TOLBUTAMID

1-butil-3-[(4-metilfenil)sulfonil]uree
A. PREZENTARE GENERALĂ
Denumire Comună Internaţională (D.C.I.): Tolbutamidum
Sinonime: Diabetamid
Formulă moleculară:
SO2NHCONHC4H9

CH3

Denumire chimică: 1-butil-3-[(4-metilfenil)sulfonil]uree

Compusul este oficinal în FR X (Tolbutamidum, p. 940-941).
Formulă brută:
C12H18N2O2S
M r:
270,3
Condiţii de calitate:
În monografia Tolbutamidum, în conformitate cu FR X, sunt verificaţi următorii parametrii de
calitate: descrierea, solubilitatea, identificarea substanţei, punctul de topire, aciditatea,
conţinutul în cloruri, metale grele şi toluensulfonamidă; pierderea prin uscare, reziduul prin
calcinare şi dozarea substanţei active.
Descriere:
Pulbere cristalină, albă, fără miros şi fără gust.
Solubilitate:
Uşor solubil în acetonă; solubil în etanol şi cloroform; practic insolubil în apă la rece, puţin
solubil în apă caldă. Se dizolvă în acizi minerali diluaţi şi în soluţii de hidroxizi alcalini.
Punct de topire:
126-130°C
Ambalare:
În saci de polietilenă reambalaţi în saci de hârtie ori butoaie metalice.
Conservare:
Protejat de lumină, căldură şi umiditate. Separandum (FR X).
Acţiune farmacologică şi întrebuinţări:
Antidiabetic oral.
Produse farmaceutice industriale:
Tolbutamidul, în prezent, se condiţionează sub formă de comprimate în doză de 0,5g.
Scurte detalii privind produsele farmaceutice cu tolbutamid înregistrate în România pot fi
găsite pe pagina de web a MSF la următoarea adresă: www.msf-dgf.ro utilizând căutarea
după DCI: tolbutamidum.

24
 Parametri fizico-chimici Condiţii de admisibilitate
 Descriere Pulbere cristalină de culoare albă, fără miros şi
fără gust
 Solubilitate Uşor solubil în acetonă, solubil în alcool şi cloro-
form, solubil în soluţii diluate de hidroxizi alcalini,
practic insolubil în apă
 Identificare
- p.t.: 126 - 130°C
- spectru IR : - similar cu spectru IR al tolbutamidului CRS

- spectrul soluţiei 0,025 % tolbutamid în metanol

- spectru UV : prezintă 3 maxime de absorbţie la 258, 263 şi
275 nm şi un umăr la 268 nm.
- spectrul soluţiei 0,01% tolbutamid în metanol
prezintă un singur maxim de absorbţie la 228 nm
cu A1cm1% 480 - 520.

▲ Reacţii chimice La 0,2 g tolbutamid se adaugă 2 mL acid sulfuric

- hidroliză alcalină şi 6 mL apă şi se încălzeşte la fierbere, la reflux,
timp de 30 minute. După răcire se formează un
precipitat care, după separare, spălare cu apă şi
uscare la 105°C, se topeşte la 135-140°C.

 Aspectul soluţiei 0,2 g Tolbutamid se dizolvă în 5 mL hidroxid de

sodiu 10% şi 5 mL apă. Soluţia trebuie să fie lim-
pede şi incoloră.
 pH-ul soluţiei 4% 4,5 – 5,5
 Substanţe înrudite (CSS)
- toluensulfonamidă, %, max.: 0,3
 Metale grele, ppm, max. 20
 Cloruri, %, max. 0,01
 Pierdere prin uscare, %, max. 0,5
 Reziduu sulfatat, %, max. 0,1
 Dozare, %, 1-butil-3-(4-metilfenil)
sulfonil uree 99,0 - 101,0
(raportat la substanţă uscată)

25
 B. FAZELE PROCESULUI TEHNOLOGIC

I. FABRICAREA p-TOLUENSULFOCLORURII
1. Clorosulfonarea toluenului
CH3 CH3 CH3
SO2Cl
30-35°C + 2 H2O
2 + 2SO3HCl +

SO2Cl
2. Descompunerea excesului de acid clorosulfonic
HClSO3 + H2O  H2SO4 + HCl
3. Decantarea, cristalizarea, centrifugarea şi spălarea p-toluensulfoclorurii
II. FABRICAREA p-TOLUENSULFONAMIDEI
4. Amidarea p-toluensulfoclorurii
CH3 CH3

30-40°C
+ 2NH3 + H2O + NH4Cl + H2O

SO2Cl SO2NH2
5. Purificarea p-toluensulfonamidei
CH3 CH3 CH3

- H2 O + H2SO4
+ NaOH 50-60°C + NaHSO4
40°C

- +
SO2NH2 SO2NH Na SO2NH2

III. FABRICAREA p-TOLUENSULFONILUREEI

6. Condensarea p-toluensulfonamidei cu ureea
CH3 CH3

135-140°C
+ H2N-CO-NH2 + Na2CO3 + NH3 + NaHCO3

- +
SO2NH2 SO2NCONH2] Na

26
 7. Purificarea, precipitarea, centrifugarea şi uscarea p-toluensulfonilureei
CH3 CH3

50°C
+ HCl + NaCl
+
Na
-
SO2NCONH2 SO2NHCONH2

IV. FABRICAREA TOLBUTAMIDULUI

8. Condensarea p-toluensulfonilureei cu butilamină
CH3 CH3
toluen anhidrizat
si
acid acetic glacial
+ H2N-C4H9 + NH3
101-102°C

SO2NHCONH2 SO2NHCONHC4H9

9. Obţinerea şi decantarea sării de amoniu a tolbutamidului (recuperarea

toluenului)
CH3 CH3

+ NH3
+
NH4
-
SO2NHCONHC4H9 SO2NCONHC4H9

10. Decolorarea şi filtrarea soluţiei apoase de tolbutamid (sare de amoniu)

11. Precipitarea tolbutamidului
CH3 CH3

100-101°C
+ HCl + NH4Cl
+
NH4
-
SO2NCONHC4H9 SO2NHCONHC4H9

12. Centifugare, spălare

13. Uscare, măcinare, cernere

27
 C. FLUXUL TEHNOLOGIC DE OBŢINERE INDUSTRIALĂ
I. FABRICAREA p-TOLUENSULFOCLORURII

Clorosulfonarea toluenului [1]

Acid clorosulfonic [2.1] - Introducerea acidului clorosulfonic
Toluen [2.2] Acid
- Adăugare toluen în fir subţire, sub agitare,
t = 30-35°C, 5-6 ore
clorhidric
- Perfectarea clorosulfonării: agitare,
t = 30-35°C, 1 oră

Absorbţie [3]
Masă clorosulfonată

Descompunerea excesului de acid clorosulfonic [4]

Apă - Introducerea masei de reacţie sub agitare peste apă şi gheaţă,
Gheaţă t = 10°C, 1 oră

Decantare [4] Ape

- 3-5 ore acide

Prelucrare
ecologică
Eutectic: o- / p-toluensulfoclorură (60% / 40%)

Cristalizarea p-toluensulfoclorurii [4]

Gheaţă - t = 5°C, regim 24 ore

Centrifugare [5.1] Amestec

Apă Spălare eutectic

Zaharină

p-Toluensulfoclorură brută

II. FABRICAREA p-TOLUENSULFONAMIDEI

Apă Amidarea p-toluensulfoclorurii [6]

p-toluensulfoclorură - Introducerea apei, t = 30-35°C
- Adăugare p-toluensulfoclorură sub agitare, t = 30-35°C
- Agitare, t = 30-35°C, 30 min.
- Răcire la 20°C
Sol. amoniac 25% [2.3]
- Adăugare soluţie amoniac 25%, t = 20°C, pH = 7,5 7-8 ore
- Perfectarea amidării: t = 30-35°C, pH = 7,5 12 ore

28
 Centrifugare [5.2]

p-Toluensulfonamidă brută

Purificare prin trecere în sare de sodiu [7]

Apă - Introducerea p-toluensulfonamidei brute, sub agitare
Hidroxid de sodiu - Soluţie de hidroxid de sodiu 9-10%
- Încălzire, t = 40°C, agitare, 15 - 30 min.

Filtrare [8.1]

Precipitarea p-toluensulfonamidei pure [9]

Acid clorhidric [2.4] - Tratare cu acid clorhidric, în fir subţire, sub agitare,
t = 50-60°C, pH = 7
- Perfectarea precipitării: t = 50-60°C, pH = 7, 1 oră
- Răcire, t = 20°C

p-Toluensulfonamidă pură

Centrifugare [5.3]
Apă Spălare

Uscare [10.1]
- la t = 70-80°C

p-Toluensulfonamidă

III. FABRICAREA p-TOLUENSULFONILUREEI

p-toluensulfonilamidă Condensarea p-toluensulfonamidei cu ureea [11]
Uree - Introducerea p-toluensulfonilamidei şi ureii
- Încălzire, t = 135-140°C, 1-1½ oră
- Regim: t = 135-140°C, 15-30 min.
Carbonat de sodiu - Adăugare carbonat de sodiu, agitare lentă, t = 135-140°C, 1 oră
- Regim: t = 135-140°C, 20-30 min.
- Răcire, t = 110°C
Apă - Adăugare apă, răcire, t = 20-25°C
Gheaţă - Adăugare gheaţă până la t = 5-10°C

29
 Filtrare [8.2]

Sarea de sodiu a
p-toluensulfonilureei

Purificarea p-toluensulfonilureei [12]

Cărbune decolorant - Agitarea soluţiei cu cărbune, 15-20 min.

Centrifugare [5.4]

Precipitarea p-toluensulfonilureei [12]

Acid clorhidric [2.5] - Încălzirea soluţiei, t = 50°C
- Precipitare cu acid clorhidric la pH = 2-3
- Perfectarea precipitării: agitare, t = 50°C, 1 oră
- Răcire, t = 20°C

Centrifugare [5.4]
Apă Spălare
- la pH = 7

Uscare [10.2]

p-Toluensulfoniluree

IV. FABRICAREA TOLBUTAMIDULUI

Toluen anhidru Obţinerea p-toluensulfonilbutilureei [13]

Butilamină [2.6] - Încărcarea toluenului anhidrizat şi butilaminei
Acid acetic glacial [2.7] - Introducere acid acetic glacial, în fir subţire şi sub agitare,
t = 40°C, 15-20 min.
p-Toluensulfoniluree - Adăugare p-toluensulfoniluree
- Încălzire lentă, t = 101-102°C
- Regim: reflux 2 ore
- Răcire, t = 25-30°C

Soluţie toluenică de p-toluensulfonilbutiluree

30
 Soluţie toluenică de p-toluensulfonilbutiluree

Obţinerea tolbutamidului (sare de amoniu)

[15]
Sol. amoniac 1% [2.8]
- Extracţia soluţiei toluenice de tolbutamid cu o
soluţie de amoniac 1%, agitare 15 min.,
repaus 15 min.

Decantare [15] Strat superior

toluenic
Recuperare
toluen
Soluţie apoasă a sării de amoniu
a p-toluensulfonilbutilureei

Decolorarea tolbutamidului [16]

Cărbune decolorant - Agitarea soluţiei de tolbutamid (sare de amoniu) cu cărbune,
15 min.

Filtrare [8.3]
Apă Cărbune
Spălare

Precipitarea tolbutamidului [17]

Sol. acid clorhidric 10% - Introducerea acidului clorhidric 10%, sub agitare, t = 40-50°C,
[2.9] pH = 5-5,5
- Perfectare precipitării: agitare 2 ore, verificare pH = 5-5,5 din 30
în 30 min.

Centrifugare [5.5]
Apă
Spălare

Uscare [10.3]
- t = 60-70°C, 18-12 ore

Măcinare,
Cernere

TOLBUTAMID

31
 D. DESCRIEREA FAZELOR PROCESULUI TEHNOLOGIC
DE OBŢINERE INDUSTRIALĂ

Procesul tehnologic de obţinere industrială a tolbutamidului porneşte de la

toluen şi acid clorosulfonic şi are 4 faze şi 13 operaţii:
I. Fabricarea p-toluensulfoclorurii (clorosulfonare)
II. Fabricarea p-toluensulfonamidei (amidare prin amonoliză)
III. Fabricarea p-toluensulfonilureei (condensare)
IV. Fabricarea tolbutamidei (condensare)

I. FABRICAREA p-TOLUENSULFOCLORURII
În prima fază are loc clorosulfonarea toluenului cu acid clorosulfonic în exces, urmată de
descompunerea acidului clorosulfonic nereacţionat.
1. Clorosulfonarea toluenului
Reţeta
 acid clorosulfonic
 toluen
 apă
 gheaţă sfărâmată
Acidul clorosulfonic se aduce din vasul măsurător [2.1] în reactorul de cloro-
sulfonare [1]. Se utilizează un exces de acid clorosulfonic (până la 6 moli pentru 1
mol de toluen) pentru îmbunătăţirea randamentului.
Din alt vas măsurător [2.2] se introduce toluenul în mod continuu, în 5-6 ore.
Pentru a se evita formarea de compuşi secundari (sulfone), reactantul se aduce
peste acid în fir subţire şi sub agitare. Temperatura de lucru trebuie să fie de
30-35°C. Reactorul de clorosulfonare va fi racordat la staţia de absorbţie a acidului
clorhidric [3], pentru a preveni degajările de acid în atmosferă. Temperatura se
menţine în limitele de mai sus prin reglarea debitului de toluen şi a apei de răcire
din manta. Agitarea puternică a masei reactante contribuie atât la omogenizarea sa
cât şi a temperaturii din interiorul reactorului. După terminarea adăugării toluenu-
lui, masa de reacţie se mai agită 1 oră la aceeaşi temperatură.
2. Descompunerea excesului de acid clorosulfonic
Conţinutul reactorului [1] este deversat cu presiune peste un amestec de apă
şi gheaţă, aflat într-un vas de descompunere [4]. În acest recipient temperatura nu
trebuie să depăşească 10°C. Ca urmare, se procedează la alegerea unui debit cores-
punzător de curgere al masei clorosulfonate, cuplat cu menţinerea sub continuă
agitare a amestecului. Tot pentru acelaşi motiv, în timpul operaţiei de descompu-
nere (1 oră), se introduce în [4] gheaţă sfărâmată.
3. Decantarea, cristalizarea, centrifugarea şi spălarea p-toluensulfoclorur ii
Masa obţinută se lasă pentru decantare 3-5 ore în vasul de descompunere [4],
timp în care se separă două straturi: unul superior cu ape acide (produşi de descom-

32
punere ai excesului de acid clorosulfonic: acid sulfuric şi acid clorhidric) şi altul
inferior, care conţine un amestec eutectic de o- şi p-toluensulfoclorură. Trebuie
spus că aceşti izomeri sunt substanţe solide, numai că prezenţa unor urme de izo-
mer para alături de o-toluensulfoclorură determină formarea unui amestec eutectic,
care tinde spre un raport de circa 60% o-toluensulfoclorură şi 40% p-toluen-
sulfoclorură.
În momentul în care separarea este completă, se sifonează apele acide pentru
o prelucrare ecologică ulterioară. Amestecul de o- şi p-toluensulfoclorură se men-
ţine la temperatura de 5°C cu gheaţă şi sub agitare, timp de circa 24 de ore [4]
(spre deosebire de zaharină unde timpul este de 72 de ore, pentru o mai bună
separare). În aceste condiţii de lucru se produce cristalizarea p-toluensulfoclorurii.
Suspensia formată din eutectic şi p-toluensulfoclorură se centrifughează [5.1].
p-Toluensulfoclorura, rămasă pe centrifugă, se spală cu apă până la înde-
părtarea completă a acidităţii. Produsul obţinut se foloseşte nepurificat la faza
următoare. Eutecticul se captează într-un vas special şi se va utiliza la prepararea
zaharinei.

II. FABRICAREA p-TOLUENSULFONAMIDEI

Are loc o reacţie de amidare prin amonoliză, la 30-35°C, utilizând o soluţie apoasă de
amoniac. Purificarea p-toluensulfonamidei brute se face prin trecerea sa în sare de sodiu,
urmată de reprecipitare cu un acid, care poate fi acidul clorhidric.
4. Amidarea p-toluensulfoclorurii
Reţeta
 apă
 p-toluensulfoclorură
 soluţie amoniac 25%
În reactorul de amidare(1) [6] se introduce cantitatea de apă necesară pentru
realizarea mediului de reacţie al şarjei şi se încălzeşte la o temperatură de 30-35°C.
Apoi se adaugă în porţiuni şi sub agitare p-toluensulfoclorura, care este o substanţă
solidă. La terminarea etapei de omogenizare se mai agită amestecul 30 de minute,
după care masa de reacţie se răceşte la 20°C, prin circularea de apă în mantaua
reactorului.
În continuare, dintr-un vas de măsură [2.3] se aduce, în fir subţire, soluţia de
amoniac 25%, timp de 7-8 ore, reglând în aşa fel debitul de reactiv şi apa de răcire
a rectorului încât temperatura amestecului să rămână la 20°C. După terminarea
introducerii amoniacului amestecul se menţine sub agitare încă 30 de minute la
30-35°C. Pe tot parcursul amidării se controlează pH-ul mediului, care trebuie să
fie uşor alcalin(2) (pH=7,5).
După terminarea regimului de perfectare a amidării, masa de reacţie se cen-
trifughează [5.2] pentru separarea p-toluensulfonamidei brute (compus solid).

33
 5. Purificarea p-toluensulfonamidei
Reţeta
 apă
 hidroxid de sodiu
 p-toluensulfonamidă
 acid clorhidric
În vasul de purificare [7] se prepară o soluţie apoasă de hidroxid de sodiu cu
o concentraţie de 9-10%. Apoi se adaugă, sub continuă agitare, în porţiuni mici
p-toluensulfonamida brută.
Se încălzeşte masa de reacţie la 40°C şi se agită timp de 15-30 de minute la
această temperatură, până când o probă din masa de reacţie ne arată că dizolvarea
amidei este completă. Soluţia alcalină rezultată se trece pe filtrul nuce [8.1]. Astfel,
sulfonele conţinute în p-toluensulfonamida brută rămân insolubile şi se îndepărtea-
ză prin filtrare.
După filtrare soluţia se colectează în vasul de precipitare [9]. Aici se introdu-
ce, în fir subţire, sub continuă agitare şi răcire, acid clorhidric [2.4] până la pH = 7,
când va precipita p-toluensulfonamida pură.
După terminarea adăugării acidului clorhidric, pentru perfectarea procesului,
masa de reacţie se mai menţine sub agitare 1 oră la 50-60°C, timp în care pH-ul
trebuie să rămână la neutralitate.
După răcire la o temperatură de 20°C, suspensia de p-toluensulfonamidă se
centrifughează [5.3] şi se spală pe centrifugă cu apă.
Produsul obţinut se usucă pe tăvi de aluminiu, la o temperatură de 70-80°C,
într-un uscător tip cameră [10.1].
III. FABRICAREA p-TOLUENSULFONILUREEI
În faza a treia are loc condensarea p-toluensulfonamidei cu ureea, în mediu de carbonat de
sodiu, la o temperatură de 135-140°C. Se formează sarea de sodiu a p-toluensulfonilureei,
care tratată cu un acid clorhidric se transformă în p-toluensulfoniluree.
Reţeta
 p-toluensulfonamidă
 uree
 carbonat de sodiu
 apă
 gheaţă
 cărbune decolorant
 acid clorhidric
6. Condensarea p-toluensulfonamidei cu ureea
În reactorul de condensare [11] se introduce sub agitare amestecul de
p-toluensulfonamidă şi uree, omogenizat în prealabil. Se trece la încălzirea treptată
a reactorului până la 135-140°C în timp de 1-1½ oră. În aceste condiţii amestecul

34
îşi modifică caracteristicele fizice. Astfel, la 100°C amestecul îşi schimbă consis-
tenţa (se înmoaie), iar la 125°C se topeşte, căpătând un aspect siropos şi o culoare
maronie.
Topitura se menţine 15-30 de minute, la temperatura de 135-140°C. Apoi se
începe introducerea carbonatului de sodiu în porţiuni mici, sub agitare. Această
operaţie durează circa 1 oră şi trebuie să se desfăşoare cu atenţie pentru evitarea
unei spumări prea abundente. După ce s-a adăugat tot carbonatul de sodiu, masa de
reacţie se menţine la aceeaşi temperatură, sub agitare, încă 20-30 de minute, după
care se opreşte încălzirea şi se lasă să se răcească la 110°C.
La această temperatură se adaugă apă şi se continuă răcirea, mai întâi până la
20-25°C, cu apă circulată în mantaua reactorului. Apoi se introduce gheaţă mărun-
ţită. Masa reactantă se răceşte la 5-10°C şi p-toluensulfonamida nereacţionată
precipită, iar sărea de sodiu a p-toluensulfonilureei rămâne în soluţie.
Cele două componente ale suspensiei se separă pe un filtru nuce [8.2]. Apele
de spălare ale reactorului [11] se filtrează [8.2] şi se adaugă la filtratului obţinut
anterior.
7. Purificarea, precipitarea, centrifugarea şi uscarea p-toluensulfonilureei
Soluţia sării de sodiu a p-toluensulfonilureei este purificată [12] cu cărbune,
la temeperatura camerei, sub agitare timp de 20 de minute. Apoi este separată prin
centrifugare [5.4] şi reintrodusă în vasul [12]. Aici după o încălzire la aproximativ
50°C, se precipită p-toluensulfonilureea cu acid clorhidric [2.5], adăugat în fir
subţire şi sub continuă agitare până la pH = 2-3.
Pentru perfectarea precipitării, masa de reacţie se menţine la temperatura de
50°C, în continuă agitare, circa 1 oră, sub controlul şi corecţia pH-ului.
Apoi se răceşte la 20°C când suspensia de p-toluensulfoniluree se centrifu-
ghează [5.4] şi se spală până la neutralizarea apelor rezultate.
Produsul obţinut, care are o umiditate de aproximativ 40-50%, se usucă într-
un uscător tip cameră [10.2].

IV. FABRICAREA TOLBUTAMIDULUI

Tolbutamidul se obţine printr-o reacţie de condensare a p-toluensulfonilureei cu butilamină
în prezenţă de toluen anhidru şi acid acetic glacial la o temperatură de 101-102°C.
Tolbutamidul obţinut se purifică prin trecere în sare de amoniu şi reprecipitarea sa cu acid
clorhidric.
Reţeta
 toluen anhidru
 butilamină
 acid acetic glacial
 p-toluensulfoniluree
 soluţie de amoniac 1%
 soluţie de acid clorhicric 10%

35
 8. Condensarea p-toluensulfonilureei cu butilamină
În reactor [13] se introduce întreaga cantitate toluen, anhidrizat în prealabil
pe hidroxid de sodiu, butilamina [2.6]. Apoi se aduce acidul acetic glacial [2.7], în
fir subţire, sub agitare, în decurs de 15-20 minute. În timpul adăugării acidului
temperatura în reactor trebuie să fie menţinută la 40°C.
După terminarea introducerii acidului, se începe încărcarea p-toluen-
sulfonilureei. Se încălzeşte apoi lent masa de reacţie până la 101-102°C. La această
temperatură amestecul se menţine 2 ore la reflux [14].
După acest regim de reflux, masa de reacţie se răceşte până la 25-30°C.
9. Obţinerea şi decantarea sării de amoniu a tolbutamidului
(recuperarea toluenului)
În vasul [15] se descarcă masa din reactorul de condensare [13]. Peste ea se
adaugă soluţia de amoniac 1% din vasul de măsură [2.8]. Se agită apoi amestecul
de reacţie 15 minute, după care se lasă în repaus alte 15 minute.
Prin decantare [15], se separă stratul inferior (soluţia apoasă a sării de amo-
niu a p-toluensulfonilbutilureei) care se trimite într-un vas de decolorare [16].
Din stratul superior, prin folosirea unui blaz de distilare, se recuperează tolu-
enul ce se va folosi la şarja următoare.
10.Decolorarea şi filtrarea soluţiei apoase de tolbutamid (sare de amoniu)
Peste soluţiile apoase de sare de amoniu a tolbutamidei (p-toluensulfonil-
butiluree), introduse în vasul [16], se adaugă cărbune decolorant. După agitare
timp de 15 minute amestecul eterogen se trece printr-un filtru nuce [8.3].
Cărbunele de pe filtru se spală cu apă pentru a recupera eventualele urme de tolbu-
tamid rămase pe materialul filtrant.
După controlul calităţii, soluţia limpede şi incoloră, fără cărbune, se colec-
tează în vasul de precipitare [17].
11. Precipitarea tolbutamidului
Peste soluţiile apoase amoniacale decolorate şi filtrate se adaugă acid clorhi-
dric 10% [2.9], în fir subţire şi sub continuă agitare la temperatura de 40-50°C.
Când pH-ul ajunge la valoarea de 5-5,5 se întrerupe adăugarea acidului
clorhidric şi se continuă agitarea încă 2 ore în scopul perfectării reacţiei. Se
controlează pH-ul din 30 în 30 de minute şi dacă este cazul se corectează prin adă-
ugare de acid clorhidric 10%.
12.Centrifugare, spălare
Suspensia de tolbutamid obţinută se esorează pe centrifugă [5.5] şi se spală
bine, la început cu apă rece, apoi cu apă caldă pentru îndepărtarea totală a
clorurilor.
13.Uscare, măcinare, cernere
Tolbutamida pură, esorată şi spălată, se scoate de pe centrifugă şi se usucă
[10.3] pe tăvi de aluminiu la o temperatură de 60-70°C, timp de 18-24 de ore.
După uscare produsul se macină şi se cerne.

36
 OBSERVAŢII
1. Este de remarcat că în reacţia de amidare prin amonoliză, reactorul
se umple 100%. În caz contrar se adună amoniac şi vapori de apă în spaţiul liber
din reactor, micşorându-se concentraţia agentului de aminare în masa de reacţie
ceea ce are ca efect scăderea randamentului.
2. Atunci când pH-ul este acid, se mai adaugă amoniac până la
alcalinizare, respectându-se aceleaşi condiţii de temperatură, 30-35°C.

E. SCHEMA INSTALAŢIEI PROCESULUI TEHNOLOGIC

DE OBŢINERE INDUSTRIALĂ

Legendă:
1. reactor de clorosulfonare; 2.1 - 2.9 vas de măsură pentru: acid clorosulfonic [2.1], toluen [2.2], soluţie de
amoniac 25% [2.3], acid clorhidric [2.4-2.5], butilamină [2.6], acid acetic glacial [2.7], soluţie de amoniac 1%
[2.8], soluţie de acid clorhidric 10% [2.9]; 3. vas de absorbţie pentru acid clorhidric; 4. vas pentru descom -
punerea excesului de acid clorosulfonic; 5.1-5.5 centrifugă; 6. reactor de amidare; 7. vas de purificare a p-
toluensulfonamidei; 8.1-8.3 filtru nuce; 9. vas de precipitare a p-toluensulfonamidei pure; 10.1-10.3 uscător;
11. reactor de condensare a p-toluensulfonamidei cu ureea; 12. vas de purificare a p-toluensulfonilureei;13.
reactor de condensare a p-toluensulfonilureei cu butilamina; 14. condensator; 15. vas de obţinere a sării de
amoniu a tolbutamidului; 16. vas de decolorare a soluţiei apoase a sării de amoniu a tolbutamidului; 17. vas
de precipitare a tolbutamidului.

37