Hemofagocitoza paraneoplazică

Sindromul hemofagocitic paraneoplazic

Hemophagocytic lymphohystiocytosis(HLH)
Modificări hematologice paraneoplazice
Curs postuniversitar martie 2017
UMF Iuliu Hațieganu Cluj-Napoca
Hematologie- Laborator de Analize Medicale
Sindromul hemofagocitic
• primar
• secundar
infecțios
malign
Post-transplant
boli autoimune/ autoinflamatorii
 Mecanisme autoimune /
autoinflamatorii
Sindromul de activare a macrofagelor

- artrita sistemică - boala mixtă de țesut

juvenilă idiopatică conjunctiv
- LES - sarcoidoza pulmonară
- AR - scleroza sistemică
- boala Still - dermatomiozită
- poliarterita nodoasă - sindrom Sjogren
 Cauze infecțioase

• virusuri- EBV, CMV, rujeola, HHV-8, HIV

• bacterii- Brucella, TB
• paraziți- leishmania
• fungi
 Cauze maligne
• ca manifestare inițială
• în cadrul imunosupresiei iatrogene
(chimioterapie)
• declanșat de infecții virale, fungice invazive,
bacteriene
 Malignitățile asociate

• 35% limfoame T sau NK

• 32% limfoame B
• 6% leucemii acute
• 6% limfoame Hodgkin
• 3% tumori solide
• 3% neoplazii nespecificate
Ramos-Casals M, Brito-Zerón P, López-Guillermo A, Khamashta MA, Bosch X.
Adult haemophagocytic syndrome. Lancet. 2014 Apr 26;383(9927):1503-16.
Limfoame  În China și Coreea HLH se asociază cel mai
frecvent cu neoplazii T.
 La copii predomină neoplaziile T.
 Cele mai frecvent implicate neoplazii T sunt
 limfoame T periferice (subcutanat
paniculitis-like)
 primar cutanat γδ
 anaplastic cu celule mari

 DLBCL se asociază cel mai frecvent cu

hemofagocitoză, mai ales la pacienți peste
60 ani.
 În Estul Asiei se descrie în asociere cu
limfomul intravascular cu celule mari B.
• Nu se asociază în mod special cu un anumit
subtip de limfom Hodgkin, dar prevalența EBV
ca și co-trigger este de 90% (față de 33% în
limfoamele T periferice și prevalență f. redusă
în DLBCL)

• Alte boli hematologice maligne și nemaligne

asociate cu hemofagocitoza sunt
 boala limfoproliferativă cu celue T/ NK asociată cu EBV
 histiocitoza Langerhans
 boala Castleman multicentrica la pacienții cu HIV
Unexpected HLH like manifestations
CAR T-Cell
Therapy:
Engineering
Patients’ Immune
Cells to Treat Their
Cancers
One approach to
immunotherapy involves
engineering patients’ own
immune cells to recognize and
attack their tumors. And
although this approach, called
adoptive cell transfer (ACT),
has been restricted to small...
Overcoming
malignant cells
evasion from the
immune system
Engaging the immune system
to target malignant cells
Bispecific T cell Engager
(BiTE®) technology is an
innovative investigational
approach that is designed to
help engage the body's
endogenous T cells to target
malignant cells. The BiTE
antibody construct is designed
to bind polyclonal T ...
 Acute leukemia following therapy for
hemophagocytic lymphohistiocytosis
Pan H, Feng D, Song L, Sun L. Acute myeloid leukemia following etoposide therapy for EBV-associated hemophagocytic
lymphohistiocytosis: a case report and a brief review of the literature. BMC Pediatrics. 2016;16:116. doi:10.1186/s12887-016-
0649-z.
Smith MA, Rubinstein L, Ungerleider RS. Therapy-related acute myeloid leukemia following treatment with
epipodophyllotoxins: estimating the risks. Med Pediatr Oncol. 1994;23:86–98
Su Y, Zhou X, Zhang L, Zhang L, Zhang R. Report of a case with secondary acute promyelocytic leukemia after therapy for
hemophagocytic lymphohistiocytosis and review of literature. Chin J Pediatr. 2013;51:938–42.
Sathiyamoorthy S, Shad A, Ozdemirli M. Acute promyelocytic leukemia following chemotherapy for EBV-associated
hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2011;56:850–2.
Rama Chandran S, Ariffin H. Secondary acute myeloid leukemia after etoposide therapy for haemophagocytic
lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2009;53:488–90.
Shamsian BS, Gharib A, Rezaei N, Esfahani SA, Alavi S, Goudarzipour K, Arzanian MT. Development of secondary T-cell
acute lymphoblastic leukemia in a child with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2010;55:725–6.
Seo YI, Park R, Choi TY, Shin JW, Won JH, Park HS, Lee NS, Cho D. A case of therapy-related acute monocytic leukemia
following low-dose of etoposide treatment for hemophagocytic lymphohistocytosis. Korean J Lab Med. 2007
 Cancere nehematologice
• HLH se asociază cel mai frecvent cu tumori
mediastinale cu celule germinale

Prezentare de caz 1
Hemofagocitoză la o pacientă cu
cancer de sân
Institutul Oncologic, Cluj Laborator analize Hematologie
Nume: CNP
Prenume Varsta 85.02

Test Analizor Val. norm. Unit. mas. AG6637 AG6664 AH0666 AH1646 AH5322
12.10.2016 12.10.2016 13.12.2016 29.12.2016 28.02.2017
09:12 13:36 10:28 10:21 09:56
WBC SYSMEX XE 2100 4 - 10 *10³/µL * 3.89 6.99 4.2 7.21
NEUT# SYSMEX XE 2100 2 - 7.5 *10³/µL 2.14 3.85 2.66 6
LYM PH# SYSMEX XE 2100 0.8 - 4 *10³/µL 0.84 1.76 * 0.78 * 0.67 CEA – crescut
M ONO# SYSMEX XE 2100 0-1 *10³/µL 0.87 * 1.33 0.72 0.54
EO#
BASO#
SYSMEX XE 2100
SYSMEX XE 2100
0 - 0.6
0 - 0.1
*10³/µL
*10³/µL
0.01
0.03
0.02
0.03
0.03
0.01
0
0
CRP – crescut
NEUT% SYSMEX XE 2100 42 - 75 % 54.9 55.1 63.4 * 83.2
LYM PH% SYSMEX XE 2100 20 - 40 % 21.6 25.2 * 18.6 * 9.3
M ONO%
EO%
SYSMEX XE 2100
SYSMEX XE 2100
0 - 10
0-6
%
%
* 22.4
0.3
* 19
0.3
* 17.1
0.7
7.5
0 B12-discret scazut
BASO% SYSMEX XE 2100 0-1 % 0.8 0.4 0.2 0
RBC SYSMEX XE 2100 3.50 - 6.00 *10³*10³/µL * 2.8 * 3.2 * 2.83 4.1
HGB SYSMEX XE 2100 12 - 18 g/dl * 8.7 * 9.9 * 8.8 13.7
HCT SYSMEX XE 2100 36 - 52 % * 25.9 * 29.8 * 26.5 41.1
M CV SYSMEX XE 2100 80 - 100 fL 92.5 93.1 93.6 * 100.2
M CH SYSMEX XE 2100 23 - 31 pg * 31.1 30.9 * 31.1 * 33.4
M CHC SYSMEX XE 2100 32 - 36 g/dl 33.6 33.2 33.2 33.3
RDW-SD SYSMEX XE 2100 35 - 46 fl * 62.7 * 61.5 * 65 * 57.8
RDW-CV SYSMEX XE 2100 11.5 - 14.5 % * 18.6 * 18 * 18.9 * 15.6
RET ‰ SYSMEX XE 2100 5 - 20 ‰ * 28.1 * 28.4 15
RET# SYSMEX XE 2100 0.02 - 0.10 *10^12/L 0.0787 0.0909 0.0615
IRF SYSMEX XE 2100 1.10 - 15.90 % 7.2 6.9 3.8
LFR SYSMEX XE 2100 86.5 - 98.5 % 92.8 93.1 96.2
M FR SYSMEX XE 2100 1.50 - 11.3 % 6.6 6.2 2.7
HFR SYSMEX XE 2100 0.0 - 1.4 % 0.6 0.7 1.1
PLT SYSMEX XE 2100 150 - 450 *10³/µL * 117 * 74 * 55 * 119
PDW SYSMEX XE 2100 7 - 12 fl 8.9 * 13.1 11.8 10.7
M PV SYSMEX XE 2100 9 - 17 fL * 8.8 10.5 9.9 9.9
P-LCR SYSMEX XE 2100 20 - 35 % * 16 29.7 26.1 24
PCT SYSMEX XE 2100 0.17 - 0.35 % * 0.1 * 0.08 * 0.05 * 0.12
VSH 1h HEMAT O_M 0 - 10 mm * 17 * 14
VSH 2h HEMAT O_M 0 - 20 mm * 41 * 45
Segm. neutrofile FROT IU SANGUIN 42 - 75 % 55 55 * 82
Eozinofile FROT IU SANGUIN 0-6 % 2
Limfocite FROT IU SANGUIN 20 - 40 % 23 26 * 10
M onocite FROT IU SANGUIN 0 - 10 % * 20 * 18 8
FROT IU SANGUIN
Celule hiperbazofile % 1
Creatinina MOL 0.7 - 1.3 mg/dL * 1.67
TGO MOL 0 - 46 U/L 15 21 18
TGP MOL 0 - 40 U/L 14 13 18
Bilirubina Dir. MOL 0 - 0.3 mg/dL * 0.66 * 0.71 0.27
Bilirubina TotalaMOL 0.1 - 1.2 mg/dL * 1.28 * 1.97 0.71
LDH MOL 230 - 460 U/L * 910 * 1265 * 511
Feritina MOL 30 - 300 ug/L * 954 * 1310 286
Fe MOL 37 - 145 ug/dL 77
Ig-A MOL 70 - 400 mg/dL 89 111
Ig-G MOL 700 - 1600 mg/dL 1071 1025
 Criterii de diagnostic HLH-2004

• Febra
• Splenomegalie
• Citopenii pe min 2 linii cu hemoglobina < 9 g/l (<10 g/l
la nou născut), trombocite <100x109/l, neutrofile
<1x109/l
• Hiperferitinemie >500μg / l
• Hipofibrinogenemie < 1,5 g/l sau hipertrigliceridemie >
3 mmol /l (265 mg/dl)
• CD25 solubil > 2400 U/ ml
• Hemofagocitoză în măduvă și în alte țesuturi
• Citotoxicitate NK redusă sau absentă
 Mecanisme
• Febra- datorita IL-1, TNFα, IL-16

• Hepatosplenomegalia prin infiltrarea cu celule

imune

• Citopenii datorită supresiei prin TNFα și INFγ și

datorită consumului prin hemofagocitoză
 Mecanisme
• Feritinemia poate crește în decurs de câteva
ore la peste 10000 µgrame/l. Mecanism ?
eliberare pasivă datorită distrucției tisulare
excreție crescută de către macrofage sau
eliberare în decursul eritrofagocitozei
clearance redus datorită glicozilării reduse
 Mecanisme
• Hipertrigliceridemie- nivele crescute de TNFα
suprimă activitatea lipoprotein lipazei

• Scăderea fibrinogenului datorită creșterii

nivelului de activator al plasminogenului
(secretat de macrofagele activate)
 Dificultăți de aplicare a criteriilor

Febra, organomegaliile, citopeniile, creșterea LDH, defectele de

coagulare pot fi consecința HLH sau /și a neoplaziei.
Hiperferitinemia poate fi dată de supraîncarcarea prin transfuzii.
Hemofagocitoza in MO, ganglioni sau splină poate fi consecința altor
complicații al bolii maligne (ex. septicemie), poate fi prezentă în
absența HLH.
Nivele mari de CD25 solubil se întâlnesc și în hemopatii maligne-
leucemie cu celule păroase, limfom anaplastic cu celule mari,
tumori solide, chiar în boli autoimune și boli infecțioase.

Criteriile au fost stabilite pe baza unor loturi mici de pacienți pediatrici

și a opiniei experților.
 Criterii adiționale pentru adulți și
dinamica modificărilor
• Criteriile propuse pentru adulți includ LDH și D-dimeri
Development and validation of the HScore, a score for the diagnosis of reactive hemophagocytic syndrome.
Fardet L, Galicier L, Lambotte O, Marzac C, Aumont C, Chahwan D, Coppo P, Hejblum G.
Arthritis Rheumatol. 2014 Sep;66(9):2613-20

• Temperatura, dimensiunile splinei, gradul citopeniilor,

nivelul pentru feritină, fibrinogen, CD25 solubil și LDH
pot fi markeri de activitate a bolii și de răspuns la
tratament
• Variațiile trombocitelor reflectă fidel gradul de
activitate a HLH
• Creșterea feritinei cu activitatea HLH este rapidă, dar
scăderea mai lentă
 Algoritm de diagnostic
• În caz de HLH secundar suspect paraneoplazic,
se exclud cauze infecțioase, boli autoimune și
autoinflamatorii , boli congenitale cu
predispoziție pentru HLH (HLH familial tip 2-5,
sdr Griscelli tip 2, sdr Chediak Higashi, sdr
limfoproliferativ x linkat tip 1 I 2)
• Apoi se caută cauze maligne- citologie SP și
MO, CT, biopsie ganglionară, chiar RMN, PET,
examinare LCR
Investigații pentru suspiciunea de HLH
primar
• Teste genetice

• Degranulare celule T/NK (citometrie in flux)

• Expresia unor proteine (perforina, SAP(XLP1 x-linked
lymphoproliferative syndrome))
 Mecanism

• Defect înnăscut sau câstigat al celuleor NK și a

limfocitelor citotoxice cu
acumularea de limfocite T activate și histiocite
activate
nivele crescânde de citokine (INFγ, TNFα, IL-6,
-8,-10,-12,-18) și de receptor solubil pentru IL-
2 (CD25)
 Case report
Diffuse large B-cell lymphoma with hemophagocytic syndrome in an HIV+ patient treated
with CCR5- bone marrow transplant
Elena Vrotsos, Crystal Rego, Mike Cusnir, Claudio Tuda and Vathany Sriganeshan
Mount Sinai Medical Center, Department of Pathology and Laboratory Medicine, Miami Beach,
Florida, USA.
 Prezentare de caz 2

• Diagnostic ?

• Hemofagocitoză paraneoplazică ?
• Cateva date clinice si paraclinice