Sunteți pe pagina 1din 9

FARMACOCINETICA (PHARMACON – medicament, KINEO – a mişca)

este o ramură a farmacologiei care se ocupă cu studiul proceselor ce asigură mişcarea şi transformarea medicamentelor prin
mediile biologice ale organismului viu şi anume, ea caracterizează mecanismele de absorbţie, distribuţie şi depozitare,
biotransformare şi eliminare a medicametelor din organism, studiind dependenţa de aceste procese a eficacităţii şi gradului de
tolerare a lor.

Rezultatele obţinute ale acestor studii redau acea bază calitativă şi cantitativă cu ajutorul careia se poate:
- prognoza gradul de ajungere a substanţelor medicamentoase la locul lor de acţiune;
- selecta dozarea raţională a oricărui medicament;
- alege calea de administrare cea mai efectivă;
- alcătui scheme de utilizare a substanţelor medicamentoase pentru asigurarea celui mai efectiv tratament al bolnavilor;
- preveni apariţia efectelor adverse ale medicamentelor şi cazurilor de supradozare a lor.

Procesele farmacocinetice schematic pot fi exprimate în felul următor:

Doza de medicament

Calea de administrare
absorbţia

Concentraţia plasmatică a
medicamentului
distribuţia

Concentraţia tisulară a Concentraţia medicamentului la


medicamentului (depozitarea) locul de acţiune

biotransformarea eliminarea

Metabolizarea hepatică Căile de eliminare


şi tisulară

1.Căile de administrare a medicamentelor


Medicamentele pot fi introduse in organism prin diverse căi de administrare, în dependenţă de proprietăţile lor şi scopul
teapiei. Calea de administrare în mare măsură determină viteza apariţiei efectului, durata şi puterea lui, spectrul şi gradul de
exprimare a efectelor adverse. Şi în genere de calea de administrare în mare măsură depinde va ajunge medicamentul la locul de
acţiune s-au nu.
Se deosebesc urmatoarele căi de administrare a medicamentelor:

Fără afectarea cutanată: Cu afectarea cutanată:


A. prin tubul digestiv (enterale) A. intravasculare
- orală (per os) - intravenosă
- sublinguală - intraarterială
- rectală - intracardiacă
- intrabucală B. extravasculare
B. topică - intramusculară
- cutanată - subcutnată
- oculară C. intracavitare
- în ductul auditiv extern - intraperitoneală
C. intracavitare - intrapleurală
- inhalatorie - intrapericardiacă
- intranazală - intraarticulară
- intrauretrală - intraventriculară
- intravaginală - subarahnoidiană
Administrarea medicamentelor pe cale orală
Particularităţi: Medicamentele administrate oral până la ajungerea în circulaţia sangvină traversează două bariere active în
sens biochimic – intestinul şi ficatul, unde asupra lor vor acţiona acidul clorhidric, enzimele intestinale (hidrolitice) şi hepatice
(microsomale).
Medicamentele administrate după mese, pot interacţiona cu componenţii alimentari. De exemplu Clorura de calciu,
administrată după alimentare, poate forma cu acizii graşi - săruri de calciu insolubile care limitează absorbţia calciului.
Folosirea unor medicamente pe stomacul gol pot provoca diverse efectelor adverse. De exemplu, acidul nicotinic poate
provoca sindromul angioneurotic, antibioticele – complicaţii din partea sisitemului digestiv (stomatite, gingivite, glositele
penicilinice, ulcerele tetraciclinice ale limbii, disbacterioze etc.).
Uneori această cale de administrare este imposibilă din cauza unor stări patologice ale pacientului (afecţiunile tractului
digestiv, starea comatoasă, dereglarea actului de deglutiţie etc.).
Soluţiile uleioase din tubul digestiv sunt absorbite numai după emulgarea lor, care necesită prezenţa acizilor graşi şi biliari.
Deaceia în cazul afecţiunilor hepatice şi biliare utilizarea lor pe cale orală este ineficace.
Avantajele:
– este cea mai comodă şi fiziologică cale de administrare pentru pacient (din punct de vedere al autoadministrarii).
– este utilă pentru asigurarea unui tratament de durată.
– pot fi administrate cele mai diverse forme medicamentoase (comprimate, pulberi, drajeuri, soluţii, emulsii, tincturi etc.).
– pot fi administrate medicamente cu acţiune iritantă.

Dezavantaje:
- nu este calea cea mai avantajoasă in cazul stărilor de urgenţă (efectul apare mai lent comparativ cu administrarea
intravenoasă).
- biodisponibilitatea medicamentelor este foarte variabilă (fiind influenţată de aciditatea gastrică, enzimele digestive şi
hepatice, alimente, starea mucoasei tubului digestiv şi activitatea peristaltismului etc).
- Nu este posiilă la pacieţi aflaţi în stări comatoase, cu vomă, cu crize convulsive şi la sugari.

Adnimistrarea sublinguală asigură o absorbţie rapida a medicamentelor datorită vascularizării bogate a mucoase din această
regiune. Medicamentele sunt absorbite direct in circuitul sanguin (prin intermediul sistemului venos cefalic direct în vena cavă
superioara) evitând acţiunile enzimelor digestive şi hepatice, acidităţii gastrice şi componentelor alimentare. Efectul apare rapid
(peste 2-3 minute). Ca rezultat este posibilă administrarea medicamentelor în unele stări de urgenţă (nitroglicerinei – în accesele
de stenocardie, clonidinei – în crize hipertensive ş.a.).
Pe această cale este limitată adminisrarea medicamentelor cu acţiune iritantă şi gust neplăcut. Secreţia salivară permanentă
provoacă îngiţirea unei parţi din substanţele active ceia ce diminuiază neesenţial biodsponibilitatea lor.

Administrarea pe cale rectală se utilizează mai rar: în afecţiunile tractului digestiv, intoleranţă gastrică, vomă, în stari de
inconştienţă a bolnavilor. Absorbţia la nivelul rectului are loc mai repede de cât pe cale orală. Aproximativ 1/3 din substanţele
administrate rectal nimeresc direct in circuitul sistemic, evitând pasajul hepatic, deoarece vena hemoroidală inferioară se revarsă
în vena cavă inferioară şi nu vena portă. Viteza apariţiei şi intensitatea efectului pe această cale este mai mare comparativ cu
administrarea perorală. Exemplu......

Injectabil sunt administrate substanţele medicamentoase care nu se absorb sau se descompun în tubul digestiv. Aceste cai de
administrare sunt utile în stările excepţionale pentru acordarea unui ajutor de urgenţă. Toate soluţiile preconizate administrării
prin injecţie trebuie sa corespundă următoarelor cerinţe:
- să fie sterile;
- să fie cât mai apropiate de izotonice;
- să fie apirogene;
- să posede un grad înal de stabilitate.

Subcutanat substanţele medicamentoase sunt absorbite prin capilare şi nimeres în circuitul sistemic. Efectul apare peste 10-
15 minute, volumul efectului este mai mare iar durata este mai mică comparativ cu administrarea perorală.
Administrarea intramusculară este mai puţin doloră comparativ cu cea subcutanată. Absorbţia substanţelor medicamentose
are lor mai rapid şi respectiv şi apariţia efectelor are lor mai repede.
Administrate intravenos substanţele medicamentoase nimeresc direct in circuitul sistemic (absorbţia ca component al
farmacocineticii lipseşte). Endoteliul vascular contactează cu mari concentraţii de subsanţe deaceia penru evitarea manifestărilor
toxice substanţele cu activitate mare sunt dizolvate cu soluţii izotonice sau soluţii de glucoză şi sunt administrate lent. Nu se
administrează pe cale intravenoasă soluţii uleioase, suspensiile şi emulsiile, substanţe ce produc hemoliză, substanţele ce vor
precipita proteinele plasmaice,
Avantaje – dozele medicamentelor pot fi controlate exact, este posibila o administrare constantă a medicamentelor şi de lungă
durată, pot fi administrate în volume mari (în perfuzii).
Dezavantaje – mai des este posibil apariţia reacţiilor adverse grave (reacţii anafilactice, declanşarea insuficienţe cardiace,
embolii, creşterea marcată a presiunii arteriale). Necesită asistenţa personalului medical specializat.
Inhalator mai des sunt administrate medicamentele cu efect preventiv sau terapeutic în afecţiunile cailor respiratorii.
Inhalator sunt administrate substanţele gazoase, volatile cu ajutorul aparatelor speciale (flacoane aerosoluri, neurobulaizere).
Pentru a forma concentraţii mari de substanţă medicamentoasă (de exemplu citostatice, atibiotice) într-un organ anumit
medicamentele sunt administrate intraarterial.
Uneori în stop cardiac subit epinefrina (adrenalina) este indicată pentru adminitrare direct in cavitaţile cordului
(intracardiac).
Viteza apariţiei efectelor farmacologice ale medicamenelor depinde de cale de administrare a lor. La adminitrarea perorală
efectul apare în 15-20 minute în mediu, puţin mai repede sunt absorbite substanţele administrate pe cale rectală, subcutanată
(10-15 minute), după dministrarea intramusculară efectul apare în 5-10 minute, mai rapid apare prin administrarea sublinguală
(2-3 minute). La administrarea intravenoasă medicamentul nimereşte direct în sânge şi din aceste considerente efectul apare
imediat.

2. Absorbţia.
Pentru a influenţa asupra organismului medicamentele, ca regulă, trebuie să treacă printr-un şir de membrane biologice:
pielea, mucoasele (administrare externă), pereţii capilarelor, structurile celulare. Aceste membrane se deosebesc esenţial după
structură şi funcţii, posedă diverse caracteristici fizico-chimice iar ca bază, toate sunt exprimate prin celule lipoproteice polare.
Membrana celulară conţine proteine - transportoare, care asigură transferul ionilor şi metaboliţilor în interiorul celulei,
menţinând transportul direcţionat al lor. Suprafeţele membranelor celulare şi intrările în pori sunt dotate cu sarcină şi
preântâmpină trecerea prin ele a ionilor şi moleculelor ionizate.
Deaceia transportul medicamentelor prin membrane depinde de natura substanţelor medicamentoase şi proprietăţile lor fizico-
chimice.
În limbajul farmacocinetic trecerea sau penetrarea medicamentelor prin membranele biologice se numeşte absorbţie de la
ABSORBEO – a absorbi.
La moment sunt cunoscute câteva mecanisme prin care medicamentele traversează membranele biologice însă toate aceste
mecanisme sunt divizate in 2 grupe mari:
1.Transportul simplu (pasiv) – are loc făra utilizarea mecanismelor de transport şi fără consum de energie.
2.Transportul specializat (activ) – care decurge cu ajutorul mecanismelor de transport şi uneori cu consum de energie.
La rândul sau transportul simplu este divizat în: filtrare, difuziune simplă iar transportul specializat în: difuziune facilitată,
difuziunea de schimb, transportul activ, pinocitoza.

filtrarea trecerea cu apa, a moleculelor de medicament (hidrosolobile cu masă moleculară


mică), prin porii membranari, în direcţia gardientului de concentraţie, fără utilizarea
mecanismelor de transport şi fără consumul de energie.
Difuziunea simplă trecerea moleculelor de medicament (liposolubile, neionizate) prin stratul bilipidic
membranar, în direcţia gardientului de concentraţie, fără utilizarea mecanismelor de
transport şi fără consumul de energie.
Difuziunea facilitată trecerea moleculelor de medicament prin stratul bilipidic membranar, în direcţia gardientului de
concentraţie, cu utilizarea mecanismelor de transport, dar fără consumul de energie.
Difuziunea de schimb transportul în celulă a unei substanţe, iar din celulă a altei, folosind acelaş sistem
transportor.
Transportul activ trecerea moleculelor de medicament (ionizate) prin stratul bilipidic membranar, în sens
opus direcţiei gardientului de concentraţie, cu utilizarea mecanismelor de transport, şi cu
consum de energie.
Pinocitoza Înglobarea (endocitoza) de catre vezicolele membranare a (picaturilor mari)
substanţe medcamenoase cu transportarea lor catre partea opusă a membranei şi
eliminarea (exocitoza) în spaţiul citoplasmatic al celulei

Aceste mecanisme de transport funcţionează de regulă în paralel, dar in dependenţă de localizarea lor, prevalează unul sau
altul. De exemplu filtrarea este caracteristică la nivelul endoteliului capilarelor, corneei ochilor, celulele epidermului, epiteliul
mucoasei tubului digestiv. În cavitatea bucală şi stomac se realizează difuziunea simplă şi în mică masură filtrarea. Alte
mecanisme la acest nivel practic nu sunt implicate. În intestinul subţire nu sunt obstacole pentru realizarea tuturor mecanismelor,
dar care va prevala din ele va depinde de substanţa medicamentoasă administrată. De exemplu pinocitoza este deosibit de
importantă pentru substanţele cu structură polipeptidică, deasemenea şi pentru complexul vitaminei B12 cu factorul Kastle. În
intestinul gros iarăşi prevalează procesele de filtrare şi difuziune simplă.
Filtrarea ca mecanism de transport pentru farmacologie este puţin important deoarece majoritatea medicamentelor
contemporane posedă o masă moleculară mare.
Dar mult mai important ca mecanism de transport este difuziunea simplă, deoarece este cel mai raspândit mecanism şi
econom pentru realizare din organismul uman şi majoritatea medicamentelor posedă un grad de solubilitate în lipide mult mai
mare ca în apă. Deci, medicamenele pentru a fi absorbite prin acest mecanism trebuie să posede un grad de solubilitate mare în
lipide, dar nu la sută, şi să fie minim ionizate.
9. Factorii ce influenţează absorbţia medicamentelor:
A fost stabilit că, dacă substanţa medicamentoasă cu un indice al pH-ului corespunzător mediilor organismului, se află în stare
neionizată (lipofilă), ea mai bine se dizolvă în lipide decât în apă şi bine penetrează prin memebranele biologice.
Şi invers, dacă substanţa este ionizată, ea slab penetrează prin membrane în diferite organe şi ţesuturi, dar posedă o
hidrosolubilitate mai mare.
În asa fel, viteza şi gradul de absorbţie a medicamentelor, de exemplu în tubul digestiv ca сel mai des loc de absorbţie a lor,
depinde de este oare medicamentul preponderent hidrosolubil (ionizat) sau liposolubil (neionizat), iar aceasta în marea masură
determină, este medicamentul un acid slab sau o bază slabă. Aceste proprietăţi ale medicamentelor vor determina constanta de
ionizare a lor (pKa).
Constanta pKa – determină gradul de disociere al xenobioticlui, care pătrunde în mediile interne ale organismului, în
dependenţă de pH-ul mediului, unde el a nimerit. Acest parametru are importanţă nu numai pentru absorbţia medicamentelor în
sânge din tubul digestiv, dar şi pentru penetrarea lor prin diferite bariere membranare din organism şi la reabsorbţia lor din urina
primară în tubii renali.
Ştiind prorietăţile fizico-chimice ale substanţelor medicamentoase şi caracteristica pătrunderii xenobioticului prin diferite
bariere tisulare, se poate de prevăzut, cum unul sau alt preparat se va absorbi în sânge, distribui în organe şi ţesuturi şi elimina
din organism.
Prin cercetări speciale a fost determinat ca nivelul disocierii (ionizării) substanţelor se poate determina cu ajutorul formulei lui
Henderson-Hasselbah:

forma  neionizata
a. pentru acizi slabi: lg  pKa  pH
forma  ionizata

forma  ionizata
b. pentru baze slabe: lg  pKa  pH
forma  neionizata

După cum vedeţi, ştiind pH-ul mediului şi pKa substanţelor (sunt tabele speciale) putem după logaritmul calculat să
determinăm gradul de ionizare a medicamentului, iar aceasta înseamnă, gradul lui de absorbţie din tubul digestiv şi eliminarea
lui prin rinichi la diferite nivele a pH-ului urinei.
În calitate de exemplu poate fi: bolnavului au fost indicate comprimate cu acid acetilsalicilic. Acesta este un acid slab (pKa =
3,5). Nimerind în mediul acid puternic al stomacului, el va disocia mai puţin şi respectiv se va absorvi foarte bine. Reamintim că
la picul secreţiei HCl la maturi pH-ul în stomac constiuie 1,5 – 2,5. În intestin, unde pH conţinutului este bazic şi constituie
pentru duoden pH= 5,0 – 6,0, iar pentru intestinul subţire – aproximativ 8,0, acidul aceilsalicilic se va absorbi slab, deoarece el
va disocia în mediul bazic formând o cantitate mare de celule ionizate. În mod analogic se vor comporta sărurile acidului
barbituric (fenobarbital ş.a.). Fenobarbitalul cu pKa= 7,4, pH urinei = 6,4; 7,4 - 6,4 = 1,0; anti lg 1 = 10. Ultimul înseamnă, că
în lumenul tubilor contorţi renali în aceste condiţii la 10 molecule neionizate de fenobarbital va reveni numai una ionizată,
respectiv fenobarbitalul se va reabsorbi în cantităţi mari.
Un alt exemplu: efedrina, pentru care pKa = 10,6, fiind o bază slabă. Corespunzător calculelor descrise mai sus gradul dde
disociere a efedrine în intestinul subţire va fi minimal (10,6 – 8,0 = 2,6). De aici este clar că efedrina va fi absorbită în duoden şi
nu în stomac.
Medicamentele cu proprietăţi marcate acide sau bazice în mediile tubului digestiv se vor afla sub formă ionizată şi vor fi
absorbite foarte slab. De exemplu streptomicina, canamicina sunt medicamente cu proprietăţi bazice marcate, din aceste
considerente absorbţia lor din tubul digestiv va fi neesenţială şi nepermanentă. De aici rezultă că aşa medicamente trebuie de
administrat parenteral.
Viteza şi gradul de absorbţie a medicamentelor din tubul digestiv depinde de timpul utilizării elementelor, componenţa
şi cantitatea lor. Prin urmare, pe stomacul gol aciditatea este mai mică şi aceasta ameliorează absorbţia alcaloizilor şi bazelor
slabe, pe când acizii slabi mai bine sunt absorbiţi după alimentare.
Reeşind din toate cele expuse anterior este clar că în cazul recomandării unui medicament medicul obligatoriu trebuie să ia în
consideraţie şi starea fiziologică a tubului digestiv a pacientului.
A fost observat, că absorbţia substanţelor medicamentoase se micşorează în cazul intensificării peristaltismului, deasemenea în
cazuri cu diaree. Se modifică absorbţia şi sub acţiunea medicamentelor ce micşorează activitatea motorie a intestinelor, de
exemplu, sub acţiunea remediilor colinolitice (remedii atropinoide).
Procesele inflamatorii ale mucoasei tubului digestiv, edemaţierea ei deasemenea scad gradul de absorbţie a substanţelor
medicametoase. De exemplu brusc se micşorează absorbţia hipotiazidei la bolnavi cu insuficienţă cardiacă cu stază circulatorie.
Substanţele medicamentoase în lumenul tubului digestiv se supun acţiunii secretelor digestive ca şi substantele conţinute în
alimente. Mediul acid al stomacului, în afară de acţiunea lui asupra gradului de ionizare a medicamentelor, pot şi provoca
descompunerea lor chimică. De exemplu: benzilpenicilina foarte uşor este descompusă în mediul acid al stomacului, pe când
fenoximetilpenicilina este mai stabilă şi absorbită mai amplu. Eritromicina de asemenea se descompune în mediul acid, însă unii
derivaţi chimici sau unele forme medicamentoase speciale ce o proejază de acţiunea directă a acidităţii gastrice, asigură
absorbţia satisfăcătoare a acestul medicament din tubul digestiv.
Unele substanţe medicamentoase practic totalmente sunt inactivate de fermenţii tubului digstiv. Către aceste preparate se
referă substanţele de natură proteică sau polipeptidică (de exemplu: corticotropina, vasopresina, insulina ş.a.), deasemenea şi
unele preparae hormonale (progesteronul, testosteronul, aldosteronul).
Sărurile acizilor biliari, la rândul său pot intensifică absorbţia sau o diminua prin formarea complexelor nesolubile (de
exemplu: nistatina, polimixina, vancomicina).
Asupra absorbţiei acţionează şi volumul şi componenţă alimentelor, intervalul dintre alimentare şi utilizarea medicamentului.
Este necesar de luat în evidenţă şi acţiunea stimulatoare a alimentelor asupra secreţiei sucului gastric şi acidului clorhidric.
Laptele, sărurile de fier, ionii de Ca, Mg, Fe (merele), conţinutul ridicat de glucide, proteine, lipide în alimente diminuiază
absorbţia tetraciclinelor, ampicilinei şi amoxiciclinei, izoniazidei dar maresc absorbţia grizeofulvinei.
Folosirea de către bolnavi a diferitor sucuri provoacă o deviere a pH-ului în partea acidităţii, ce produce o disociere a
medicamentelor acidolabili (eriromicina).
Utilizarea lichidelor în asociere cu medicamentele poate produce o mărire a absorbţiei sau o diminuare a ei.
Sumând efectele legate de utilizarea alimentelor, este necesar de evidenţiat mărirea sau micşorarea biodisponibilităţii
medicamentelor şi diminuarea absorbţiei fără modificarea biodisponibilităţii lor.
Asupra absorbţiei mai acţionează şi structura fizico-chimică a substanţei medicamentoase. De exemplu unii compuşi bis-
cuaternari de amoniu fiind remedii curarizante (tubocurarina, anatruxoniul, suxametoniul e.t.c.) – miorelaxante, totalmente nu
penetrează prin stratul bilipidic a membranelor celulare şi din aceste considerente sunt utilizate numai intravenos.
Şi în sfârşit asupra absorbţiei acţionează şi dimensiuile particulelor medicamentoase. Comprimatele cu conţinut de agregate
mari de substanţe acive, chiar aflânduse lungă durată în tubul digestiv, greu dezintegrează şi slab se absorb. Medicamente sub
formă dispersată sau emulgată se absorb mai bine din tubul digestiv.
În rezultat factorii ce influenţează absorbţia medicamentelor din tubul digestiv pot fi devizaţi în urmatoarele
subgrupe:

Dependenţi de subsanţa Dependenţi de pacient


medicamentoasă
- sructura chimică - pH mediului
- masa moleculară - timpul utilizării alementelor, componenţa şi cantitatea şi
- constanta pKa şi gradul calitatea
de lor
ionizare - starea fiziologică a tubului digestiv (starea secretelor şi
- gradul de liposolubilitate fermenţilor digestivi)
- doză - starea peristaltismului intestinal
- proprietăţile fizico-chimice. - prezenţa patologiilor tubului digestiv şi organismului
- starea vascularizării tubului digestiv
- utilizarea asciată a medicamentelor cu influenţă asupra
funcţiilor tubului digestiv
- vârstă.

3. Distribuţia substanţelor medicamentose


După absorbţie substanţele medicamentoase nimeresc, de regulă, în circuitul sanguin sistemic, iar apoi sunt distribuite în
organe şi ţesuturi. Caracterul distribuţiei substanţelor medicamentase este determinat de o mulţime de factori, în dependenţă de
care medicamentele vor fi distribuite uniform sau neuniform. Este necesar de evidenţiat că, majoritatea substanţelor
medicamentoase sunt distribuite neuniform şi doar o parte neesenţială din ele sunt distribuite uniform (substanţele anestezice
inhalatorii). Cei mai importanţi factori, care influenţează asupra caracterului distribuţiei substanţelor medicamentoase, sunt:
1.gradul de liposolubilitate a substanţelor medicamentoase;
2.gradulde legare cu proteinele plasmatice;
3.intensitatea circuitului sanguin regionar.
Liposolubilitatea substanţelor medicamentoase determină capacitatea lor de a penetra prin barierele biologice. Acestea mai
întâi de toate sunt, pereţii capilarelor şi membranele biologice, care sunt structurile de bază a diferitor bariere histohematice, în
special, ca barierele hematoencefalică şi placentară. Substanţele neionizate liposolubile uşor penetrează prin membranele
biologice şi sunt distribuite în toate mediile lichide ale organismului.
Penetrarea multor substanţe prin bariera hematoencefalică este destul de dificilă, din cauza particularităţilor de
structură a sistemului de capilare de la acest nivel. Mai întâi de toate endoteliul este lipsit de pori iar prezenţa elementelor
gliale de pe suprafaţa externă a endoteliului joacă rolul unei membrane lipidice suplimentare.
Permiabilitatea barierei hematoencefalice creşte în uneile stări patologice (creşterea presiunii osmotice a plasmei sanguine,
procese inflamatorii la acest nivel).
În sistemul sanguin majoritatea substanţelor medicamenoase posedă o afinitate puternică fizico-chimică faţă de proteinele
plasmatice. În rezltat se formează complexe „medicament+proteină” de diferită duritate. Mai importante sunt legăturile cu
albuminele plasmatice şi în măsură mai mică cu alfa-glicoproteide.
În rezultatul acestor legături substanţele medicamentoase vor circula cu sângele sub două fracţii: legate cu proteinele
plasmatice şi fracţia liberă. Fracţia legată a substanţelor medicamentoase formează un depou temporar (rezervor) aşa numit
„extracelular”, care preîntâmpină devierile rapide a fracţiei libere în sânge şi mediile lichide ale organismului. Substanţele legate
sunt lipsite de capacitatea de a traversa membranele biologice şi în rezultat sunt limitate proprietăţile de distribuire a lor în
ţesuturi şi la locul de acţiune, biotrabsformare a lor, filtrarea în tubii contorţi renali şi eliminarea lor. Numai sub formă liberă
substanţele medicamentoase vor ajunge la locul de acţiune a lor şi vor declanşa efectele specifice.
Deaceea viteza apariţiei şi amplitudă efectului depind de gradul de legare dintre medicamente şi proteine şi duritatea acestor
legături.
De exemplu: sulfamidele de durată lunga de acţiune posedă o afinitate de ≈ 90%, acţionează lent şi se conţin în lichidele
interstiţiale şi celulele ţesuturilor în concentraţii mici. Un alt exemplu este glicozidul cardiotonic (digitoxina), care se leagă cu
proteinele plasmatice la 97%. După utilizarea acestui medicament intern el îşi manifestă acţiunea tocmai după 5-7 ore. Şi invers,
un alt glicozid (strofantina) slab se leagă deproteinele plasmatice şi efectul se instalează peste câteva minute.
De gradul de afinitate a substanţelor medicamentoase cu proteinele plasmatice depinde şi durata de acţiune a lor. Digitoxina
după o singură administrare manifestă acţiunea farmacologică timp de 2-3 zile, iar acţiunea reziduală a ei se realizează chiar şi
peste câteva săptămâni (14-21 zile).
Legarea substanţelor medicamentoase cu proteinele plasmatice se modifică în diferite stări patologice ale organismului. De
exemplu: ea se va micşora în stări de posthemoragii, combustii masive, hipoxie tisulară, nefroze, afecţiuni hepatice. În aceste
stări este necesar de micşorat doza substanţelor medicamentoase pentru a diminua dezvoltarea efectelor toxice a lor.
Un alt fenomen este legat de utilizarea concomitentă a substanţelor medicamentoase cu afinitate faţă de aceleaşi proteine
plasmatice. Apare efectul de concurenţă faţă de locuri de legare cu proteinele plasmatice. În rezultat una din aceste substanţe, cu
afinitate mai mare, se va lega cu proteinele plasmatice provocând o majorare a fracţiei libere a substanţei administrată asociat,
până la nivel periculos. De exemplu: o utilizare asociată a anticoagulantelor indirecte şi antiinflamatoarelor nesteroidiene
(fenilbutazonă) va provoca o inlăturare a anticoagulanelor din complexul cu proteinele pasmatice. Ca rezultat apare riscul de
hemoragie.
Un alt factor ce influenţează distribuţia substanţelor medicamentoase este afinitatea lor faţă de unele ţesuturi specifice. Unele
medicamente pot selectiv să se cumuleze în unele organe şi ţesuturi. De exemplu: preparatele de iod posedă afinitate faţă de
glanda tiroidă unde iodul este utilizat pentru sinteza hormonilor specifici. Sulfura de arseniu în cantităţi mari se cumulează în
grosimea unghiilor, dinţi formând complexe dure cu cheratina. Antibioticele grupei tetraciclinice se unesc cu ionii de calciu
formâd „chelaţi” şi în perioada de cretere a dinţilor pot să se depoziteze în ţesuturile dure ale dinţilor, provocând hipoplazia
smalţului „dinţi tetraciclinici”. Unele medicamente se depozitează intracelular formând depozite celulare (acrichină). Unele
substanţe anestezice datorită lipofilităţii mari se depoziează în ţesutul lipidic.
În fine distribuţia medicamentelor este dependentă de intensitatea vascularizării organelor şi ţesuturilor. În primele minute
substanţele medicamentoase nimeresc în organele şi ţesuturile cele mai activ perfuzate (inimă, ficat, rinichi). Lent are lor
saturarea cu substanţe medicamentoase a muşchilor, mucoaselor, pielii şi ţesutului lipidic. Pentru obţinerea concentraţiilor
terapeutice a substanţelor medicamentoase în aceste ţesuturi este necesar un timp de la câteva minute până la câteva ore. Mai
demonstrativ influenţa hemodinamicii asupra distribuţiei medicamentoase se urmăreşte în stări de patologie. De exemplu în
stările de insuficienţă cadiacă perfuzia majorităţii organelor este scăzută.
Factorii ce influenţează distribuţia medicamentelor
 gradul de liposolubilitate a substanţelor medicamentoase;
 prezenţa barierelor histohematice;
 gradulde legare cu proteinele plasmatice;
 intensitatea circuitului sanguin regionar;
 prezenţa stărilor patologice ale organismului;
 proprietăţile fizico-chimice a medicamentelor şi afinitatea lor faţă de ţesuturile specifice (depozitarea).
 utilizarea unor medicamente în asociere

4.Biotransformarea substanţelor medicamentoase


Remediu medicamentos

Transformarea metabolică
- oxidare
- reducere
- hidroliză

Conjugarea
- cu acidul glucuronic
- cu acidul sulfuric
- cu aminoacizii
- cu glutationul
- metilare
- acetilare
Metaboliţi şi conjugaţi

Excreţia

După distribuţie medicamentele pot:


1.inretacţiona cu locurile de acţiune şi provoca apariţia complexului de efecte farmacologice;
2.pot fi metabolizate sub acţiunea fermenţilor adecvaţi;
3.să se modifice spontan, transformându-se în alte substanţe active.
4.pot să se elimine din organism în stare neschimbată.

În organismul uman majoritatea substanţelor medicamentoase sunt supuse unor modificări sau biotransformării. Termenul
biotransformare (sau metabolizare, sau transformare) cuprinde un complex de modificări fizico-chimice şi biochimice ale
substanţelor medicamentoase, care asigură transformarea lor în compuşi mai simpli, ionizaţi, mai polari şi respectiv
hidrosolubili, care mai uşor sunt eliminaţi din organism. Majoritatea substanţelor medicamentoase, indiferent de ce structură nu
ar poseda, întâlnindu-se cu enzimele specifice, sunt transformate în stări mai comode pentru eliminare. Unele substanţe
metabolizându-se se transformă în compuşi mai activi comparativ cu cei administraţi sau în compuşi uilizaţi în calitate de
material energetic sau plastic (cocarboxilaza, nucleinatul de sodiu).
Procesele de biotransformare au loc preponderent în ficat şi neînsemnat pot fi în rinichi, pereţii intestinelor, plămâni, muşchi şi
alte organe. Biotransformarea substanţelor medicamentoase este un proces complicat şi deobicei parcurge prin câteva stadii
consecutive, fiecare din ele fiind asigurate de fermenţii specifici.
Se deosebesc 2 tipuri de reacţii de biotransformare a substanţelor medicamentoase în organism:
- nesintetică (transformarea metabolică) – asigurată de reacţiile de oxidare, reducere, hidroliză.
- Sintetică – asigurată de reacţiile de conjugare, acetilare şi metilare.
În dependenţă de localizarea lor, reacţiile transformării metabolice pot fi divizate în 2 grupe:
a)grupa reacţiilor de bază, cu ajutorul cărora se metabolizează majoritatea substanţelor medicamentoase, sunt reacţiile
catalizate de către enzimele reticolului endoplasmatic al hepatocitelor (recţiile microsomale).
Reacţiile, catalizate de enzimele de alte localizări, nemicrosomale.
Reacţiile transformării metabolice microsomale a substanţelor medicamentoase se realizeară cu ajutorul sistemelor
monooxigenazice cu participarea în majoritate a citocromului P-450, oxigenului molecular şi NADP. Reacţiile de reducere se
realizează cu ajutorul nitro- şi azoreductazelor, procesele de hidroliză- cu ajutorul eterazelor, carboxilesterazelor, amidazelor,
fosfatazelor etc.
Procese de oxidare a substanţelor medicamentoase sunt catalizate de către enzimele microsomale, iar reacţiile de reducere şi
hidroliză sunt legate nu numai de enzimele microsomale dar şi nemicrosomale. Biotransformarea nemicrosomală a substanţelor
medicamentoase are loc şi în ficat şi în alte regiuni (plasma sanguină, stomac, intestine, plamîni). De exemplu: acetilcolina este
metabolizată de către esterazele plasmatice, în cazul nostru – acetilcolinesteraze.
Reacţiile transformării metabolice sunt prezentate ca I fază a biotransformării a substanţele medicamentoase după care ele î-
şi pierd radicalii activi şi devin inactive.
În stare inactivă ele trec în a II-a fază a biotransformării- conjugarea. În unele cazuri conjugarea poate fi singura cale de
biotransformare a substanţelor medicamentoase. Conjugarea este un proces biosintetic, însoţit de cuplarea la substanţele
medicamentoase a unui şir de radicali chimici polari. În procesul de conjugare participă o serie de enzime: glucuroniltransferaze,
sulfotransferaze, metiltransferaze, glutationil-S-transferaze care asigură reacţiile de metilare, acetilare, sulfatare etc.
Prin conjugare substanţele medicamentoase se transformă în metaboliţi şi conjugaţi polari şi hidrosolubili.
În urma transforării metabolice şi conjugării, substanţele medicamentoase, de regulă, î-şi pierd activitatea biologică, devin
polare şi hidrosolubile, deci pierd capacitatea de a penetra prin membranele biologice şi ca rezultat sunt eliminate din organism
prin diverse căi de eliminare. Astfel aceste procese limitează în timp acţiunea medicamentelor.
Din punct de vedere a practicii medicale, este important de menţinut că procesele de biotransformare a substanţelor
medicamentoase sunt influenţate de diferiţi factori: stări patologice ale ficatului, unele medicamente administrate asociat,
vârsta bolnavului, caracterul alimentării (la vegetarieni viteza de bioransformare a substanţelor medicamentoase este mai joasă),
gen (femenin sau masculin), apartenenţa de rasă, starea sistemului nervos, regimul de activitate al fiecărui individ, calea de
administrare a substanţelor medicamentoase etc. Mai mult ca atât, este necesar de menţinut că, la fiecare persoană, este genetic
determinată viteza proprie de biotransformare a substanţelor.
Totalitatea particularităţilor de biotransformare a substanţelor medicamentoase fac necesară studierea acestei probleme în
fiecare caz aparte.
În patologiile ficatului (hepatite, ciroză) , acivitatea enzimelor microsomale este diminuată, respectiv este diminuată şi
metabolizarea substanţelor medicamentoase. Ca rezultat creşte durata de acţiune a unor substanţe.
A fost observat că, sub acţiunea unor substanţe medicamentoase se dezvoltă o inducţie (creştere) sau o depresie
(diminuare) a sintezei proteinelor fermentative a ficatului. Substanţe, care stimulează biotransformarea prin inducţia enzimelor
hepatice sunt mai multe decât inhibitoare. În calitate de inductori sunt cunoscute peste 200 de substanţe medicamentoase, către
ele se referă: barbituricele (fenobarbital, hexobarbital), cofeina, etanolul, nicotina, neurolepticele, difenhidramina, chinina,
niketamid, rifampicina, grizeofulvina, diazepam, fenilbutazona o mulţime de compuşi cloruraţi pesticide şi insecticide. Este
important de menţinut că inductorii intensifică nu numai metabolizarea subsanţelor, dar şi eliminarea lor cu bila.
Toate aceste medicamente intensifică procesele metabolizării hepatice de 2-4 ori pe baza inducerii sintezei fermenţilor
microsomali. Intensificarea metabolizării are loc nu numai a substanelor utilizate în asociere, dar şi a inductorilor. Inducţia a
enzimelor microsomale de catre fenobarbital este utilizată pentru înlăturarea hiperbilirubinemiei la nounăscuţi cu boala
hemolitică.
O altă grupă de substanţe medicamentoase posedă acţiune inhibitoare asupra activităţii enzimelor hepatice. Inhibitori sunt:
anestezicele locale, remediile antiaritmice beta-blocante (propranololul, pindolol), cimetidina, cloramfenicolul, eritromicina,
paracetamol, acid acetilsalicilic, metronidazol, izoniazida, clofibrat, disulfiram, remediile anticolinesterazice, inhibitorii MAO.
Aceste medicamene utilizate în asociere vor prelungi efectele medicamentelor.

5.Căile de excreţie a substanţelor medicamentoase

Ultima etapă de interacţiune a substanţelor medicamentoase cu organismul viu este eliminarea lor sau excreţia.
Căile de bază a excreţiei medicamentelor sunt: rinichii, ficatul, tubul digestiv, plămânii, pielea, glandele salivare, glandele
sudoripare, laptele matern. În plan clinic mai importantă este calea renală de eliminare.
Excreţia medicamentelor prin rinichi este determinată de 3 procese consecutive ce parcurg în nefronii renali:
1.filtrarea glomerulară pasivă
2.difuzia pasivă prin tubii contorţi (reabsorbţia)
3.secreţia activă.
După cum vedem, pentru medicamente sunt caracteristice toate procesele fiziologice în nefron. Substanţele neionizate
(liposolubile), pot fi filtrate prin glomeruluii renali, dar din lumenul tubilor contorţi ele pot din nou să penetreze în celulele
epiteliale ale tubilor contorţi, şi numai o cantitate neesenţială de medicament poate fi determinată în urină.
Formele ionizate (polare) de medicament, se excretă totalmente prin filtrarea glomerulară şi nu se supun reabsorbţiei.
Difuziunea pasivă – este un proces bilateral prin care substanţele medicamentoase pot să treacă prin peretele tubilor contorţi
în orice direcţie în dependenţă de concentraţia lor şi de pH mediului.
Indicii pH-ului urinei influenţează asupra excreţiei acizilor şi bazelor slabe. Acizii slabi rapid sunt eliminaţi prin urina cu un
pH bazic, iar substanţele cu proprietăţi bazice slabe rapid sunt eliminate prin urina cu un pH acid. Deaceia în intoxicaţia acută cu
barbiturice (acizi slabi) este necesar de alcalinizat urină, prin administrarea intravenoasă a soluţiei de hidrocarbonat de sodiu.
Penrtu acidularea urinei în intoxicaţiile cu substanţele bazice se utilizeară clorura de amoniu.
Dacă pH-ul urinei nu corespunde nivelului optimal de excreţie a substanţelor medicamenoase, atunci acţiunea acestor
medicamene poate fi prolongată.
Asupra vitezei de eliminare a substanţelor medicamentoase pot influenţa un şir de factori: prezenţa unei patologii renale
sau patologiilor asociate cu dereglări hemodinamice sistemice şi hidroelectrolitice (insuficienţa cardiacă, ciroza hepatică),
gradul de cuplare cu proteinele plasmatice, proprietăţile fizico-chimice ale substanţelor medicamentoase, vârsta pacienţilor,
utilizarea asociată a unor substanţe medicamentoase (diuretice osmotice, furosemid).
În caz de patologii renale capacitatea de eliminare a substanţelor medicamentoase este diminuată.
De esemenea, este important de menţinut că, un şir de medicamente (tetraciclinele, unele macrolide, fenitoina, etc.) sunt
eliminate preponderent prin bilă în intestin. Substanele gazoase volatile (anestezicele inhalatorii, eterul, camforul) se elimină
preponderent prin plămâni. Iodurile, sărurile metalelor grele (mercur, plumb, fer, bismut) se elimină prin glandele salivare. Prin
glandele lacrimale – rifampicină. Multe substanţe medicamentoase pot fi eliminate cu laptele matern, îndeosebi substanţele cu
proprietăţi bazice slabe şi neelectroliţii, ceea ce este important de menţinut in tratamentul mamelor ce alăptează.

6.Parametrii farmacocinetici

Informaţia despre durata de absorbţie, distribuţie şi eliminare, cu alte cuvinte despre farmacocinetica substanţelor
medicamentoase poate fi exprimată matematic. Acest lucru este important pentru planificarea regimului de utilizare clinică a
substanţelor medicamentoase. În baza datelor farmacocinetice sunt elaborate principiile de selectare raţională a dozării
medicamentelor. Concomitent cu aceste calcule este necesar un control clinic permanent asupra acţiunii preparatelor, deoarece
cercetările farmacocinetice numai complectează acest control şi permit de a face concluziile mai obiective.
1.Biodisponibilitatea – reflecă cantitatea de substanţă activă nemodificată ajunsă în circuitul sanguin din doza iniţială de
medicament, administrat pe o anumită cale de administrare şi viteza acestui proces.
Biodisponibilitatea de 100% este definită în cazul administrării intravenoase a substanţelor medicamentoase. În cazul
administrării substanţelor medicamentoase pe alte căi de administrare, biodisponibilitatea este redusă din cauza absorbţiei
incomplete, metabolizării primare, prezenţei barierelor histohematice.
B = Cpo/Civ × 100%

2.Concentraţia plasmatică – reflectă fracţia liberă de medicament ajunsă la locul de acţiune capabilă să provoace efectele
farmacologice. Ea ne oferă informaţia despre fracţia liberă (activă) ajunsă la locul de acţiune a substanţei medicamentose în
raport cu cea legată şi depozitată în diferite ţesuuri.
3.Volumul aparent de disribuţie – este un volum ipotetic (imaginar) de lichid în care substanţa medicamentoasă este
distribuită uniform având concentraţie egală cu cea plasmatică. Ne oferă informaţia despre capacitatea de distribuţie a
substanţelor medicamentoase în lichidele biologice (plasmă, lichidul interstiţial, intracelular etc.) ale organismului. Matematic
volumul aparent de distribuţie poate fi calculat după formula respectivă:
Vd = D/Cp
unde
D – este doza medicamentului, Cp – concentraţia plasmatică a medicamentului.

4. Timpul de înjumătăţire – este timpul în care concentraţia plasmatică a substanţei medicamentoase se micşorează la 50%
din cantitatea de medicament introdus. Se subînţelege nu numai procesul de eliminare a medicamentului dar şi biotransformarea
lui. Practic este important de menţinut că, la o perioadă de semiveaţă a medicametului se elimină 50% din substanţa
medicamentoasă, în două perioade – 75%, în trei perioade – 90%, în patru – 95%. Deoarece pentru o eliminare totală a
medicamentului este necesar un timp mai lung decât 4 perioade, administrarea substanţelor medicamentoase în termini mai
scurţi va provoca cumularea medicamentelor în organism. A fost calculat, că pentru a obţine un platou al concentraţiei
plasmatice (o concentraţie permanentă a medicamentului în plasma sanguină) sunt necesare intervale de 4 perioade de semiveaţă
biologică a preparatelor. Timpul de înjumătăţire este în corelaţie cu concentraţia plasmatică a medicamentului şi volumul de
distribuţie
T1/2 = 0,693×Vd/Clp

5.Clearance-ul – exprimă rata de excreţie a substanţelor medicamentoase din plasma sanguină pe o anumită cale de eliminare
întru-un anumit interval de timp. Se evidenţiază clearance-ul renal, plasmatic, total.
clearance-ul renal:
Clr = CuVu/Cp
clearance-ul total:
Clt = Clmet+Clexcr
sau(suma tuturor clearance-lor)
Clt = Сlr+Clh+Clnr
unde Clmet –clearance-ul metabolizări; Clexcr – clearance-ul excretor
Temenul de eliminare a substanţelor medicamentoase include ambele procese de biotransformare şi excreţie. Pentru o mulţime
de substanţe medicamentoase viteza de eliminare depinde de concentraţia plasmatică a lor (cu cât concentraţia plasmatică este
mai mică cu atât viteza de eliminare este mai mică). Un aşa tip de eliminare a medicamentelor corespunde unei cinetici de
ordinul I (într-o unitate de timp se elimină o anumită cantitate de medicament).
Un număr mai mic de medicamente (etanolul, fenitoina) se elimină după o cinetică de ordinul 0. Viteza eliminării după o aşa
cinetică nu depinde de concentraţia plasmatică a substanţelor medicamentose, într-o unitate de timp se elimină o cantitate stabilă
de medicament (de exemplu timp de 1 oră se elimină 10 g de etanol curat). Acest lucru apare din cauza saturării organismului
cu fermenţii ce metabolizează aceste substanţe.

Farmacogenetica

Farmacogenetică - este un compartiment al farmacologiei care studiază influenţa factorilor eriditari asupra sensibilităţii
organismului faţă de substanţele medicamentoase administrate. Sensibilitatea organismului faţă de unele substanţele
medicamentoase poate fi schimbată de prezenţa unor enzime modificate ereditar (enzimopatii). Viteza proceselor de
biotransformare a medicamentelor la fiecare om este determinată de genotipul fiecărui îndivid în parte. Exemplu cu alcoolul,
viteza de metabolizarea a lui este individuală şi este dependentă de activitatea alcooldehidrogenazei la fiecare individ în parte.
Un exemplu de dependenţă a acţiunii medicamentoase de factorul genetic este inactivarea remediului antituberculos (isoniazidă)
prin acetilare. Este stabilit că, viteza activităţii acestor enzime este determinată genetic. Sunt persoane care lent inactivează
isoniazida. Concentraţia isoniazidei în organism scade mai treptat ca la persoanele cu inactivare rapidă a lui. Printre populaţia
europeană acetilatori lenţi, conform datelor unor autori, se întâlnesc în 50 – 58,6%, iar rapizi sunt până la 30 – 41,4%. Dacă
populaţia Caucazului şi suedejii în general sunt acetilatori rapizi, atunci eschimoşii – invers sunt acetilatori lenţi. La acetilatorii
lenţi o doză anumită de isoniazidă formează o concentraţie plasmatică mai ridicată şi respectiv riscul apariţiei efectelor adverse
este mai mare. Neuropatia periferica la aceste persoane apare la 20% , iar la acetlatorii rapizi doar numai 3% cazuri.
Un alt exemplu de poate fi insuficienţa congenitală a colinesterazei plasmatice. Ca rezultat este diminuată metabolizarea
unei substanţe medicamentoase miorelaxante curarizante (suxametoniu), în rezultat creşte durata de acţiune a ei până la 6-8 ore
şi mai mult (în condiţii obişnuite ea acţionează timp de 5-7 minute). În prezenţa altei enzimopatii, dificitul enzimei glucozo-6-
fosfat dehidrogenazei, apare o hemoliză intravasculară la utilizarea remediilor antimalarice (clorochinei, primachinei), acidului
acetilsalicilic, acidului nalidixic, cloramfenicolului, furazolidonei etc. Dificitul enzimei date provoacă o scădere a cantităţii
glutationului redus din structura membranelor eritrocitare, ca rezultat ele devin mult mai fragile la acţiunea substanţelor sus
numite. Insuficiena catalazelor în ţesuturile organismulului la unele persoane, provoacă lipsa efectului la prelucrarea plăgilor
cu peroxidul de oxigen.