Boala trofoblastică gestaţională:

Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare,

tratament şi urmărire†
M. J. Seckl1, N. J. Sebire2, R. A. Fisher1, F. Golfier3, L. Massuger4 și C. Sessa5,
din partea Grupului de lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice*
1
Department of Cancer Medicine; 2Department of Histopathology, Charing Cross Gestational Trophoblastic Disease Centre, Charing Cross Hospital
Campus of Imperial College London, Londra, Marea Britanie; 3Centre de Référence des Maladie Trophoblastiques, Hospices Civils de Lyon, Lyon,
Franţa; 4Department of Obstetrics and Gynaecology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nijmegen, Olanda; 5Oncology Institute of
Southern Switzerland, Ospedale San Giovanni, Bellinzona, Elveţia

Acest ghid de practică clinică este recunoscut de către

Societatea Japoneză de Oncologie Medicală

Incidenţă şi epidemiologie Caseta 1. Măsurarea hCG

Boala trofoblastică gestaţională (BTG) acoperă o gamă hCG este alcătuită dintr-o subunitate alfa comună pentru toţi
hormonii glicoproteici, inclusiv pentru hormonul luteinizant (LH)
largă de afecţiuni, de la molele hidatiforme completă şi hormonul de stimulare tiroidiană (TSH), şi o subunitate beta
(MHC) şi parţială (MHP), care sunt tulburări premaligne, specifică. În consecinţă, testele de identificare a hCG utilizează
până la mola invazivă malignă, coriocarcinom (CC) şi anticorpi îndreptaţi împotriva subunităţii beta. În sarcină, această
forme foarte rare: tumora trofoblastică de situs placentar/ subunitate este de regulă intactă şi devine hiperglicozilată în special
tumora trofoblastică epitelioidă (TTSP/TTE). Formele în timpul trimestrului întâi. Dimpotrivă, hCG asociată cu cancerul
poate exista sub forme/fragmente diverse, inclusiv subunităţi beta
maligne de boală alcătuiesc împreună categoria tumorilor
libere, cu peptid C-terminal, hiperglicozilate. De aceea, este esenţial
sau neoplasmelor gestaţionale trofoblastice (NGT). În ca testul folosit pentru identificarea hCG la pacientele cu cancer să
Marea Britanie, toate cazurile de NGT sunt înregistrate poată măsura la fel de bine toate formele de hCG beta. Există în
la nivel naţional, iar aspectul lor histologic este analizat prezent multe teste de identificare a hCG disponibile pe piaţă, care
într-un laborator central. Se estimează că incidenţa sunt foarte bune pentru evaluarea hCG din sarcină, dar capacitatea
MHC este de 1-3:1000 de sarcini, iar incidenţa MHP este lor de fi la fel de eficiente în cancer nu a fost încă demonstrată.
Mai multe rapoarte au sugerat că unele teste nu reuşesc să identifice
de 3:1000 sarcini, alte ţări occidentale raportând date toate izoformele/ fragmentele de hCG sau supraevaluează/
asemănătoare [1]. BTG pare să fie mai frecventă în Asia subevaluează semnificativ prezenţa anumitor izoforme. Aceste
decât în America de Nord sau Europa. Această diferenţă fenomene pot duce la rezultate fals-negative şi, în plus, există mai
poate fi provocată de discrepanţele dintre datele obţinute multe teste în cazul cărora rezultatele fals-pozitive reprezintă o
din mediul intraspitalicesc şi din populaţia generală, de problemă importantă. Clinicienii trebuie să cunoască posibilitatea
disponibilitatea analizelor efectuate într-un laborator central existenţei acestor probleme, iar atunci când valorile hCG nu sunt
concordante cu tabloul clinic, se recomandă repetarea determinării
sau ar putea reflecta influenţe alimentare sau genetice. La hCG prin altă metodă. Atunci când se suspectează un rezultat fals-
fetele foarte tinere (< 16 ani) se observă un risc crescut pozitiv, evaluarea hCG urinare poate fi utilă deoarece moleculele cu
de sarcină molară, dar acest tip de sarcină este asociat în reactivitate încrucişată prezente în sânge, responsabile de rezultatele
fals-pozitive, nu ajung decât foarte rar în urină. Prin urmare, un test
urinar pozitiv pentru hCG exclude posibilitatea unui rezultat seric
fals-pozitiv. Mai multe detalii despre testele de cuantificare a hCG
*Adresă de corespondenţă: ESMO Guidelines Working Group, şi monitorizarea în BTG sunt disponibile în ref. [1].
ESMO Head Office, Via L. Taddei 4,
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia; principal cu vârsta maternă înaintată (> 45 ani) [1]. După
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org
o sarcină molară, riscul ulterior de MHC sau MHP creşte
†
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor
cu aproximativ 1%. După două sarcini molare, riscul de
terapeutice: iulie 2013.

© M. J. Seckl 2013. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014. Acest articol este o traducere a articolului Gestational trophoblastic disease: ESMO Clinical
Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat în Annals of Oncology 00: 1-12, 2013. doi:10.1093/annonc/mdt345
M. J. Seckl et al.
apariţia a celei de-a treia mole este de 15%-20% şi nu se
reduce prin schimbarea partenerilor.
Frecvenţele CC şi TTSP sunt mult mai neclare,
deoarece aceste tipuri de boală trofoblastică pot apărea
după orice tip de sarcină. CC se dezvoltă după aproximativ
1:50 000 sarcini, în timp ce datele recente sugerează că
TTSP ar reprezenta 0,2% dintre cazurile de BTG din Marea
Britanie [2]. De asemenea, riscul de BTG se poate asocia
cu factori hormonali, deoarece femeile cu menarhă după
vârsta de 12 ani, cu flux menstrual redus şi care au utilizat
în trecut contraceptive orale prezintă un risc crescut. În
plus, riscul ulterior de apariţie a afecţiunilor maligne după
o molă hidatiformă (HM, hydatidiform mole) a fost asociat
în cazul unora dintre seriile de paciente cu contraceptivele
orale, dacă nivelurile de gonadotropină corionică umană
(human chornionic gonadotrophin, hCG) erau încă
ridicate la momentul iniţierii contraceptivelor [1]. Acest
hormon este esenţial pentru diagnosticarea, managementul
şi monitorizarea ulterioară a BTG, iar în Caseta 1 sunt
prezentate detalii despre hCG şi cuantificarea acestuia.
Diagnosticare, genetică/ biologie moleculară
şi anatomo-patologie
Diagnosticare
MHC şi MHP debutează de obicei cu sângerări vaginale în
primul trimestru de sarcină. Caracteristicile clinice raportate
în trecut, de exemplu anemia, creşterea dimensiunilor uterine,
pre-eclampsia, hiperemeza, hipertiroidismul şi detresa
respiratorie, sunt rare în prezent [3], datorită introducerii
ecografiei de rutină la începutul sarcinii. În primul trimestru
nu se observă semnele ecografice caracteristice pentru MHC
în al doilea trimestru, reprezentate de existenţa unei mase
neomogene („furtună de zăpadă”), fără dezvoltarea unui
făt şi cu chisturi ovariene ale tecii luteinice, iar ecografia
nu poate stabili diagnosticul cu precizie [4]. Într-adevăr,
procentul rezultatelor fals-pozitive şi fals-negative este mare
în cazul ecografiei, în special în cazul MHP, iar examinarea
histologică este esenţială pentru stabilirea unui diagnostic
corect [4]. Toţi produşii de concepţie proveniţi din sarcini
neviabile trebuie examinaţi histologic, indiferent de
rezultatele ecografice [5].
Cea mai sigură metodă de evacuare este dilatarea şi
chiuretajul prin sucţiune (D+C) sub control ecografic,
pentru a se asigura evacuarea adecvată a conţinutului
uterin şi evitarea perforaţiilor uterine [1]. O parte dintre
femeile care suferă o întrerupere de sarcină spontană sau
indusă medical prezintă sarcini molare nediagnosticate
anterior. Deoarece examinarea histologică nu constituie
o investigaţie de rutină, diagnosticul de BTG poate fi
amânat, ceea ce determină o morbiditate semnificativ
mai mare [6]. Examinarea histologică după fiecare avort
nu este practică şi probabil că este mai indicată o simplă
măsurare a nivelurilor urinare şi serice de hCG la 3-4
2
săptămâni după tratament pentru a verifica revenirea la
normal [6]. Toate femeile diagnosticate cu sarcină molară
necesită monitorizarea atentă a hCG pentru identificarea
eventualelor recidive ale bolii sau a malignizării acesteia,
evidenţiate de menţinerea constantă sau de creşterea
nivelurilor de hCG la 2 sau 3 determinări consecutive
(vezi Caseta 1 pentru detalii despre testarea hCG) [1]. Nu
este recomandată repetarea biopsiei pentru confirmarea
transformării maligne din cauza riscului de hemoragii care
pun în pericol viaţa.
Celelalte forme maligne ale BTG, CC şi TTSP/TTE pot
fi mult mai dificil de diagnosticat, deoarece boala se poate
dezvolta la mai multe luni sau chiar ani după o sarcină
precedentă, iar modalităţile de prezentare sunt foarte variate.
Deşi apar frecvent modificări ale menstruaţiei, acestea nu
sunt prezente în toate cazurile. De aceea, măsurarea hCG
este esenţială pentru orice femeie aflată la vârstă fertilă,
cu boală metastatică inexplicabilă. În această afecțiune,
în care există o vascularizație foarte bogată, biopsierea
leziunilor este extrem de riscantă în absența capacităţii
de control al hemoragiilor, iar efectuarea acesteia nu este
obligatorie înainte de iniţierea chimioterapiei. Totuşi, dacă
se poate practica o excizie completă, materialul prelevat
poate furniza confirmarea histologică a diagnosticului şi
baza analizelor genetice (vezi mai jos).
Genetică/ biologie moleculară
MHC sunt de regulă diploide şi au origine androgenică,
aproximativ 80% dintre acestea fiind rezultatul duplicării
genomului haploid al unui singur spermatozoid, în timp
ce 20% iau naştere din fertilizarea unui ovul de către
doi spermatozoizi (Figura 1A şi B). În ambele cazuri,
cromozomii materni se pierd înainte de fertilizare sau la
scurt timp după aceea. Totuşi, deşi în MHC ADN-ul nuclear
este în întregime patern, ADN-ul mitocondrial rămâne de
origine maternă [1].
Dovezi recente sugerează că unele paciente cu MHC
recidivată prezintă MHC diploidă biparentală (BiMHC)
în locul formei androgenice tipice de MHC (AnMHC)
(Figura 1C). În aceste cazuri, fenotipul molar este cauzat de
o afecţiune autozomal recesivă, mola hidatiformă familială
recurentă (FRHM, familial recurrent HM) care predispune
femeile la avorturi repetate, de obicei MHC. Această
afecţiune se asociază cu mutaţiile a două gene: NLRP7 şi,
mai rar, KHDC3L. Deşi femeile cu AnMHC recurentă pot
avea naşteri normale la următoarele sarcini şi pot benefia
de fertilizarea in vitro convenţională, femeile cu FRHM au
şanse mici să obţină o sarcină normală, cu excepţia cazurilor
în care primesc ovule de la persoane neafectate [7].
MHP sunt aproape întotdeauna triploide, de obicei ca
rezultat al fertilizării unui ovul aparent normal de către
doi spermatozoizi sau uneori de către un spermatozoid
diploid (Figura 1D). Existenţa MHP diploide este incertă,
majoritatea cazurilor raportate reprezentând mole complete
3 Boala trofoblastică gestaţională: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire
diagnosticate greşit, avorturi hidropice sau sarcini gemelare.
Deşi majoritatea sarcinilor molare sunt MHC diploide
sau MHP triploide, au fost raportate anomalii numerice
şi structurale atât în MHC, cât şi în MHP. În plus, MHC
şi uneori MHP, se pot asocia cu o sarcină gemelară cu
un făt geamăn normal [8]. Continuarea unor astfel de
sarcini gemelare duce la naşterea unor copii sănătoşi în
aproximativ 40% din cazuri, fără o creştere evidentă a
riscului de malignizare [8].
Pentru că BTG post-molară este tratată mai mult pe baza
diagnosticului clinic, nu a celui anatomo-patologic, ţesutul
tumoral este rareori disponibil pentru analize genetice.
Totuşi, atunci când există ţesut prelevat de la nivelul BTG,
genotipul va reflecta caracteristicile sarcinii cauzatoare,
având cromozomi materni şi paterni dacă tumora îşi are
originea într-o sarcină la termen, avort hidropic sau MHP,
dar având exclusiv cromozomi paterni dacă sarcina de
origine a fost o MHC. Deoarece intervalul scurs între
sarcina cauzală şi diagnosticarea BTG este important
pentru stabilirea prognosticului, genotiparea poate fi utilă
mai ales la pacientele cu sarcini multiple [1]. Informaţiile
genetice pot fi importante şi pentru diagnosticul diferenţial
dintre tumorile gestaţionale şi non-gestaţionale, de exemplu
cancerele pulmonar şi gastric, care pot avea uneori un aspect
de CC, dar al căror genotip este similar cu cel al pacientei
[9]. Aceste CC non-gestaţionale răspund adesea iniţial la
terapiile administrate în BTG, dar evoluţia lor este gravă
întotdeauna, reflectând evoluţia ţesuturilor de origine [1].
Anatomie patologică
Toate formele de BTG se dezvoltă din elemente ale
placentei umane normale; MH plus CC şi TTSP/TTE
reprezintă alternativele anormale ale trofoblastului vilozitar
şi, respectiv, extravilozitar (interstiţial). Majoritatea MHC
şi MHP au caracteristici morfologice specifice, dar se
recomandă ca suspiciunile de BTG să fie raportate de către
specialişti histopatologi cu experienţă. MHC prezintă o
arhitectură vilozitară caracteristică, asociată cu hiperplazia
anormală a trofoblastului, hipercelularitate stromală,
resturi nucleare stromale şi vase sanguine vilozitare
colabate (Figura 2A). Dimpotrivă, în MHP apare distrofia
hidropică a vilozităţilor, având vili cu forme anormale
diseminaţi şi pseudoincluziuni trofoblastice şi hiperplazie
trofoblastică neuniformă (Figura 2B) [10]. Diferenţierea
morfologică dintre avortul non-molar, în special cel asociat
cu anomalii cromozomiale, şi MHP poate fi uneori dificilă,
putând fi necesare teste de laborator auxiliare, inclusiv
imunocolorarea cu p57KIP2 (negativă în MHC), analiza
ploidiei prin hibridizare in situ sau citometrie în flux sau
genotipare moleculară. În plus, genotiparea poate fi utilă
pentru identificarea BiMHC asociate cu FRHM, deoarece
majoritatea nu pot fi diferenţiate anatomo-patologic
de AnMHC tipică [11]. Din păcate, nu există trăsături
histologice sau imunohistochimice care să poată anticipa
cu precizie care paciente vor dezvolta ulterior BTG
persistentă (BTGp)/NTG şi, de aceea, toate MH trebuie să
fie monitorizate cu ajutorul valorilor hCG.
CC (Figura 2C) sunt tumori epiteliale maligne care
sintetizează hCG, diferenţiate către un fenotip de trofoblast
vilozitar, având de regulă o zonă necrotică centrală şi o
arhitectură caracteristică bifazică alcătuită din celule
asemănătoare citotrofoblastului şi zone multinucleare,
pleiomorfe, asemănătoare sinciţiotrofoblastului. CC
intraplacentare sunt rare, dar reprezintă probabil sursa
CC metastatice, care aparent iau naştere după sarcini
necomplicate duse până la termen. TTSP (Figura 2D)
este echivalentul malign al trofoblastului interstiţial
extravilozitar din zona de implantare şi formează leziuni
uterine cu hemoragii şi necroze mai reduse, generând
şi niveluri mai reduse de hCG decât CC. Histologic, se
observă aglomerări şi straturi infiltrante de trofoblast
monomorf de tip interstiţial, cu pleiomorfism şi activitate
mitotică moderate, care exprimă lactogen placentar
uman (hPL) şi alţi markeri specifici pentru trofoblastul
extravilozitar. A fost raportată o variantă specifică a TTSP
cu hialinizare specifică şi un profil imunohistochimic uşor
diferit, TTE, care se consideră că are o evoluţie clinică
asemănătoare cu cea a TTSP [12].
Stadializare şi evaluarea riscului
Indicaţii pentru tratament
După chiuretajul prin aspiraţie al unei MHP, pacientele
trebuie să primească profilaxie anti-Rhesus D. După orice
MH, debutul transformării maligne, denumită BTGp sau
NTG post-molară, este indicat aproape întotdeauna de
valori în platou sau în creştere ale hCG (Tabelul 1). În
Marea Britanie, acest fenomen se observă după 15% dintre
MHC şi după 0,5%-1% dintre MHP [1]. În alte ţări, aceste
rate pot fi mai mari, posibil din cauza diferenţelor dintre
testele de cuantificare a hCG și criteriilor hCG folosite
pentru diagnosticarea NTG, a lipsei datelor demografice
pentru populaţia generală sau, mai puţin probabil, din cauza
unei diferenţe reale în biologia bolii. Protocolul specific de
monitorizare a hCG diferă de la o ţară la alta, dar principiile
sunt similare. În Marea Britanie, sunt măsurate valorile
serice și urinare ale hCG o dată la două săptămâni până
la normalizare, iar apoi se cuantifică lunar hCG urinar [1].
De asemenea, durata monitorizării după ce hCG atinge
nivelurile normale variază de la o ţară la alta, reflectând
incertitudinile legate de importanţa unui risc foarte mic
de recidivă a bolii după normalizarea hCG. Femeile care
finalizează schema propusă în Marea Britanie au un risc de
boală neidentificată estimat la 1:2000 [13], dar riscul este
deja foarte redus după obţinerea primei valori normale a
hCG, chiar şi în cazul MHC. Indicaţiile folosite în Marea
Britanie pentru iniţierea chimioterapiei sunt enumerate în
Tabelul 1 şi sunt în mare parte similare cu cele ale Federaţiei
Internaţionale de Obstetrică şi Ginecologie (FIGO) [14].
M. J. Seckl et al. 4

Pierderea Dublarea cromozomilor

cromozomilor materni paterni

MHC monospermatică

Diploidizare

MHC dispermatică

Ovul de la o persoană cu mutaţii

NLRP7 sau KHDC3L MHC diploidă biparentală

MHP dispermatică

Figura 1. Originea genetică a sarcinilor molare. (A) MHC monospermatice iau naştere în urma pierderii genomului nuclear matern
înainte sau după fertilizare şi a dublării genomului patern. Aceşti diploizi androgenetici sunt produşi de concepţie 46,XX, 46, YY, care
se consideră că nu sunt viabili. (B) MHC dispermatice apar atunci când doi spermatozoizi fertilizează un ovul din care s-a pierdut
genomul nuclear matern. Aceşti produşi de concepţie androgenetici diploizi pot fi 46, XX sau 46, XY. (C) MHC biparentale apar la
femei homozigote sau heterozigote pentru mutaţiile NLRP7 sau KHDC3L. Aceşti produşi de concepţie biparentali au un fenotip de
MHC şi pot fi 46, XX sau 46, XY. (D) MHP dispermatice sunt rezultatul fertilizării unui singur ovul de către doi spermatozoizi. Aceşti
produşi de concepţie triploizi diandrici pot fi 69, XXX, 69, XXY sau 69, XYY.

Situaţia întâlnită cel mai frecvent este cea caracterizată
de niveluri constante sau în creştere ale hCG, dar poate
fi vorba şi despre diagnosticarea tisulară a CC sau despre
diseminarea către alte organe. Totuşi, experienţa noastră din
Marea Britanie sugerează că este puţin probabil să se obţină
o remisiune spontană a bolii dacă hCG este > 20000 UI/l la
1 lună după evacuarea molei hidatiforme (care se asociază
cu un risc crescut de perforaţie uterină) sau dacă există
metastaze pulmonare sau vaginale > 2 cm (leziunile mai
mici pot regresa spontan) [1]. În plus, în Marea Britanie, se
5 Boala trofoblastică gestaţională: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire

Figura 2. Microfotografii care ilustrează diverse forme histologice de BTG. (A) molă hidatiformă completă. (B) molă hidatiformă
parţială. (C) coriocarcinom şi (D) tumoră trofoblastică de situs placentar. Toate se caracterizează prin forme anormale de proliferare
trofoblastică, asociate cu vilozităţi corionice dismorfice în cazul MHC şi MHP, și cu absenţa vilozităţilor şi invazie trofoblastică
anormală în cazul CC şi al TTSP. (Amplificare originală X40, X20, X200 şi, respectiv, X100).

Tabelul 1. Indicaţiile chimioterapiei după stabilirea diagnosticului
de BTG utilizate în Marea Britanie
Indicaţiile chimioterapiei
Niveluri constante (în platou) sau în creştere ale hCG după evacuarea
Sângerări vaginale importante sau semne de hemoragie
gastrointestinală sau intraperitoneală
Semne histologice de coriocarcinom
Semne de metastaze cerebrale, hepatice sau gastrointestinale sau
opacităţi radiografice de > 2 cm pe radiografia toracică
Niveluri serice de hCG ≥ 20000 UI/l la > 4 săptămâni după evacuare,
din cauza riscului de perforaţie uterină
Niveluri crescute de hCG la 6 luni după evacuare, chiar dacă sunt în
continuă scădere (indicaţie omisă în prezent [15])
a
Nivelurile constante sau în creştere sunt definite prin cel puţin patru
valori echivalente ale hCG în ultimele 3 săptămâni (zilele 1, 7, 14 şi
21) şi, respectiv, prin două creşteri consecutive ale hCG de cel puţin
10% în ultimele 2 săptămâni (zilele 1, 7 şi 14).
iniţiază chimioterapia pentru a ajuta la oprirea hemoragiilor
masive care necesită transfuzii sanguine, chiar dacă nivelul
hCG este în scădere. Este interesant de remarcat că date
recente au contrazis recomandările FIGO şi cele folosite în
Marea Britanie, conform cărora femeile care continuă să
prezinte scăderi ale hCG la 6 luni de la evacuarea uterină
necesită obligatoriu chimioterapie. Într-adevăr, hCG s-a
normalizat spontan la toate pacientele din această categorie
tratate numai prin monitorizare activă [15]. Astfel, această
indicaţie de chimioterapie a fost exclusă din ghidul folosit
în Marea Britanie.
Investigaţii pentru stadializare şi stratificarea
tratamentului după o sarcină molară
Majoritatea pacientelor care dezvoltă o NTG după o MH
sunt identificate devreme cu ajutorul monitorizării hCG şi
rareori sunt necesare investigaţii ample. Informaţiile care
contribuie la stabilirea terapiei pot fi obţinute din anamneza
clinică, examenul clinic, determinarea nivelului seric al
hCG şi o ecografie Doppler pelvină care confirmă absența
unei sarcini, măsoară dimensiunea/volumul uterului,
diseminarea bolii la nivelul pelvisului şi vascularizaţia
acesteia (Figura 3). Aceasta din urmă, evaluată cu
ajutorul indicelui Doppler de pulsatilitate, este un factor
independent de prognostic pentru rezistenţa la monoterapia
cu metotrexat (MTX) [16] şi este evaluată în prezent în
cadrul unui studiu clinic prospectiv. Metastazele pulmonare
sunt cele mai frecvente, de aceea este esenţială efectuarea
unei radiografii toracice [17]. Tomografia computerizată
(CT) a toracelui nu este necesară dacă radiografia
toracică (RXT) este normală, deoarece identificarea
micrometastazelor, care pot exista la aproximativ 40% din
paciente, nu influenţează evoluţia bolii [18]. Totuşi, dacă
se observă leziuni pe radiografia toracică, se recomandă
examinarea prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN) a
creierului şi tomografia computerizată a corpului (Figura
4) pentru excluderea unei diseminări mai largi a bolii care
să afecteze, de exemplu, creierul sau ficatul, ceea ce ar
influenţa dramatic managementul bolii.
M. J. Seckl et al. 6

Figura 3. Ecografie Doppler pelvină, ilustrând o NTG după o molă hidatiformă. (A) Înainte de chimioterapie. (B) După chimioterapie.
(Preluat după ref. [1], Copyright 2010, cu permisiunea Elsevier.)

Investigaţiile imagistice la pacientele cu NTG

După o molă hidatiformă După alt tip de sarcină
sau la recidivă
ECO Doppler pelvină
ECO Doppler pelvină
RMN pelvină
CT toracică/
Radiografie toracică abdominală
RMN cerebrală
*/- CT-PET

Met > 1 cm ? met

CT toracică Normală

Met >1 cm

RMN cerebrală Fără teste suplimentare

Figura 4. Algoritm pentru investigaţiile imagistice la pacientele cu NTG după o molă hidatiformă monitorizată cu ajutorul hCG (stânga)
sau după orice alt tip de sarcină (dreapta). ECO, ecografie; CT, tomografie computerizată; RMN, rezonanţă magnetică nucleară; PET,
tomografie cu emisie de pozitroni; -v, negativ; +v, pozitiv; met, metastaze

FIGO raportează date despre NTG cu ajutorul scorurilor
de prognostic şi al sistemelor de stadializare anatomică
(Tabelul 2) [19]. Începând din anul 2002, toţi medicii care
tratează NTG ar trebui să folosească acest sistem pentru a
permite compararea datelor. Scorul de prognostic anticipează
potenţialul de apariţie a rezistenţei la chimioterapia cu agent
unic cu MTX sau actinomicină D (ActD). Un scor de 0-6
indică un risc redus de rezistență, iar un scor ≥ 7 reflectă un
risc crescut. NTG cu scor ≥ 7 nu are aproape nicio şansă de
vindecare prin monoterapie şi necesită tratament cu agenţi
multipli. Stadializarea anatomică nu contribuie la stabilirea
terapiei, dar oferă informaţii suplimentare care îi vor ajuta
pe clinicieni să compare rezultatele din centre diferite.
Variabilele evaluate pentru obţinerea scorului de prognostic
includ: (i) volumul tumoral (nivelul hCG, dimensiunea
metastazelor şi numărul metastazelor), (ii) localizările bolii,
(iii) rezistenţa la chimioterapia anterioară şi (iv) durata bolii
de la sarcina precedentă (Tabelul 2) [19].
Investigaţii pentru stadializarea CC şi a TTSP/TTE
Femeile care prezintă un nivel crescut de hCG şi la care se
suspicionează o NTG (CC sau TTSP/TTE) după o sarcină
anterioară necesită investigaţii de stadializare mult mai
extinse, care vor include o tomografie computerizată cu
substanţă de contrast a toracelui şi abdomenului, RMN
cerebral şi pelvin, o ecografie Doppler pelvină. Aceste
paciente pot beneficia de o puncţie lombară pentru evaluarea
raportului dintre nivelurile hCG din lichidul cefalorahidian
7 Boala trofoblastică gestaţională: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire

Tabelul 2. Sistemul FIGO 2000 de evaluare a NTG

Factor de prognostic Scor
0 1 2 4
Vârsta (ani) < 40 ≥ 40 - -
Sarcina precedentă (SP) Molă Avort La termen -
Intervalul (de la finalul SP <4 4-6 7-12 >12
la iniţierea chimioterapiei,
în luni)
hCG (UI/l) < 103 103 -104 104 - 105 > 105
Numărul metastazelor 0 1-4 5-8 >8
Localizarea metastazelor Plămâni Splină şi rinichi Tractul GI Creier şi ficat
Dimensiunea celei mai mari 3-5 cm > 5 cm
tumori
Chimioteapie anterioară - - Monoterapie ≥ 2 medicamente
Scorul total al unei paciente se obţine prin adunarea scorurilor individuale ale fiecărui factor de prognostic. Risc redus, 0-6; risc înalt ≥ 7.
Pentru TTSP nu se va calcula scorul, în schimb este necesară stadializarea. Stadiul I, boală limitată la uter; stadiul II, boală diseminată în
pelvis; stadiul III, boală diseminată pulmonar şi/sau vaginal; stadiul IV, orice metastaze cu alte localizări, inclusiv hepatice, renale, splenice
şi cerebrale. (Reprodus [19] Copyright 2002, cu permisiunea Elsevier pentru Federaţia Internaţională de Obstetrică şi Ginecologie).

şi din ser. Dacă raportul este mai mare de 1:60, aceasta
sugerează existenţa afectării oculte a sistemului nervos
central [1]. În plus, atunci când diagnosticul clinic este
incert, se recomandă prelevarea unor fragmente tisulare
şi efectuarea analizei genetice pentru confirmarea originii
gestaţionale a tumorii prin prezenţa genelor paterne.
În cazul CC, scorul/sistemul de stadializare FIGO sunt
identice cu cele descrise mai sus. Totuşi, TTSP/TTE
au un comportament biologic specific, cu o sinteză mai
redusă de hCG, o creştere mai lentă, metastazare tardivă şi
chimiosensibilitate uşor redusă. În consecinţă, sistemul de
stabilire a scorurilor nu este valabil pentru TTSP/TTE, iar în
acest caz este utilizată stadializarea FIGO pentru adaptarea
intensităţii tratamentului (vezi mai jos). Unii investigatori
au început recent să folosească tomografia cu emisie de
pozitroni (PET)/CT, dar experienţa este încă limitată.
Se pare că aceste teste imagistice sunt mai utile în boala
recidivată pentru identificarea regiunilor care vor fi supuse
rezecţiei şi, la fel ca în cazul altor cancere, generează atât
rezultate fals-pozitive, cât şi fals-negative [1].
Managementul bolii cu risc redus
Aproximativ 95% dintre pacientele cu molă hidatiformă
care dezvoltă NTG au un risc redus (0-6). La femeile cu
boală în stadiul I, aparent limitată la cavitatea uterină,
rămâne controversat rolul celei de-a doua intervenţii D+C în
reducerea necesităţii chimioterapiei. Rezultatele din Marea
Britanie sugerează că această intervenţie este importantă
numai dacă nivelul hCG este < 5000 UI/l, iar boala este
localizată la nivelul cavităţii, nu în miometru. Într-adevăr,
eficacitatea redusă a celei de-a doua intervenţii D+C,
riscurile mici de apariţie a unei infecţii, de provocare a unei
hemoragii şi a perforaţiei uterine trebuie puse în balanță cu
rata de vindecare de aproape 100% şi siguranţa relativă a
chimioterapiei (analizată în [1]). Uneori, pacientele cu NTG
în stadiul I care nu mai doresc copii solicită efectuarea unei
histerectomii, însă există și situații în care este posibil ca
aceasta să nu excludă complet necesitatea chimioterapiei.
În consecinţă, tratamentul preferat pentru aproape toate
pacientele cu NTG cu risc redus este chimioterapia cu agent
unic cu MTX sau ActD. Au fost dezvoltate regimuri foarte
variate, care au indus remisiuni în 50-90% din cazuri în
studii nerandomizate, cele mai multe cu caracter retrospectiv
[20]. Această variabilitate reflectă diferenţele dintre dozele,
frecvenţele şi căile de administrare folosite, precum şi
dintre criteriile utilizate în selectarea pacientelor pentru
terapie [17]. Unii investigatori au argumentat că terapiile
mai intense, administrate zilnic timp de 5-8 zile o dată la
2 săptămâni, sunt superioare tratamentelor administrate o
dată la fiecare 2 săptămâni [21]. Alţii au sugerat că ActD
are o capacitate superioară de inducere a remisiunilor faţă
de MTX. Cele câteva studii clinice randomizate efectuate
pentru evaluarea acestor aspecte [22] nu au avut o putere
statistică adecvată şi au comparat regimuri care nu sunt
folosite frecvent la nivel internaţional [20]. În consecinţă,
a fost iniţiat recent un studiu randomizat internaţional mai
amplu, care va compara regimurile cu MTX folosite cel mai
frecvent în Europa/multe alte regiuni ale globului (Tabelul
3) şi în unele centre [MTX 0,4 mg/kg (maxim 25 mg) IV
z1-5 o dată la fiecare 2 săptămâni] [23] cu ActD 1,25 mg/
m2 IV o dată la 2 săptămâni. Este important de precizat că
pacientele la care eşuează terapia de linia întâi, de regulă
din cauza rezistenţei, pot primi tratament de salvare cu
chimioterapie de linia a doua şi uneori a treia, astfel încât
supravieţuirea generală (SG) este de aproximativ 100%
[23-25]. Deoarece supravieţuirea este atât de mare, pare
normală iniţierea terapiei cu agentul cu toxicitate minimă,
pentru reducerea expunerii pacientelor la tratamente mai
nocive.
Regimul de salvare alcătuit din MTX şi acid folinic
(MTX/AF) dezvoltat la Spitalul Charing Cross (Tabelul
M. J. Seckl et al.
3) este eficace, bine tolerat şi, spre deosebire de ActD,
nu determină căderea părului; de aceea, MTX/AF a fost
adoptat pe scară largă [24]. După o internare scurtă necesară
pentru identificarea eventualelor complicaţii hemoragice,
cele mai multe paciente pot fi tratate la domiciliu, de către
medicul lor de familie, sau în spitalul cel mai apropiat, în
funcţie de situaţia serviciilor medicale locale. Aproximativ
2% dintre femei prezintă ulceraţii orale, dureri oculare sau,
rareori, durere pleurală sau peritoneală din cauza serozitei
[24]. În timpul chimioterapiei, ar fi ideal ca nivelul hCG
să fie măsurat cel puţin o dată pe săptămână, astfel încât
să existe cel puţin două probe cu niveluri staţionare sau în
creştere pentru a permite identificarea precoce a rezistenţei
şi a necesităţii de modificare a terapiei. La pacientele care
dezvoltă rezistenţă la MTX/AF, trecerea la ActD sau la
chimioterapia cu combinaţii de agenţi în funcţie de nivelul
hCG (< 300 sau, respectiv, >300 UI/l) va vindeca aproape
toate celelalte paciente [25]. Se recomandă continuarea
chimioterapiei până la normalizarea hCG şi apoi încă
6 săptămâni (Figura 5). Această perioadă suplimentară
permite eliminarea tuturor celulelor tumorale reziduale
Tabelul 3. Regimul chimioterapic cu metotrexat şi acid folinic
pentru pacientele cu risc redus
Metotrexat (MTX) 50 mg prin injecţie intramusculară
repetată la fiecare 48 de ore, până la
administrarea unui număr total de 4 doze
Folinat de calciu 15 mg oral la 30 de ore după fiecare
(acid folinic) injecţie cu MTX
Ciclurile se repetă o dată la 2 săptămâni, adică în zilele 1, 15, 29 etc.
Nivelurile serice ale hCG (UI/l)
Evacuarea
uterină a MHC
Tratament
Iul. Aug.
Figura 5. Grafic al tratamentului în funcţie de markerul tumoral hCG, care prezintă o pacientă cu răspuns la chimioterapie pentru boala
cu risc redus. După evacuarea uterină a unei MHC, hCG a rămas la un nivel constant indicând o BGT persistentă/NTG și, din acest
motiv, pacienta a început să primească tratament cu metotrexat şi acid folinic (MTX/AF). Terapia a fost menţinută timp de 6 săptămâni
după normalizarea hCG (< 5 UI/l), conform indicaţiilor. (Reprodus după ref. [1], Copyright 2010, cu permisiunea Elsevier).
8
şi reducerea la minimum a riscului de recidivă [26].
Într-adevăr, date din studii nerandomizate sugerează
că reducerea terapiei de consolidare cu un singur ciclu
dublează riscul de recidivă [26]. Pe baza acestor date,
ghidurile olandeze au început să recomande trei cicluri de
consolidare în loc de două. Numai 30% dintre pacientele
cu scoruri de 5-6 se pot aştepta la vindecări cu ajutorul
terapiei cu risc redus [1]. În consecinţă, ar fi utilă adaptarea
sistemului FIGO de stabilire a scorurilor pentru a permite
identificarea iniţială a 70% dintre femeile acestui grup
care dezvoltă rezistenţă la MTX/AF şi administrarea unei
terapii mai intensive. În acest sens, ar putea fi util nivelul
vascularizaţiei identificat prin ecografie Doppler [16]. În
plus, date recente sugerează că femeile din această categorie
cu un nivel al hCG > 400000 UI/l au o probabilitate redusă
de vindecare cu MTX/AF şi ar trebui să primească încă de
la început un tratament cu agenţi multipli [27]. Alte strategii
promiţătoare de identificare a pacientelor cu rezistenţă
medicamentoasă încă din stadii precoce ale terapiei iniţiale
au utilizat nomograme şi analize cinetice ale hCG [28, 29].
Managementul NTG cu risc înalt
Pacientele cu scoruri ≥ 7 (Tabelul 2) au un risc crescut de
apariţie a rezistenţei medicamentoase, iar probabilitatea de
vindecare a acestora cu ajutorul chimioterapiei cu agent unic
este mică. Din acest motiv, au fost folosite mai multe terapii
diferite cu agenţi multipli, printre care se numără: MTX, AF
şi ActD (MFA); MZX, ActD, ciclofosfamidă, doxorubicină,
melfalan, hidroxiuree şi vincristină (CHAMOCA); MTX,
ActD şi ciclofosfamidă (MAC); etoposid, MTX şi ActD
6 săptămâni (3 cicluri de
tratament) cu hCG normal
Oct.
Sept.
Timp (luni)
9 Boala trofoblastică gestaţională: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire
Tabelul 4. Regimul chimioterapic EMA/CO pentru pacientele cu
boală cu risc înalt
EMA
Ziua 1
Etoposid 100 mg/m2 prin perfuzie iv în 30 de
minute
Actinomicină D 0,5 mg iv în bolus
Metotrexat 300 mg/m2 prin perfuzie iv în 12 ore
Ziua 2
Etoposid 100 mg/m2 prin perfuzie iv în 30 de
minute
Actinomicină D 0,5 mg iv în bolus
Regim de salvare cu acid 15 mg iv sau oral, o dată la 12 ore
folinic (începând de la până la administrarea unui număr total
24 de ore după iniţierea de patru doze
perfuziei cu metotrexat)
CO
Ziua 8
Vincristină 1 mg/m2 iv în bolus (maxim 2 mg)
Ciclofosfamidă 600 mg/m2 prin perfuzie iv în 30 de
minute
EMA alternează cu CO în fiecare săptămână. Pentru evitarea
intervalurilor prelungite dintre cicluri cauzate de mielosupresie,
poate fi uneori necesară reducerea EMA prin omiterea dozelor
intravenoase (iv) de etoposid şi actinomicină D din ziua 2.
(Reprodus după ref. [1], Copyright 2010, cu permisiunea Elsevier).
(EMA) şi altele [30]. La Spitalul Charing Cross, după
acumularea unei experienţe de mai mulţi ani, a fost dezvoltat
un regim alcătuit din EMA administrate săptămânal alternativ
cu ciclofosfamidă şi vincristină (CO; vezi Tabelul 4). Acest
regim a fost adoptat pe scară largă în toată lumea [30],
deoarece este eficace şi determină fenomene de toxicitate
pe termen scurt previzibile şi uşor de gestionat. Într-adevăr,
o comparaţie retrospectivă între MFA, MAC, CHAMICA
şi EMA-CO efectuată pe baza experienţei centrului
coreean pentru BTG a demonstrat rate ale remisiunilor de
63,3% (31 din 49), 67,5% (27 din 40), 76,2% (32 din 45)
şi, respectiv, 90,6% (87 din 96) [31]. Regimul EMA/CO
presupune o noapte de spitalizare o dată la 2 săptămâni şi
provoacă alopecie reversibilă. Are acţiune mielosupresoare
dar suportul oferit prin factorul de stimulare a coloniilor
granulocitare (G-CSF) permite menţinerea numărului de
neutrofile, a intensităţii tratamentului şi evitarea episoadelor
de neutropenie febrilă [1].
S-a raportat că SG după cinci ani la pacientele tratate cu
acest regim a variat între 75% şi 90% [31-33]. Pentru cele
272 de cazuri tratate la Spitalul Charing Cross între anii
1980 şi 1994, SG a fost de 86,2% [interval de încredere
95% (CI) între 81,9% şi 90,5%] [32]. Deşi aceste rezultate
sunt bune, prezenţa metastazelor hepatice sau cerebrale
s-a corelat cu o supravieţuire pe termen lung de numai
27% şi, respectiv, 70%, fiind de numai 10% în prezenţa
metastazelor cerebrale şi hepatice la aceeaşi pacientă
(prezentate în [1]). Majoritatea pacientelor cu evoluţii
Tabelul 5. Regimul TP/TE pentru NTG recidivată
Regim Mod de administrare
Ziua 1
Dexametazonă 20 mg oral (cu 12 ore înainte de paclitaxel)
Dexametazonă 20 mg oral (cu 6 ore înainte de paclitaxel)
Cimetidină 30 mg în 100 ml de SF, iv, în 30 de minute
Clorfeniramină 10 mg iv, în bolus
Paclitaxel 135 mg/m2 în 250 ml de SF, iv, în 3 ore
Manitol 10% în 500 ml, iv, în 1 oră
Cisplatină 60 mg/m2 în 1 l de SF, iv, în 3 ore
Post-hidratare 1 l SF + 20 mmol KCl + 1 g MgSO4, iv, în 2 ore
Ziua 15
Dexametazonă 20 mg oral (cu 12 ore înainte de paclitaxel)
Dexametazonă 20 mg oral (cu 6 ore înainte de paclitaxel)
Cimetidină 30 mg în 100 ml de SF, iv, în 30 de minute
Clorfeniramină 10 mg iv, în bolus
Paclitaxel 135 mg/m2 în 250 ml de SF, iv, în 3 ore
Etoposid 150 mg/m2 în 1 l de SF, iv, în 1 oră
SF, ser fiziologic; iv, intravenos. (Reprodus după ref. [1],
Copyright 2010, cu permisiunea Elsevier)
nefavorabile nu prezentaseră anterior mole hidatiforme,
nu fuseseră monitorizate prin nivelurile hCG şi, din acest
motiv, s-au prezentat cu boală diseminată. Acest stadiu de
boală la momentul prezentării s-a asociat cu decese cauzate
de complicaţii hemoragice sau metabolice în primele 4
săptămâni de la internare şi/sau înainte de administrarea
unei chimioterapii adecvate. Dacă aceste paciente sunt
excluse, supravieţuirea pacientelor cu metastaze cerebrale
este asemănătoare cu a celorlalte paciente [34]. Fenomenul
poate fi similar în cazul metastazelor hepatice; pentru cele
37 de paciente cu metastaze hepatice tratate între anii 1977
şi 2005 la spitalul Charing Cross, SG la 5 ani a crescut până
la aproximativ 50%, dar a fost de aproape 70% dacă s-au
exclus decesele precoce [35]. În afară de extensia bolii,
alţi factori asociaţi cu evoluţia nefavorabilă au inclus tipul
sarcinii precedente şi intervalul de timp scurs de la această
sarcină, precum şi utilizarea anterioară a chimioterapiei
(prezentate în [1]).
Pentru reducerea numărului de decese precoce în rândul
pacientelor cu boală în stadii foarte avansate, am observat
că iniţierea progresivă a chimioterapiei, cu doze reduse de
etoposid (100 mg/m2) şi cisplatină (20 mg/m2) în zilele 1
şi 2, repetate săptămânal timp de 1-3 săptămâni, a eliminat
această problemă. Într-adevăr, terapia de inducţie cu doze
mici de etoposid şi cisplatină, asociată cu testarea genetică
pentru excluderea CC non-gestaţional, a determinat
îmbunătăţirea SG pe termen lung până la peste 94% la
pacientele cu boală cu risc înalt [36]. Detalii suplimentare
despre managementul şi modificările tratamentului
necesare în cazul acestor paciente, precum şi despre alte
situaţii clinice dificile, de tipul metastazelor cerebrale sau
al insuficienţei pulmonare, nu fac obiectul lucrării de faţă,
dar sunt incluse în următoarele referinţe [34, 37].
M. J. Seckl et al.
La fel ca în cazul bolii cu risc redus, terapia se continuă
timp de 6 săptămâni după normalizarea valorilor hCG sau
8 săptămâni dacă există factori de prognostic negativ, de
exemplu metastaze hepatice sau cerebrale [1]. Ulterior,
pacientele sunt supuse din nou testelor imagistice pentru
documentarea aspectului post-terapeutic în vederea unor
comparaţii ulterioare. Nu este necesară extirparea maselor
reziduale deoarece aceasta nu reduce riscul de recidivă,
care este mai mic de 3% [1].
Managementul bolii rezistente la tratament
Aproximativ 20% dintre pacientele cu NTG cu risc înalt
vor prezenta progresia bolii în timpul chimioterapiei
primare sau după acest tratament, dar aceste femei au
totuşi o evoluţie bună, aproximativ 75%-80% dintre ele
fiind salvate [36]. Acest fenomen se datorează în parte
identificării precoce a recidivelor cu ajutorul monitorizării
hCG, în stadiul în care volumul tumorii este încă redus.
În plus, monitorizarea hCG permite identificarea
precoce a rezistenţei din timpul terapiei, care ar putea fi
observată şi mai devreme cu ajutorul nomogramelor şi al
modelelor cinetice [28, 29, 38]. La pacientele cu recidive,
examinarea PET cu 18-fluorodezoxiglucoză (FDG-PET)
poate identifica localizarea bolii active, facilitând rezecţia
chirurgicală şi vindecarea [39]. Timpul de înjumătăţire al
hCG este ≤ 48 de ore după intervenţia chirurgicală dacă
s-a reuşit extirparea completă a bolii [1]. Totuşi, dacă
intervenţia chirurgicală nu este posibilă sau scăderea
hCG nu este adecvată, au fost create sau adaptate mai
multe regimuri terapeutice de salvare folosite în tumorile
cu celule germinale [40]. La spitalul Charing Cross, am
dezvoltat un regim care asociază etoposid şi cisplatină
(EP) în alternanţă săptămânală cu EMA, din care este
omisă a doua zi de etoposid şi ActD [41]. Ratele de
supravieţuire depăşesc 80%, dar fenomenele de toxicitate
sunt semnificative [41], fiind necesare regimuri de salvare
cu toxicităţi mai reduse. S-a raportat că mai multe cazuri
de NTG rezistentă la tratament au răspuns şi/sau au fost
vindecate cu terapie cu paclitaxel ca agent unic sau în
combinaţii [42-45], sau cu gemcitabină şi capecitabină [46,
47]. Dintre aceste regimuri de tratament, pe baza datelor
non-randomizate, se pare că un regim dublu cu paclitaxel/
cisplatină şi paclitaxel/ etoposid, alternând o dată la două
săptămâni (TP/ TE; Tabelul 5) este mai bine tolerat decât
EP/EMA şi este eficace la pacientele cu NTG recidivată
şi/sau refractară [45]. Pornind de la aceste rezultate,
Societatea Internaţională de Studiu al Bolilor Trofoblastice
(ISSTD, International Society of the Study of Trophoblastic
Diseases) a propus recent un studiu clinic randomizat de
comparare a TE/TP cu EP/EMA pentru stabilirea terapiei
optime pentru pacientele cu recidive după terapii combinate
care nu au inclus cisplatină/paclitaxel, de tipul EMA/CO.
O altă abordare a pacientelor cu boală refractară
presupune administrarea chimioterapiei în doze mari şi
efectuarea unui transplant cu celule stem periferice. Totuşi,
10
vindecările nu sunt frecvente [48] şi este posibil să fie
necesară o selecţie mai bună a pacientelor pentru obţinerea
unor rezultate mai bune cu această abordare.
Managementul TTSP şi al TTE
TTSP diferă de CC, având o creştere mai lentă, dar şi o
metastazare tardivă, care afectează mai frecvent ganglionii
limfatici şi se asociază cu o sinteză redusă de hCG [1].
Totuşi, la fel ca și CC, poate apărea după orice tip de sarcină,
inclusiv după o molă hidatiformă parţială [49], şi debutează
de regulă cu sângerări vaginale anormale [2]. TTSP poate
fi suspicionată dacă nivelul hCG este redus faţă de volumul
bolii identificat prin examinări imagistice, iar concentraţiile
formei libere beta a hCG sunt crescute, dar niciuna dintre
aceste caracteristici nu este patognomonică [50, 51]. În
consecinţă, este esenţială confirmarea histologică.
O amplă serie populaţională de TTSP publicată
recent a reunit 62 de cazuri tratate în peste 30 de ani,
reprezentând 0,2% dintre cazurile de BTG din Marea
Britanie. Au fost examinaţi factorii de prognostic [2]. La
efectuarea unei analize univariate, stadiul bolii, nivelul
hCG, indicele mitotic şi un interval > 4 ani de la sarcina
precedentă au reprezentat factori de prognostic, iar scorul
FIGO nu a avut nicio semnificaţie. Numai intervalul scurs
de la sarcina anterioară şi-a păstrat valoarea predictivă
după analiza multivariată, cu decesul a 100% (13 din 13)
dintre pacientele cu boală la ≥ 48 luni de la sarcină şi cu
supraviețuirea a 98% (48 din 49) dintre cele cu boală la
< 48 de luni de la sarcină. Acest efect nu a fost explicat prin
diferenţele dintre stadiile de boală sau nivelurile hCG, dar
poate reflecta o transformare biologică apărută la nivelul
tumorii după acest interval [2].
Managementul TTSP este diferit de cel al CC. Pacientele
cu boală metastatică necesită chimioterapie combinată, de
exemplu cu EP/EMA continuată încă 8 săptămâni după
normalizarea nivelurilor de hCG [2]. Spre deosebire de CC,
masele reziduale sunt îndepărtate chirurgical, împreună cu
uterul, deoarece acesta poate fi sediul bolii microscopice.
Aceste necesităţi pot îngreuna managementul bolii în
stadiul I [52]. Cea mai sigură variantă este histerectomia cu
evaluarea intrachirurgicală a ganglionilor limfatici pelvini
şi păstrarea ovarelor în lipsa unor antecedente familiale de
cancer ovarian sau dacă pacienta nu a ajuns la menopauză. În
lipsa unor date suficiente despre terapia adjuvantă, în prezent
recomandăm 8 săptămâni de tratament cu EP/EMA sau cu
TE/TP în prezenţa unor factori de risc importanţi, de exemplu
apariţia bolii la mai mult de 4 ani de la sarcina precedentă.
Într-adevăr, pentru acest grup, se poate susţine administrarea
chimioterapiei în doze mari. Totuşi, femeile nulipare mai
tinere îşi doresc adesea conservarea fertilităţii, în special în
prezenţa unei anomalii uterine localizate. Deşi este posibilă
intervenţia chirurgicală cu conservarea uterului [1], se poate
constata ulterior existenţa unei afectări microscopice uterine
multifocale [52], care ar putea compromite supravieţuirea,
fiind necesară o consiliere atentă a pacientelor.
11 Boala trofoblastică gestaţională: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire
În prezent, se consideră că TTE are un comportament
foarte asemănător cu TTSP dar, în realitate, există puţine
date convingătoare în acest sens. TTSP şi TTE sunt atât de
rare încât este puţin probabil ca tratamentul lor să poată fi
vreodată optimizat. De aceea, ISSTD a lansat în prezent o
bază de date internaţională de TTSP/TTE pentru cumularea
cazurilor [53].
Medicina personalizată
NTG constituie unul dintre exemplele rare de grup de
cancere înrudite pentru care nu au fost folosiţi agenţi
moleculari ţintiţi noi, deoarece chimioterapia convenţională
permite obţinerea vindecării. NTG sunt extrem de sensibile
la aceste medicamente, iar determinarea seriată a hCG
este un marker foarte sensibil al bolii [1], permiţând
identificarea precoce a recidivelor şi utilizarea terapiilor din
liniile a doua şi a treia înainte de creşterea semnificativă a
tumorilor. Foarte rar este posibilă apariţia bolii rezistente la
medicamente multiple, care nu poate fi tratată prin rezecţie
chirurgicală sau prin niciuna dintre terapiile existente, iar
variantele disponibile pentru această situație sunt neclare.
NTG este o tumoră foarte vascularizată şi este posibil ca
agenţii cu ţintă vasculară, de tipul bevacizumab, să fie
activi în această indicaţie. În plus, tumorile pot exprima în
exces receptorul factorului de creştere epidermică, ceea ce
poate indica ipoteza eficacităţii erlotinib sau gefitinib. Până
în prezent, după utilizări izolate, nu am observat niciun
beneficiu în urma administrării acestor agenţi la paciente
cu rezistenţă la medicamente multiple. Nu a fost investigat
potenţialul unei terapii ţintite anti-hCG , iar aceasta ar putea
reprezenta o variantă pentru femeile care nu-şi mai doresc
copii sau pentru care nu există alte opţiuni.
Monitorizare şi implicaţii pe termemn lung
Riscul de recidivă după chimioterapie este de aproximativ
3%, iar majoritatea recidivelor se produc în primul an de
urmărire. De aceea, este necesară monitorizarea atentă a hCG
şi este ideal ca o posibilă sarcină să fie amânată până după
Tabelul 6. Protocolul de urmărire a pacientelor cu NTG care au
fost tratate cu chimioterapie, utilizat în Marea Britanie
Paciente cu boală cu risc redus/înalt, după
chimioterapie, evaluarea concentraţiei hCG
Urină Sânge
Anul 1
Săptămânile Săptămânal Săptămânal
1-6 după
chimioterapie
Lunile 2-6 O dată la două săptămâni O dată la două săptămâni
Lunile 7-12 O dată la două săptămâni -
Anul 2 O dată la patru săptămâni -
Anul 3 O dată la opt săptămâni -
Anul 4 O dată la trei luni -
Anul 5 O dată la patru luni -
După Anul 5 O dată la şase luni - îngrijirilor medicale, a examinărilor anatomo-patologice
Reprodus după ref. [1], Copyright 2010, cu permisiunea Elsevier.
această perioadă. Se poate folosi orice metodă contraceptivă,
inclusiv pilula contraceptivă orală, dacă nu există alte
contraindicaţii ale acesteia. În Marea Britanie, nivelul hCG
este monitorizat săptămânal timp de 6 săptămâni după
chimioterapie, iar apoi acesta se determină în ser şi în urină
o dată la două săptămâni până la 6 luni, înainte de trecerea
la evaluări exclusiv urinare, efectuate iniţial lunar şi, în cele
din urmă, o dată la 6 luni (Tabelul 6). Aceste determinări
bianuale vor fi continuate pe toată durata vieţii pacientei
deoarece nu se cunoaşte cu precizie momentul în care
monitorizarea poate fi oprită în siguranţă şi deoarece,astfel,
pot fi colectate date pe termen lung despre efectele tardive
ale terapiei, care pot include cancere secundare.
Din fericire, în afară de efectul EMA/CO de devansare a
menopauzei cu 3 ani, fertilitatea nu este afectată în alt mod,
83% dintre femei rămânând însărcinate după chimioterapia
cu MTX/AF sau EMA/CO [1]. Mai mult, nu există o
creştere evidentă a incidenţei malformaţiilor congenitale.
Dacă o pacientă rămâne însărcinată, este important să
se confirme ecografic şi prin alte mijloace adecvate
caracterul normal al sarcinii. Ulterior monitorizarea poate
fi întreruptă, dar nivelul hCG trebuie verificat din nou, la
6 şi la 10 săptămâni după sarcină, pentru a se evidenţia o
eventuală recidivă a bolii.
Sechelele tardive ale chimioterapiei au fost extrem
de rare. După 15279 de pacienţi-ani de urmărire, nu s-a
constatat o creştere semnificativă a incidenţei tumorilor
secundare [54] după terapia cu MTX. Dimpotrivă, 26 de
paciente tratate cu chimioterapie combinată pentru NTG
au dezvoltat un alt cancer, în timp ce rata anticipată a fost
de numai 16,45 (diferenţa aceasta a fost semnificativă)
[54]. Cea mai mare parte a riscului pare să se datoreze
continuării chimioterapiei combinate pe o perioadă mai
mare de 6 luni. Este interesant de remarcat că, în prezent,
datele noi obţinute după 30000 de pacienţi-ani de urmărire,
demonstrează că EMA/CO nu se asociază cu un risc
general crescut de cancere secundare (o creştere uşoară dar
semnificativă a leucemiilor, dar o reducere a altor cancere,
inclusiv a cancerului de sân) (date prezentate). Această
observaţie subliniază importanţa monitorizării pe termen
lung a populaţiilor de paciente tratate.
Rezumatul recomandărilor
Recomandările se bazează în mare parte pe studii
retrospective, nerandomizate, de cohortă, efectuate în
centre unice şi/sau experienţe naţionale pentru care
nivelul de evidenţă este IV. Totuşi, datorită beneficiului
important cuantificabil pe care îl obţin pacientele, gradul de
recomandare este în general A, adică foarte înalt. Nivelul
de evidenţă şi gradul de recomandare sunt prezentate în
paranteze.
• Managementul NTG este optimizat prin centralizarea
şi a monitorizării hCG [IV, A]
• În general, femeile cu sarcini molare unice trebuie să fie
M. J. Seckl et al.
tratate prin întreruperea sarcinii prin aspiraţie D+C [IV,
A]. A doua intervenţie D+C practicată pentru recidive
nu înlătură necesitatea ulterioară a chimioterapiei şi,
de aceea, trebuie efectuată numai după consultarea
unui centru de referinţă în NTG [IV, A].
• După aspiraţia D+C a unei mole hidatiforme parţiale
se recomandă profilaxia anti-D [IV, A]
• Se recomandă utilizarea scorurilor FIGO pentru
stabilirea riscului de apariţie a rezistenţei NTG la un
agent unic, dar acest scor nu are nicio valoare în cazul
TTSP/TTE [IV, A]
• Pacientele cu scor FIGO între 0 şi 6 pot fi tratate cu
MTX în monoterapie însoţit sau nu de AF, sau cu
ActD [II-IV, A]. În cele mai multe centre europene,
se preferă MTX/AF (Tabelul 3) datorită toxicităţii
reduse în comparație cu monoterapia cu MTX sau
monoterapia cu ActD, iar toate pacientele pot obţine
vindecări chiar şi după eşecul terapiei de linia întâi [II-
IV, A]. În prezent, este în curs de desfășurare un studiu
randomizat care compară regimurile cu MTX/AF şi
ActD utilizate cel mai frecvent.
• În boala cu risc redus, se recomandă continuarea
chimioterapiei timp de 6 săptămâni după normalizarea
hCG [IV, A]
• Pacientele cu scor FIGO ≥ 7 trebuie să primească
chimioterapie cu agenţi multipli, iar majoritatea
centrelor folosesc în prezent EMA/CO (Tabelul 4),
deoarece acesta este extrem de eficace, simplu de
administrat şi relativ netoxic [IV, A]
• Terapia de menţinere de 6 săptămâni trebuie prelungită
la 8 săptămâni în cazul pacientelor cu boală cu risc înalt
cu factori de prognostic negativ, de tipul metastazelor
hepatice însoţite sau nu de metastaze cerebrale [IV, A]
• Decesele precoce apărute în NTG cu risc extrem de
înalt pot fi reduse prin administrarea unui tratament de
inducţie cu doze mici de etoposid şi cisplatină [IV, A].
Astfel de paciente pot beneficia de înlocuirea EMA/
CO cu EP/EMA [IV, A].
• Masele pulmonare sau uterine reziduale după
chimioterapia pentru boala cu risc redus sau înalt
nu reprezintă factori de predicţie a recidivelor şi nu
necesită excizia chirurgicală [IV, A].
• Pacientele cu risc înalt şi cu eşecuri terapeutice pot fi
salvate prin continuarea chimioterapiei, iar majoritatea
centrelor utilizează în acest scop EP/EMA sau TE/TP
(Tabelul 5) [IV, A]. În prezent, se conturează un studiu
clinic randomizat care să compare aceste regimuri.
• Intervenţia chirurgicală neînsoţită de alt tratament
poate salva anumite paciente cu localizări izolate ale
bolii rezistente la chimioterapie [IV, A].
• TTSP/TTE sunt gestionate în funcţie de stadiul bolii şi
de factorii de risc pentru o evoluţie negativă, dintre care
cel mai important este intervalul de timp scurs de la
ultima sarcină cunoscută. Histerectomia cu prelevarea
12
ganglionilor limfatici pelvini se recomandă pentru
boala în stadiul I apărută în primii 4 ani de la ultima
sarcină cunoscută [IV, A]. Chimioterapia cu agenţi
multipli, de exemplu EP/EMA, este recomandată la
pacientele cu boală metastazată [IV, A]. Pacientele
care sunt diagnosticate la mai mult de 4 ani de la
ultima sarcină pot beneficia de chimioterapia cu agenţi
multipli şi, ulterior, de chimioterapie cu doze înalte
[IV, B].
Strategia de căutare şi criterii de selecţie
Toţi autorii au efectuat o analiză detaliată a lucrărilor
publicate şi au contribuit la redactarea, verificarea şi editarea
manuscrisului. MJS a avut acces la toate datele folosite
pentru redactarea raportului şi poartă responsabilitatea
finală pentru publicare. Toţi autorii au văzut şi au aprobat
versiunea finală. Strategia noastră de căutare a fost
construită pentru identificarea tuturor meta-analizelor şi
analizelor sistematice anterioare care au urmărit orice
aspect al BTG, pe lângă toate studiile de cohortă publicate
(şi, unde a fost cazul, grupurile de comparaţie) şi studiile
de tip caz-control. Am efectuat căutări în Cochrane
Library, Medline (via PubMed, Internet Grateful Med,
OVID şi Knowledgefinder), cu ajutorul unor combinaţii
de cuvinte cheie, care au inclus: „boală trofoblastică”,
„BTG”, „NTG”, „coriocarcinom”, „sarcină molară”, „molă
hidatiformă”, „tumoră trofoblastică de situs placentar”,
„genetică”, „epidemiologie”, „anatomo-patologie”,
„tratament”, „chimioterapie”, „metotrexat”, „actinomicină
D”, „dactinomicină”, „cisplatină”, „paclitaxel”, „doze
înalte”, „management”, „factori de risc”, „hCG”,
„teste imagistice”, „ecografie”, „PET”, „CT”, „RMN”,
„prognostic” şi „stadializare”. Au fost parcurse listele de
referinţe şi bibliografiile tuturor publicaţiilor anterioare
pentru identificarea oricăror publicaţii care nu fuseseră deja
identificate prin strategia noastră de căutare electronică.
Notă
Nivelurile de evidenţă şi gradele de recomandare au fost
folosite în conformitate cu sistemul prezentat în Tabelul 7.
Afirmaţiile fără grade alocate au fost considerate abordări
standard justificate folosite în practica clinică de către
experţi şi corpul profesoral ESMO.
Mulţumiri
MJS, NS şi RAF doresc să mulţumească Department of
Health, National Comissioning Group şi Cancer Treatment
and Research Trust pentru sprijinul lor continuu. De
asemenea, MJS mulţumeşte pentru bursele din partea
Imperial College Experimental Cancer Medicine Center şi
Biomedical Research Centre.
Conflicte de interes
Autorii au declarat absența unor conflicte potenţiale de interes.
13 Boala trofoblastică gestaţională: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire

Tabelul 7. Niveluri de evidenţă şi grade de recomandare (adaptat după sistemul de gradare al Infectious Disease Society of America-
United States Public Health Servicea)
Niveluri de evidenţă
I Dovezi din cel puţin un studiu clinic de mari dimensiuni, randomizat şi controlat, efectuat cu o metodologie bună (risc redus de
erori sistematice) sau meta-analize ale unor studii clinice randomizate, desfăşurate în condiţii bune, fără heterogenitate
II Studii randomizate de mici dimensiuni sau studii randomizate ample pentru care există suspiciuni de erori sistematice (calitate
metodologică mai redusă) sau meta-analize ale unor astfel de studii, cu heterogenitate demonstrată
III Studii prospective de cohortă
IV Studii retrospective de cohortă sau studii de tip caz-control
V Studii fără un grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile experţilor
Grade de recomandare
A Dovezi puternice care susţin eficacitatea şi un beneficiu clinic substanţial, recomandare fermă
B Dovezi puternice sau moderate care susţin eficacitatea, dar cu un beneficiu clinic limitat, în general recomandat
C Dovezi insuficiente pentru demonstrarea eficacităţii sau beneficiile nu depăşesc riscurile sau dezavantajele (reacţii adverse,
costuri etc.), opţional
D Dovezi moderate împotriva eficacităţii sau în favoarea unor rezultate adverse, în general nerecomandat
E Dovezi puternice împotriva eficacităţii sau în favoarea rezultatelor adverse, niciodată recomandat
Dykewicy CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients.
a

Clin Infect Dis 2001; 33:139-144. Cu permisiunea Infectious Diseases Society of America.

Bibliografie 2002; 47: 445–450.

1. Seckl MJ, Sebire NJ, Berkowitz RS. Gestational trophoblastic
disease. Lancet 2010; 376: 717–729.
2. Schmid P, Nagai Y, Agarwal R et al. Prognostic markers and long-
term outcome of placental-site trophoblastic tumours: a retrospective
observational study. Lancet 2009; 374: 48–55.
3. Hou JL, Wan XR, Xiang Y et al. Changes of clinical features in
hydatidiform mole: analysis of 113 cases. J Reprod Med 2008; 53:
629–633.
4. Fowler DJ, Lindsay I, Seckl MJ, Sebire NJ. Histomorphometric
features of hydatidiform moles in early pregnancy: relationship to
detectability by ultrasound examination. Ultrasound Obstet Gynecol
2007; 29: 76–80.
5. Hinshaw K, Fayyad A, Munjuluri P. The management of early
pregnancy loss. In Green-top Guideline. London: Royal College of
Obstetricians and Gynaecologists, 2006.
6. Seckl MJ, Gillmore R, Foskett M et al. Routine terminations of
pregnancy-should we screen for gestational trophoblastic neoplasia.
Lancet 2004; 364: 705–707.
7. Fisher RA, Lavery SA, Carby A et al. What a difference an egg
makes. Lancet 2011; 378: 1974.
8. Sebire NJ, Foskett M, Paradinas FJ et al. Outcome of twin pregnancies
with complete hydatidiform mole and healthy co-twin. Lancet 2002;
359: 2165–2166.
9. Fisher RA, Savage PM, MacDermott C et al. The impact of molecular
genetic diagnosis on the management of women with hCG-producing
malignancies. Gynecol Oncol 2007; 107: 413–419.
10. Sebire NJ, Seckl MJ. Immunohistochemical staining for diagnosis
and prognostic assessment of hydatidiform moles: current evidence
and future directions. J Reprod Med 2010; 55: 236–246.
11. Sebire NJ, Savage PM, Seckl MJ, Fisher RA. Histopathological
features of biparental complete hydatidiform moles in women with
NLRP7 mutations. Placenta 2013; 34: 50–56.
12. Shih IM, Kurman RJ. Epithelioid trophoblastic tumor: a neoplasm
distinct from choriocarcinoma and placental site trophoblastic tumor
simulating carcinoma. Am J Surg Pathol 1998; 22: 1393–1403.
13. Sebire NJ, Foskett M, Short D et al. Shortened duration of human
chorionic gonadotrophin surveillance following complete or partial
hydatidiform mole: evidence for revised protocol of a UK regional
trophoblastic disease unit. BJOG 2007; 114: 760–762.
14. Kohorn EI. Negotiating a staging and risk factor scoring system for
gestational trophoblastic neoplasia. A progress report. J Reprod Med
15. Agarwal R, Teoh S, Short D et al. Chemotherapy and human chorionic
gonadotropin concentrations 6 months after uterine evacuation of
molar pregnancy: a retrospective cohort study. Lancet 2012; 379:
130–135.
16. Agarwal R, Harding V, Short D et al. Uterine artery pulsatility index:
a predictor of methotrexate resistance in gestational trophoblastic
neoplasia. Br J Cancer 2012; 106: 1089–1094.
17. Berkowitz RS, Goldstein DP. Current management of gestational
trophoblastic diseases. Gynecol Oncol 2009; 112: 654–662.
18. Darby S, Jolley I, Pennington S, Hancock BW. Does chest CT matter
in the staging of GTN? Gynecol Oncol 2009; 112: 155–160.
19. FIGO Oncology Committee, FIGO staging for gestational
trophoblastic neoplasia 2000. International Journal of Gynecology &
Obstetrics 77: 285–287.
20. Alazzam M, Tidy J, Hancock BW et al. First line chemotherapy in
low risk gestational trophoblastic neoplasia. Cochrane Database Syst
Rev 2009 Jan 21; (1): CD007102.
21. Kohorn EI. Is lack of response to single-agent chemotherapy in
gestational trophoblastic disease associated with dose scheduling or
chemotherapy resistance? Gynecol Oncol 2002; 85: 36–39.
22. Osborne RJ, Filiaci V, Schink JC et al. Phase III trial of weekly
methotrexate or pulsed dactinomycin for low-risk gestational
trophoblastic neoplasia: a gynecologic oncology group study. J Clin
Oncol 2011; 29: 825–831.
23. Lurain JR, Chapman-Davis E, Hoekstra AV, Schink JC. Actinomycin
D for methotrexate-failed low-risk gestational trophoblastic
neoplasia. J Reprod Med 2012; 57: 283–287.
24. McNeish IA, Strickland S, Holden L et al. Low risk persistent
gestational trophoblastic disease: outcome after initial treatment with
low-dose methotrexate and folinic acid, 1992 to 2000. J Clin Oncol
2002; 20: 1838–1844.
25. Sita-Lumsden A, Short D, Lindsay I et al. Treatment outcomes for
618 women with gestational trophoblastic tumours following a molar
pregnancy at the Charing Cross Hospital, 2000–2009. Br J Cancer
2012; 107: 1810–1814.
26. Lybol C, Sweep FC, Harvey R et al. Relapse rates after two versus
three consolidation courses of methotrexate in the treatment of low-
risk gestational trophoblastic neoplasia. Gynecol Oncol 2012; 125:
576–579.
27. McGrath S, Short D, Harvey R et al. The management and outcome
of women with post-hydatidiform mole ‘low-risk’ gestational
trophoblastic neoplasia, but hCG levels in excess of 100 000 IU l(-1).
M. J. Seckl et al.
Br J Cancer 2010; 102: 810–814.
28. van Trommel NE, Massuger LF, Schijf CP et al. Early identification
of resistance to first-line single-agent methotrexate in patients with
persistent trophoblastic disease. J Clin Oncol 2006; 24: 52–58.
29. You B, Harvey R, Henin H et al. Early prediction of treatment
resistance in low-risk gestational trophoblastic neoplasia using
population kinetic modelling of hCG measurements. Br J Cancer
2013; 108: 1810–1816.
30. Deng L, Yan X, Zhang J et al. Combination chemotherapy for high-
risk gestational trophoblastic tumour. Cochrane Database Syst Rev
2009 April 15; (2): CD005196.
31. Kim SJ, Bae SN, Kim JH et al. Effects of multiagent chemotherapy
and independent risk factors in the treatment of high-risk GTT—25
years experiences of KRI-TRD. Int J Gynaecol Obstet 1998; 60
(Suppl 1): S85–S96.
32. Bower M, Newlands ES, Holden L et al. EMA/CO for high-risk
gestational trophoblastic tumours: results from a cohort of 272
patients. J Clin Oncol 1997; 15: 2636–2643.
33. Turan T, Karacay O, Tulunay G et al. Results with EMA/CO
(etoposide, methotrexate, actinomycin D, cyclophosphamide,
vincristine) chemotherapy in gestational trophoblastic neoplasia. Int J
Gynecol Cancer 2006; 16: 1432–1438.
34. Newlands ES, Holden L, Seckl MJ et al. Management of brain
metastases in patients with high-risk gestational trophoblastic tumors.
J Reprod Med 2002; 47: 465–471.
35. Ahamed E, Short D, North B et al. Survival of women with gestational
trophoblastic neoplasia and liver metastases: is it improving? J
Reprod Med 2012; 57: 262–269.
36. Alifrangis C, Agarwal R, Short D et al. EMA/CO for high-risk
gestational trophoblastic neoplasia: good outcomes with induction
low-dose etoposidecisplatin and genetic analysis. J Clin Oncol 2013;
31: 280–286.
37. Seckl MJ, Newlands ES. Investigation and treatment of patients
with persistent gestational trophoblastic disease and gestational
trophoblastic tumours/neoplasia in the United Kingdom. In:
Hancock BW, Seckl MJ, Berkowitz RS, Cole LA (eds) Gestational
Trophoblastic Disease, 3rd Edition, 2009; 335–365; ISSTD.org.
ISSTD, London.
38. Lybol C, Westerdijk K, Sweep FC et al. Human chorionic
gonadotropin (hCG) regression normograms for patients with
high-risk gestational trophoblastic neoplasia treated with EMA/CO
(etoposide, methotrexate, actinomycin D, cyclophosphamide and
vincristine) chemotherapy. Ann Oncol 2012; 23: 2903–2906.
39. Dhillon T, Palmieri C, Sebire NJ et al. Value of whole body 18FDG-
PET to identify the active site of gestational trophoblastic neoplasia.
J Reprod Med 2006; 51: 879–887.
40. Lurain JR, Nejad B. Secondary chemotherapy for high-risk gestational
trophoblastic neoplasia. Gynecol Oncol 2005; 97: 618–623.
41. Newlands ES, Mulholland PJ, Holden L et al. Etoposide and cisplatin/
14
etoposide, methotrexate, and actinomycin D (EMA) chemotherapy for
patients with high-risk gestational trophoblastic tumors refractory to
EMA/cyclophosphamide and vincristine chemotherapy and patients
presenting with metastatic placental site trophoblastic tumors. J Clin
Oncol 2000; 18: 854–859.
42. Jones WB, Schneider J, Shapiro F, Lewis JL, Jr. Treatment of resistant
gestational choriocarcinoma with taxol: a report of two cases.
Gynecol Oncol 1996; 61: 126–130.
43. Osborne R, Covens A, Mirchandani D, Gerulath A. Successful
salvage of relapsed high-risk gestational trophoblastic neoplasia
patients using a novel paclitaxelcontaining doublet. J Reprod Med
2004; 49: 655–661.
44. Termrungruanglert W, Kudelka AP, Piamsomboon S et al. Remission
of refractory gestational trophoblastic disease with high-dose
paclitaxel. Anticancer Drugs 1996; 7: 503–506.
45. Wang J, Short D, Sebire NJ et al. Salvage chemotherapy of relapsed or
high-risk gestational trophoblastic neoplasia (GTN) with paclitaxel/
cisplatin alternating with paclitaxel/etoposide (TP/TE). Ann Oncol
2008; 19: 1578–1583.
46. Pandian Z, Seckl MJ, Smith R, Lees DA. Gestational choriocarcinoma:
an unusual presentation with response to gemcitabine and surgery.
BJOG 2004; 111: 382–384.
47. Bianconi M, Jankilevich G, Otero S et al. Successful salvage of a
relapsed high risk gestational trophoblastic neoplasia patient using
capecitabine. Gynecol Oncol 2007; 106: 268–271.
48. El-Helw LM, Seckl MJ, Haynes R et al. High-dose chemotherapy
and peripheral blood stem cell support in refractory gestational
trophoblastic neoplasia. Br J Cancer 2005; 93: 620–621.
49. Palmieri C, Fisher RA, Sebire NJ et al. Placental site trophoblastic
tumour arising from a partial hydatidiform mole. Lancet 2005; 366:
688.
50. Cole LA, Khanlian SA, Muller CY et al. Gestational trophoblastic
diseases: 3. Human chorionic gonadotropin-free beta-subunit, a
reliable marker of placental site trophoblastic tumors. Gynecol Oncol
2006; 102: 160–164.
51. Harvey RA, Pursglove HD, Schmid P et al. Human chorionic
gonadotropin free beta-subunit measurement as a marker of placental
site trophoblastic tumors. J Reprod Med 2008; 53: 643–648.
52. Pfeffer PE, Sebire N, Lindsay I et al. Fertility-sparing partial
hysterectomy for placental-site trophoblastic tumour. Lancet Oncol
2007; 8: 744–746.
53. The ISSTD global Placental Site Trophoblastic Tumour database.
International Society of the Study of Trophoblastic Diseases. https://
pstt.shef.ac.uk.
54. Rustin GJ, Newlands ES, Lutz JM et al. Combination but not single
agent methotrexate chemotherapy for gestational trophoblastic
tumours increases the incidence of second tumours. J Clin Oncol
1996; 14: 2769–2773.