InfoMed

www.info.umfcluj.ro

Tipuri de studii 2
Evaluarea eficientei terapeutice Conf.Dr.Tudor Drugan
Obiective

1
3 Trial clinic randomizat

Principiile metodologice ale unui eseu

2 terapeutic

3 Planul general: tipuri

4 Protocolul unui trial

www.themegallery.c InfoMed
 Introducere

Aprecierea eficienei unei terapii se poate

realiza n cercetarea clinic ncepnd de la
studiul observaional.
ntr-un astfel de studiu se prezint modificrile
n patologia nregistrat ntr-o anumit populaie
n urma utilizrii unui nou preparat
scderea mortalitii n pneumonia pneumococic de
la 85 la 15% n urma introducerii penicilinei

www.info.umfcluj.ro InfoMed
 Trial clinic randomizat
Este o tehnic de cercetare clinic menit s
aprecieze efectul i/sau gradul de tolerare a
unei terapii ntr-un cadru metodologic extrem de
restrictiv.
Evaluarea eficienei se realizeaz prin
compararea evoluiei:
unui grup de pacieni care primete tratamentul vizat,
cu un grup de martori care primete placebo (agent
inert, nedifereniabil organoleptic de preparatul activ)
sau un tratament de referin.

www.info.umfcluj.ro InfoMed
James Lind 1716-1794
 James Lind a alocat
Dou portocale i dou lmi
Dou pahare de cidru
Dou pahare de oet
Dou pahare dintr-un elixir ?
Dou mirodenii i usturoi
Dou pahare de ap de mare

Celor 12 pacieni cu scorbut de pe nava sa

InfoMed
 James Lind a observat c:
Pacienii care au primit portocalele i lmile
i-au regsit starea de sntate n cteva zile
i au putut s i i ajute pe ceilali care au
continuat s fie bolnavi

InfoMed
 Trial clinic randomizat
Comparabilitatea grupelor este asigurat de la
nceputul studiului prin:
metoda randomizrii (tragerii la sori)
iar meninerea comparabilitii prin:
Metoda orb , Metoda dublu orb, Metoda triplu orb

www.info.umfcluj.ro InfoMed
www.themegallery.com InfoMed
 Control stric metodologic
Probleme etice
experiment pe om
obligatoriu liber consimit
Problemelor de cost:
financiare,
timp,
energie,
etc.

www.info.umfcluj.ro InfoMed
 Trialuri terapeutice sau preventive

Trialul preventiv evalueaz modul n care un

agent terapeutic/procedur reduce riscul
apariiei mbolnvirii la cei indemni de boal la
momentul iniierii studiului.
Pot fi luai n studiu indivizi cu risc normal pentru
mbolnvire sau cu risc crescut
exemplu: n condiiile testrii unui vaccin.
Spre deosebire de trialul terapeutic care
ntotdeauna se realizeaz pe subieci (indivizi),
trialurile preventive pot fi conduse pe grupe
populaionale.
www.info.umfcluj.ro InfoMed
TRIALUL CLINIC - FAZE

www.themegallery.com InfoMed
 Trial de faza I
Prima etapa pe subiecti umani, de obicei
sanatosi
Numar redus
Studiaza:
dozarea
efectele adverse
Datele rezultate sunt folosite pentru faza a doua

www.info.umfcluj.ro InfoMed
 Trial de faza II
Studiu comparativ
Numar redus de participanti, rar randomizati
Studiaza:
efectul pricipal
efectele secundare
dozarea
efectele adverse

www.info.umfcluj.ro InfoMed
 Trial de faza III
Trialul clasic

www.info.umfcluj.ro InfoMed
 Trial de faza IV
Dupa inregistrarea si aprobarea utilizarii medicamentului de catre
autoritati
Efectele pe termen lung ale tratamentului

www.info.umfcluj.ro InfoMed
PRINCIPIILE METODOLOGICE
ALE UNUI TRIAL TERAPEUTIC
construcie, realizare, analiz

www.info.umfcluj.ro InfoMed
 Definirea exact a scopului
Scopul poate s rspund la una din urmtoarele
ntrebri:
Noul tratament este mai eficient ca produsul de
referin? (situaie unilateral)
Care e mai bun din cele dou tratamente? (situaie
bilateral)
Care este cea mai buna schema terapeutica?
Se reuseste reducerea frecventei unui efect advers,
complicatii?

www.info.umfcluj.ro InfoMed
 Definirea grupelor de pacieni
Grupul de referin sau populaia de studiu
populaia la care vor fi aplicate rezultatele trialului.
Eantionul
Grupul asupra cruia se aplic expunerea propus de trial.
Selecia :
Talia eantionului la nceputul studiului
Asigurarea continuitii participrii n eantion pentru a furniza rezultate pn la
ncheierea studiului.

Eantionul odat definit, subiecii trebuie s fie pe

deplin informai:
scopul trialului,
procedurile studiate,
posibilele riscuri/beneficii
pentru a-i da acordul semnat pentru participarea
n trial. www.info.umfcluj.ro InfoMed
 Criterii
Criterii de incluziune privind
Boala luat n studiu (forme clinice, criterii de diagnostic)
Bolnavul vrst, sex etc.
Criterii de excluziune
pentru a evita ambiguitile de selectare ale subiecilor participani i
privesc:
Boala
antecedente privind factorii luai n studiu.
eventuale contraindicaii pentru tratamentul luat n studiu
Nu se vor lua n studiu pacieni cu o mare mobilitate (exemplu: studeni sau nomazi)
pentru un trial cu o lung durat de desfurare
Tratamente asociate care pot interfera cu efectul tratamentului luat n studiu

Clauza ambivalenei
bolnavii trebuie s poat primi i s accepte s primeasc oricare din
tratamentele prevzute de studiu.

www.info.umfcluj.ro InfoMed
 Modaliti de comparare
Subiecii luai n studiu trebuie s fie
comparabili
asemntori din toate punctele de vedere: boal,
mediu, tratamente asociate), unica deosebire fiind
tratamentul luat n studiu.
Repartiia n diversele grupe de tratament, se va face
numai dup ce subiecii i-au dat acordul pentru
participare i au fost declarai eligibili.
Dac aceste deziderate sunt ndeplinite, eseul
se consider CONTROLAT.

www.info.umfcluj.ro InfoMed
 Considerente metodologice

Orice alt mod de comparatie in trialului clinic

trebuie considerat inacceptabil pentru c poate
crete riscul erorilor sistematice.
Astfel, n cazul comparatiei istorice, un grup spitalizat
i tratat cu un anumit agent terapeutic este comparat
cu un grup de dimensiuni i structur identic,
internat n acelai spital dar tratat ntr-o epoc
anterioar cu o alt procedur terapeutic.

www.info.umfcluj.ro InfoMed
 Trial deschis
Este dificil sau uneori imposibil s se conceap
un trial orb, atunci cnd procedeul terapeutic
privete modificri substaniale n stilul de via
(exerciii fizice, diet, fumat) sau proceduri
chirurgicale.
n aceste cazuri se recurge la construcii simplu
orb sau trialuri deschise, n care att subiectul
din grupul de studiu ct i investigatorul
cunoate modul de atribuire a terapiei pe grupe.
Pentru cele dou cazuri din urm trebuie luate
msuri speciale pentru eliminarea potenialelor
erori sistematice de observare.
www.info.umfcluj.ro InfoMed
 Iesirea
Trebuie de asemenea prevzute proceduri de
iesire rapid n cazul n care eventual se
observ la subieci efecte secundare alarmante.

www.info.umfcluj.ro InfoMed
 Meninerea complianei

Meninerea complianei pacienilor prin

selectarea celor interesai i aplicarea
mijloacelor de monitorizare a complianei
fie de declarare individual,
dozare de principii active sau metabolii n produsele
biologice ale subiecilor luai n studiu
este a doua msur de protejare a calitii
rezultatelor

www.info.umfcluj.ro InfoMed
 Respectarea planului de lucru
Elementele care in
de planul de lucru
sunt puse la punct
din faza
conceptual
Plan de lucru
FEZABIL ca timp si
scopuri
Keep It Simple ... !
Dac este i
posibil
InfoMed
PLANUL GENERAL

Tipuri de trialuri

www.info.umfcluj.ro InfoMed
 Trialul cu grupe paralele

Este cea mai frecvent modalitate de abordare.

Pacienii sunt repartizai prin tragere la sori n
dou (sau mai multe) grupe, fiecrei grupe i se
administreaza o singur schem terapeutic de-
a lungul ntregii cercetri.
Exist posibilitatea testrii mai multor scheme
terapeutice

www.info.umfcluj.ro InfoMed
 Trialul cu grupe paralele

Avantaje: este cea mai simpl modalitate de

realizare a unui eseu i se preteaz la cea mai
simpl modalitate de prelucrare statistic.
Inconveniente: variabilitatea rezultatelor
obinute (interindividuale) necesit un mare
numr de subieci n grupele de studiu.

Trialul cu grupe
paralele

www.info.umfcluj.ro InfoMed
 Trialul cu grupe paralele

A Trialul cu 2 grupe
O paralele

A Trialul cu 2 grupe
B paralele

S1
O Trialul cu 4 grupe
S2 paralele
S3

www.info.umfcluj.ro InfoMed
 Trialul ncruciat sau crossover
Atribuie fiecrui pacient luat n studiu ambele
scheme terapeutice prestabilite pentru
comparare.
Subiectul este propriul su martor. Tragerea la
sori decide ordinea administrrii tratamentelor.
Necesit administrarea terapiei pentru o scurt durat
de timp cu o perioad intermediar de washout
(splare) ntre cele dou tratamente pentru ca efectul
rezidual al primului tratament s nu se suprapun peste
cel de-al doilea tratament (inclusiv efectul psihologic)

Trialul
crossover

www.info.umfcluj.ro InfoMed
 Trialul ncruciat sau crossover
Avantaje:
prin compararea intra-individual se ctig n puterea
testelor aplicate
variabilitatea de rspuns al unui subiect la dou
tratamente diferite este mai mic dect variabilitatea de
rspuns a doi subieci diferii.
Inconveniente:
Necesit o patologie stabil n timp
Necesit criterii de evaluare stabile pentru a evita
subiectivismul
Necesit criterii de evaluare a rezultatelor independent de
rezultatul obinut prin tratamentul precedent (un tratament
ineficace poate duce la majorarea aprecierii rezultatului
celui de-al doilea tratament) www.info.umfcluj.ro InfoMed
 Trialuri pentru scheme terapeutice

O
S1
S2

O O S1 O S1 S2
S1 S2 O 9 posibiliti => reducere prin mozaic S1 S2 O
S2 S1 S2 S2 O S1

O O S1 S2 S3
S1 S1 S2 S3 O
16 posibiliti => reducere prin mozaic S2 S3 O S1
S2
S3 S3 O S1 S2

www.info.umfcluj.ro InfoMed
 Trialul secvenial
Se utilizeaz n situaia n care recrutarea
pacienilor este dificil, dar exist un criteriu de
evaluare rapid disponibil.
Evaluarea se face pe msura obinerii
rezultatelor de la fiecare pereche de subieci
luai n studiu.
Trialul este ntrerupt imediat ce se poate pune
n eviden o diferen semnificativ, adic n
momentul cnd diferena de eficacitate atinge
un nivel prestabilit.
Trialul secvenial

www.info.umfcluj.ro InfoMed
 Trialul secvenial
Avantaje:
este uor de meninut interesul pacienilor (n general
nu exist pierdui din vedere); se realizeaz o
economie financiar i de timp prin posibilitatea
ntreruperii eseului la apariia diferenei ntre
tratamente.
Inconveniente:
nu se poate aplica dect un singur criteriu de
evaluare; necesit stabilirea de perechi comparabile
(uneori deosebit de dificil de realizat).

www.info.umfcluj.ro InfoMed
 Criteriile de evaluare
Se alege un criteriu principal care trebuie s
corespund obiectivului trialului terapeutic.
Acesta trebuie s rspund exigenelor de msurare
De calitatea definirii criteriului principal de evaluare
depinde calitatea datelor culese, deci implicit
calitatea interpretrii rezultatelor.
Pentru a profita de realizarea unui trialse pot
stabili i criterii secundare, n vederea studierii
unor alte evenimente biomedicale.

www.info.umfcluj.ro InfoMed
 Criteriile de evaluare
Efectul msurat se va interpreta n funcie de variaia
criteriului major.
Trebuie rezistat tentaiei de a profita de trial n sensul
urmririi a numeroase criterii care nu rspund
problemelor puse n formularea ipotezei i ngreuneaz
derularea acestuia, adesea n detrimentul criteriului
principal.
Criteriul/criteriile de evaluare nu se schimb de-a lungul
trialului, chiar dac apar modaliti ce par mai
disponibile sau mai rapide.
Momentul/momentele msurtorilor trebuie predefinite
n protocolul trialului i respectate n mod identic la
ambele grupe, chiar dac la una din modalitile
terapeutice frecvena msurtorilor pare nejustificat.
www.info.umfcluj.ro InfoMed
 Definirea modului de analiz i
apreciere a comparaiei

Care va fi tipul de analiz efectuat?

Una la sfritul trialului
Intermediare la intervale prestabilite.
Care vor fi testele statistice aplicate?
Cum vor fi luai n consideraie eventualii factori
prognostici?

www.info.umfcluj.ro InfoMed
PROTOCOLUL UNUI TRIAL
TERAPEUTIC www.info.umfcluj.ro InfoMed
 Protocolul unui eseu terapeutic

Trebuie s fie detaliat, precizia n elaborarea sa

condiionnd calitatea studiului care urmeaz a
fi ntreprins.
Toate caracteristicile trialului trebui consemnate
n scris

www.info.umfcluj.ro InfoMed
 Protocolul unui trial terapeutic
Introducere: date de baz descriind problema
medical i terapia studiat
Scopul: definirea clar a scopului i obiectivelor
Metod: descrierea planului general de
comparare
Definirea subiecilor (criterii de incluziune i
excluziune) cu semntura de consimire a
pacientului pentru fiecare subiect individual al
studiului

www.info.umfcluj.ro InfoMed
 Protocolul unui trial terapeutic
Calculul taliei eantionului detaliile de calcul
trebuie s figureze n protocol
Modalitile de tragere la sori:
cnd (dup ndeplinirea criteriilor de eligibilitate i ct
mai trziu cu putin, chiar nainte de aplicarea
terapiei);
cum (liste de cifre aleatoare, asistat de calculator);
tip (echilibrat, stratificat)

www.info.umfcluj.ro InfoMed
 Protocolul unui trial terapeutic
Tratamentele:
Tratamentul studiat: mod de procurare, caracteristici
fizico-chimice i farmacologice, mod de prescripie
Placebo sau tratamentul de referin: mod de
procurare, comparabilitate cu tratamentul studiat
(privind caliti fizico-chimice aspect, gust etc.)
Tratamente asociate: lista preparatelor autorizate,
circumstane de administrare, lista preparatelor
interzise.

www.info.umfcluj.ro InfoMed
 Protocolul unui trial terapeutic
Bilan iniial: lista examinrilor necesare la
includerea sau respingerea factorilor prognostici
care vor fi studiai n trial
Criterii de evaluare a efectului terapeutic:
precizri privind modul de culegere a datelor;
criteriul principal; criterii secundare
Modul de supraveghere al derulrii trialului: toi
subiecii vor fi supravegheai n acelai mod, la
aceleai intervale pn la ncheierea studiului.
Se precizeaz: ritmul i natura examinrilor de
control.
www.info.umfcluj.ro InfoMed
 Protocolul unui trial terapeutic
Analiza datelor
Metodologia analizei statistice cuprinde: evaluarea
rolul hazardului, a erorilor sistematice i a factorilor
de confuzie ca explicaii alternative pentru rezultatele
nregistrate.
Trebuie precizat atitudinea fa de pierduii din
vedere (se ine cont de postulatul: odat randomizai
obligatoriu analizai).
Nici un subiect inclus ntr-un grup de studiu nu se
omite de la analiz; dac nu se gsete o alt soluie
sunt considerai ca nonrspunztori la tratament

www.info.umfcluj.ro InfoMed
 Protocolul unui trial terapeutic
Criterii de ntrerupere a trialului:
Beneficiu clar la o apreciere de etap a rezultatelor
prin nalta semnificaie statistic a testelor, corelat cu
contextul clinic
Tratamentul pune n pericol subiecii luai n studiu.

www.info.umfcluj.ro InfoMed
 Protocolul unui trial terapeutic
Protocolulului i se anexeaz urmtoarele documente:
Lista persoanelor responsabilizate
Calendarul activitilor
Caiet de observaii cu:
datele de identificate a subiecilor;
datele de includere n eseu;
rezultatele bilanurilor succesive;
Fi de informare destinat pacienilor
Lista cu semnturile de consimmnt
Avizul comisiei de etic, coninnd precizri privind
strategia de control a calitii eseului n decursul derulrii
n vederea proteciei subiecilor luai n studiu

www.info.umfcluj.ro InfoMed
www.themegallery.com InfoMed