oxidativa.
n aceste conditii, se instaleaz insuficienta cardiac energometabolic
(sindrom Hegglin), caracterizat prin:
- cresterea duratei sistolei electrice;
- scderea duratei sistolei mecanice;
- scderea fortei de contractie a miocardului ventricular, chiar n conditiile unui
volum telediastolic crescut (apare decompensarea cardiac desi cordul este
favorizat din punct de vedere hemodinamic).
Activitatea ventriculului drept poate fi afectat prin:

- cresterea presarcinii n conditiile deschiderii sunturilor porto-cave

si ale cresterii retentiei hidrosaline;

- cresterea postsarcinii datorit HT pulmonare aprut tardiv ca

urmare cresterii fluxului sanguin si vasoconstrictiei pulmonare
determinate de excesul de serotonin (inactivare hepatic redus).
Tulburri renale (sindromul hepato-renal)

Sindromul hepato-renal - crestere progresiv a produsilor de retentie azotat, oligurie

progresiv si hiponatremie. IR este initial functional, apoi, prin persistenta
ischemiei renale poate deveni IR organic.

* Sindromul hepato-renal de tip I apare la pacienti cu ciroz hepatic si HTP, la care

VSCE este foarte sczut, n mai multe etape:

- remanierile structurale hepatice determin un bloc postsinusoidal sever cu

sechestrarea sngelui n teritoriul splanhnic;
- trecerea lichidian n cavitatea peritoneal duce la formarea ascitei, cu scderea
accentuat a VSCE (hipovolemie arterial);
- scderea VSCE duce la scderea fluxului sanguin renal:
- aparitia modificrilor hemodinamice intrarenale, cu redistribuirea fluxului
sanguin renal dinspre cortical spre medular;
- vasoconstrictia glomerular, cu scderea filtrrii glomerulare (oligurie) si
retentie de produsi azotati;
- mentinerea n timp a IR functionale duce la instalarea IR organice.
* Sindromul hepato-renal de tip II apare la pacienti cu decompensare
parenchimatoas sever cu rezistenta vascular periferic sczut.

Decompensarea parenchimatoas poate fi nsotit de tulburri ale

metabolismului aminoacizilor. Un exemplu este deficitul de fenil-alanin-
hidroxilaz (enzim implicat n transformarea fenilalaninei n tirozin)
cu transformarea fenilalaninei n tiramin (precursor al falsilor
neurotransmittori simpatici).
Falsii neurotransmittori simpatici nlocuiesc noradrenalina la nivelul
terminatiilor simpatice, cu aparitia unui deficit de catecolamine care explic
scderea sever a rezistentei vasculare periferice (tesut muscular si
cutanat).
Acest fenomen de furt sanguin determin tulburarea distributiei
normale a volumului sanguin total, cu reducerea VSCE, a fluxului
sanguin renal si instalarea IR functionale care poate deveni (n
conditiile persistentei ischemiei renale) IR organic
Tulburri respiratorii

disfunctie respiratorie de tip restrictiv, cu scderea capacittii vitale si a

compliantei pulmonare, explicat prin:
- distensia abdominal determinat de prezenta lichidului de ascit cu
hipoventiltia lobilor pulmonari inferiori si reducerea miscrilor
diafragmatice n timpul respiratiei;

- reducerea compliantei pulmonare datorit HT pulmonare si a cresterii

rigidittii pulmonare n conditiile stazei pulmonare;

- revrsate pleurale ce pot aprea n faze avansate ale HTP ca efect al

hipoalbuminemiei si al factorilor locali
- HT venoas n mica circulatie datorit deschiderii sunturilor dintre
venele periesofagiene si venele pulmonare;
- cresterea permeabilittii capilare datorit stazei si hipoxiei secundare;
- scderea drenajului limfatic n mica circulatie.
Disfunctia ventilatorie de tip restrictiv explic prezenta dispneei (n
special la efort) la pacienti cu HTP si ascit.

Disfunctia ventilatorie restrictiv determina scderea presiunii

partiale a oxigenului n sngele arterial (insuficient pulmonar).

Insuficienta pulmonar poate avea drept cauz si aparitia

fenomenului de sunt intrapulmonar (deschiderea anastomozelor
arteriolo-venulare intrapulmonare datorit cresterii presiunii din
circulatia pulmonar - parte din sngele neoxigenat provenit din
VD ocoleste alveolele pulmonare.
Tulburri digestive

Cavitatea bucal:
- modificri trofice determinate de deficitul de vitamina A (buze uscate, cheilite
comisurale, depapilarea limbii);
- paloarea mucoasei dat de prezenta sindromului anemic;
- aspectul de limb zmeurie datorit vasodilatatiei arteriolare indus de
hiperestrogenism.

Esofagul prezint leziuni de esofagit (favorizate de staza venoas din

submucoas), precum si varice esofagiene.

Stomacul si duodenul pot prezenta ulceratii, n conditiile stazei sanguine care

determin scderea productiei de mucus.

Intestinul poate prezenta tulburri functionale datorit HTP care duce la staz
sanguin si edem al mucoasei; deficitul de sruri biliare explic tulburarea
digestiei si absorbtiei intestinale.
Tulburri hematologice

Anemia apare prin:

- sindrom hemolitic n conditiile splenomegaliei si hipersplenismului;
- scderea productiei medulare de eritrocite prin scderea elementelor
necesare unei hematopoieze normale (fier, vitamina B12, acid folic,
proteine), n conditiile scderii absorbtiei intestinale;
- pierderi sanguine n conditiile sindromului hemoragic (ruperea varicelor
esofagiene, trombocitopenie, activarea fibrinolizei patologice).

Leucopenia si trombocitopenia - datorit hipersplenismului sau reducerii

productiei (efect toxic alcool, metaboliti).
Encefalopatia hepatic (EH)

sindrom caracterizat prin semne si simptome de alterare neuropsihic

(modificri ale strii de constient, ale comportamentului si personalittii) si
semne neurologice (asterixis sau flapping tremor, modificri ale reflexelor
osteotendinoase, semnul Babinsky +, modificri electroencefalografice)

Factori patogeni implicati n aparitia EH:

- insuficienta hepatocelular sever (deficitul capacittii de sintez si detoxifiere
hepatic);
- sunturile intrahepatice si extrahepatice ntre circulatia portal si cea sistemic
(substantele toxice absorbite la nivel intestinal nu sunt detoxifiate n ficat si
produc tulburri ale metabolismului sistemului nervos central).
EH poate fi :

- EH acut sau coma hepatic (potential reversibil), aprut n insuficienta hepatic

acut (factorul patogen esential este insuficienta hepatocelular);
- EH cronic si progresiv (portosistemic), aprut n ciroza hepatic (factorii
patogeni implicati sunt insuficienta hepatocelular si decompensarea
vascular, cu aparitia sunturilor porto-sistemice).

Au fost formulate mai multe teorii care ncearc s explice patogenia EH:
- teoria intoxicatiei amoniacale;
- teoria toxicittii amino-acizilor;
- teoria falsilor neurotransmittori sinaptici;
- teoria intoxicatiei cu acizi grasi cu lanturi scurte.
Teoria intoxicatiei amoniacale

cresterea NH3 la pacienti cu insuficient hepatic apare datorit depsirii

capacittii mecanismelor de detoxifiere hepatic
in conditii normale, ficatul transform NH3, produs toxic, n uree

Surse de NH3:
- NH3 provine din procesul de dezaminare a proteinelor la nivel celular (surs
minor);
- NH3 intestinal provine din proteinele ingerate, din ureea eliminat intestinal (sub
actiunea bacteriilor productoare de ureaz) sau, n caz de hemoragie
degestiv superioar (ruperea varicelor esofagiene), din proteinele sanguine
(aproximativ 20g proteine la 100 ml snge).
- NH3 produs n celula tubular distal poate reprezenta o surs important care s
precipite instalarea EH.
- NH3 este produs n stomac prin desfacerea ureei sub actiunea ureazei eliberate
de Helicobacter pilori.
Detoxifierea NH3

se realizeaz n conditii normale prin mecanisme celulare si hepatice.

a. La nivel celular NH3 se cupleaz cu componente ale ciclului Krebs si ptrunde
intramitocondrial:
- NH3 + acid -cetoglutaric = glutamina care este eliberat n circulatie; sub
actiunea glutaminazei renale, glutamina este transformat n glutamat si NH3
care se elimin urinar sub form de clorur de amoniu (NH4Cl);
- NH3 + oxalacetat = aspartat care este eliberat n circulatie; la nivelul ficatului,
aspartatul se transform n uree n ciclul ureogenetic.

b. NH3 intestinal este preluat de sngele venos si transportat prin vena port la
ficat.
NH3 + CO2 + ATP = carbamilfosfat;
carbamilfosfat + ornitin = citrulin;
citrulin + aspartat = arginin;
arginina, n prezenta arginazei hepatice, se transform n ornitin, cu formare
de uree.

Productia zilnic de uree este de 20-30 g, care se elimin 80% urinar si 20%
intestinal.
Ciclul de sinteza a ureei
La pacienti cu IHA hiperamoniemia este constant prezent, iar n IHC ea
este inconstant.

IHA
n conditiile unui aport normal de NH3, productia de uree este redus
datorit hepatocitolizei, cu scderea concentratiei plasmatice de uree
(sub 10 mg/dl) si hiperamoniemie corelat cu severitatea
hepatocitolizei.

IHC
n IHC, hiperamoniemia este inconstant. Sinteza de uree poate fi
mentinut n limite normale sau este moderat sczut datorit
fenomenelor de regenerare hepatocitar prin care apar hepatocite
neoformate care pot prelua o parte din functia hepatocitelor distruse.
Hiperamoniemia poate aprea ca urmare a unor cresteri accidentale a
aportului de amoniac:

- prezenta n intestin a unor cantitti crescute de substrat din care se poate

forma NH3;
- aparitia sindromului hepato-renal;
- alcaloza metabolic sever;
- HTP cu deschiderea sunturilor porto-sistemice permite (acest mecanism
este important si n conditiile n care productia intestinal de NH3 este
normal).
Efectele patogene ale NH3

NH3 este o substant liposolubil cu capacitate mare de

difuzibilitate, inclusiv prin bariera hematoencefalic la nivelul
SNC unde exercit efecte toxice metabolice de tip deprimant.

Principalul mecanism de detoxifiere a NH3 la nivelul celulelor

nervoase este cuplarea lui cu acidul -cetoglutaric, cu formare de acid
glutamic. Acidul glutamic consum n exces ATP pentru a fixa n
continuare NH3, cu formare de glutamin. Prin acest mecanism se
realizeaz o depletie de acid glutamic si ATP.
Ciclul acizilor tricarboxilici
 Scderea acidului -cetoglutaric (component al ciclului Krebs) duce la
deprimarea activittii ciclului Krebs la nivelul celulei nervoase, cu dou
consecinte:
- scade productia intramitocondrial de ATP, cu stimularea glicolizei
anaerobe n celula nervoas;
- acidul piruvic rezultat din glicoliz este transformat integral n acid lactic,
cu scderea pH-ului intracelular; acidoza favorizeaz intrarea NH3 n
celula nervoas;

Scderea acidului aspartic si acidului glutamic (rol n neurotransmisie)

determin tulburri functionale la nivel cerebral.
Afectarea metabolismului energetic neuronal favorizeaz acumularea
de acid -aminobutiric, cu rol inhibitor asupra neurotransmisiei.
NH3 intervine n patogenia EH si prin inhibarea transportului de glucoz la
nivelul membranei neuronale.
Teoria toxicittii amino-acizilor

Aminoacizii n exces traverseaz bariera hematoencefalic (BHE)

n conditii normale, sistemul transportor al leucinei transport prin

BHE aminoacizi ramificati (AAR): leucin, izoleucin, metionin,
valin si mai putin aminoacizi aromatici (AAA): triptofan si
fenilalanin.

n IHC, predomin transportul prin BHE de metionin si triptofan.

Hiperinsulinismul secundar (insulina este hormon cu efect anabolizant)

stimuleaz captarea si metabolizarea AAR la nivelul musculaturii
striate, cu scderea concentratiei lor plasmatice.
 Raportul AAR / AAA scade sub 1 n insuficienta hepatic (valoarea
normal a raportului este aproximativ 3).
Metionina si triptofanul se acumuleaz la nivelul SNC, exercitnd
efecte toxice:
* Triptofanul exercit un efect excitant direct si indirect (intestinal,
triptofanul este transformat n indoli si scatoli cu efecte neurotoxice -
inhib procesul respirator mitocondrial). Indolii pot fi transformati n
indolamine (dimetiltriptamina) cu efect halucinogen.
* Metionina induce tulburri ale proceselor metabolice neuronale n mod
direct (blocheaza ATP-ul) si indirect (intestinal se transform n
mercaptani cu efect deprimant asupra procesului respirator mitocondrial)

Prezenta n aerul expirat a mercaptanilor, formati n intestin din aac care

contin sulf (metionina) si ajunsi n circulatia general prin
anastomozele porto-sistemice, explic halena fetid (foetor hepaticus) a
pacientilor cu IH.
Teoria falsilor neurotransmittori sinaptici

n transmiterea influxului nervos intervin mediatori chimici: noradrenalina,

dopamina, acetilcolina, serotonina, aminoacizi cu rol excitator (acidul glutamic,
acidul aspartic), aminoacizi cu rol inhibitor (glicocolul, acidul -aminobutiric,
serotonina), prostaglandine, substanta P etc.

n IH apare o depletie de neurotransmittori care sunt nlocuiti de substante cu

actiune slab/nul de neurotransmittor sau cu substante cu efect blocant al
transmiterii sinaptice.

Efectul neurotransmittorilor adevrati inhibitori (GABA, serotonina) este

amplificat de prezenta falsilor neurotransmittori (octopamina).
Falsii neurotransmittori se formeaz:
- la nivel intestinal;
- la nivel cerebral.
* La nivel intestinal

IH - deficit de fenilalaninhidroxilaz si o scdere a dezaminrii oxidative a

fenilalaninei. n aceste conditii, din decarboxilarea fenilalaninei rezult tiramina
care la nivelul terminatiilor simpatice este transformat n octopamin care
nlocuieste dopamina (depletie de dopamin).

* La nivel cerebral
BHE devine permeabil pentru AAA (fenilalanin, tirozin) care se
acumuleaz n neuronii SNC. Cresterea fenilalaninei inhib tirozinhidroxilaza si
formarea dioxifenilalaninei (DOPA), precursorul noradrenalinei.Tirozina, sub
actiunea unei decarboxilaze trece n tiramin si apoi octopamin.

Depletia de dopamin si noradrenalin la nivelul SNC altereaz functia cilor

dopaminergice si noradrenergice.
* Afectarea cilor dopaminergice
- interesarea cilor dopaminergice determin afectarea functiei cilor
extrapiramidale (apar manifestri de tip parkinsonian);
- afectarea cilor dopaminergice tuberoinfundibulare, cu modificri functionale
ale axei hipotalamus-hipofiz;
* Afectarea cilor noradrenergice din hipotalamus, sistemul limbic, SRAA, cortex
cerebral si cerebel.

- modificri neurovegetative si endocrine, cu scderea capacittii de adaptare la

agresiuni diverse,
- tulburri neurologice;
- diminuarea strii de constient.

GABA este sintetizat prin decarboxilarea acidului glutamic sub actiunea

glutamatdecarboxilazei. n EH, exist dou surse de GABA:
- sursa endogen (sinteza GABA pleac de la acidul glutamic ce se formeaz din
acidul -cetoglutaric si NH3; n continuare, din acidul glutamic si NH3, n
prezenta ATP, se formeaz glutamina si apoi GABA);
- sursa intestinal (din acidul glutamic din colon, sub actiunea decarboxilazelor
bacteriene; datorit sunturilor porto-sistemice, GABA trece direct n circulatia
general si nu mai sufer procesul de transaminare hepatic).
 RGABA reprezint un complex format din trei receptori diferiti cu efect
inhibitor:
- receptorii GABAA (au ca ligand specific GABA);
- receptorii benzodiazepinici (au ca ligand specific benzodiazepinele
endogene si exogene; benzodiazepinele endogene se formeaz n colon sub
actiunea florei bacteriene asupra unor alimente); sinteza lor este
stimulat de hiperamoniemie si mangan;
- receptorii barbiturici (au ca ligand specific barbituricele).

Efectul inhibitor al acestor substante se exercit prin deschiderea

canalelor de clor, cu ptrunderea intracelular a unei cantitti crescute
de clor care duce la hiperpolarizarea membranei si inducerea strii de
inhibitie.
Teoria intoxicatiei cu acizi grasi cu lanturi scurte

IH - crestere a concentratiei de acizi grasi cu lanturi scurte (acid butiric,

acid valeric si acid octanoic) - se formeaz n colon prin degradarea
bacterian a polizaharidelor - scad activitatea ATP-azei Na/K, cu
cresterea nivelului Na intracelular.

EH apare ca efect al nsumrii efectelor toxice ale aminoacizilor,

amoniacului, acizilor grasi cu lanturi scurte, excesului de GABA,
benzodiazepinelor endogene si sintezei de falsi neurotransmittori
sinaptici, precum si ca urmare a dezechilibrelor acido-bazice,
hidroelectrolitice, cresterii permeabilittii BHE pentru anumite
substante, modificrilor cardiohemodinamice si renale ce caracterizeaz
diversele forme de insuficient hepatic.