Care este numele oficial al genei F9?

Numele oficial al acestei gene este "factorul de coagulare IX."

F9 este simbolul oficial al genei.
Care este functia normala a genei F9?
Gena F9 oferă instrucţiuni pentru a face o proteina numita factor de coagulare
IX. Factori de coagulare sunt un grup de proteine asociate, care sunt esenţiale pentru
formarea de cheaguri de sânge. După o accidentare, cheaguri de a proteja organismul
de sigilare de pe vasele de sange deteriorate şi pentru a preveni pierderea de sânge în
continuare.
Factorul de coagulare IX se face în ficat. Aceasta proteina circulă în sânge într-o formă
inactivă până când o accidentare care afecteaza vasele de sange are loc. Ca răspuns
la prejudiciu, factor de coagulare IX este activat de catre un alt factor de coagulare
denumit factor XIa. Proteină activă (uneori scris ca factor de coagulare IXa)
interacţionează cu factor VIII de coagulare şi de alte molecule. Aceste interacţiuni pornit
un lanţ de reacţii chimice suplimentare, care formează un cheag de sange.
Cum sunt schimbări în gena F9 referitoare la condiţiile de sănătate?
hemofilie - cauzate de mutatii in gena F9
Mutatii ale genei F9 determina un tip de hemofilie numită hemofilie B. Mai mult de 900
de modificări din aceasta gena au fost identificate. Cele mai frecvente mutaţii schimba
blocuri de ADN unice de constructii (perechi de bază), în gena. Un procent mic de
mutatii şterge sau inseraţi mai multe perechi de bază sau rearanja segmente ale ADN-
ului în interiorul genei.
Mutatii ale genei duce F9 pentru producţia unei versiuni anormale de factor IX de
coagulare sau de a reduce cantitatea de această proteină. Proteine modificate sau lipsă
nu poate participa efectiv la procesul de coagulare a sângelui. Ca urmare, cheaguri de
sânge nu se pot forma în mod corespunzător, în răspuns la prejudiciu. Aceste probleme
de coagulare a sângelui cu plumb la sângerare excesivă, care poate fi dificil de
controlat. Mutatiile care elimina complet activitatea de factor de coagulare IX rezultat în
hemofilie severa. Mutatiile care reduc, dar nu elimina activitatea de proteine produce,
de obicei, uşoară sau moderată hemofilie.
Mai multe mutatii in apropiere de la începutul secvenţei genice de F9 provoca o forma
neobisnuita de hemofilie cunoscut sub numele de hemofilie B Leyden. Persoanele cu
aceste mutatii se nasc cu niveluri foarte scăzute de factor IX de coagulare funcţionale,
dar schimbările hormonale determina nivelurile de această proteină pentru a creşte
treptat în timpul pubertăţii. Ca rezultat, adulţi cu hemofilie B Leyden avea rareori
episoade de sangerari anormale.
- alte tulburări cauzate de mutatii in gena F9
Mai multe mutatii rare in gena F9 provoca o sensibilitate crescută (hipersensibilitate), la
un medicament numit warfarina. Acest medicament este un anticoagulant, ceea ce
înseamnă că este folosit pentru a preveni formarea sau de creştere a cheagurilor de
sange anormale. Warfarina acţionează prin reducerea cantităţii de factor IX activ şi trei
alte proteine de coagulare.
Mutatii responsabile pentru warfarină hipersensibilitate fiecare schimba o pereche de
bază unică în gena F9. Aceste mutatii nu provoaca hemofilia B, iar oamenii cu aceste
modificari genetice doar au probleme de sângerare în cazul în care sunt trataţi cu
warfarină. Warfarina reduce cantitatea de factor de coagulare IX la niveluri foarte
scăzute din aceste persoane, care împiedică formarea cheagurilor de sânge în mod
normal şi poate duce la probleme recurente, sangerari severe. Pentru a evita aceste
complicatii, persoanele cu hipersensibilitate warfarină pot fi tratate cu medicamente
anticoagulante alte.
În cazul în care se află gena F9?
Locul de amplasare citogenetica: Xq27.1-q27.2
Locul de amplasare moleculară de pe cromozomul X: perechi de bază la 138612894
138645616

Gena F9 este situat pe termen lung (q) din braţul cromozomului X, între poziţiile 27,1 şi
27,2.
Mai precis, gena F9 este situat la baza pereche de 138612894 de perechi de bază
138645616 pe cromozomul X.

Hemofilia B; HEMB

Titluri alternative; simboluri

Boala Christmas
Factor IX DEFICIENŢA
F9 DEFICIENŢA
PLASMA tromboplastină COMPONENTA DEFICIENŢA

Alte entităţi reprezentate în această intrare:

Hemofilia B (M), a inclus
Hemofilia B Leyden, INCLUS

Gene fenotip Relaţii

Locul de amplasare Fenotipul Fenotipul
MIM numărul de Gene / Locus Gene / Locus
MIM numărul de
Xq27.1 Hemofilie B 306900 F9 300746

Clinică Sinopsis

TEXT
Un semn de număr (#) este utilizat cu această intrare, deoarece hemofilia B, de asemenea,
cunoscut sub numele de boala de Craciun, este cauzata de mutatie in gena de codare de factor
IX de coagulare (F9; 300,746).

Descriere
Hemofilie din cauza deficit de factor IX B este fenotipic imposibil de distins de hemofilie A
(306700), care rezultă din deficitul de factor de coagulare VIII (F8; 300841).Constatările clasice
de laborator în hemofilia B, include o prelungit timpului parţial de tromboplastină activată (aPTT)
şi un timp de protrombină normală (PT) (Lefkowitz et al., 1993).

Primele studii de făcut o distincţie între cross-reactive-materiale (CRM)-negative şi CRM-pozitiv

hemofilie B mutante. Această clasificare menţionate la detectarea antigenului F9 în plasmă,
chiar şi în prezenţa a scăzut F9 activitate. Detectarea antigenului indicat prezenţa unei proteine
disfunctionale F9. Roberts et al. (1968) a constatat că aproximativ 90% dintre pacienţii cu
hemofilie B au fost CRM-negativ, în timp ce aproximativ 10% au fost CRM-pozitive. Cu toate
acestea, Bertina şi Veltkamp (1978) a constatat că un procent destul de mare din pacientii cu
hemofilie B ar putea fi caracterizat ca hemofilia B + CRM. Ei au identificat 14 de cazuri de
hemofilie B + CRM de la 11 familii printre un grup de 33 de pacienţi. După comparaţii
imunologice şi de activitate, au găsit cel puţin 7 variante alt factor IX. Bertina şi Veltkamp (1978)
a remarcat eterogenitatea mare în cadrul acestui grup. Intr-un editorial pe variante de factori de
coagulare dependenţi de vitamina K, Bertina et al. (1979) a declarat că 9 variante defecte de
factor II, 5 variante de factorul X, şi de multe variante (aproximativ 180 de pedigree) de factor IX
au fost identificate. Cel puţin o variantă de factor VII (Padova) a fost, de asemenea, cunoscut.

Caracteristici clinice
Aggeler et al. (1952) este descris un bărbat de 16 ani, alb, cu o tulburare de hemofilie, ca în
care nu părea să fie un deficit de factor de coagulare, care autorii numit "plasma de
tromboplastină componentă" (PTC). Ei au citat rapoarte indică faptul că sângele de la unii
pacienţi cu hemofilie a fost capabil de a corecta defectul de coagulare, în alte cazuri de
hemofilie in vitro. Autorii au ajuns la concluzia ca acesti pacienti au avut un defect combinat de
deficit de PTC şi "adevărat" hemofilie (hemofilie A). Nu era clar la acel moment, dacă boala este
ereditara.

Biggs et al. (1952), în 27 decembrie (Craciunul), eliberarea de British Medical Journal a raportat
un băiat de 5 ani, cu un nume de familie de "Crăciun", care a avut această tulburare, precum şi
ca şi alţi pacienţi, dintre care unii au venit din familii care prezintă X-un tipic legat model de
moştenire, Biggs et al. (1952) a apărat eponim familial în felul următor: "numirea de tulburări
clinice după pacienţi a fost introdus de către Sir Jonathan Hutchinson si este acum cunoscut de
cercetare serologică, are avantajul că nu implicaţii ipotetic este ataşat la un astfel de
nume." Giangrande (2003) a oferit informaţii istorice cu privire la pacientul Ştefan Crăciun
(1947-1993), a cărei mutaţie în gena F9 (300,746.0109) a fost raportată de către Taylor et
al. (1992) şi de medicii săi.

Hemofilia B (M)

Un subgrup de hemofilie pacienti B, au un timp de protrombina prelungit atunci cand este

expusa la tesutul bovină creierului (sau bou), care serveşte ca o sursă de tromboplastină, sau
factorul de ţesut (F3, 134,390); aceşti pacienţi CRM + sunt clasificate ca având hemofilie B (M )
(Lefkowitz et al., 1993).

Mai multe lucrătorilor (de exemplu, Nour-Eldin şi Wilkinson, 1959) a observat combinaţia de
factor IX, cu deficit de factor VII (F7; 613878) deficit. Cu toate acestea, moştenirea a fost
întotdeauna legată de X-, chiar dacă este F7 de pe cromozomul 13. Verstraete et al.(1962) a
raportat 4 familii în care toţi bărbaţii afectaţi au avut atat boala de Crăciun şi de deficit de factor
VII. Autorii au sugerat că deficit de factor VII, a fost un fenomen consecvent secundar; astfel, nu
mutaţie separat pentru defect combinat ar fi necesar.

Hougie şi Twomey (1967) a definit o variantă de hemofilie B, care diferă de la forma obişnuită
de prezenţa unui PT prelungit. Ei au prezentat dovezi acesti pacienti au avut o forma anormala
de vedere structural şi inactive de factor IX, care a acţionat ca un inhibitor de reacţie normală
între factorul VII şi creier de bovine. Ei au numit varianta hemofilie B (M), după ce iniţial a
numelui de familie.

Denson et al. (1968) a identificat 3 probe de sange de hemofilie B (M), printre probe provenite
de la 27 de pacienti cu boli de Crăciun. Într-o serie de teste de coagulare, Denson et al. (1968)
a demonstrat că prelungirea inhibarea PT implicat a reacţiei dintre factorul de tesut cerebral
bou, factorul VII, şi factorul X. Constatând că această anomalie distincte au fost observate
numai la pacienţii cu deficit de factor IX, autorii postulat că ""poate fi un inhibitor de proteine
anormale similare sau identice cu factorul IX. Studiile ulterioare au arătat că acest lucru a fost
inhibitor de o forma anormala de factor IX, care a fost inactiv punct de vedere funcţional, dar a
fost imposibil de distins de la factorul antigenic normală IX.

Lefkowitz et al. (1993) a remarcat faptul că ţesutul cerebral bovină în studii de hemofilie B (M)
este sursa de tromboplastină, sau factorul de ţesut (F3, 134,390); ori PT determinate cu
tromboplastina din creier de iepure sau creierul uman nu sunt raportate a fi prelungit. Cu toate
acestea, în diverse studii de factor IX Hilo (300746.0031), Lefkowitz et al. (1993) a constatat că,
fie normală F9 sau F9 Hilo prelungit PT, indiferent de sursa de factorul de ţesut, dar prelungirea
necesare concentraţii mari de factor IX, atunci când iepure sau creierul uman a fost folosit. Cu
bovine tromboplastină, factorul IX Hilo a fost semnificativ mai bună decât factor obişnuit IX la
prelungirea PT. În plus, ori de prelungire a depins pe sumele de factori IX şi X, folosite în teste.

Hemofilie B Leyden

Veltkamp et al. (1970) a descris o variantă de hemofilie B, numita hemofilie B Leyden, într-o
familie olandeză. Tulburare a fost caracterizat prin dispariţia de diateză sângerare ca pacient în
vârstă. La persoanele afectate, nivelurile plasmatice de factor IX au fost mai puţin de 1% din
normal înainte de pubertate, dar dupa pubertate factor IX de activitate şi nivelurile de antigen a
crescut în mod constant într-un raport de 1:1 la un maxim de 50 la 60%.

Briet et al. (1982) a descris o variantă similară de hemofilie B, care a avut o formă severă de
timpuriu in viata, dar se remit dupa pubertate, cu o creştere a nivelurilor de factor IX de la sub
1% din normal la aproximativ 50% din normal de vârsta de 80 de ani.Trei pedigree, cu 27 de
bărbaţi afectate cu această tulburare ar putea fi urmărite până la un sat mic, în est de Ţările de
Jos.

În membrii afectate de 2 pedigree olandezi cu hemofilie B Leyden, Reitsma et al. (1988) a

constatat că pacienţii cu hemofilie B Leyden a avut o mutatie în regiunea promotor a genei F9
(300746.0001). Rezultatele au sugerat ca o mutatie punct ar putea duce la o trecere de la
constitutiv la expresia genelor steroizi hormon-dependente. Familiile au fost, probabil, legate de.

Mandalaki et al. (1986) a raportat o familie de 5 generaţii grec cu hemofilie B. nivelurile de factor
IX la pacienţii din cele 3 de ultima generatie au fost extrem de scăzut, în timp ce cele ale
pacienţilor din generaţiile mai vechi au fost mult mai mare. La 1 pacient, creşterea nivelului de
factor IX a apărut cu vârste cuprinse între 13 şi 14 ani. În plus, pacienţii mai în vârstă din familie
au avut simptome mult mai usoare comparativ cu pacienţii mai tineri. Fenotipului a fost similar
cu hemofilie B, Leyden cum este descris de către Veltkamp et al. (1970).

Femeile care se manifestă

Lascari et al. (1969) a descris o fiica de un bărbat cu hemofilie B, care au avut un cariotip XX, IX
nivelul factor de 5%, şi hemarthrosis. Nivelul de factor IX în mama a fost de 100%. Fata a fost
gandit sa fie un heterozigot se manifesta cu lyonization nefericite.

Spinelli et al. (1976) observat eliminarea din braţul scurt al 1 din cromozomi X într-o femeie cu
investigaţiile pentru Familii hemofilie B. au fost negative. Hashimi et al. (1978) a raportat o fata
cu boala de Craciun. Tatal ei a fost afectată, iar părinţii ei au fost legate ca veri primari,
sugerând homozigozităţii posibil defect. S-au referit la o instanţă similară a homozigozităţii
plauzibile.
Wadelius et al. (1993) a raportat o femeie cu hemofilie B cu activitatea factorului IX de
aproximativ 1%. Tatal ei a avut hemofilie severa B. nr anomalie cromozomiala ar putea fi
detectate, iar analiza ADN-ului a dat nici o indicaţie a ştergerilor sau mutatii ale disocierii Taqi
site-uri în gena F9. Analiza modelului de metilare a locus DXS255 a indicat faptul că expresia
de hemofilie B, în această fată a fost cauzată de nonrandom inactivare X.

Vianna-Morgante et al. (1986) observat de novo t (X, 1) (Q27, Q23), într-o fată cu hemofilie B
care nu au avut rude afectate. Într-o descriere completă a cazului, Krepischi-Santos et
al. (2001) a declarat că X a fost translocat preferential activă şi că analiza de metilare a locus
DXS255 confirmat inactivarea X oblică cu alela paternă fiind una activă.Analiza moleculară a
arătat eliminarea a cel puţin o parte a genei F9.

Nisen et al. (1986) descris hemofilia B, într-o fată cu cariotip 46, X, del (X) Q27. Ei au arătat că
cromozomul X, cu eliminarea a fost inactivat, în toate celulele. Mama lui sora geamănă a avut
un fiu cu hemofilie severa B. proband a fost lipsit, de asemenea, paternă gena factorului VIII,
indicând faptul că eliminarea ar fi avut loc în cromozomul X patern şi a inclus locusul factorului
VIII. Cu toate acestea, atât materne şi paterne loci factor IX au fost prezenţi. Interpretare se
aplică de către Nisen et al. (1986) a fost faptul că inactivarea a eliminat, cromozomul X patern
derivat în toate celulele au oferit posibilitatea de exprimare a genei hemofilie B, care proband a
moştenit de la mama ei.

De secvenţiere completă genei factorului IX la 2 surori cu hemofilie B cu fenotipuri diferite şi nici

antecedente familiale de diateză hemoragică, Costa et al. (2000) a găsit o comună 5-prim
mutatie site-ul lipitură în intron 3 (300746.0107) şi o mutatie missense suplimentar (I344T;
300746.0108) în 1 sora. Prezenţa de antigen disfuncţionale în urmă cu tărie sugerat ca aceste
mutatii au fost în trans. Nici mutatie a fost gasit in ADN-ul leucocitelor din părinţi asimptomatice,
dar mama a fost un mozaic somatice pentru mutatia comun site-ul lipitură. Mozaicism somatic
în mama pentru site-ul lipitură mutatie a fost demonstrată prin studii de celule bucale şi
uroepithelial. Mutaţie missense a fost de a presupune că au rezultat dintr-o mutaţie de novo în
gameţi tatălui. Proband heterozigot compus a fost o fată de 14 ani, cu hemofilie B moderată,
manifesta prin hematoame, hemarthrosis, si epistaxis. O soră a suferit doar de hematoame
rare.

Într-un sondaj pe bază de populaţie, în Ţările de Jos, Plug et al. (2006) a constatat că operatorii
de transport de sex feminin de hemofilie A şi B, a sângerat mai des decât femeile noncarrier,
mai ales după ce a procedurilor medicale, cum ar fi extracţie dentară sau amigdalectomie. A
redus nivelurile de factor de coagulare corelat cu un fenotip uşoară hemofilie. Variaţia în
nivelurile de coagulare a fost atribuit la lyonization.

Alte caracteristici
Sinovita cronica apare la aproximativ 10% dintre pacienţii cu hemofilie severa indiene.Ghosh et
al. (2003) a raportat o asociere între dezvoltarea de sinovita cronice la pacienţii cu hemofilie şi
HLA-B27 alela (142830.0001). Ei au studiat 473 de pacienti, 424 cu hemofilie A şi 49 cu
hemofilie B. Douăzeci şi unu (64%) din 33 de pacienti cu tulburari de ambele au avut HLA-B27,
faţă de 23 (5%), de 440, cu hemofilie severa fără sinovită (odds ratio de 31,6). Au fost 3 perechi
SIB cu hemofilie, în care doar 1 a avut SIB sinovită; toate sibs afectate au avut alela HLA-B27,
în timp ce sibs neafectate nu a făcut-o. Sinovita cronica prezentat ca umflarea în comun cu
căldură şi roşeaţă şi lipsa de răspuns la tratamentul cu factor concentrat. Ghosh et al. (2003) a
sugerat ca pacientii cu HLA-B27 nu poate fi în măsură să downregulate uşor mediatorilor
inflamatorii după sângerare la nivelul articulaţiilor, ceea ce duce la sinovita cronice.
Moştenire
Hemofilia B este clasic transmite ca o tulburare recesiva X-linked. Cutler et al. (2004) a descris
o familie în care modelul obişnuit al X-legate de moştenire de hemofilie B a fost complicată de
mozaicism în bunicul matern proband lui. Proband a fost un copil de sex masculin, cu deficit
sever de factor IX, care a fost initial gandit sa fie un caz sporadice.Testarea a altor membri ai
familiei identificat mama lui ca un operator de transport şi de bunicul său matern asimptomatice
ca având o foarte uşoară deficit de factor IX. Mutatie cauzal a fost identificat ca o eliminare 2-
BP (AG în cadrul codonii 134-135) în gena F9 (300746.0110).

Clinică de management
Dobândite inhibitor

Tratament pentru deficit de factor IX este de inlocuire a factorului de coagulare lipsă de

transfuzie de plasma de la un individ sanatos. Cu toate acestea, un subgrup de pacienti
dezvolta anticorpi IgG împotriva factorului IX normală, ceea ce complică tratamentul.George et
al. (1971) a raportat o familie în care 3 din 4 membri, cu boli de Crăciun a dezvoltat un inhibitor
de factor IX, după transfuzie. Inhibitor a fost un anticorp IgG îndreptate împotriva forma activat
de factor IX (IXa). Nu a fost nici un factor imunologic detectabil IX-ca material de la membrii
familiei afectate, fără un inhibitor. Constatarile au fost in concordanta cu anterior postulează că
la inhibitori ai factorului IX dezvolta doar la pacienţii cu boală de Crăciun care nu dispun de
antigen factorului IX. Al patrulea membru al familiei, care nu a avut nici antigen de factor IX, a
fost transfuzie de mai multe ori, dar nu a reuşit să dezvolte anticorpi la factorul IX. George et
al. (1971) a remarcat faptul că inhibitori ai factorului IX de a dezvolta rar, faţă de factorul VIII,
sugerând că ar putea exista o predispozitie pentru dezvoltarea unui inhibitor.

Giannelli et al. (1983) a remarcat că tratamentul pacienţilor cu deficit de factor IX cu plasmă

normală a dus la dezvoltarea de specifice anti-F9 anticorpi la aproximativ 1% din toate cazurile
şi aproximativ 2,5% din cazuri severe. Autorii postulat ca acest lucru poate fi cauza pentru a
completa lipsa de factor de "sine", IX în plasmă destinatar, astfel încât sistemul imunitar ceea ce
priveşte factorul IX perfuzat normală străină. Într-adevăr, 4 pacienţi cu deficit de factor IX şi F9
anticorpi au fost găsite pentru a avea ştergere brute în gena F9, rezultând în absenţa completă
de proteine.

La un pacient cu deficit sever F9, care au dezvoltat un titru de anticorpi de mare, Hassan et
al. (1985) observat o eliminare de aproximativ 33 kb la locusul F9.

Prin analiza Southern Blot a 9 pacienţi, inclusiv 2 fraţi, cu hemofilie B şi F9 anticorpi, Matthews
et al. (1987) a constatat ca 2 au avut o eliminare totală a genei F9. Fraţii s-au dovedit a avea o
rearanjare probabil identic complexă a genei care implică 2 ştergeri separate. Cinci alţi pacienţi
au avut un punct de vedere structural intact F9 gena.Matthews et al. (1987) a concluzionat că,
în timp defecte structurale mari ale genei F9 poate predispune pacienţii la dezvoltarea de
anticorpi, fenomenul poate fi, de asemenea, asociate cu alte defecte ale genei.

Green et al. (1988) a identificat o eliminare parţială în gena F9 într-un băiat şi unchiul său, atât
din care au hemofilie B şi inhibitori de factor IX. Mama băiatului a fost un operator de
transport. Ştergere, numit "Londra-1", cel mai probabil a apărut de nonhomologous
recombinare.

Wadelius et al. (1988) a constatat eliminarea totală a genei F9 din 3 barbati afectate în 1 de
familie, care nu au anticorpi impotriva factorului IX nativ. Doi dintre pacienţi, care erau veri, au
moştenit acelaşi haplotip HLA mamei, sugerand ca gena imun (e), situat la locusul MHC poate fi
important pentru dezvoltarea de anticorpi impotriva factorului IX.

Ljung et al. (2001) a constatat că 11 (23%), de 48 de pacienţi cu forme severe de hemofilie B,

dezvoltat inhibitori şi toate acestea au avut eliminări sau mutatii nonsens.Astfel, 11 din 37
(30%), pacienţii cu forme severe de hemofilie B, ca urmare a ştergerea / mutaţii nonsens
dezvoltat inhibitori, comparativ cu nici unul din 11 pacienţi cu mutaţii missense.

Diagnostic
La un pacient cu deficit sever F9, care a dezvoltat un inhibitor, Peake et al. (1984) a detectat o
eliminare în gena F9 folosind 4 probe genomice de gene. Studii similare de 8 rude de sex
feminin care folosesc această metodă a identificat 2 ca transportatorii. A folosit o sonda
genomice care conţine un polimorfism Taqi în gena F9, Giannelli et al.(1984) a identificat cu
succes purtătoare ale unor boli de Crăciun, în 3 familii afectate.

În ADN-ul eucariote, o mare parte a dinucleotides CpG sunt metilic la reziduul citozina a da 5-
methylcytosine. HhaI enzima de restricţie nu se va lipi de la site-uri metilic CpG, dar PCR poate
depăşi această limitare. Winship et al. (1989) PCR utilizate pentru a detecta o polimorf site-ul
HhaI situat 8 KB 3-prim la gena F9 şi a estimat că aproape jumătate dintre subiecţii de sex
feminin poate fi de aşteptat să fie heterozigot la acest site.Detectarea acestui marker folosind
PCR a fost prezis de a creşte proporţia de persoane în care transportatorul de stat de hemofilie
B ar putea fi diagnosticate, comparativ cu utilizarea numai enzima de restricţie, care ar putea fi
influenţată de statutul de metilare.

Koeberl et al. (1990) faţă de RFLP, bazată pe detectarea operator de transport de o boală X-
linked, cu o metoda directă care implică amplificarea genomică cu succesiunea transcriere
(GAWTS). Ei au subliniat faptul că abordarea RFLP "suferă de mai multe niveluri de
incertitudine." Ei au descoperit că 22 la femele de risc au fost diagnosticate prin teste directe, în
timp ce doar 11 femei ar putea fi diagnosticate prin standard de analiza RFLP.

Giannelli et al. (1992) hemofilie B, folosit ca un model de o boala genetica, cu eterogenitatea

mutatii marcat de a stabili o strategie globală pentru consiliere genetica.Au început cu
construirea unei baze de date naţionale care ar putea fi folosite pentru diagnostic si consiliere
genetica, pe baza ADN-ului de anomalie. În Marea Britanie au fost doar puţin peste 1.000 de
pacienţi cu hemofilie B, şi acestea au fost, probabil, provin de la 500 la 600 de familii. Ei au
caracterizat mutatie intr-un grup de pacienţi independenţi şi, în numai 1 din 170 pacienţi
examinaţi din seria suedez şi britanic au ei nu reuşesc să găsească o mutaţie în regiunile
esenţiale ale genei. Astfel, procedurile de screening folosite au fost capabile de a detecta toate
tipurile de mutatii. Prin fenotip / genotip corelaţii autorii generat de informaţii de valoare
prognostică în ceea ce priveşte fiecare dintre aceste mutatii.

De diagnostic prenatal

În 5 seminţiile studiat în detaliu, Poon et al. (1987) au reuşit să determine starea de purtător de
hemofilie B, în toate cele 11 femele de risc, diagnostic prenatal ar putea fi oferit la puii de
fiecare din cele 6 transportatorilor identificate.

Green et al. (1991) a propus o strategie pentru facilitarea de transport şi de diagnostic prenatal
prin identificarea tuturor mutatii hemofilie B într-o populaţie dată, astfel că numai părţile
relevante ale moleculei este necesar să se concentreze pe atunci când efectuarea nepotrivire
de detectare de amplificare (AMD), dezvoltat de Montandon et al .(1989).

Maparea
Ridicare de studii in anii 1960 a sugerat că hemofilie A şi B nu au fost loci alelic; hemofilie A sa
dovedit a fi strâns legată de colorblindness (CDB; 303,800) pe Xq28, întrucât hemofilie B,
aparent, nu a fost legata de colorblindness. În câine, Brinkhous et al.(1973) a arătat că loci
pentru hemophilias A şi B au fost, probabil, 50 de unităţi de harta sau mai mult în
afară. Distanţa genetică dintre cele 2 loci a fost estimat la circa 50 de unităţi harta la om,
precum şi.

Prin hibridizare in situ, Purrello et al. (1985) a arătat că loci de hemofilie A şi B flancul hemofilie
site-ul X fragil (300624). Autorii consideră că această constatare, combinate cu cunoştinţe care
hemofilie B recombină liber, cu cel puţin 2 loci de G6PD (305900) de grup, a susţinut ipoteza că
Siniscalco segmentul cromozomiale în care site-ul X fragil apare în mod normal, este o regiune
de mare recombinarea meiotice (Szabo et al., 1984).

Genetica Moleculara
Utilizarea sonde ADN genomice, Chen et al. (1985) a identificat o eliminare parţială intragenic în
gena F9 din 7 membri afectate de o familie cu hemofilie severa B.

În membrii afectate de o familie cu sever deficit de factor IX şi nu detectabile de proteine

factorul IX, Taylor et al. (1988) a identificat o eliminare completă a genei F9, care a extins cel
puţin 80 kb 3-prim al genei. Proband nu au anticorpi la factorul IX, în ciuda eliminarea totală a
genei.

Matthews et al. (1988) a discutat despre familia iniţial raportate de Peake et al. (1984) ca având
un text eliminat cromozomul X de dimensiune minimă de 114 kb, care au inclus întreaga F9
gena. Prin izolarea de alte 3-prime sonde de însoţire, au situat în prim punct de întrerupere 3-a
eliminare pentru o poziţie de 145 kb 3-prim la începutul genei F9.Fragmente de joncţiune
anormale detectate la punct de întrerupere au fost utilizate în detectarea de transport.

La un pacient cu hemofilie severa B, Siguret et al. (1988) a constatat pierderea a site-ului

restricţii Taq1 la sfârşitul 5-prim de exon 8 al genei F9. Utilizarea sonde oligonucleotidice şi
PCR-amplificat ADN pentru secventierea a regiunii afectate, autorii au identificat o schimbare C-
la-T în domeniul catalitic de proteine, rezultat în prematură trunchiere. Schimbare a rezultat
dintr-o mutaţie CpG.

Prin utilizarea de PCR, urmată de secvenţiere, Bottema et al. (1989) mutaţii identificate în gena
F9 (a se vedea, de exemplu, 300746.0051), în toate cele 14 de hemofilie B pacienţii
studiat. Analiza de heterozigoţie in la-risc rude de sex feminin a fost făcut atunci, fie prin
secventiere regiune corespunzător, sau prin detectarea unui site restricţie modificat.

Green et al. (1991) a oferit o lista de mutaţii punctiforme care produc hemofilie B. Sommer et
al. (1992) a estimat că mutatii missense provoca doar 59%, moderată şi severă hemofilie B, şi
ca aceste mutatii sunt aproape intotdeauna (95%), de origine independente (de exemplu,
mutaţii de novo). În schimb, mutatii missense au fost găsite în aproape toate familiile (97%), cu
forme uşoare de boală şi doar o minoritate dintre acestea (41%) au fost de origine
independente.
Giannelli et al. (1993) a raportat pe concluziile într-o bază de date de 806 de pacienţi cu
hemofilie B, în care defectul în factorul IX au fost identificate la nivel molecular. Un total de 379
de mutatii independente au fost descrise. Lista a inclus 234 de diferite substituţii de
aminoacizi. Au fost 13 mutatii promotor, 18 mutaţii în site-uri de îmbinare donatoare, 15 mutaţii
în site-uri de îmbinare acceptor, şi 4 mutatii crearea de site-uri criptice de îmbinare. În analizele
de ADN de la 290 familii cu hemofilie B (203 mutatii independente), Ketterling et al. (1994) a
constatat 12 eliminări mai mult de 20 de pb mult timp. Unsprezece dintre acestea au fost mai
mult de 2 KB lung şi unul a fost de 1,1 kb.

Giannelli et al. (1996) a descris a şasea ediţie a bazei de date lor de hemofilie B de mutaţii
punctiforme şi scurte (mai puţin de 30 pb), completări şi ştergeri. Cele 1380 de intrări de
pacienti au fost ordonate de către numărul de nucleotide de mutatie lor.Trimiterile la mutatii
publicate s-au dat şi laboratoarele de generatoare de date au fost indicate. Giannelli et
al. (1997) a descris-a şaptea ediţie a bazei de date a acestora; 1.535 intrări de pacienti au fost
ordonate de către numărul de nucleotide de mutatie lor.Când cunoscut, s-au dat detalii privind
activitatea factorului IX, factorul IX antigen în circulaţie, prezenţa de inhibitor, de origine şi de
mutaţii.

Ljung et al. (2001) supravegheat-o serie care cuprinde toate 77 de familii cunoscute cu
hemofilie B, în Suedia. Tulburare severă a fost în 38, moderată în 10, şi uşoară în 29. Un total
de 51 de mutaţii diferite au fost găsite. Zece de mutatii, toate C-la-T sau de la G-A tranziţii, a
recidivat la 1 la 6 familii suplimentare. Folosind analiza haplotip de 7 polimorfisme în gena F9,
Ljung et al. (2001) a constatat că cele 77 de familii efectuate 65 de mutaţii unice,
independente. Din cele 48 de familii cu hemofilie severă sau moderată, 23 (48%) au avut un
caz sporadic, comparativ cu 31 de familii din 78 (40%), în întreaga serie. Cinci din aceste 23 de
cazuri sporadice efectuate mutatii De novo; 11 din 23 de mame au fost dovedite de transport,
iar în restul de 7 familii, nu a fost posibil să se determine carriership.

Rogaev et al. (2009) a identificat o mutatie site-ul lipitură în gena F9 (300746.0113), ca mutatie
cauzal pentru "boala Royal," sub forma de hemofilie transmis de la Regina Victoria a familiilor
regale europene şi transmise la nepoata sa, împărăteasa Alexandra rusă şi fiul ei , Prinţul
Alexei.

Mutaţia Rata

Într-o analiză a 1.485 de familii cu hemofilie A sau B, hemofilie, Barrai et al. (1985) a estimat
proporţia de cazuri sporadice de a fi 0.166 şi 0.078, respectiv. Vârsta de bunicii materne la
naştere a mamei de cazuri de hemofilie B a fost mai mare decât cea de control adecvate.

În populaţia de familii cu hemofilie B, la Centrul de Hemofilie Malmo, Montandon et al.(1992) a

estimat că rata de mutaţie globală a fost de 4,1 x 10 (-6) şi de faptul că raportul de sex masculin
a ratelor de sex feminin mutatie specifica a fost de 11. Trei din 13 de cazuri izolate au avut o
mutatie nou, în timp ce alte 10 au avut mame care au efectuat o mutatie nou.

Kling et al. (1992) a constatat că 24 din 45 de pacienti hemofilie B din Malmo, Suedia, nu a avut
nici membrii familiei afectate. Trei din 13 familii cu 1 pacient disponibil pentru studiu au avut o
mutatie face novo, în timp ce defectul a fost moştenit de la o mamă purtătoare, în restul de
10. Toate aceste 10 de mame purtătoare de novo a avut de mutatie, ca şi părinţii lor au fost
fenotipic normală şi bunicile au fost noncarriers. În toate 6 din cele 10 cazuri în care au fost
modele de RFLP informativ, mutatia a fost de origine paterna, iar vârsta medie a tatălui la
naştere a femeilor a fost de 41,5 transportatorului noua ani. Aceste date susţinut un efect de
varsta tatalui si o rata de mutaţie mai mare la bărbaţi decât la femei în ceea ce priveşte factorul
de mutatii IX.

Printre 43 de familii cu hemofilie B, Ketterling et al. (1993) a constatat că 25 aveau o mutatie in

germline feminin şi 18 la masculin liniei de germeni. Exces de originile liniei de germeni din
femei nu implică o rată globală mutatie exces pe basepair, pentru că atunci când mama şi
bunicii materni au fost analizate, excesul de cromozomi X la femei, 4:1, denaturate de date în
favoarea originile de sex feminin. Analiza Bayesian corectată pentru acest părtinire şi a indicat
faptul că raportul de 25:18 a reprezentat de fapt o predominanţă de mutatii la masculi. Tranziţii
de la dinucleotid CpG, estimate la cont pentru 36% din mutaţii în gena F9 (Koeberl et al., 1990),
au arătat predominanţa masculin cea mai izbitoare a mutaţiei, 11:1. Această constatare a fost
comparabilă cu datele anterioare, care sugereaza ca de metilare la dinucleotides CpG este
redus sau absent în germline feminin (Driscoll şi Migeon, 1990). Acest efect, mai degrabă decât
un număr crescut de replici în celulele germinale de sex masculin, probabil reprezentat de
excesul de sex masculin.

În studiile de modele de mutatie independent rezultat în hemofilie B, în 127 caucazian şi 44 de

pacienţi non-caucaziene, Gostout et al. (1993) s-au găsit nici o diferenţă, sugerând fie
predominanta a proceselor endogene sau mutageni comun de expunere, mai degrabă decât
expunerea mutagen specific asociat cu statutul de non-caucaziene sau non-stil de viata
occidental.

Green et al. (1999) a realizat un studiu de populatie pe baza de hemofilie B mutaţii în Regatul
Unit, în scopul de a construi o bază de date naţională confidenţială de mutatii si pedigree pentru
a fi utilizate pentru furnizarea de operator de transport şi de diagnostice prenatale bazează pe
detectarea mutaţiei. Acest lucru a permis estimarea directă a ratei de mutaţie de ansamblu, rata
de mutaţie de sex masculin, şi de rata de mutatie femei pentru hemofilie B. Valorile obţinute pe
gameti pe generaţie, precum şi intervalele de încredere 95% au fost 7.73 (6.29-9.12) x 10 (-6)
pentru ansamblu rata de mutaţie; 18.8 (14.5-22.9) x 10 (-6) pentru rata de mutaţie sex masculin,
şi 2.18 (1.44-3.16) x 10 (-6) pentru rata de mutatie femei. Raportul dintre ratele de mutatie
bărbat-femeie-a fost de 8.64 (95% CI, 5.46 - 14.5). Încercările de a detecta dovezi de
mozaicism gonadale pentru hemofilie mutatie B, în familii potrivite nu a detectat nici cazuri de
mozaicism ovarian, în 47 de oportunităţile disponibile. Acest lucru a sugerat faptul că riscul de o
mama noncarrier manifestă ca un mozaic gonadelor prin transmiterea de mutaţie la un al doilea
copil ar trebui să fie mai mică de 0.062.

Giannelli et al. (1999) a estimat, de asemenea, tarifele pe baza de generare a anumitor tipuri de
mutatii, folosind estimarea lor direct de rata de mutaţie globală pentru hemofilie B şi informaţii
cu privire la mutaţiile prezente în populaţie Marea Britanie, precum şi cele raportate an de an în
hemofilie B lume baza de date. Aceste rate au fost, după cum urmează: tranziţia de la site-uri
CpG, 9.7 x 10 (-8); Alte perioade de tranziţie, 7.3 x 10 (-9); transversions de la site-uri CpG, 5.4
x 10 (-9); transversions alte, 6.9 x 10 ( -9), eliminări şi mici / inserţii cauza frameshifts, 3,2 x 10
(-10).

Ketterling et al. (1999) a estimat masculin: raportul femei de mutaţii în gena F9 de analiza
Bayesian a 59 de familii. Raportul total a fost estimat la 3.75. A variat cu tipul de mutatie, de la
6.65 şi 6.10, pentru tranziţii de la CpG şi A: T la A la G: C tranziţiilor de la non-CpG
dinucleotides, respectiv, la 0.57 şi 0.42 pentru microdeletions / microinsertions si stergeri mari
(mai mult de 1 kb) , respectiv. Valoarea pentru cele 2 subseturi de non-CpG tranziţii diferite
(6.10 pentru A: T la A la G: C vs 0.80 pentru G: C la A: T).Mozaicism somatic a fost detectat la
11% din "persoanele de origine" 45 pentru care mutatia cauzal a fost vizualizate direct de
secvenţiere a ADN-ului genomic de leucocite (sensibilitate estimat de aproximativ 1 parte la
20). Patru din cinci definit somatice mozaicuri au avut G: C la A: tranziţiilor T de la non-CpG
dinucleotides, dând de înţeles că acest subtip de mutaţie poate să apară frecvent la începutul
embriogeneza. Vârsta de la conceptie au fost analizate pentru 41 de familii americane din
Caucaz, în care vârsta de mamă de origine şi anul de conceptie pentru primul transportator /
hemofilic au fost disponibile. Nu există dovezi pentru un efect de varsta tatalui a fost observat,
cu toate acestea, un efect avansate de vârsta mamei a fost observată (P = 0,03) şi a fost
deosebit de important în transversions. Acest lucru a sugerat faptul că o creştere a rezultatelor
materne de vârstă într-o rată mai mare de mutatii transmise, în timp ce creşterea numărului de
reproduceri mitotice asociate cu inaintarea in varsta paterna avansată are puţine, dacă este
cazul, un efect asupra ratei de mutatie transmise.

Liu et al. (2000) a constatat că modelul de mutatii a liniei de germeni la 66 hemofilie B, pacienţii
din China continentală a fost similară cu cea din SUA, caucazieni, negri, hispanici şi
mexican. Existenţa unui mutagen omniprezente sau posibilitatea ca mutageni mai multe ar
putea produce acelaşi model de mutatie a fost considerat improbabil, rezultatele au fost
compatibile cu concluzia că procesele endogene predomină în mutatii liniei de germeni.

Ljung et al.

Factor de coagulare IX; F9

Titluri alternative; simboluri

De factor IX
PLASMA tromboplastină COMPONENTA; PTC

HGNC Aprobat Simbol Gene: F9

Citogenetica locatie: Xq27.1 coordonatele genomice (GRCh37): X: 138612894 - 138645616

(din NCBI)

Fenotip Gene Relaţii

Locul de amplasare Fenotipul Fenotipul
MIM numărul de
Xq27.1 Hemofilie B 306900
Trombofilie, X-legate, ca urmare a factorului IX defect 300807
{Tromboză venoasă profundă, protecţia împotriva 300807}
{122700} Warfarina sensibilitate

TEXT
Descriere
Gena F9 codifica factor de coagulare IX, care circula ca un zymogen inactiv până la eliberarea
proteolitică de peptida de activare permite să-şi asume o conformaţie de protează serică activă
(Davie şi Fujikawa, 1975). Rolul său în cascada de coagulare a sângelui este de a activa
factorul X (F10; 227,600), prin interacţiuni cu fosfolipidele membranare, calciu, şi de factor VIII
(F8; 300,841). De factor IX şi X factor constă din 2 lanturi polipeptidice menţionate ca L (lumină)
şi H (grele) lanţuri. Lanţ H are o asemănare structurală a lanţului polipeptidic a pancreatic serin
protează tripsina (PRSS1; 276,000).Lanţ L este legat covalent de lanţul de H printr-o legătură
unică disulfit (Fujikawa et al., 1974).

Clonarea
Kurachi şi Davie (1982) izolate si caracterizate o codificare ADNc pentru gena factorului IX
uman. Dedus 416-a reziduurilor de proteine conţine o secvenţă de 46 de reziduuri de lider, care
include atât o secventa semnal şi un pro-secvenţă pentru proteina matură, care circula in
plasma. Regiunea amino-terminal conţine 12 reziduuri de acid glutamic, care sunt convertite la
gama-carboxyglutamic acid in proteina matură. Legăturile arginyl peptide care sunt despicat în
conversie a factorului uman IX la factorul IXa, cu un factor XIa (F11; 264,900), au fost
identificate ca Arg145-Ala146 şi Arg180-Val181. Clivaj al acestor 2 interne de titluri de peptide
rezultate din formarea de o peptida de activare de 35 de reziduuri şi factorul IXa, o protează
serina compus dintr-un lanţ de lumină 145-a reziduurilor şi un lanţ de 236 de reziduuri grele,
care sunt deţinute împreună de o legătură disulfid. Omologie în secvenţa de aminoacizi dintre
factorul IX uman şi bovine a fost dovedit a fi 83%.

Choo et al. (1982) clone izolate corespunzătoare pentru gena umana de factor IX de la o
bibliotecă ADNc uman. Proteină a dedus uman au aratat 78% omologie cu proteine de bovine.

Jagadeeswaran et al. (1984) a folosit secvenţa peptida de bovine F9 pentru a dezvolta o sondă
pentru ecran într-o bibliotecă de ficat uman ADNc. Ei au identificat o clona recombinant
corespunde la 70% din regiunea de codificare a factorului uman IX. Acest F9 ADNc a fost folosit
pentru a sonda de endonucleaze de restricţie polimorfism de digerat, precum şi pentru a verifica
faptul că genomul haploizi conţine o singură copie a genei.

Anson et al. (1984) clone izolate corespunzătoare pentru a secvenţei complete a genei
factorului IX uman de la o bibliotecă de ficat ADNc uman. Gena codifica o matura 415-reziduuri
de proteine.

Gene Structura
Anson et al. (1984) a stabilit că gena F9 conţine 8 exonilor şi întinde pe aproximativ 34
kb. Intronilor reprezentat 92% din lungimea genei. Exonilor conformat aproximativ regiuni
desemnate anterior de proteine, dar regiunea catalitic de proteine pare să fie programat de 2
exonilor separate, care diferă de la regimul în alte gene caracterizate de protează serin.

Gene Funcţia
Factorul IXa activeaza x factor, ca parte a unui complex de activare intrinsecă, de asemenea,
constă în faptul că din VIIIa factor. Folosind mai multe himeric şi mutante F9 proteine în teste de
coagulare, Wilkinson et al. (2002) a stabilit că 88 de reziduuri de la 109, cu excepţia arg94, în
termen de două factorului de creştere epidermică, ca domeniu de factor IX sunt importante
pentru asamblarea de suprafaţă fosfolipide a complexului X Factor activarea.

Rusconi et al. (2002) a demonstrat ca proteina de legare a oligonucleotides (aptamers) faţă de

factorul de coagulare IXa, sunt anticoagulante puternice. Ei au aratat de asemenea ca
oligonucleotides complementare la aceste aptamers ar putea acţiona ca antidot capabile de a
inversa eficient activitatea acestor anticoagulante noi în plasmă de la voluntari sănătoşi şi la
pacienţii care nu pot tolera heparină. Rusconi et al. (2002) a concluzionat că strategia lor a fost
generalizabile pentru proiectarea raţional, o pereche de consumul de droguri antidot,
deschizând astfel calea pentru dezvoltarea terapeutica regulatable mai sigure.
Maparea
Camerino et al. (1983) a folosit o gena factorului IX sonda pentru a demonstra legătura aproape
de loc pentru sindromul X fragil retard mintal (300624) (17 nonrecombinants, 0 recombinante;
Lod = 5.12 la theta = 0.0).

Şanse et al. (1983) a atribuit uman F9 gena a cromozomului Xq27-qter folosind celule somatice
de hibridizare. F9 a fost într-un fragment de cromozomul X, asociat cu nici o HPRT (308000),
activitate în celula hibrid, sugerând că F9 este distal de HPRT.

Folosind o sonda cADN în studiul de celule umane al mouse-ului hibride, Camerino et al.(1984)
trasat locus F9 pentru a Xq26-Q27. În plus, au identificat un polimorfism Taqi cu frecvenţe
alelice de aproximativ 0.71 şi 0.29. Prin hibridizare in situ şi prin studiul de rozătoare-somatice
umane hibrizii de celule cu aberaţii diferite ale X umane, Boyd et al.(1984) atribuie calitatea
procesuală de factor IX la Xq26-qter. Jagadeeswaran et al.(1984) trasat, de asemenea, gena
Xq26 F9 pentru a-qter.

Genetica Moleculara
Hemofilie B

Utilizarea sonde ADN genomice, Chen et al. (1985) a identificat o eliminare parţială intragenic în
gena F9 din 7 membri afectate de o familie cu hemofilie severa B (306,900).

În membrii afectate de o familie cu sever deficit de factor IX şi nu detectabile de proteine

factorul IX, Taylor et al. (1988) a identificat o eliminare completă a genei F9, care a extins cel
puţin 80 kb 3-prim al genei. Proband nu au anticorpi la factorul IX, în ciuda eliminarea totală a
genei.

Matthews et al. (1988) a discutat despre familia iniţial raportate de Peake et al. (1984) ca având
un text eliminat cromozomul X de dimensiune minimă de 114 kb, care au inclus întreaga F9
gena. Prin izolarea de alte 3-prime sonde de însoţire, au situat în prim punct de întrerupere 3-a
eliminare pentru o poziţie de 145 kb 3-prim la începutul genei F9.Fragmente de joncţiune
anormale detectate la punct de întrerupere au fost utilizate în detectarea de transport.

La un pacient cu hemofilie severa B, Siguret et al. (1988) a constatat pierderea a site-ului

restricţii Taqi la sfârşitul 5-prim de exon 8 al genei F9. Utilizarea sonde oligonucleotidice şi
PCR-amplificat ADN pentru secventierea a regiunii afectate, autorii au identificat o schimbare C-
la-T în domeniul catalitic de proteine, rezultat în prematură trunchiere. Schimbare a rezultat
dintr-o mutaţie CpG.

Prin utilizarea de PCR, urmată de secvenţiere, Bottema et al. (1989) mutaţii identificate în gena
F9 (a se vedea, de exemplu, 300746.0051), în toate cele 14 de hemofilie B pacienţii
studiat. Analiza de heterozigoţie in la-risc rude de sex feminin a fost făcut atunci, fie prin
secventiere regiune corespunzător, sau prin detectarea unui site restricţie modificat.

Green et al. (1991) a oferit o lista de mutaţii punctiforme care produc hemofilie B. Sommer et
al. (1992) a estimat că mutatii missense provoca doar 59%, moderată şi severă hemofilie B, şi
ca aceste mutatii sunt aproape intotdeauna (95%), de origine independente (de exemplu,
mutaţii de novo). În schimb, mutatii missense au fost găsite în aproape toate familiile (97%), cu
forme uşoare de boală şi doar o minoritate dintre acestea (41%) au fost de origine
independente.

Giannelli et al. (1993) a raportat pe concluziile într-o bază de date de 806 de pacienţi cu
hemofilie B, în care defectul în factorul IX au fost identificate la nivel molecular. Un total de 379
de mutatii independente au fost descrise. Lista a inclus 234 de diferite substituţii de
aminoacizi. Au fost 13 mutatii promotor, 18 mutaţii în site-uri de îmbinare donatoare, 15 mutaţii
în site-uri de îmbinare acceptor, şi 4 mutatii crearea de site-uri criptice de îmbinare. În analizele
de ADN de la 290 familii cu hemofilie B (203 mutatii independente), Ketterling et al. (1994) a
constatat 12 eliminări mai mult de 20 de pb mult timp. Unsprezece dintre acestea au fost mai
mult de 2 KB lung şi unul a fost de 1,1 kb.

Giannelli et al. (1996) a descris a şasea ediţie a bazei de date lor de hemofilie B de mutaţii
punctiforme şi scurte (mai puţin de 30 pb), completări şi ştergeri. Cele 1380 de intrări de
pacienti au fost ordonate de către numărul de nucleotide de mutatie lor.Trimiterile la mutatii
publicate s-au dat şi laboratoarele de generatoare de date au fost indicate. Giannelli et
al. (1997) a descris-a şaptea ediţie a bazei de date a acestora; 1.535 intrări de pacienti au fost
ordonate de către numărul de nucleotide de mutatie lor.Când cunoscut, s-au dat detalii privind
activitatea factorului IX, factorul IX antigen în circulaţie, prezenţa de inhibitor, de origine şi de
mutaţii.

Ljung et al. (2001) supravegheat-o serie care cuprinde toate 77 de familii cunoscute cu
hemofilie B, în Suedia. Tulburare severă a fost în 38, moderată în 10, şi uşoară în 29. Un total
de 51 de mutaţii diferite au fost găsite. Zece de mutatii, toate C-la-T sau de la G-A tranziţii, a
recidivat la 1 la 6 familii suplimentare. Folosind analiza haplotip de 7 polimorfisme în gena F9,
Ljung et al. (2001) a constatat că cele 77 de familii efectuate 65 de mutaţii unice,
independente. Din cele 48 de familii cu hemofilie severă sau moderată, 23 (48%) au avut un
caz sporadic, comparativ cu 31 de familii din 78 (40%), în întreaga serie. Cinci din aceste 23 de
cazuri sporadice efectuate mutatii De novo; 11 din 23 de mame au fost dovedite de transport,
iar în restul de 7 familii, nu a fost posibil să se determine carriership.

X-Linked trombofilie din cauza defectelor de factor IX

Într-un bărbat italian cu tromboza venoasa profunda a venelor femurale, poplitee (THPH8,
300,807), Simioni et al. (2009) a identificat o mutatie in gena hemizygous F9 (R338L;
300746.0112). Studiile de coagulare au arătat că au avut niveluri normale de F9 antigen, dar
niveluri foarte ridicate de activitate F9 (776% din valorile de control).

Mecanismul de generare Mutation

Metilarea dinucleotides CpG constituie un mecanism endogen de mutaţie, care rezultă de la

repararea insuficientă a produsului dezaminare a 5-metil citozina (Ketterling et al., 1993). Dintre
22 de pacienţi cu hemofilie B, Koeberl et al. (1989) a constatat o rată ridicată de mutatie la
dinucleotides CpG. Treceri de CpG reprezentat 31% (5 din 16) de mutatii distincte şi de 38% (5
din 13) de modificări de bază individuale. Autorii au folosit o metoda de amplificare a genomului,
cu transcrierea secventiere pentru a efectua succesiunea directă pe 8 regiuni ale genei F9.

Cooper şi Krawczak (1990) a făcut un sondaj extins de substituţii basepair unice care provoacă
diferite boli genetice umane şi a constatat că 32% au fost CG-la-TG sau CG-la-CA
tranziţii. Aceasta a fost o creştere de 12 ori mai mare frecvenţă a prezis de aşteptare
aleatoriu. Ei au prezentat un model de calculator (MUTPRED), concepute pentru a prevedea
amplasarea de mutaţii în cadrul regiunilor genei care codifică provoacă boli genetice
umane. Modelul a prezis cu succes pentru rangul de prevalenţa bolii şi / sau ratele de mutatie
asociate cu diferite condiţii umane autozomal dominante şi recesive X-linked. Spectrului de
mutatii a prezis pentru gena F9 semăna foarte mult cu cea observată pentru mutaţii punctiforme
cauzatoare de hemofilie B. Cooper şi Krawczak (1990) citat din Edmund Spenser a lui "Queene
Faerie" (circa 1609): "... variabilitate în ele doth juca cruell ei cruell sport, la aparitia cariilor multi
barbati copii. "

Pentru a studia natura de mutaţie spontană, Koeberl et al. (1990) esalonate in 8 regiuni de
dezvoltare (un total de 2,46 kb) de semnificaţie funcţională probabil în gena F9 la 60 de pacienţi
consecutivi, nu au legatura cu hemofilie B. de modelul de mutaţii care cauzează boli şi de la o
cunoaştere de acizi amino evolutionarily conservate, au reconstruit modelul de bază de mutaţie
şi a calculat ratele de mutatie pe basepair pe generarea de tranziţii (GA sau modificări CT), ca
27 x 10 (-10), transversions (AT, AC, GT, sau modificări GC), ar fi 4.1 x 10 (-10 ,) şi eliminările
ar fi 0,9 x 10 (-10), pentru o rată a mutaţiei total de 32 x 10 (-10). Nu insertii au fost observate în
această probă. Proporţia de tranziţii de la non-CpG dinucleotides a fost crescut de 7 ori mai
mare, care se preconizează, dacă o substituire de bază au fost la fel de probabil ca alta; la
dinucleotid CpG, tranziţii s-au dovedit a fi crescut de 24 ori faţă de tranziţiile la alte site-
uri. Mutatiile care afectează putatively despicare reprezentat de cel puţin 13% din mutatii,
indicând faptul că divizia a genei în 8 exonilor reprezinta un cost semnificativ genetică a
organismului. Toate missense mutaţii au avut loc la acizi amino evoluţie conservate.

Bottema et al. (1990) a constatat că, în asiaticii (mai ales coreeni), la fel ca în caucazieni,
tranziţiile domina printre F9 mutatii, urmate de transversions şi microdeletions / inserţii. Pe baza
datelor lor combinate cu datele anterioare, autorii au ajuns la concluzia că mai mult de două
treimi din missense mutatii care pot apărea la acizi amino nonconserved nu provoacă hemofilie
B.

În seria lor de pacienţi cu hemofilie B, Chen et al. (1991) a constatat că 23 (45%) din 51 de
substituţii în gena F9 au avut loc ca C-la-T sau G-la-A tranziţiei de la 11 site-uri în cadrul
dinucleotides CpG. Mai mult de 1 de familie au avut defecte identice pentru 6 mutatii CpG. La 4
din aceste site-uri, cei mai multi pacienti au avut haplotipuri diferite, compatibile cu mutatii
distincte. Non-CpG mutatii au avut loc de-a lungul regiunile de codare cu doar 1 mutatie la mai
mult de o singură familie.

Bottema et al. (1991) a identificat 95 de mutatii independente missense în gena F9 rezultat în

hemofilie B; 94 din acestea au avut loc la amino-acizi care sunt evolutionarily conservate în
secvenţe de factor IX de mamifere. Ei au subliniat faptul că probabilitatea unei mutaţii care
cauzează missense hemofilie B, depinde dacă reziduul este, de asemenea, conservat în
factorului IX-legate de proteaze: factorul VII, factorul X (F10; a se vedea 227600), şi proteina C
(PROC; 612,283). Ei au descoperit că cele mai multe mutatii missense posibile în reziduuri
conservate în factor IX, în toate cele legate de proteaze a dus la boală, întrucât nu mutatii
missense conservate în proteaze conexe au fost de 6 ori mai puţin susceptibile de a provoca o
boala. Mutaţii missense la reziduurile nonconserved au fost 33 de ori mai puţin susceptibile de a
provoca o boala. Bottema et al. (1991) a concluzionat că multe dintre reziduurilor în factor IX
sunt discuri, care este, principalele lanţuri sunt probabil necesare pentru a menţine alte
interacţiuni de aminoacizi în registru, dar natura a lanţului lateral este lipsit de importanţă.

Bottema et al. (1991) a constatat că transversions la dinucleotides CpG sunt crescute o valoare
estimată de 7,7 ori comparativ cu alte transversions. Pe de altă parte, ratele de mutatie de la
non-CpG dinucleotides sunt relativ uniforme. Ei au sugerat că rata mare a conturilor CpG
transversions pentru faptul că gena F9 are un conţinut de G + C, de aproximativ 40%.

Bottema et al. (1993) a dat o estimare actualizată privind mutaţii la dinucleotides CpG în gena
F9. Tranziţiilor independenţi au delimitat într-un eşantion de 290 de familii consecutiv cu
hemofilie B, 42% au avut loc la site-uri CpG. Mutaţii general, CpG reprezentat 36% din mutaţii
punctiforme şi 30% din toate mutatii in proba lor. Un observată de 20 de ori accesoriu pentru
mutaţia la site-uri CpG cu mutatii frecvente reflectate, au sugerat, situaţia de la site-uri integral
sau în majoritate metilic.

Bazate în special pe experienţa sa vastă în analiza de mutaţie în hemofilie B, Sommer (1994) a

propus o ipoteza ingenioasa cu privire la rolul de cancer în medierea de selecţie evolutiv pentru
o rată constantă de mutatie a liniei de germeni. Ipoteza a fost bazat pe date care sugereaza ca
cele mai multe mutatii germline sunt cauzate de procese endogene, cum ar fi de metilare a
ADN-ului de la dinucleotides CpG. În plus, în ciuda diferenţelor de mediu, dieta, stilul de viaţă, şi
expunerea profesională, modelul de mutatii factor IX este remarcabil de asemănătoare în rândul
populaţiilor din întreaga lume. De asemenea, în ciuda diferenţelor de multe din mediul a
oamenilor moderni, de prejudecăţile din ratele de mutatie dinucleotid în ultimii 150 de ani, sunt
compatibile cu modelul vechi, care a modelat G + C, conţinutul de 40%. Presupunând că
mutaţia somatice care să conducă la debut precoce de cancer are loc la rate similare cu rata de
mutatie a liniei de germeni, atunci aceste tipuri de cancer, care ar putea interfera cu
reproducerea limiteze rata de mutatie a liniei de germeni. Unii au subliniat că, cancerul este un
mediator sensibil de selecţie negativă, deoarece cele mai multe mutaţii necesare pentru
carcinogeneza poate amplifica efectele de mici creşteri ale ratei de mutatie. O anumită rată de
mutaţie este necesară pentru a genera variaţie suficient pentru adaptare in timpul
evolutiei. Reproducerea sexuală şi recombinare are rolul de a spori de variaţie, dar în cele din
urmă mutaţie germinala nou este necesar pentru a reface alele variante pierdut secundar la
selecţia negativă, drift genetic, şi blocajele de populaţie. Din păcate, rata de mutaţie necesară
poartă un preţ teribil, deoarece pentru fiecare mutatie avantajoase, există cele mai multe
dezavantajoase. Prin urmare, rata de mutatie optimă ar trebui să fie la un nivel de doar suficient
pentru a menţine variaţia necesară pentru adaptare. Mecanisme de selecţie negativă sunt
necesare pentru a menţine rata de mutaţie în control. Cancer poate servi acest rol.

727 de mutaţii independente (0,28%) ale genei F9 la pacienţii cu hemofilie B, Li et al.(2001)

observat doar 2 mutatii germline retrotransposition: o insertie 279-BP, în exon 8 originar dintr-o
familie de elemente de aluminiu intercalate scurte nu au fost cunoscute a fi activ, şi o insertie
463-BP, în exon e un element de linie-1, originare într-o bunica maternă. Autorii au declarat că
în cazul în care ratele de mutatie germline recent în F9 sunt tipice a genomului, un eveniment
retrotransposition este estimat a avea loc undeva în genomul de aproximativ 1 din fiecare 17
copii născuţi. Analiza de alte estimări pentru frecvenţa retrotransposition şi ratele globale de
mutatie a sugerat că rata reală a retrotransposition este probabil să fie în intervalul de 1 la
fiecare 2.4 - 1 la fiecare 28 de nou-născuţi vii. Kazazian (1999) a analizat frecvenţa
evenimentelor retrotransposition care implică 860 de gene. Aceste retrotranspositions incluse
identificate în tulburări X-linked şi severe tulburări autozomal dominanta, probabil au avut loc în
ultimii 150 de ani, şi autozomal recesiva, în care au avut loc mutaţii pot sau mai mult de 10.000
de ani în urmă.

Genotip / Fenotip Corelatii

Hirosawa et al. (1990) a remarcat faptul că toate cele 5 familii cu hemofilie B Leyden, în care o
tulburare de sângerare severă în copilărie devine uşoară după pubertate, a avut mutatii intr-o
regiune de aproximativ 40 de kb în regiunea 5-prim netraduse a F9, care autorii menţionate
la ca regiunea Leyden-specifice (LSR). Modificări de bază de la -20 de nucleotide
(300746.0001), precum şi la nucleotidelor -6 (300,746.0002) şi eliminări ale jumătate 3-prim al
regiunii LS a redus expresie a genei factorului IX la aproximativ 15-31%, care a controalelor
normale, aşa cum evaluate într-un sistem de celule de cultură expresie (HepG2). Androgeni, a
crescut în mod semnificativ activitatea de transcriptie a ambelor gene mutante factorul IX-a şi
normală într-o manieră dependentă de concentraţie. Rezultatele au sugerat că o mutatii in
aceasta regiune ar putea duce la o trecere de la constitutiv la expresia genelor steroizi hormon-
dependente.

Kurachi et al. (2009) a declarat că LSR a fost redus la o regiune de aproximativ 50-BP între -34
şi +19 de nucleotide. Crossley şi Brownlee (1990) a identificat un site obligatoriu pentru proteina
CCAAT / potentiator de caracter obligatoriu (C / EBP, CEBPA; 116897) de prelungire 1 la 18 în
gena F9, care este capabil de transactivating un promotor de factor IX. Factor-4 hepatocite
nucleare (HNF4, 600281), un membru al superfamiliei steroizi receptorilor hormonului de factori
de transcriptie, de asemenea, se leaga de nucleotide -26 până la -20 de regiunea promotor din
gena F9 (Reijnen et al, 1992.).

Model de origine animală

Kundu et al. (1998) a generat un model de mouse-ul transgenic de hemofilie B, de perturbare
specifică a murine F9 gena. Timpul de sângerare coada de şoareci masculi hemizygous a fost
semnificativ prelungit comparativ cu cele de pui normale şi de transport de sex feminin. Şapte
din 19 soareci afectate de sex masculin au murit după ce a exsanguinare Snipping coada, si 2
soareci afectate, a murit de hemoragie cordonul ombilical. Zece soareci afectate supravieţuit la
4 luni. În afară de factorul IX defect, de transport soareci de sex feminin şi de sex masculin nu a
avut nici hemizygous patologia hepatică prin examinare histologica, au fost fertile, şi a transmis
mutatie in frecventa aşteptat Mendel.

Gu et al. (1999) a constatat deficit de factor IX în 2 rase de caini distincte. În 1 rasa, tulburare a
fost asociat cu o mutatie text eliminat mare, se întinde pe întreaga 5-prim regiune a genei F9 de
extindere la exon 6. În două rasa, o insertie de aproximativ 5 kb perturbat exon 8. De inserţie a
fost asociat cu despicare alternativa între un site de donator site-5-prim şi acceptor 3-prim la
joncţiunea normală exon lipitură 8, cu introducerea unui codon stop nou.

Brooks et al. (2003) a constatat că uşoară hemofilie B, într-un pedigree mare de indicii germane
wirehaired a fost cauzată de o linie-1 de inserare în gena factorului IX. De inserare ar putea fi
urmărite prin intermediul a cel puţin 5 generaţii şi separate cu hemofilie B fenotip.

Capacitatea de coagulare a sângelui creşte cu vârsta la persoanele sănătoase. Prin analize

extinse longitudinale ale expresiei genei factorului uman IX la soareci transgenici, Kurachi et
al. (1999) a identificat 2 elemente esenţiale de vârstă de reglementare, care au denumit AE5
prim-ministru şi prim-AE3. Aceste elemente sunt necesare şi împreună sunt suficiente pentru
reglementarea vârsta normală de factor IX exprimare. AE5-prim, situat intre nucleotide prin
intermediul -770 -802, este un prezent PEA3 legate de element în regiunea 5-prim amonte a
genei factorului IX de codificare şi este responsabil pentru varsta-stabil expresie a genei. AE3-
prim, situat în mijlocul regiunii 3-prim netradus, este responsabil pentru varsta asociate
altitudine în nivelurile de mRNA. Într-un mod concertat, AE5 prim-ministru şi prim-AE3
recapitula modele naturale de inaintarea in varsta, asociate cu creşterea în expresia genei
factorului IX.
La soareci transgenici cu hemofilie B Leyden (-20T-A; 300746.0001), care arata de obicei
ameliorare a tulburare dupa pubertate, Kurachi et al. (2009) a constatat că expresia de diferite,
F9 minigenes, cu sau fără elementul de vârstă legate de stabilitate (ASE), în regiunea 5-prim
netraduse a dus în cursul bolii diferite. Mouse-uri care nu ASE nu a reuşit să demonstreze
fenotipul Leyden, arătând doar tranzitorie F9 expresie la pubertate, în timp ce soareci cu
Academia de Studii Economice au aratat normală pubertara F9 de recuperare. Aceste
modificări nu au fost de sex-dependente, care indică faptul că testosteron si androgeni nu sunt
responsabile. Mai multe studii au aratat ca factorul transcrierea Ets1 (164,720) a fost specific
ASE-legare de proteine responsabile pentru activarea şi F9 expresia genelor. În plus, F9
expresie a fost eliminată de către hypophysectomy, dar restaurat cu hormon de crestere (GH,
139,250), de administrare, în ambele bărbaţi şi femei. Aceste rezultate prevăzut un mecanism
molecular pentru fenotip pubertate legate de Leyden. Kurachi et al. (2009) a generat, de
asemenea, soarecii transgenici care exprimă Brandenberg mutatie F9 (-26G-C, 300746.0097),
care a aratat un fenotip sever, fără ameliorare după pubertate.

VARIANTE alelice (exemple selectate):

Vezi tabelul

0.0001 Hemofilie B Leyden

F9,-20T-A

Veltkamp et al. (1970) a descris o variantă de hemofilie B, numita hemofilie B Leyden (a se

vedea 306900), într-o familie olandeză. Tulburare a fost caracterizat prin dispariţia de diateză
sângerare ca pacient în vârstă. La persoanele afectate, nivelurile plasmatice de factor IX au fost
mai puţin de 1% din normal înainte de pubertate, dar dupa pubertate factor IX de activitate şi
nivelurile de antigen a crescut în mod constant într-un raport de 1:1 la un maxim de 50 la
60%. Briet et al. (1982) a descris o variantă similară de hemofilie B, care a avut o formă severă
de timpuriu in viata, dar se remit dupa pubertate, cu o creştere a nivelurilor de factor IX de la
sub 1% din normal la aproximativ 50% din normal de vârsta de 80 de ani. Trei pedigree, cu 27
de bărbaţi afectate cu această tulburare ar putea fi urmărite până la un sat mic, în est de Ţările
de Jos. În membrii afectate de 2 pedigree olandezi cu hemofilie B Leyden, Reitsma et al. (1988)
a constatat că pacienţii cu hemofilie B Leyden a avut un T-la-A transversion în regiunea
promotor a genei F9 de la poziţia de -20. Rezultatele au sugerat ca o mutatie punct în această
regiune ar putea duce la o trecere de la constitutiv la expresia genelor steroizi hormon-
dependente.

Reijnen et al. (1992) a demonstrat ca mutatia promotor -20 perturba obligatoriu nucleare
hepatocitelor factor-4 (HNF4; 600281), un membru al superfamiliei steroizi receptorilor
hormonului de factori de transcriptie. Studiile au demonstrat, de asemenea, că mutaţia G-la-C la
-26 (300746.0097), perturbă, de asemenea, obligatoriu de HNF4. Întrucât HNF4 transactivated
secventa promotor wildtype în ficat şi (de exemplu, HeLa), tipuri de nonliver de celule, se
transactivated promotor -20 mutant doar într-o măsură limitată şi promotor -26 mutant nu la
toate. Datele sugerează că HNF4 este un important factor de control al factorului IX exprimare
în individ normal. Mai mult, severitatea fenotipului hemofilie părea să fie legate direct de gradul
de perturbare a HNF4 obligatoriu şi transactivation; -26 G-la-C, mutatie a fost însoţită de o
tendinţă de sângerare nu a ameliora după pubertate.

0.0002 Hemofilie B Leyden

F9,-6G-A
Fahner et al. (1988) a găsit o G-la-o schimbare la nucleotidelor -6 ca cauza de hemofilie B
Leyden (a se vedea 306900), în care o tulburare de sângerare severă în copilărie devine
uşoară după pubertate.

Crossley et al. (1990) a identificat, de asemenea, un G-la-o schimbare în poziţia de -6 ca cauza

de hemofilie B Leyden.

0.0003 Hemofilie B Leyden

F9,-6G-C

Attree et al. (1989) a constatat o schimbare G-la-C la -6 nucleotidelor. Vidaud et al.(1993) citat
dovezi care indică faptul că transversion GC de la poziţia de -6 produce mult mai usoara
hemofilie B Leyden (a se vedea 306900), decât o face tranziţia de la GA aceeaşi poziţie
(300746.0002).

0.0004 Hemofilie B Leyden

F9, 1-BP DEL, 13 A

Reitsma et al. (1989) a studiat gena F9 la un pacient greacă şi un pacient american de origine
armeană, cu hemofilie B Leyden (a se vedea 306900). Într-una au gasit eliminarea de la A la
poziţia 13 a genei factorului IX şi, în parte, un mutatie A-la-G de la aceeaşi poziţie
(300746.0090), 32 bp în aval de punctul de mutaţie în olandeză înrudit (Reitsma et al , 1988.). A
se vedea, de asemenea, Crossley et al. (1989). Crossley şi Brownlee (1990) a identificat un site
obligatoriu pentru proteina CCAAT / potentiator de caracter obligatoriu (C / EBP), de extindere 1
la 18. Ei au arătat că mutaţia A-la-G, la 13 previne legarea de C / EBP la acest site. Mai mult,
acestea au aratat ca C / EBP este capabil de o transactivating cotransfected normală promotor
de factor IX, dar nu promotor mutant.

.0005 De factor IX Polimorfismul

F9, Ile-40PHE

Koeberl et al. (1989) a descris o variantă normală, izoleucina sau fenilalanină, de la poziţia -40,
în exon 1 a genei F9.

.0006 De factor IX Polimorfismul

F9, IVS1, 192a-G

Tanimoto et al. (1988) a constatat un polimorfism normală, de la A la G, la 192 de nucleotide în

IVS1 a genei F9.

0.0007 Hemofilie B
F9, Arg-4TRP

Într-o recenzie de mutatii cunoscute de factor IX din toate hemofilie B (306,900), pacienţii cu
hemofilie înregistrate la centrul de Malmo în Suedia şi din întreaga Marea Britanie populaţiei
hemofilie, Green et al. (1992) a remarcat faptul că 4 din 7 ARG-4trp (R-4W) mutaţii, rezultă
dintr-o tranziţie 6364C-T, a avut loc pe haplotipuri diferite, indicând faptul că au fost mutatii
independente.

0.0008 Hemofilie B
F9, Arg-4GLN

Această variantă a fost numit factor IX San Dimas şi de factor IX Kawachinagano.

Într-un caz (desemnat Ox3) de hemofilie severa B (306,900), de tip CRM-pozitiv, Bentley, et
al. (1986) de la Universitatea Oxford a constatat mutatie de la arginina glutamina de la poziţia
de -4, ceea ce duce la defecte de clivaj al propeptida N-terminal. Tip de mutatie in acest factor
IX mutante este similar cu faptul că, în molecula procolagenului (fie lanţul de alfa-1 sau alfa-2 al
colagenului de tip I), în cazurile de tip VII Ehlers-Danlos sindrom.Două clivaje proteolitice apar
în mod normal pentru a elimina prepeptide şi regiunile propeptida. Mutant F9 a avut 18 de
amino-acizi suplimentare pe partea de N-terminal. În mod normal, peptidazei semnalul
scindează peptida legătura între -18 şi -19 reziduuri.Clivaj în continuare pentru a se maturiza F9
depinde de reziduuri de arginină de la -4.Arginina la conservarea -4 spectacole evolutiv în factor
X, protrombina, C3, C4, C5, şi tipul de tesut activator de plasminogen - toate proteine care, ca şi
F9, sunt prelucrate de către site-specifice, cum ar fi tripsina-enzime. În plus faţă de formele
CRM-pozitive şi CRM-negativ, există o clasă de CRM-redus. Sugimoto et al. (1989) a
demonstrat prin secvenţa de amino-acid care factorul IX mutanta păstrat regiunea propeptida
18 de aminoacizi din cauza la o substituire de arginina de la poziţia -4 de glutamina. Ei au
presupus că această regiune propeptida ataşat de molecula direct interfereaza cu NH adiacente
(2)-terminal şi previne modificările induse de metal-conformationala, care sunt esenţiale pentru
activitatea biologică a factorului IX normale.

Ware et al. (1989) a studiat defect intragenic în factorul IX San Dimas, care a fost derivat de la
un pacient cu hemofilie severa moderat B (306,900), care au avut 98%, factor IX de antigen,
dar foarte scăzut activitatea factorului de coagulare IX. Ei au descoperit ca un G-la-A tranziţiei
în exon 2 a genei F9 a dus la înlocuirea unui glutamina pentru o codonul arginina -4 în
propeptida de factor IX. Proteine varianta circulat în plasmă ca profactor IX, cu un mutant
propeptida de acid 18-amino încă ataşată. Factorul IX San Dimas, prezinta similitudini cu
factorul IX Cambridge, care are o substituire de serin de arginina de la -1 (300746.0009).

Factorul IX Kawachinagano este un factor de proteina mutanta IX recunoscute initial la un

pacient cu hemofilie severa B, care a avut 46% din normal antigenului de factor IX, dar nici o
activitate detectabilă de coagulare. Acest factor IX mutant nu este activat de factorul XIa în
prezenţa ionilor de calciu. Sugimoto et al. (1989) a stabilit ca factor IX Kawachinagano rezultate
dintr-o substituţie arg-la-GLN la poziţia -4 a genei F9.Substituţie a dus la afectarea funcţiei de
Gla-domeniu cauzate de o regiune propeptida ataşat.

0.0009 Hemofilie B
F9, Arg-1SER

Diuguid et al. (1986) a constatat ca mutante de factor IX Cambridge, izolat de la un pacient cu

hemofilie severa B (306,900), are o propeptida 18-reziduuri ataşat sale NH2-end. O mutaţie
punct de reziduuri de la -1, de la arginina la serina, clivajul împiedicat de propeptida de
proteaza de procesare şi au intervenit, de asemenea, cu gama-carboxilarea a factorului IX
mutant. Ultimul efect indică importanţa a secvenţei de lider în recunoaşterea substrat de
dependentă de vitamina K carboxilază.

0.0010 Hemofilie B
F9, GLU7ASP
Vezi Winship (1989).

0.0011 Hemofilie B
F9, GLN11TER

Vezi Winship (1989); pacientul studiate au avut o formă severă de hemofilie B (306,900).

0.0012 Hemofilie B
F9, CYS18ARG

Informaţiile au fost furnizate de Bertina (1989); pacientul studiate au avut o formă severă de
hemofilie B (306,900).

0.0013 Hemofilie B
F9, GLU27LYS

Această variantă a fost desemnat de factor IX Seattle-3.

Chen et al. (1989) a studiat 5 pacienţi cu hemofilie severa B (306,900) şi detectabilă antigen de
factor IX, care a aratat reactivitate modificat pentru o fracţiune de anticorp specific policlonali
sau monoclonali anticorpi anti-factor IX. Prin tehnica PCR, au identificat o tranziţie de bază
unică, în fiecare din cele 5 familii. Trei mutatii diferite au fost identificate: factor IX Seattle-3 au
un G-la-A tranziţiei în exon 2, schimbarea codonul pentru glu27 la LYS; de factor IX Durham a
aratat o G-la-A tranziţiei în exon 4, schimbarea codonul pentru gly60 la SER, şi de factor IX
Seattle-4 a arătat o G-la-A tranziţiei în exon 8, schimbarea arg248 la GLN în exon 8.

0.0014 Hemofilie B
F9, GLU27VAL

Această variantă a fost desemnat de factor IX Chongqing.

Wang et al. (1990) a studiat un pacient chinez sporadic cu hemofilie B (306,900) de formă
severă. Un defect în factorul IX Gla de domeniu a fost suspectat că a antigenului scăzut pe un
test cu o fracţiune de calciu-dependente de anticorpi. Deoarece domeniul GLA este codificată în
principal, de exon 2, Wang et al. (1990) amplificate şi ordonate exon şi a găsit o substituţie A-la-
T la nucleotidelor 6455. Transversion schimbat de acid glutamic-27 la valină. În ADN-ul
leucocitelor de la mama pacientului, secvenţa de nucleotide de exon 2 a fost în întregime
normal.

0.0015 Hemofilie B
F9, ARG29TER

Vezi Green et al. (1989). Aceasta mutatie, care este din cauza la o tranziţie la o dinucleotid
CpG, a fost găsit de Koeberl et al. (1990), în 2 cazuri de hemofilie severa B (306,900). Koeberl
et al. (1990) a estimat că aproximativ 1 din 4 persoane cu hemofilie B poate fi de aşteptat să
aibă o mutatie de la arginina si a concluzionat ca mutatii prostii la 1 din cele 6 reziduuri de
arginină sunt cauze comune ale hemofilie severa.

0.0016 Hemofilie B
F9, ARG29GLN
Vezi Koeberl et al. (1989) şi Zhang et al. (1989). Hemofilie (306,900) a fost punct de vedere
clinic uşoară.

0.0017 Hemofilie B
F9, GLU33ASP

Vezi Koeberl et al. (1989).

0.0018 Hemofilie B
F9, IVS3DS, T-G

Brownlee (1988) a descris o GT-a-site-ul GG donator lipitură mutatie in IVS3, în asociere cu

hemofilie severa B (306,900).

0.0019 Hemofilie B
F9, ASP47GLY

Davis et al. (1984, 1987) a constatat că factorul IX Alabama, un CRM + mutatie responsabil
pentru o forma clinic moderat de hemofilie B (306,900), are o adenin la guanina de tranziţie în
nucleotid primul exon d, provocând substituirea de glicină pentru acidul aspartic (GAT a GGT) la
reziduu 47. Defect structural în factor IX rezultate Alabama într-o moleculă cu 10% din
activitatea normală coagulant. McCord et al. (1990) a concluzionat că mutaţia asp47-la-gli, care
are loc într-un site de calciu caracter obligatoriu, rezultate dintr-o pierdere de un grajd de calciu-
mediate de schimbare conformationala, care să conducă la interacţiunea necorespunzătoare cu
factor de VIIIa şi factorul X.

0.0020 Hemofilie B
F9, GLN50PRO

Vezi Lozier et al. (1989). Hemofilie (306,900) a fost punct de vedere clinic severă.

0.0021 Hemofilie B
F9, PRO55ALA

Această variantă a fost desemnat de factor IX la Hollywood.

Vezi Green et al. (1989) şi Spitzer et al. (1989). Hemofilie (306,900) a fost punct de vedere
clinic uşoară.

0.0022 Hemofilie B
F9, GLY60SER

Această variantă a fost desemnat de factor IX Durham.

În 2 bărbaţi, cu uşoară hemofilie B (306,900), Denton et al. (1988) a constatat că foarte

conservate gly60 de reziduuri a fost schimbat în ser. Mutaţie a fost însoţită de o lipsă de
expresie epitop la 2 pacienţi, sugerând că o schimbare în structura terţiară a domeniului FEG,
ca este cauza uşoară hemofilie B. Sfântul Chen et al. (1989).
Poort et al. (1989) a constatat aceeasi mutatie intr-o familie olandeză. A, G-la-o schimbare la
poziţia 10430, în exon 4 a fost responsabil. Prezenţa de aceeasi mutatie la 3 pacienţi din zone
geografice distincte, a confirmat ideea că dinucleotides CpG sunt de hotspot-uri 'pentru mutaţie.

0.0023 Hemofilie B
F9, ASP64GLY

Vezi Green et al. (1989). Hemofilie (306,900) a fost punct de vedere clinic uşoară.

0.0024 Hemofilie B
F9, GLY114ALA

Vezi Winship et al. (1989). Hemofilie (306,900) a fost punct de vedere clinic severă.

0.0025 Hemofilie B
F9, ASN120TYR

Vezi Green et al. (1989). Hemofilie (306,900) a fost punct de vedere clinic severă.

0.0026 Hemofilie B
F9, ARG145CYS [dbSNP: rs104894807]

Liddell et al. (1989) a descris un defect molecular în factor IX Cardiff, o varianta care a aratat de
activare defect cu producerea unui produs de reacţie stabil, cu o greutate moleculară
compatibilă cu cea a unui presupus lumina lanţ de activare intermediar. Un singur C-la-T de
tranziţie a fost descoperit că a schimbat reziduu ARG la poziţia 145 (reziduu primul obligaţiuni
prima peptida de activare) la un CYS. Hemofilie (306,900) a fost clinic moderată până la severă.

0.0027 Hemofilie B
F9, ARG145HIS

Factor IX Chapel Hill, un CRM + varianta de uşoară hemofilie B (306,900), rezultatele de la o

arg-a-lui se schimba de la reziduuri de 145, care previne clivajul la unul din site-urile de activare
(Noyes et al., 1983). Vezi Koeberl et al. (1989). Suehiro et al.

Hemofilie B

Sinonime: boala Christmas, factorul IX Deficitul de

Barbara Un doctorat Konkle, MD, Neil C Josephson, MD, Shelley M Nakaya Fletcher, BS, şi
Arthur R Thompson, MD,.

Informaţie autor
Ultima actualizare, 02 octombrie 2000:: 22 septembrie 2011 iniţială de postare.

Rezumat

Du-te la:
Boala caracteristici. Hemofilia B este caracterizată prin deficit în activitatea de factor de
coagulare IX, care duce la vindecarea ranilor maloasa prelungit după leziuni, extractii dentare,
interventii chirurgicale sau, şi sângerări întârziate sau recurent, înainte de a finaliza. Vârsta de
diagnostic şi frecvenţa episoadelor de sângerare sunt legate de nivelul de activitate a factorului
IX de coagulare. În hemofilie severa B, spontan sângerare în comun sau profund-musculare
este mai frecvent simptom. Persoanele cu hemofilie severa B sunt de obicei diagnosticata in
timpul primilor doi ani de viata, fara tratament profilactic, pot medie de până la două la cinci
episoade de sângerare spontană în fiecare lună.

Persoanele cu hemofilie moderată B au rareori sangerari spontane, cu toate acestea, ei nu au

prelungit sau întârziate scurgeri după traumatisme relativ minore şi sunt de obicei diagnosticate
inainte de varsta de cinci-şase ani, frecvenţa episoadelor de sângerare variază de la o dată pe
lună la o dată pe an.

Persoanele cu hemofilie uşoară B nu au episoade hemoragice spontane, cu toate acestea, fără

tratament pre-si post-operatorie, sângerări anormale apare cu interventii chirurgicale sau
extracţii dentare, frecvenţa de hemoragie poate varia de la o dată pe an la o dată la fiecare
zece ani. Persoanele cu hemofilie uşoară B, nu sunt de multe ori diagnosticate pana mai tarziu
in viata.

Altele. În orice persoană cu hemofilie B, episoade de sângerare pot fi mai frecvente in copilarie
si adolescenta decat la varsta adulta. Aproximativ 10% din femeile purtătoare sunt la risc de
sângerare (chiar dacă membrul de familie afectat are uşoară hemofilie B), şi sunt, astfel,
transportatorii simptomatice, deşi simptomele sunt de obicei uşoare.După traumatisme majore
sau proceduri invazive, sângerări prelungite sau excesive, de obicei, are loc, indiferent de
severitate.

Diagnosticul / testare. Diagnosticul de hemofilie B este stabilită la persoanele cu activitate

redusă a factorului de coagulare IX. Testarea genetică moleculară a F9, factorul de codificare
genei IX, identifică boli cauzatoare de mutaţii, în mai mult de 99% din persoanele cu hemofilie
B. de testare sunt disponibile astfel de punct de vedere clinic.

De management. Tratamentul de manifestări: Referire la una dintre cele aproximativ 140 de

fonduri federale hemofilie centrele de tratament (HTCs) în Statele Unite ale Americii sau alte
persoane la nivel mondial de evaluare, educaţie, consiliere genetica, şi pentru a facilita
gestionarea. Infuzii de formare şi de acasă administrate de către părinţi, urmate de pacient de
auto-perfuzie sunt componente critice, în special pentru cei cu boală severă, în cazul în care
recombinant derivat din plasmă sau concentrat de factor IX este cel mai eficient atunci când
perfuzată în decurs de o oră de la debutul de sangerare.

Prevenirea de manifestări primare: Pentru cei cu boală severă, infuzii profilactice de factor IX se
concentreze de două-trei ori pe săptămână menţine de obicei un "prin" activitate de factor de
coagulare IX mai mare de 1% şi previne sangerari spontane.

Prevenirea complicatiilor secundare: Reducerea de boli cronice în comun de către un tratament

eficient promptă de sângerare, inclusiv tratamentul la domiciliu.

De supraveghere: Pentru persoanele cu hemofilie severă sau moderată B, evaluările anuale la

un HTC sunt recomandate, pentru persoanele cu hemofilie B uşoară, o dată la doi la trei ani;
monitoriza mame purtătoare de partum întârzierea mesaj sangerare cu excepţia cazului în care
se ştie că lor de bază de factor IX de coagulare activitate este normal.
De agenţi / circumstanţe, pentru a evita: Circumcizia de la masculi de risc până la hemofilia B
este fie excluse sau tratate cu factorul IX se concentreze, indiferent de severitate, injectii
intramusculare, activităţi cu un risc ridicat de traumatism, în special de leziuni cap, aspirina si
toate produsele care contin aspirina- .

Testarea de rude la risc: Pentru a clarifica statutul genetice a femelelor la risc înainte de sarcină
sau de la inceputul sarcinii, pentru a facilita gestionarea.

Altele: Vitamina K nu a preveni sau a controla sangerarea in hemofilie B. Studiile clinice de

terapie genetica, in hemofilie B, sunt în prezent în curs de desfăşurare şi mai multe abordări
pentru a îmbunătăţi siguranţa şi eficacitatea sunt în pre-clinice de testare.

Consiliere genetica. Hemofilia B este moştenit într-o manieră X-linked. Riscul de a sibs de
proband depinde de starea de purtător al mamei. Femei Carrier au o şansă de 50% de a
transmite în fiecare mutatie F9 timpul sarcinii. Fii care moştenesc mutatie vor fi afectate; fetele
care mostenesc mutatia sunt transportatorii. Masculi afectate transmite mutatia la toate fiicele
lor, şi nici unul dintre fiii lor. Testarea de transport pentru membrii de familie, la risc şi de testare
prenatale pentru sarcinile cu risc crescut sunt posibile în cazul în F9 boala cauzatoare de
mutatie a fost identificat într-un membru de familie sau dacă intragenic informative, markeri
legate au fost identificate.

Diagnostic

Du-te la:
Diagnosticul clinic

Diagnosticul de hemofilie B nu se poate face pe rezultatele clinice. O tulburare de coagulare

este suspectata la persoanele cu oricare dintre următoarele:

Hemarthrosis, mai ales cu traumatisme antecedent uşoară sau nu

Deep-hematoame musculare

Hemoragie intracraniană, în absenţa unei traume majore

Cephalohematoma neonatală sau hemoragie intracraniană

Prelungită scurgeri sau sangerari reînnoite după sângerare iniţială se opreşte după extracţii
dentare, leziuni bucale, sau circumcizia *

Sângerare prelungită sau cu întârziere sau vindecarea ranilor saraci, dupa interventie
chirurgicala sau traumatisme *

Inexplicabilă sângerări gastro-intestinale sau hematurie *

Menoragie, în special cu debut de la menarha (în transportatorilor simptomatice) *

Sângerări nazale prelungite, * în special recurente şi bilaterale

Învineţire, în special cu firma, subcutanat hematoame

* Orice severitate, sau mai ales la persoanele mai grav afectate

Testarea

De screening de coagulare teste. Evaluarea unei persoane cu o tulburare de sangerare

suspectat include: numărul de trombocite şi timpul de sângerare sau analiza funcţia
trombocitelor (PFA ori de închidere), timp de tromboplastină parţial activată (APTT), şi timpul de
protrombină (PT). Timp de trombină şi / sau concentraţia plasmatică a fibrinogenului poate fi util
pentru tulburari rare.

La persoanele cu hemofilie B, testele de screening de mai sus sunt normale, cu următoarele

excepţii:

APTT este prelungit în hemofilie severă şi moderată Prelungirile B. corect pe care se amesteca
cu un volum egal de plasmă normală indică un deficit de factor intrinsec sistemului de
coagulare, inclusiv a factorului IX, fără un inhibitor.

Notă: Este important pentru a confirma diagnosticul de hemofilie B, şi de a exclude alte

deficienţe, cu o activitate specifică factorului IX de coagulare, care este disponibil în cele mai
multe laboratoare de spital sau de laboratoare de referinţă de coagulare.

APTT poate fi normal, dar este, de obicei, uşor prelungit n hemofilie uşoară B.

Timpului de protrombină (PT), un ecran pentru sistemul de coagulare extrinsec, ar trebui să fie
normal, cu excepţia cazului unor reactivi şi CRM anumite genotipuri + missense, dacă nu există
un alt defect hemostatice, cum ar fi boli de ficat dobândite.

Notă: În unele laboratoare clinice, APTT nu este suficient de sensibil pentru a diagnostica o
tulburare de sângerare uşoară.

Factor de coagulare teste. Persoanele cu o istorie de o tendinţă de sângerare pe tot parcursul

vieţii ar trebui să aibă teste specifice efectuate factorilor de coagulare, chiar dacă toate testele
de screening de coagulare sunt în limite normale:

Limitele normale de activitate a factorului IX de coagulare este de aproximativ 50% la 150%

[Khachidze et al 2006].

Persoanele cu factor de coagulare IX activitate mai mare de 30% au, de obicei, de coagulare
normala in vivo. Cu toate acestea, unele crescut de sângerare poate să apară cu un nivel
scăzut a scăzut normale activitatea factorului IX de coagulare la femei hemofilie B, operatorul
de transport [Plug et al 2006].

În hemofilie B, activitatea factorului de coagulare IX este de obicei mai mic de 30%.

Clasificarea de hemofilie B, bazate pe activitatea de coagulare in vitro:

Hemofilie severa B: <1% de factor IX

Moderat hemofilie B: 1% -5% de factor IX

Mild hemofilie B:> 5% -30% de factor IX

Carrier femei

Factor de coagulare teste. Aproximativ 10% din femei au o activitate de transport factorului IX
de coagulare sub 30%, indiferent de severitatea de hemofilie B, în familia lor. Sangerarea poate
fi, de asemenea, mult mai severe la cei cu low-obişnuit activitatea factorului IX [Plug et al 2006].

Notă: Majoritatea operatorilor de transport obligatorii, chiar de hemofilie severa B, au activităţi

de factor de coagulare IX normale.

Testarea genetică moleculară

Gene. F9 este gena numai în mutatii care sunt cunoscute de a provoca hemofilie B.

Clinice de testare

Analiza succesiune de fragmente amplificate, care includ toate cele opt exonilor de F9 se poate
identifica o mutatie in mai mult de 99% din persoanele cu hemofilie B. Direct secventiere este
abordarea de obicei, deşi mai multe strategii de screening au fost folosite [Mitchell et al 2005].

În unele cazuri, este necesar să se includă F9 mutatii Promotorul care cauzeaza hemofilia B
Leyden, o variantă mai puţin frecvente care rezultatele de la unul din mai multe mutatii de
perechi de bază -23 prin +13 (numerotate în conformitate cu Yoshitake et al 1985 [a se vedea
Bajaj & Thompson 2006 ]; a se vedea, de asemenea, genotip-fenotip Corelatii, tabelul A, Locus-
specifice baze de date).

La barbati, un diagnostic prezumtiv de o eliminare de mare sau parţială, gena are loc de la
eşecul de a dezvolta una sau mai multe fragmente exon.

Eliminarea / duplicarea de analiză

La barbati afectate, ştergerea / dublarea analiza detectează şi / sau confirmă exonic,

multiexonic, sau complet F9 suspectate de eliminări pe analiza secvenţa de la bărbaţi cu
hemofilie severa B.

La femele purtătoare de analiza eliminarea dublării poate detecta eliminări de gene si

rearanjamente Nu este detectabil prin analiza secvenţă.

Linii directoare pentru practici de laborator pentru analiza moleculară a F9 au fost stabilite în
Regatul Unit [Mitchell et al 2005 (click pentru text integral)].

Tabelul 1. Rezumatul Testarea genetica moleculară folosit în Hemofilie B

Gene mutaţii Metoda de testare Symbol Detectat detecţia frecvenţei de mutaţie de testare
Disponibilitate Metoda de încercare 1
Masculi Femele Carrier
F9 analiza variantele de secventa de secventa 2, 3 ~ 100% 4, 5, 6 97% 7 clinică
Eliminarea / duplicarea Analiza 8 Eliminarea / duplicarea de unul sau mai multe exonilor sau
gena tot 3% 3%
Disponibilitate de testare se referă la disponibilitatea în director de laborator
GeneTests.GeneReviews desemnează un test molecular genetic punct de vedere clinic
disponibile numai în cazul în care testul este listat în director de laborator GeneTests fie de un
american CLIA-licentiat de laborator sau de un laborator clinic non-SUA. GeneTests nu verifică
informaţiile prezentate în laborator sau garanteaza orice aspect al licensure un laborator sau de
performanţă. Medicii trebuie să comunice direct cu laboratoare, pentru a verifica informaţiile.

1. Capacitatea de metoda de testare utilizată pentru a detecta o mutatie, care este prezent în
gena a indicat

2. Exemple de mutatii detectate prin analiza de secventa pot include eliminări mici intragenic /
inserţii, missense, prostii, şi mutaţii de îmbinare, şi schimbări în porţii 5 'sau 3 "netraduse de F9.

3. Include ~ 1% cu hemofilie B, Leyden cu substituţii de bază specifice de 5 ", într-un" element

de androgen-receptiv ", în care tendinţa de sângerare devine mai usoara, după pubertate

4. Lipsa de amplificare de PCRS înainte de analiză secvenţă sugerează o eliminare a uneia sau
mai multor exonilor sau întregul X-linked gene într-un bărbat, de confirmare pot necesita teste
suplimentare de eliminare / duplicării analiză, inclusiv utilizarea de seturi suplimentare de
primeri de amplificare.

5. Include frecventa de detectare mutaţie prin ştergerea / analiza duplicarea.

6. Mozaicism somatic are loc şi ar putea reduce frecventa de detectare mutaţie la bărbaţi cu
hemofilie B [Ketterling et al 1999].

7. Analiza secvenţei de ADN genomic nu poate detecta ştergerea sau duplicarea de unul sau
mai multe exonilor sau întregul X-linked genetice la o femeie de transport.

8. Testarea care identifică eliminări / dublările nu uşor detectabile prin analiza secvenţă de
codificare şi regiunile adiacente intronic ale ADN-ului genomic, o varietate de metode, inclusiv
cantitative PCR, cu rază lungă de PCR, ligatura-dependente de amplificare sondă multiplex
(MAPL), sau GH matrice direcţionată (Gene / segment specific) pot fi utilizate. O analiză gamă
completă de GH, care detectează eliminări / duplicări din genomul poate include, de asemenea,
aceasta gena / segment. Vezi matrice GH.

Interpretarea rezultatelor testului. Pentru probleme de luat în considerare în interpretarea

rezultatelor analizei de secventa, faceţi clic aici.

Analiza Transmisia poate fi folosit pentru a urmări o neidentificat F9 boli cauzatoare de alela
într-o familie şi pentru a identifica originea De novo mutaţii:

Urmărirea un neidentificat F9 mutatie. Atunci când o mutatie cauzatoare de boala de F9 nu este

identificat într-un membru de familie afectat de teste ADN directă, legătura de analiză pot fi
considerate pentru a obţine informaţii de consiliere genetică în familiile în care mai mult de un
membru al familiei are diagnosticul fără echivoc de hemofilie B. Corelare Studiile se bazează
întotdeauna pe diagnosticul clinic precis de hemofilie B, în membrii familiei afectate şi
înţelegerea corectă a relaţiilor genetice in familie. În plus, analiza legătura depinde de
disponibilitatea şi dorinţa membrilor de familie care urmează să fie testate şi pe prezenţa a
informative markeri polimorfi heterozigote.Markerii utilizate pentru hemofilie B sunt intragenic
legătura şi sunt informative cu o precizie mai mare de 99% la aproximativ 95% din familiile
americane din Africa, 85% -90% din familiile de origine europeană, şi 60% din familiile din Asia /
nativ americane cu hemofilie B [Bajaj şi Thompson, 2006].

Identificarea de origine a unei mutaţii de novo. Printre aproape 50% din familiile cu un caz
simplex de hemofilie B (de exemplu, apariţia într-un singur membru al familiei), de origine a unei
mutaţii de novo pot fi des identificate prin efectuarea de teste genetice moleculare, în legătură
cu analiza legătură. Prezenţa de mutaţie pe haplotip persoana afectată de factorul IX este
urmărite prin intermediul părinţilor şi, dacă este necesar, prin intermediul bunicii materni pentru
a identifica persoana la care provine mutatie.

Strategia de testare

Pentru a confirma / stabili diagnosticul într-o proband necesită măsurare a factorului de

coagulare IX activitate.

Testarea genetică moleculară este efectuat pe un proband pentru a detecta mutatii de familie
specifică în F9, în scopul de a obţine informaţii pentru consilierea genetica a membrilor de
familie, la risc. Dacă o persoană afectată nu este disponibil, o femeie de transport obligate pot fi
testate.

La persoanele care reprezintă un caz simplex, identificarea specifică F9 mutatie poate ajuta la
prezicerea fenotipul clinic şi de a evalua riscul de a dezvolta un inhibitor de factor IX. (A se
vedea genotip-fenotip Corelatii).

Pentru persoane fizice cu (a) sau hemofilie B (b) de la femele, cu un istoric familial de hemofilie
B, în care mutatie de familie specific nu este cunoscut, testarea genetica moleculara este, în
general, efectuată în următoarea ordine până când o mutatie (sau legătura) este identificat :

Analiza succesiunea de opt exonilor în F9

Eliminarea / duplicarea de analiză

Linkage analiza

Notă: Atunci când operatorul de transport de testare se realizează pe un relativă la risc, fără
precedent de identificare a F9 mutatie în familie, un rezultat negativ nu exclude în mod necesar
un operator de transport potenţial.

Transportator pentru testarea de la rudele de risc este cel mai informativ, după identificarea de
mutatie cauzatoare de boala in familie. A se vedea mai sus, pentru testarea de la femele de risc
atunci când familia mutaţie specifică nu este cunoscută.

Notă: Transportatorii sunt heterozigoţi pentru această tulburare X-linked si poate dezvolta
rezultatele clinice legate de tulburare.

Diagnosticul prenatal şi diagnosticul genetic preimplantare (PGD), de la sarcini cu risc necesită

identificarea prealabilă a bolii cauzatoare de mutatie în familie.
Notă: Este politica de GeneReviews pentru a include utilizări clinice de testare disponibile din
laboratoarele enumerate în Directorul de laborator; GeneTests includerea nu reflectă în mod
necesar aprobarea de astfel de utilizări de către autor (i), redactor (e), sau referent (e ).

Genetic similare (alelice) Tulburări

Anumite mutatii missense în partea propeptida de factor IX a spori sensibilitatea cu warfarina,

prin modificarea obligatoriu de o gama-carboxilază responsabil pentru post-translationala
formarea de reziduuri Gla [Bajaj & Thompson, 2006].

O familie a fost descris în care o schimbare de missense, p.Arg338Leu, este asociat cu niveluri
semnificativ crescute de factor IX circulant şi tromboză venoasă la o vârstă fragedă [Simioni et
al 2009].

Descriere clinică

Du-te la:
Ştiinţele naturii

Hemofilia B, în persoana netratate se caracterizează prin prelungit maloasa după leziuni,

extractii dentare, interventii chirurgicale sau hemoragie sau reînnoite după sângerare iniţială a
oprit [Kessler si Mariani, 2006]. Hematoame musculare sau hemoragie intracraniană pot apărea
imediat sau până la patru la cinci zile după ce prejudiciul iniţial.Intermitenta scurgeri poate dura
zile sau săptămâni după extracţia dentară. Sângerare prelungită sau cu întârziere sau rana
formarea de hematom dupa operatie este comună.Dupa circumcizie, masculii cu hemofilie B, de
orice grad de severitate poate fi prelungit maloasa, sau se pot vindeca în mod normal. În
hemofilie severa B, sângerări spontane în comun este mai frecvent simptom.

Vârsta de diagnostic şi frecvenţa episoadelor hemoragice sunt, în general, legate de activitatea

factorului IX de coagulare (a se vedea tabelul 2). În orice persoană afectată, episoade de
sângerare pot fi mai frecvente in copilarie si adolescenta decat la varsta adulta. Într-o anumită
măsură, această frecvenţă mai mare este o funcţie atât de nivelul de activitate fizică şi a
vulnerabilităţii în timpul creşterii mai rapide.

Persoanele cu hemofilie severa B sunt de obicei diagnosticata in timpul primilor doi ani de
viata. În cazuri rare, copiii cu hemofilie severa au sângerare extra-sau intracraniene după
naştere. La copii mici netratate, sângerare de la răni minore şi a gurii mari "ouă de gâscă", de la
lovituri minore cap sunt comune, acestea sunt simptomele cele mai frecvente care prezintă de
hemofilie severa B. hemoragie intracraniană poate rezulta, de asemenea, de la leziuni la
cap. Copilul netratate aproape întotdeauna are subcutanată hematoame; unele au fost
menţionate de evaluare a non-accidentale posibile traume.

În ceea ce copilul creste si devine mai activ, sângerări spontane comune apar cu o frecvenţă în
creştere cu excepţia cazului în care copilul este pe un program de tratament
profilactic. Sangerari spontane comune sau profund-hematoame musculare provoca initial
durere sau schiop înainte de umflarea apare. Copiii şi adulţii tineri cu hemofilie severa B, care
nu sunt tratate au o medie de două până la cinci episoade de sângerare spontană în fiecare
lună. Îmbinările sunt site-urile cele mai frecvente de sângerări spontane; alte site-uri includ
muschii, rinichii, tractul gastrointestinal, creier, şi nasul. Fără tratament profilactic, persoanele cu
hemofilie B au sângerări prelungite sau dureri excesive şi umflarea din leziuni minore, chirurgie,
si extractii dentare.

Persoanele cu hemofilie moderată B au rareori sangerari spontane, dar episoade de sangerare

poate fi precipitat de traumatisme relativ minore. Fără a pretratarea (pentru ca procedurile
elective invazive), ele nu au prelungit sau întârziate scurgeri după traumatisme relativ minore şi
sunt de obicei diagnosticate inainte de varsta de cinci-şase ani. Frecvenţa de episoade de
sangerare care necesită tratament cu concentrate de factor IX variaza de la o dată pe lună la o
dată pe an. Semne si simptome de sângerare sunt altfel similare cu cele găsite în hemofilie
severa B.

Persoanele cu hemofilie uşoară B nu au sângerări spontane. Cu toate acestea, fără tratament,

sangerari anormale apare cu interventii chirurgicale, extractii dentare, şi de leziuni
majore. Frecvenţa de hemoragie poate varia de la o dată pe an la o dată la fiecare zece
ani. Persoanele cu hemofilie uşoară B, nu sunt de multe ori diagnosticate până mai târziu în
viaţă, atunci când suferă o intervenţie chirurgicală sau extracţie dentară sau traumatisme
majore de experienţă.

Femele purtătoare cu un nivel de activitate de factor IX de coagulare mai mic de 30% sunt la
risc de sângerare, care este, de obicei, comparabile cu cele observate la bărbaţi cu hemofilie
uşoară. Cu toate acestea, sângerări anormale mai subtile pot să apară cu factor de coagulare
IX activităţile de bază între 30% şi 60% [Plug et al 2006].

Tabelul 2. Legate de simptome de severitate de netratat Hemofilie B

Severitatea clinică Factorul de coagulare IX Activitate Varsta 1 Simptomele uzuale de

Diagnostic
Severă <1% hemoragii spontane frecvente, sângerări excesive şi / sau prelungite dupa leziuni
minore, intervenţii chirurgicale, sau extracţii dentare Vechime cu vârsta sub 2 ani
Moderată de 1% -5% hemoragii spontane rare, sângerări excesive şi / sau prelungite dupa
leziuni minore, intervenţii chirurgicale, sau extracţii dentare <Vechime 5-6 ani
Sângerare excesivă şi / sau prelungite după leziuni majore, intervenţii chirurgicale, sau extracţii
dentare Deseori mai târziu în viaţă, în funcţie de provocările hemostatice; uşoare> 5% -30% nr
sângerare spontană
1. Severitate clinică nu se coreleaza intotdeauna cu rezultatul testului, în vitro.

Complicatiile de sângerare netratate. Cauza de deces legate de hemoragie este de hemoragie

intracraniană. Cauza majora de dizabilitate de sângerare este o boală cronică în comun [Luck
et al 2004]. În prezent, un tratament cu factor de coagulare concentrate este normalizarea
speranţa de viaţă şi de reducere a bolilor cronice în comun pentru copiii cu hemofilie B. Înainte
de disponibilitatea de astfel de tratament, speranţa de viaţă medie pentru persoanele cu
hemofilie severa B a fost de 11 ani (speranţa de viaţă actual pentru afectate persoane din mai
multe ţări în curs de dezvoltare). Excluderea de la moarte cu HIV, speranţa de viaţă pentru
acele persoane fizice grav afectate au primit tratament adecvat este de 63 de ani [Darby et al
2007], au fost mult îmbunătăţite cu factor de terapie de substituţie [Tagliaferri et al 2010].

Altele. Întrucât late1960s, temelie de tratament de episoade de sangerare au fost concentrate

de factor IX, care iniţial au fost obţinute numai din plasma donatorului. Până la sfârşitul anilor
1970, mai multe preparate purificate au devenit disponibile, reducând riscul de
thrombogenicity. Metodele de inactivare virală şi de screening donator de plasmei au fost
introduse în 1990 şi un concentrat de factor IX recombinant au devenit disponibile la scurt timp
după aceea [Monahan & Di Paola 2010]. Transmiterea HIV de la concentrate în esenţă, a avut
loc între 1979 şi 1985. Aproximativ jumătate din aceste persoane au murit de SIDA, înainte de
apariţia de tratament eficace HIV.

Hepatita B, transmitere de la mai devreme de plasmă concentrate a fost eliminat cu donator de

screening si de vaccinare, apoi a introdus în 1970. Majoritatea persoanelor expuse la plasmă
concentrate înainte de sfârşitul anilor 1980, au devenit purtători cronici ai virusului hepatitei
C. Metode de inactivare virală puse în aplicare în curs de pregătire concentrat şi testele de
screening dezvoltate donatoare de 1990 au eliminat în esenţă, transmiterea hepatitei C din
plasmă concentrate.

Inhibitori de Alloimmune apar mult mai puţin frecvent decât în hemofilie A. Aproximativ 3% din
persoanele cu hemofilie severa dezvolta inhibitori alloimmune B la factorul IX.Aceste persoane
au, de obicei, eliminări parţiale sau complete de gene sau de anumite mutatii prostii (a se vedea
genotip-fenotip corelaţii şi tabelul A, Locus-specifice de baze de date). La ori, debutul unui
răspuns alloimmune a fost asociată cu anafilaxie la factorul IX transfuzat sau dezvoltarea de
sindrom nefrotic [DiMichele 2007, Chitlur et al 2009].

Genotip-fenotip Corelatii

Boala severitatea

Ştergeri mari mutatii genetice, prostii, şi cele mai multe mutatii frameshift provoca o boală
gravă.

Mutatii missense poate provoca boli grave, moderate, sau uşoară în funcţie de locaţia lor,
precum şi substituţii specifice implicate.

Inhibitori Alloimmune

Inhibitori de Alloimmune apar cu cea mai mare frecvenţă (~ 20%), la persoanele cu eliminări
mari parţiale sau integrale gena.

Printre persoanele cu mutatie p.Arg29X aproximativ 20% au dezvoltat inhibitori şi / sau

anafilaxie, în răspuns la infuzie de factor IX.

Mutaţii missense sunt rareori asociate cu inhibitori.

Spre deosebire de hemofilie A, B, hemofilie severa este adesea cauzata de o mutatie missense
şi mai multe dintre acestea sunt asociate cu CRM normală (factor de antigen IX) niveluri (a se
vedea tabelul A, Locus-specifice de baze de date).

Variante mai puţin frecvente în cadrul domeniului carboxilază-legare a cauzei propeptida

sensibilitate crescută la anticoagulare warfarina la persoanele fără nici o tendinţă de sângerare
de referinţă [Bajaj & Thompson, 2006] (a se vedea de Management).

În hemofilie B Leyden (cauzate de mutatii intr-o regiune restrânsă 5 "promotor al UT F9),

severitatea bolii scade după pubertate; forme uşoare de boală dispare şi boala severa devine
uşoară, în funcţie de mutatie specifica.
Penetranta

Toţi bărbaţii cu un F9 boala cauzatoare de mutaţii care sunt afectate şi va avea hemofilie B, de
aproximativ aceeaşi intensitate ca şi toate celelalte masculi afectate în familie, cu toate acestea,
alte efecte genetice si de mediu pot modifica severitatea clinică într-o anumită măsură.

Aproximativ 10% din femeile cu o F9 boala cauzatoare de mutatie si o alela normala au o

activitate de factor IX de coagulare a aproximativ 30% şi o tulburare de sângerare, sângerare
uşoară pot apărea la operatorii de transport cu low-normală factor de activităţi IX [Plug et al
2006] .

Anticipare

Anticiparea nu este respectat.

Prevalenţa

Prevalenţa naştere de hemofilie B este de aproximativ unul din 20.000 de nou-născuţi de sex
masculin din intreaga lume.

Prevalenţa naştere este aceeaşi în toate ţările şi de toate rasele, probabil din cauza ratei mari
de mutaţie spontană în F9 şi prezenţa sa pe cromozomul X.

Prevalenţa este de aproximativ unul din 25.000 de barbati din Statele Unite (aproximativ o
cincime la fel de răspândită ca hemofilie A) şi în alte ţări, în care tratamentul optim cu factor de
coagulare concentrate este disponibil [Kessler si Mariani, 2006].

Diagnosticul diferenţial

Du-te la:
Pentru informaţii actuale privind disponibilitatea de testare genetica pentru tulburări incluse în
această secţiune, a se vedea GeneTests Director de laborator. -ED.

Atunci când o prezintă individuale cu sângerare sau istoria de a fi un "bleeder," prima sarcină
este de a determina dacă el / ea are cu adevărat sangerari anormale."Sangerarea mult" în
timpul sau imediat după traumatisme majore, dupa o amigdalectomie, sau pentru câteva ore
după extracţia dentară nu poate fi semnificativă.În schimb, scurgeri prelungită sau intermitente
care dureaza mai multe zile după extracţie dentară sau prejudiciu gură, hemoragie reînnoit sau
durere şi umflarea crescut la câteva zile după o accidentare, sau de dezvoltare a unui hematom
rană câteva zile după intervenţia chirurgicală, aproape intotdeauna indica o problema de
coagulare. Un istoric atent de episoade de sangerare poate ajuta determina daca persoana are
o tulburare a lungul vieţii, moştenit de sângerare sau dobândite (de multe ori tranzitorie),
tulburare de sângerare.

Examenul fizic oferă câteva indicii specifice de diagnosticare. O persoană mai în vârstă cu
hemofilie severă sau moderată B pot avea deformari comune şi contracturi musculare. Vânătăi
mari şi hematoame subcutanate pentru care nu traume pot fi identificate pot fi prezente, dar
persoanele cu o tulburare de sângerare uşoară, de obicei, nu au semne exterioare cu excepţia
cazului în timpul unui episod acut sângerare.Hemoragii peteşii indică trombocitopenie severă şi
nu sunt o caracteristică de hemofilie B.

O istorie de familie cu un model de dominant autozomal recesiva, autozomal, sau X-legate de

moştenire oferă indicii pentru diagnostic, dar nu este definitivă. Cel puţin 10% din femeile care
transporta hemofilie B de orice grad de severitate au suficient de scăzut de factor IX nivelurile
de activitate pentru a avea sângerare uşoară în sine, care, în unele familii pot sugera în mod
eronat, mai degrabă decât autozomal X-legate de moştenire.

Hemofilia B este doar unul din mai multe tulburări hemoragice pe tot parcursul vieţii, şi teste
factorilor de coagulare sunt principalele instrumente pentru determinarea diagnostic
specific. Alte tulburări de sângerare asociate cu o activitate scazuta a factorului de coagulare IX
includ următoarele:

Combinate dependentă de vitamina K deficienţe factor (de protrombină şi factori VII, IX, şi X şi
proteine C şi S), de obicei cauzate de un deficit de reductaza γ-carboxilază sau epoxid [Weston
si Monahan 2008]

Comune deficienţe dobândite ale acestor factori la persoanele cu tulburari de vitamina K,

inclusiv tratament cu warfarină sau boli de ficat

Alte tulburări de sângerare, cu niveluri normale de factor IX se numără următoarele:

Hemofilia A este clinic imposibil de distins de hemofilie B. Diagnosticul se bazează pe un nivel

de activitate factor de coagulare VIII mai mic de 35%, în prezenţa unui normal de factor von
Willebrand (VWF) nivel. Mutatiile in F8 sunt cauzal. Mostenirea este X-legate.

Boala von Willebrand (VWD) de tip 1 sau tip 2 este caracterizat în principal prin sangerari
membrana mucoasa. Optzeci la suta din persoanele cu VWD au un deficit cantitativ de factor
von Willebrand (VWF scăzut antigen, activitatea factorului VIII, şi activitatea de cofactor
ristocetin). În esenţă, toate persoanele cu hemofilie B au un nivel normal VWF şi un factor de
activitate normală VIII. Tipuri de VWD 2A şi 2B sunt caracterizate de un deficit calitativ de VWF,
cu o scădere de înaltă greutate moleculară multimeri. Tip 2B VWD este cauzata de un câştig de
funcţie în obligatoriu de trombocite şi este deseori însoţită de trombocitopenie. 2M VWD tip este
cauzată de o creştere similară a funcţiei plachetare în obligatoriu ca tipul cu 2B, deşi acesta
este asociat cu un model multimer normală. Testarea genetica moleculară poate ajuta în
diagnosticul. VWF antigen şi activitatea factorului de coagulare VIII poate fi scăzut, a scăzut
uşor normale.Funcţional la nivel VWF este scăzut într-un test cofactor ristocetin. Mostenirea de
VWD este autozomal dominant, cu excepţia unor variante, inclusiv 2N, care este autozomal
recesiva.

Severe, de tipul 3 VWD este caracterizat prin episoade frecvente de sangerare membranei
mucoase şi articulare şi musculare sângerare similar cu cel observat la persoanele cu hemofilie
B. nivel VWF este mai mică de 1%, iar nivelul de factor VIII de coagulare de activitate este de
2% -8% . Mostenirea este autozomal recesiva.

Factorul XI deficit [Thompson, 2006] este moştenit într-un mod autozomal recesiva, cu
heterozigoţi prezintă un factor coagulant XI nivel de activitate de 25% la 75% din normal, în timp
ce homozigoŃii au activitate de mai puţin de 1% la 15%, în funcţie de genotipul lor. Două
mutaţii sunt frecvente in randul persoanelor de origine evreiasca Ashkenazi.Ambele
heterozigoŃi compuse şi homozigoŃii pot prezenta sângerare similară cu cea observată în
uşoară sau moderată hemofilie testele de factor B. specifice stabilesc diagnosticul.

Factor XII, prekallekrein, sau mari-cu greutate moleculara deficienţe kininogen nu provoca
sângerări clinice, dar poate provoca o lungă timpului parţial de tromboplastină activată (APTT).

Protrombinei (factor II), factorul V, factorul X, şi deficit de factor VII sunt tulburări hemoragice
ereditare rare într-un mod autozomal recesiva. Persoanele afectate pot afişa formarea de uşor
vânătaie şi hematoame, epistaxis, menoragie, şi sângerare după traumatisme şi intervenţii
chirurgicale. Hemarthroses sunt mai puţin frecvente.Hemoragie intracraniană poate avea loc
spontan. Deficit de factor VII trebuie să fie suspectat în cazul PT se prelungeşte cu o APTT
normală. Persoanele cu factori II, V, X sau deficit de obicei, s-au prelungit PT şi APTT, dar
testele specifice factor de a stabili diagnosticul de aceste tendinţe hemoragice rare.

Tulburări severe de fibrinogen include variante, uşoare, asimptomatice şi [Thompson, 2006]:

Cum este Hemofilie diagnosticat?

Dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră pare să aibă o problemă de sângerare,
medicul dumneavoastră vă va întreba despre dvs. istoriile personale şi de medicină de
familie. Acest lucru va dezvălui dacă dumneavoastră sau membrii familiei, inclusiv femei şi fete,
au probleme de sângerare. Cu toate acestea, unele persoane care au hemofilie nu au istoric
familial recentă a bolii.

Tu sau copilul dumneavoastră, de asemenea, va avea probabil un examen teste fizice şi de

sânge pentru a diagnostica hemofilie. Testele de sange sunt folosite pentru a afla:

Cât timp este nevoie pentru sânge la coagularea

Fie că sângele are un nivel scăzut de orice factori de coagulare
Dacă factorii de coagulare sunt complet lipsesc din sânge
Rezultatele testelor vor arăta dacă aveţi hemofilie, ce tip de hemofilie ai, şi cât de severă este.

Hemofilie A şi B sunt clasificate drept moderat uşoară,, sau severă, în funcţie de cantitatea de
factor de coagulare VIII sau IX, în sânge.

Uşoară hemofilie 5-30 la sută din factorul de coagulare normală

Moderată hemofilie 1-5 la suta din factorul de coagulare normală
Hemofilie severa Mai puţin de 1 la suta din factorul de coagulare normală
Severitatea simptomelor se pot suprapune între categorii. De exemplu, unele persoane care au
hemofilie usoara poate au probleme de sângerare aproape la fel de des sau la fel de severe ca
unele persoane care au hemofilie moderată.

Hemofilie severa pot cauza probleme grave de sângerare la copii. Astfel, copiii care au
hemofilie severa sunt de obicei diagnosticata in timpul primului an de viaţă. Oamenii care au
forme usoare de hemofilie nu pot fi diagnosticate până când sunt adulţi.

Problemele de sângerare hemofilie A şi B, hemofilie sunt aceleaşi. Numai teste speciale de

sange poate spune ce tip de tulburare dumneavoastră sau copilul dumneavoastră.Cunoaşterea
de tip care este important, deoarece tratamentele sunt diferite.

Femeile gravide care sunt cunoscute de transportatorii hemofilie pot avea tulburări de
diagnosticat la copiii lor nenăscuţi cat mai devreme de 10 săptămâni în sarcina lor.

Femeile care sunt purtatori de hemofilie, de asemenea, poate avea "diagnosticul de

preimplantare" de a avea copii care nu au hemofilie.

Pentru acest proces, femeile au eliminat ouăle lor şi fertilizat de spermatozoizi într-un
laborator. Embrionii sunt apoi testate pentru hemofilie. Embrioni numai fără tulburare sunt
implantate în uter.

Cum este Hemofilie tratat?

Tratamentul cu terapie de substitutie

Principalul tratament pentru hemofilie se numeşte terapie de substituţie. Concentrate de

factor VIII de coagulare (de hemofilie A) sau de factor de coagulare IX (pentru hemofilie
B) sunt lent picura sau injectat într-o venă. Aceste infuzii de ajutor înlocui factorul de
coagulare care lipseşte sau mici.

Factorul de coagulare concentrate pot fi făcute din sânge uman. Sânge este tratata
pentru a preveni răspândirea de boli, cum ar fi hepatita. Cu metodele actuale de
screening si tratarea sângele donat, riscul de a avea o boala infectioasa de la factorii de
coagulare uman este foarte mic.

Pentru a reduce riscul, tu sau copilul tau poate avea factor de coagulare concentrate,
care nu sunt făcute din sânge uman. Acestea sunt numite factori de coagulare
recombinant. Factori de coagulare sunt uşor de depozitat, se amestecă, şi de a folosi la
domiciliu, ci doar durează aproximativ 15 minute pentru a primi factor.

Puteţi avea terapia de substituţie în mod regulat pentru a preveni sangerarea. Aceasta
se numeşte preventiv sau profilactic (PRO-FIH-ALC-TIK) terapie. Sau, poate fi nevoie
doar de terapie de substituţie pentru a opri sangerarea atunci când apare. Această
utilizare a tratamentului, pe o funcţie de necesităţi, se numeste terapie cererii.

Terapia Cererea este mai puţin intensă şi costisitoare decât tratamentul preventiv. Cu
toate acestea, exista un risc de sângerare, care va provoca daune înainte de a primi
cererea de tratament.

Complicatiile de terapie de substitutie

Complicatiile de terapia de substituţie includ:

În curs de dezvoltare anticorpi (proteine), care ataca factorul de coagulare

Dezvoltarea infecţii virale de la factorii umani de coagulare
Deteriorarea articulaţiilor, muşchilor, sau alte părţi ale corpului rezultată din întârzieri în
tratament
Anticorpii la factorul de coagulare. Anticorpii pot distruge înainte de a factorului de
coagulare are o sansa de a lucra. Aceasta este o problemă foarte gravă. Acesta previne
principalul tratament pentru hemofilie (terapie de substituţie), de la lucru.

Acesti anticorpi, de asemenea, numit inhibitori, se dezvolta in aproximativ 20 la suta de

oameni care au hemofilie severa dezvolta inhibitori A. in aproximativ 1 la suta de
oameni care au hemofilie B.
Când a dezvolta anticorpi, medicii pot utiliza doze mari de factor de coagulare sau să
încercaţi diferite surse de factori de coagulare. Uneori anticorpi dispar.

Cercetatorii studiaza noi moduri de a face cu anticorpi la factori de coagulare.

Viruşii de la factorii umani de coagulare. Factori de coagulare din sânge uman pot purta
virusi care cauzeaza HIV / SIDA şi hepatită. Cu toate acestea, riscul de a avea o boală
infecţioasă de factori de coagulare uman este foarte mic, ca urmare a:

Screening-ul atentă a donatorilor de sânge

Testarea produselor din sânge donate
Tratarea produsele donate de sânge cu un detergent de căldură şi de a distruge virusi
Vaccinarea persoanelor care au hemofilie pentru hepatita A şi B
Deteriorarea articulaţiilor, muşchilor, şi alte părţi ale corpului. Întârzieri în tratamentul
poate provoca leziuni, cum ar fi:

Sângerarea într-o comună. Dacă acest lucru se întâmplă de multe ori, aceasta poate
duce la modificări în forma de comune şi afecta funcţia de comune.
Umflarea de membrana în jurul unei comune.
Durere, umflături, înroşire a unei articulaţii.
Presiunea pe o comună din umflarea, care poate distruge comun.
Tratamentul acasă cu terapie de substitutie
Puteţi face atât preventivă (în curs de desfăşurare) şi cererea (la nevoie), terapie de
substituţie la domiciliu. Mulţi oameni să înveţe să facă perfuzii la domiciliu pentru copilul
lor sau pentru ei înşişi. Tratamentul la domiciliu are mai multe avantaje:

Tu sau copilul tau poate beneficia de un tratament mai repede atunci când sângerarea
se întâmplă. Tratamentul precoce reduce riscul de complicatii.
Mai putine vizite la medic sau camera de urgenţă sunt necesare.
Tratamentul la domiciliu costă mai puţin decât tratamentul într-un cadru de îngrijire
medicală.
Tratamentul la domiciliu ajuta copiii să accepte tratamentul şi să îşi asume
responsabilitatea pentru propria sănătate.
Discutaţi despre opţiunile de tratament la domiciliu cu medicul dumneavoastră sau cu
medicul copilului dumneavoastră. Un doctor sau de alt furnizor de servicii medicale pot
invata pasii si procedurile de siguranţă pentru tratamentul la domiciliu. Hemofilie
centrele de tratament sunt un alt resursă bună pentru a învăţa despre tratamentul la
domiciliu (discutate în "Condiţii de viaţă cu hemofilie").

Medicii pot implanta chirurgical dispozitive de vena de acces pentru a face mai uşor
pentru tine de a accesa o venă de tratament cu terapie de substituţie. Aceste dispozitive
pot fi de ajutor în cazul în care tratamentul are loc de multe ori. Cu toate acestea, infecţii
pot fi o problema cu aceste dispozitive. Medicul dumneavoastră vă poate ajuta să
decideţi dacă acest tip de dispozitiv este potrivit pentru dumneavoastră sau pentru
copilul dumneavoastră.

Alte tipuri de tratament

Desmopressin
Desmopressin (DDAVP) este un hormon om folosit pentru a trata persoanele care au
uşoare până la moderate hemofilie A. DDAVP nu este utilizat pentru a trata hemofilie B
sau hemofilie severa A.

DDAVP stimuleaza eliberarea de factor VIII stocate factorului von Willebrand şi, de
asemenea, creşte nivelul acestor proteine în sânge. Factorul von Willebrand desfăşoară
şi se leagă de factorul VIII, care poate rămâne apoi în fluxul sanguin mai mare.

DDAVP, de obicei, se administrează prin injectare sau ca spray nazal. Deoarece efectul
acestui medicament poarta off, dacă este utilizat de multe ori, medicamentul este
administrat numai în anumite situaţii. De exemplu, vă poate lua acest medicament,
înainte de lucrari dentare sau înainte de a juca anumite sporturi pentru a preveni sau a
reduce sangerarea.

Medicamentele antifibrinolitice
Antifibrinolitice medicamente (inclusiv acid tranexamic şi acid aminocaproic) pot fi
utilizate cu terapie de substituţie. Ele sunt, de obicei, dat ca o pastila, si ajuta la
menţinerea formarea cheagurilor de sânge de la rupere jos.

Aceste medicamente sunt folosite cel mai adesea înainte de începerea lucrărilor
dentare sau pentru a trata sângerare de la gură sau nas sau sângerare uşoară
intestinale.

Gene terapie
Cercetatorii incearca sa gaseasca modalitati de a corecta genele defecte care
cauzeaza hemofilia. Gene terapie nu a fost încă dezvoltat la punctul în care este
acceptat un tratament pentru hemofilie. Cu toate acestea, cercetatorii continua sa
testeze terapia genica in studiile clinice.

Pentru mai multe informaţii, mergeţi la "studiile clinice" din acest articol.

Tratamentul de un site specific Hemoragie

Durere medicamente, steroizi, şi terapie fizică pot fi folosite pentru a reduce durerea şi
umflarea în comun afectate. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul
despre care medicamentele sunt sigure pentru tine de a lua.

Care cel mai bun tratament este pentru tine?

Tipul de tratament sau a copilului dumneavoastră depinde de multe lucruri, inclusiv cât
de severă este de hemofilie, activităţile pe care le veţi face, şi procedurile dentare sau
medicale vei fi având.

Uşoară hemofilie-terapie de substitutie, de obicei, nu este necesară pentru hemofilie

usoara. Uneori, însă, DDAVP este dat pentru a ridica nivelul de corpul de factor VIII.
Moderată hemofilie-Aveţi nevoie de terapie de substituţie poate doar atunci când apar
sângerări sau pentru a preveni hemoragia, care ar putea apărea atunci când fac
anumite activităţi. Medicul dumneavoastră vă poate recomanda, de asemenea, DDAVP
înainte de a avea o procedură sau de a face o activitate care creste riscul de sângerare.
Hemofilie severa-aveţi nevoie de terapie de substituţie, de obicei, pentru a preveni
hemoragia, care ar putea afecta articulaţiile, muşchii, sau alte părţi ale corpului
dumneavoastră. De obicei, terapia de substituţie este administrat la domiciliu de două
sau de trei ori pe săptămână. Această terapie preventivă, de obicei, este început la
pacienţii la o vârstă fragedă şi ar putea avea nevoie pentru a continua viata.
Pentru ambele tipuri de hemofilie, a obţine un tratament rapid pentru sângerare este
important. Tratamentul poate limita deteriorarea rapida a corpului dumneavoastră. Dacă
dumneavoastră sau copilul dumneavoastră are hemofilie, sa invete sa recunoasca
semnele de sângerare.

Alţi membri ai familiei, de asemenea, ar trebui să înveţe să urmăriţi pentru semne de

sângerare la un copil care are hemofilie. Copiii ignora uneori semne de sângerare,
deoarece acestea doresc, pentru a evita disconfortul de tratament.