I.
Un medicament biologic este un produs
a carei subst activa este o subst biologica
-> este o subst produsa sau derivata dintr-
un organism viu si pentru a carei analiza de
calitate sunt necesare o combinatie de
teste fizio-chimice si biologice, precum si
cunoasterea procedeului sau de fabricatie
si de control.
Biotehnologia reuneste ansamblul de
tehnici care utilizeaza molecule sau
structuri ale tesutului viu ( tesuturi, celule)
pt conceperea sau producerea subst active
pt industria medicamentului.
Medicamentele tintite sunt obt prin sinteza
chimica, dar care au fost atasate de
componente provenite din sistemul biologic.
O prima caract a med biologice consta in
aceea ca 63% din med b sunt prescrise
pentru prima data in spital iar o treime din
ele au uz strict spitalicesc. Excluzand
insulinele si vaccinurile, 84% din aceste
tratamente sunt realizate initial sau
sitematic in cadru spitalicesc.A doua caract
este aceea ca med contemporane de tip
drug target au ca accesibilitate categ ft
inguste de populatie, in general pacienti
suferind de deficite genetice.
Vaccinurile pt uz uman sunt preparate care
contin substante antigenice avand prop de
a induce la om o imunitate activa si
specifica impotriva agentului infectios sau a
toxinei acestuia sau a antigenului produs.
Imunoserurile de origine animale pt uz
uman sunt preparate lichide sau liofilizate,
continand imunoglobuline sau fragmente,
obtinute din serul sau plasma animalelor
provenite de la dif specii, imunizate.
Anticorpii monoclonali au structura
moleculara identica sintetizati in linii de
culturi de celule murine nemuritoare. Sunt
produsi de o linie celulara uniforma dpdv
genetic si au fost denumiti de aceea
anticorpi m, fiind molecule de inalt specifice
considerate ca ar putea exercita o actiune
tintita, constituind instrumente utile in
terapie.
Fractiuni proteice din sange – sunt
izolate din sangele uman si fol in terapie pt
situatii care impun refacerea rapida a
volumului sanguin si prezinta actiuni
diverse: anticoagulanta, coagulanta, adezivi
tisulari. Pentru producerea insulinei, s-a
ajuns la dezvoltarea tehnologiei ADN
recombinat, prin inserarea genei care
codifica lantul polipetidic al insulinei cu
ajutorul unui vector de clonare in genomul
bacteriei E-coli.
Insulina – hormon pancreatic
hipoglicemiant de natura polipeptidica.
Med cu enzime digestive- produse
opoterapice care contin enzime digestive
de la provenienta animala cu rol in
facilitarea digestiei
II Cap2. Medicamente imunologice
Imunitatea reprez capacitatea de aparare a
organismului fata de agenti externi (virusuri,
bacterii) ca si fata de propriile molecule si
celule degradate sau modificate.Sistemul
imun are capacitatea de a distinge intre
celulele proprii si cele straine organismului.
Caract fundamentale ale sistemului imun
sunt : cap de discriminare intre self si non-
self, cap de disc intre antigene dif si
memorie imunologica.
Mecanismele apararii imune – de care
dispune organismul mamiferelor se
grupeaza in 2 categ: imunitatea umorala –
realizata prin intermediul anticorpilor,
sintetizati in principal de limfocite B si
imunitatea celulara – realizata prin
intermediul limfocitelor T citotoxice.
Antigenul este definit ca fiind o substanta
non-self cu o molecula cu greutatea de
peste 10kDa, impotriva careia organismul
declanseaza un rasp imun cu anticorpi
specifici.
Anticorpii reprez molecule glicoproteice sau
ancorate in membrane unor limfocite,
capabile sa recunoasca sis a se combine
specific cu antigenele.
Reactia antigen-anticorpi se bazeaza pe
procesul de recunoastere dintre antigen si
anticorpii sai specifici si se realizeaza prin
zonele lor de complementaritate prin
legaturi necovalente.
Imunitatea dobandita implica asigurarea de
catre sistemul imun a protectiei impotriva
unor agenti patogeni in urma contactului
direct cu acestia.
Tipuri de imunizare: I naturala – reprez
inducerea protectiei efective impotriva unor
microorganism in urma raspunsului imun in
cursul bolii si I artificial – inducerea
memoriei imunologice in urma introducerii
in organism a unor germeni patogeni
modificati sau produsi ai acestora.
Tipuri de imunitate dobandita: naturala –
pasiva cu anticorpi materni si active
(contact cu microorganismele in timpul
vietii) si artificial : activa (vaccinare) , pasiva
(serumizare).
Vaccinuri clasice de uz uman:
Def: Conform Farmacopeei Romane ed a
X, supliment 2006 (Vaccinia ad usum
humanum) , vaccinurile pt uz uman sunt
preparate care contin subst antigenice
avand prop de a induce la om o imunitate
active si specifica impotriva agentului
infectios sau a toxinei acestuia sau a
antigenului produs de acesta.
Antigenul continut intr-un vaccine poate fi :
un microorganism intreg supus unor op de
atenuare – vaccinuri complete, component
ale microroganismului – vaccinuri
incomplete, o gena care codifica
exprimarea antigenului introduce in
genomul virusului Vaccinia – vaccinuri cu
vector recombinant.
Conditii imunologice pt eficienta unui
vaccin: sa determine un rasp imun, care sa
se materializeze in instalarea memoriei
imunologice; memoria imunologica
specifica trb sa se refere la
microorganismul cu care s-a realizat vacc;
antigenele vaccinale trb sa fie bine
purificate; efectele secundare pe termen
scurt si lung sa fie minime.
Calitatile generale necesare vac
Sa induca o stare solida si prelungita de
protective, cu riscuri nule sau minime,
legate de efecte secundare nedorite sau
complicatii, sa impiedice colonizarea si
multiplicarea periferica a agentului
pathogen sis a restranga pericolul
raspandirii infectiei la contactii neimunizati;
sa fie disponibil in cantitati suficiente si la
un prêt accesibil sis a poata fi administrat
printr-o metodologie simpla si de preferinta
nedureroasa.
Tipuri de vaccinuri
Vaccinuri complete bacteriene sau virale
atenuate – se obt prin cresterea microorg in
conditii special de cultura, care-I modifica
virulent. Confera o protective de lunga
durata, deoarece expunerea persistent ;a
antigen confera o imunogenicitate ft buna.
Vaccinuri complete bacteriene sau virale
inactivate – se obt prin tratarea chimica a
tulpinii de microorg cu formaldehida sau alti
agenti alchilanti sau prin iradierea ei.
Imunogenicitatea este mai slaba, de aceea
aceste vacc necesita mai multa administrati
(rapeluri).
Vacc cu vectori recombinati – categorie
recenta, se bazeaza pe transfectia de gene
in vectori virali sau bacterieni. Genele
transfectate codifica antigenele microrog
patogene respective, obtinandu-se vectori
recombinati utilize ca microorg vaccinale.
Vaccinuri incomplete – alc din component
antigenice ale microorg, se admin sub
forma de macromolecule purificate,
capabile sa stimuleze raspunsul imun.
Vaccinuri sintetice – constituite din
polipetide component ale moleculelor
antigenice. Prin cuplarea acestor molecule
cu un purtator neimunogen poate stimuli
sistemul imun, inducand un rasp imun
complet.
Vaccinuri fara antigen – utilize anticorpi
anti-idiotip care reproduce configuratia
determinantului antigenic produs in
organism, urmarindu-se vaccinarea
impotrova unor micrororg ft periculoase
(HIV).
Vaccinuri bacteriene
Conform FR X, se prezinta ca suspensii, cu
opacitate variabila, in lichide colorate sau
incolore sau aproape incolore sau liofilizate.
Concentratia in bacteria vii sau inactivate
exte exprimata in unitati nationale de
opacitate.
Anatoxinele bacteriene
Conform FR X, sunt preparate din toxine
prin reducerea toxicitatii lor la un nivel
nedecelabil sau prin neutralizarea complete
a acestei toxicitati utilizand metode fizice
sau chimice, dar care pastreaza in acelasi
timp prop imunogene adecvate.
Anatoxinele pot fi lichide sau liofilizate,
purificate si adsorbite.
Vaccinurile virale
Conform FR X, sunt preparate din virusuri
cultivate pe animale, pe oua embrionate, pe
culture celulare sau tesuturi coresp sau pe
culture de cellule modif genetic. Pot fi
lichide de opacitate variabila in fct de modul
de prep sau pot fi liofilizate.
Vaccinuri mono si polivalente
Vacc care confera imunitate impotriva unui
singur tip de germeni se numesc v
monovalente
Vacc care confera imunitate impotriva a
doua sau mai multe tipuri de germeni se
numesc vacc polivalente. Exista combinatii
de vacc polivalente ce reunesc mai multe
tipuri ale aceluiasi microorg.
Formularea vaccinurilor
Vacc subunitare sau inactivate necesita
adjuvanti specifici in scopul de a induce un
rasp immunologic asemanator infectiei
naturale. Astfel, formularea unui vacc
modern este esentiala pt eficacitatea sa, iar
adjv folositi trb sa fie compatibili cu calea de
administrare si complementari cu antigenul.
Adjuvantii vaccinali sunt reprez de orice
component care este adaugat antigenului pt
a-I amplifica cap de a induce raspuns
immunologic. Mai recent au fost introduce
cu success cateva categ de adjv :
complexe imunostimulatorii, lipozomi,
virozomi. Acestea au rol de vehicule cu
eliberare treptata a antigenelor vaccinale si
s-au dovedit a fi adjv eficienti.
Adjuvanti pe baza de aluminiu
Hidroxidul de aluminiu a fost mult utilize in
industrie, mai ales pt ca este ieftin si
considerat inofensiv. Activ sa este atribuita
caract sale fizice, incluzand suprafata sa
mare de adsorbtie, de schimb, precum si
morfologia particulelor. Acestea cauzeaza
inflamatie la locul inocularii si in unele
cazuri s-a obs formarea de granuloame. Ele
stimuleaza in principal raspunsul imun
similar cu cel mediat de limfocitele T-helper.
Adjuv pe baza de ulei mineral
S-au dovedit a fi extreme de puternice, fiind
utilize actual preponderant in productia de
vacc de uz veterinar. In general, uleiurile
minerale sunt adjuvanti mult mai puternici
decat uleiurile vegetale, mai mult uleiurile
minerale nu sunt metabolizate de organism,
ramanand in tesuturi timp indelungat.
Complexele imunostimulatorii
Elaborarea si utilizarea ISCOM ca adjuv
vaccinali reprez un pas semnificativ inainte
de formularea vaccinurilor, acestea evitand
o serie de deficient ale adjv traditionali.
Iscom sunt compuse din cholesterol,
fosfosfolipide si saponide din quillaja
associate hidrofob.In urma imunizarii cu
vaccinuri formulate cu Iscom, raspunsul
imun este mai intai detectat in nodulii
limfatici drenori.
Sisteme de eliberare a antigenelor
1.Lipozomi – sunt microparticule utilize de
industria farm de peste 30 ani, inainte de a
li se recunoaste capacitatea de adjv
vaccinal. Sunt vezicule sferice cu pereti
alcatuiti dintr-un bistrat lipidic, pe baza de
fosfolipide si steroli.In ei pot fi incapsulate
protein antigenice sau chiar structure
corpuscular cum sunt : bacteria inactivate
sau attenuate.
2.Microparticule – sunt de asemenea
sisteme de transport si cedare promitatoare
pt industria de vaccinuri a viitorului. Ele sunt
microsphere de poliesteri alifatici. Marele
avantaj al acestora consta in biosecuritatea
lor ridicata, utilize lor ca adjv vaccinali de uz
uman fiind aprobata de FDA in Statele
Unite.Viteza de eliberare a antigenului
poate fi modulate prin raportul celor doi
monomeri.
Alte ingrediente ale vaccinurilor
Adsorbanti – vacc pot fi adsorbite pe hiroxid
de aluminiu, fosfat de aluminiu , fosfat de
calciu.
Conservanti antimicrobieni – sunt utilize pt
a impiedica aletarea preparatului sau pt a
evita efectele nedorite ca urmare a unei
contaminari microbiene a vacc, in timpul
utilize sale. Nu se incorporeaza in prep
liofilizate.
Dipozitii generale privind productia
vaccinurilor
Conform FR X, metoda de productie
utilizata pt un vaccin dat trb sa permita
obtinerea intr-un mod constant de loturi
comparabile cu cel al carei efecacitate
clinica si sigurajnta a fost demonstrata la
om. Vacc trb sa fie lipsite pe cat posibil de
subst recunoscute ca provoaca reactii
toxice, alergice sau alte reactii nedorite la
om
Productia vaccinurilor clasice
Substraturile pt multiplicarea micrororg –
corespund prevederilor mentionate in
Farmacopee sau in lipsa acestora, celor
hotarate de Autoritatea component.
Loturile de samanta – tulpina de bacterie
sau de virus utiliz intr-un lot de samanta
primar este identificata prin istoric, inclusive
prin info asupra originii si a manipularii sale
ulterioare.
Mediile de cultura – nu trb sa contina subst
recunoscute ca provoaca reactii toxice,
reactii alergice sau alte reactii nedorite la
om. In mediile de c poate fi utiliz serul
animal aprobat (dar nu cel uman), dar
mediul final utiliz pt mentinerea culturilor
celulare in timpul multiplicarii virale nu trb
sa contina ser animal, daca nu se prevede
astfel.Mediile de c pot contine un indicator
de pH si antibiotic aprobate intr-o conc
minima eficace.
Ambalarea vaccinurilor- lotul final – se
face prin repartizarea aseptic a vracului
final in recipient sterile cu inchidere etansa,
care sa previna orice contaminare. Se
evalueaza aspectul, gradul de adsorbtie pt
vacc adsorbite, stabilitatea.
Conservarea vacc – se conserva ferit de
lumina, daca nu la temp de 3-5 grade C.
Vacc adsorbite lichide nu trb sa fie
congelate.
Controlul calitatii vaccinurilor
Det pe animale – trb sa fie realizate astfel
incat sa se utilize un nr cat mai mic de
animale sis a se reduca la minim orice
durere.
Det fizio-chimice – vacc trb sa corespunda
det prevazute in monografiile specific,
incluzand urm parametrii: pH
(potentiometric), adjuvant ( se det continutul
sau sa fie in limite), aluminiu ( max 1,25
mg/doza umana unitara), calciu (max 1,3
mg/doza umana), formaldehida libera –
max 0,2 g/L in lotul final, continut in apa pt
vacc liofilizate, volum extractibil – vacc trb
sa corespunda prevederilor ref la V
extractibil.
Etichetarea vaccinurilor (pe eticheta se
mentioneaza) : denumire prep., referinta
care identifica lotul final; doza umana
recomd. si calea de admstr.; conditii de
conservare; data expirarii; denum. si
concen. tuturor conservantilor
antimicrobieni; denum antibioticelor,
adjudvantilor, aromatizant. prezenti in
vaccin; denum. tuturor subst. susceptibile si
stabilizantilor de a provoca reactii
secundare precum si contraindicatiile ptr
urilizarea vaccinului; in cazul liofilizate se
mentioneaza si denum. sau compozitia
precum si volumul lichidului ce trb adaugat,
perioada in care vaccinul trb. utilizat dupa
reconstituire.
Vaccinuri obligatorii. Esalonarea vacc.
de-a lungul vietii individului repezinta
schema de vaccinare sau calendarul
vaccinarilor. Vaccin. incluse in schema
difera de la tara la tara in functie de
patologia specifica, de incidenta si
gravitatea bolilor. Exista vacc. care se
admins. curent si vacc. admins. selectiv ptr
grupe de risc.
Administrarea vaccinurilor la nivelul
mucoaselor Atat admns. subcutanata cat
si cea instramusculara prezinta dezavan.
major care induc raspuns imunologic slab.
Admins. la nivel de mucoasa cum ar
fii(nazala, oculara, pulmonara). Pana in
prezent, admins. vaccinurilor vii atenuate
pe mucoase s-a realizat cu succes in
medicina veterinara. Este important de
subliniat faptul ca toate mucoasele organ.
sunt interconect. printr-un sistem imun
comun si ca la admst. vacc. la niv. unei
singure mucoase are loc stimularea imuna
a tuturor mucoaselor org.
Calendarul vaccinarilor la copii si nou
nascuti
Vacc. impotriva hepatite B (in maternitate)
in primele 24 h.
BCG ( bacillus calmette-guerin) se
administreaza in primele 4-7 zile.
Vacc. impo. difteriei, tetanosului, tusei
convulsive, hepatitei B si poliomielitei- in
primele 2 luni.
Vacc. impo. difteriei, tetanosului, tusei
convulsive, si poliomielitei se adminis. la 4
luni.
Vacc. impo. difteriei, tetanosului, tusei
convulsive, hepatitei B si poliomielitei se ad.
la 6 luni.
Vacc. impo. difteriei, tetanosului, tusei
convulsive si poliomielitei – se admin la 12
luni.
Vacc. impo. rujeolei, rubeolei, oreonului se
ad. la 13-15 luni
Schema nationala de vaccinare
V Anti diftero-tetanic pediatric si anti rujeolic
se adimn. la 7 ani cls I in Campanii
scolare.
Anti-poliomielitic oral si anti hepatita B
virala se admin. la 9 ani cls III in Campanii
scolare.
Anti difteric si BCG (anti tuberculozic) se
ad. la 14 aninumai in colectiv. in care se
stab. de catre specialisti ca se impune
necesitatea vacc. nationala de vaccinare.
Anti rubeolic la 14 ani numai ptr fete si anti
diftero-tetanic dupa 14 ani se adms. La24
ani apoi din 10 in 10 ani.
Vacc. divalente diftero-tetanice contin
anatoxina purificata si tetanica purificata .
adjudvant este fosfat de aluminiu
Vacc trivalente diftero-tetanica contin in
plus suspensie de bordetella sau atigene
pertussis. Se utilizeaza pentru profilaxia
difteriei, tusei convulsive si a tetanosului.
Ex. INFANRIX ( pro. Belgia). Institutul
cantacuzino produce vaccin combinat
diftero-tetano pertussis adsorbit.
Vacc. polivalente ex.
TETRAXIM ( pro. Franta) anti tetanic anti
tuse convulsiva.
TETRACT-HIB prod. Franta anti tetanica
anti meningitic.
Vacc. antirujeolice monovalente sau
polivalente cu componenta antirujeolica
PROQUAD prod. Franta vacc. trivalent
antirujeolic anti rubeolic si varicelic la copii
de peste un an. PRIORIX prod. Romania
vacc. viu atenuat trivalent anti urlian
antirujeolic si anti rubeolic.
Vacc. anti polio IMOVAZ POLIE prod.
franta vacc. monovalent antipoliomielitic
inactiv cu administrare injectabila.
OPVERO prod. Franta idem imovaz dar cu
administrare orala.
Vacc. anti hepatita B
Exista 2 tipuri: vacc. obtinute din plasma
sanguina a persoanelor cronic infectate cu
virus hepatitic si vacc. recombinare obtinute
prin transfectia unei gene virale codificand
un polipeptid antigenic intr-o celula de
drojdie. Ambele vacc contin ca adjavanti
hidroxid/fosfat de Al.
Virusul hepatitei virale B este un virus
anvelopat cu material genetic ADN
bicatenar, apartinan familie
Hepadnaviridae.
Imunizarea prin vacc ramane cea mai
sigura modalitate de protectie in cazul
hepatitei virale B. Sunt inca pe piata farm.
vacc. apartinand celor 2 generatii
conceptuale.
Ex. ENGERIX B ptr copii 10 ptr adulti 20
microgr prod. Belgia contine antigene
purificate ale virusului hepatitei B.
EUVAX-B pediatric sau adult prod. Polonia
contine antigene purificate ale virusului
hepB.
Vacc. terapeutic este considerat potential
terapeut Heptavax B., constant dintr-o
combinatie de antigene virale produse prin
tehnologia ADN recombinat in culturi de
celule de insecte.
Vacc. antirubeolic RUDIVAX contine virus
viu atenuat rubeolic.
Vacc. pentru profilaxia tuberculozei
Vacc. BCG contine masa basteriana
liofilizata de bacili Calmette-Guerin. Se
admins. la nou-nasut inceput cu varsta de 4
zile.
Vaccinuri recomandate ptr persoanele
aflate in zone cu risc infectios specific.
Vacc. anti hepatita A- sunt recom. ptr
pers. aflate in zone de risc (hepatita
endemica, cadre medico-sanitare sau de
intretinere etc .) ex. AVAXIM 160 U prod.
Franta ptr adulci si 80 U ptr copii vaccin cu
formaldehida. VAQTA prod. romania vaccin
cu antigen viral.
Vaccinuri antirabice- pentru subiectii
expusi riscului de contaminare ex.
RABIPUR prod. Germania vacc. antirabic
inactivat. VERORAB prod. Franta
Vacc.anti herpes zoster- recom. ptr pers
peste 50 ani previne herpesul zoster si
nevralgia post-herpetica. Ex. ZOSTAVAX
prod. Franta.
Vaccinuri anti papiloma-virus anti
cancerului de col uterin. Se recomanda ptr
prevenirea leziunii genitale precanceroase,
a cancerului cervical determinat de
papilomavirusurile umane. Ex.CERVARIX
prod. Belgia si SILGARD prod. Anglia
amabele sunt indicate pentru administrarea
la femeile intre 16 si 26 ani.
Vacc recomandate calatorilor
Vaccin impotriva febrei galbene
ex.STAMARIL prod. Franta contine virus viu
atenuat al febrei galbene.
Vacc. imp. Febrei tifoide VACCIN
TIFOIDIC SUBCUTANAT prod. Romania;
TYPHERIX prod. Belgia.
Vacc. impotriva dizenteriei VACCIN
DIZENTERIC VIU ORAL VADIZEN prod.
Cantacuzino ptr profilaxia si tratamentul
dizenteriei
Vacc. contra encefalitei de capuse
ENCEPUR adulti/copii prod. Germania- Se
recomn. ptr imunizarea activa impotriva
encefalitei cauzate de virusul TBE, transmis
prin muscatura de capuse.
Vaccinurile Antigripale -se recomanda in
special pentru persoanele cu risc. in
sezonul pre-epidemic.
Etapele producerii vacc.
antigripale :Recoltarea virusului ;
caracterizarea virusului; selectarea tulpinii
vaccinale OMS; confirmarea eficacitatii
vaccinale la nivel local; Virusurile gripale
selectionate se cultiva pe oua embrionate
conform standardelor.

Vacc conventionale antigripale.

Majoritatea vacc. actuale, comercializate pe
piata farmaceutica mondiala sunt vacc.
inactive, avand o capacitate de protejare in
aproximativ 70% din pacientii vacc, din
palierul de varsta intre 14-60 ani. Pentru
pacientii cu varste peste 60 si copii cei mai
expusi riscului de complicatii in cazul
imbolnavirilor, vacc actuale nu sunt eficace.
Acestea prezinta avantajul de a induce atat
un raspuns imun local cat si unul imediat
celular. Totusi ele mentin dezavantajele
vacc inactive desi usureaza model de
administrare.

Strategii moderne de prevenire a

infectiei gripale.
Virusurile gripale A reprezinta o provocare
importantaptr sanatatea populatiilor imane
si o cauza preputuua de alerta. Antigenele
utilizate ptr prepararea vacc actuale
reprezinta proteinele virale cele mai expuse
mutatiilor- hemaglutininele. Conceptele
moderne in elaborarea acestor vaccinuri
iau in consideratie si antigene virale cu
structura mai stabila. Hemaglutininele sunt
glicoproteine de suprafata virala cu ajutorul
carora virusul se ataseaza pe colula gazda,
permitant intrarea acestuia in celula.

De aceea, anticorpii anti hemaglutinine pot

media cu mare eficienta neutralizarea
virusului. Aparitia sporadica a unor virusuri
gripale noi cu potential pandemic constituie
o amenintare de secole pentru intreaga
civilizatie umana. Partea slaba a strategiei
este faptul ca vacc. cele mai eficiente sunt
cele care contin proteina cea mai expusa
mutatiilor.