Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
II
Curs 9
PREPARATE OFTALMICE
Istoricul colirelor - medicamentele pentru ochi sunt folosite din cele mai vechi timpuri,
fiind îînscrise îîn papirusuri egiptene, mentşionate de Hipocrat sş i Galenus.
1
Numele vine de la cuvaî ntul Kollirion, pentru caă initşial colirele aveau aspectul unor mici
bastonasş e formate din material plastic sau clei; Kolla – clei; sau de la cuvaî ntul Kollao = a
aglutina - primele colire erau sub formaă de pastaă , obtşinute prin aglutinare; sau Kohl = stibinaă
= minereu utilizat îîn antichitate pentru colorarea îîn negru a genelor, sau a da ochilor o
straă lucire mai mare.
ÎÎn F.R. apar pentru prima dataă îîn editşia a ÎÎÎ-a la partea de farmacie veterinaraă , fiind
mentşionate trei colire:
o colirul cu sulfat de atropinaă ;
o colirul cu azotat de argint;
o un colir opiaceu.
ÎÎn F.R. ÎV apare monografia intitulataă „Collyrum adstringens luteum” (ZnSO 4);
ÎÎn F.R. V apare monografia de generalitaă tşi „Collyria” sş i colirele: „Collyrum adstringens
luteum” sş i Collyrum argentum natrici”, colirul cu AgNO;
ÎÎn F.R. VÎ sş i F.R.VÎÎ se paă streazaă denumirea de colire;
ÎÎn F.R.VÎÎÎ preparatele oftalmice sunt numite „Solutiones ophtalmicae”;
Din F.R. ÎX => numite „Oculoguttae”, prevazute sş ase exemple;
Se paă streazaă denumirea de Oculoguttae sş i îîn F.R. X, numaă rul lor fiind micsş orat la 3, faă raă
saă li se diminueze importantşa.
Globul ocular are formaă sfericaă , putşin turtit, alcaă tuit din trei membrane suprapuse sau 3
tunici
.
1) Tunica externă alcaă tuitaă de cornee, continuataă cu sclerotica.
2) Tunica medie = uveea sau coroida; corpul ciliar sş i irisul.
3) Tunica internă = retina.
2
Anexele globului ocular sau organele auxiliare sunt reprezentate de: sprâncene, pleoape
(2 voaluri membranoase) sş i gene, conjunctiva (strat mucos) sş i aparatul lacrimal (glande
lacrimale, caă ile lacrimale), mușchi oculomotori (extrinseci).
Picaă turile administrate vin îîn contact cu conjunctiva sş i cu corneea.
Conjunctiva este o membranaă subtşire, transparentaă , mucoasaă , care formeazaă jonctşiunea
dintre pleoape sş i cornee, acoperind ataî t partea anterioaraă a globului ocular caî t sş i partea
internaă a pleoapelor; jonctşiunea celor douaă constituind fundul de sac conjunctival.
Conjunctiva este o membranaă bogat vascularizataă , este locul principal unde are loc
absorbtşia medicamentelor administrate. La iritare se îînrosş esş te datoritaă dilataă rii vaselor de
saî nge; inflamatşia conjunctivei este numitaă conjunctivitaă .
Corneea este o membranaă transparentaă , permite paă trunderea luminii îîn ochi, are doar
jumaă tate de mm grosime la centru, care formeazaă partea anterioaraă a tunicii externe a
ochiului. Nu este vascularizataă , dar este puternic inervataă prin terminatşiile nervilor ciliari, ce
reprezintaă calea senzitivaă a reflexului corneean. Bogata inervatşie o face foarte sensibilaă -
tşesutul cel mai sensibil la durere din organism.
Afectşiunile corneei - numite cheratite.
Corneea este formataă din 3 straturi:
a) exterior, este un epiteliu foarte fin sş i foarte fragil, de naturaă lipofilaă ;
b) parenchimul = stroma, care este hidrofilaă ;
c) la interior endoteliu, care este lipofil.
Corneea se continuaă cu selerotica, o membranaă fibroasaă , opacaă , albaă cu vase de saî nge sş i
terminatşii nervoase, plasataă sub conjuctivaă , îîn partea anterioaraă e continuataă de cornee.
Tunica medie = coroida, îîn partea anterioaraă continuataă de corpul ciliar sş i apoi de iris
(conferaă culoarea ochiului). Îrisul are îîn mijloc un orificiu = pupilaă .
Tunica internă sau retina, cu structuraă nervoasaă (prezintaă receptori sensibili la stimulii
luminosş i –fotoreceptori). Aceasş tia sunt celule neuroepiteliale diferentşiate: 120 milioane de
conuri (responsabile pentru vederea colorată) sş i 6 milioane de bastonașe (responsabile
pentru vederea alb-negru).
Retina prezintaă 2 formatşiuni:
*pata galbenă = macula lutea (punctul îîn care se focalizeazaă razele luminoase care
paă trund îîn ochi);
*pata oarbă (punct de penetrare a nervului optic).
Mediile refrigerente ale globului ocular sunt: corneea; umoarea apoasă - din camera
anterioaraă ; cristalinul și corpul vitros - din spatele cristalinului.
Dintre organele anexe, mai ales aparatul lacrimal influentşeazaă biodisponibilitatea (glanda
lacrimalaă situataă îîn unghiul extern al orbitei, îîn partea superioaraă ).
Secretaă lacrimile ce umezesc continuu suprafatşa corneei sş i se scurg prin canalele
lacrimale îîn sacul lacrimal sş i de aici prin canalul naso-lacrimal îîn fosa nazalaă .
Imaginea. Pe retină, imaginea se formează pe principiile unui aparat foto: de trei ori mai
mică, reală și răsturnată.
3
Cum se apără ochiul in mod normal?
Ochiul normal este protejat de iritatşii sş i infectii prin mecanisme variate:
- genele previn paă trunderea îîn ochi a particulelor mici de praf, reflexul de clipire este
initşiat caî nd un corp straă in are tendintşa de a paă trunde îîn ochi.
- este spaă lat continuu de fluidul lacrimal ce contşine lizozim, o enzimaă antibacterianaă .
Caî nd ochiul este infectat, inflamat sau lezat, integritatea stratului superficial extern al
ochiului este distrusaă , mecanismele normale de apaă rare nu mai functşioneazaă , agentşii patogeni
paă trund îîn tşesuturile profunde ale globului ocular. Dacaă tşesuturile nu sunt vascularizate
rezistentşa la infectşii este micaă , se produc ulceratşii care favorizeazaă paă trunderea agentşilor
patogeni îîn profunzime.
Picaă turile de ochi administrate pe un ochi bolnav (caî nd mecanismele de apaă rare normale
nu functşioneazaă ), trebuie saă fie sterile, evitaî nd riscul de infectare.
Sensibilitatea mucoaselor externe: conjunctiva sş i corneea, cresş te foarte mult caî nd
tşesuturile sunt inflamate. Pe laî ngaă senzatşia de jenaă , iritarea ochiului stimuleazaă producerea de
lacrimi si la administrarea picaă turilor, existaă tendintşa spaă laă rii lor de fluxul lacrimal, micsş oraî nd
timpul de contact al preparatului cu ochiul, deci micsş oraî nd efectul terapeutic dorit.
Pentru a prelungi timpul de contact preparatele administrate trebuie saă fie caî t mai usş or
suportate de ochi, deci reduse la minimum cauzele de iritare.
Pentru preparatele oftalmice ce actşioneaza superficial (la nivelul conjunctivei)
prelungirea timpului de contact se realizeazaă prin formularea unor preparate care saă
îîndeplineascaă caracteristicile de calitate;
- solutş iile: saă fie lipsite de particule îîn suspensie, izoosmotice cu secretşia lacrimalaă ;
izohidrice, saă aibaă vaî scozitate maă ritaă , saă fie sterile;
- suspensiile: sterile, diametrul particulelor saă nu depaă sş eascaă 25 µm (10% pot avea
diametrul de cel mult 50 µm); saă aibaă formaă ~ sfericaă . Astfel ele sunt usş or suportate,
tendintşa de laă crimare diminuataă , timpul de contact maă rit.
Se folosesc: antiseptice, anestezice, antiinflamatoare.
Medicamentele destinate saă actşioneze local, dar la nivelul tunicii medii = corp ciliar sş i
iris, trebuie saă ajungaă îîntr-o concentratşie terapeuticaă îîn umoarea apoasaă straă baă taî nd corneea;
îîn afaraă de timpul de contact, biodisponibilitatea = atingerea concentratşiei terapeutic active e
influentşataă de gradul de ionizare al substantşei active sş i de coeficientul de partaj lipide/apaă .
Gradul de ionizare influentşeazaă penetratşia prin cornee (nevascularizataă ).
Permeabilitatea corneii este foarte selectivaă sş i influentşataă de diversş i factori.
4
Penetratşia este maă ritaă caî nd ea este lezataă (dar poate fi sş i un efect negativ).
Pentru a straă bate corneea, este necesar ca moleculele de substantşe active saă existe îîn
solutş ie ataî t îîn formaă lipofilaă , caî t sş i îîn formaă hidrofilaă , deci saă fie amfifile.
Acizii slabi sş i bazele slabe, care la pH-ul fiziologic = 7,4 existaă îîn solutşie îîntr-un echilibru
îîntre forma ionizataă hidrofilaă sş i cea neionizataă lipofilaă , vor avea capacitate de a paă trunde mai
usş or prin cornee: sulfat de atropinaă sau azotat de pilocarpinaă . Ele existaă sub formaă de saă ruri
ionizate la valori acide, iar la cresş terea pH-ului dau alcaloizi bazaă - formaă neionizataă . Aceste
substantşe trec prin cornee dacaă lacrimile au capacitatea de a tampona solutşia la pH =7,4; nu
vor paă trunde dacaă au fost preparate cu un sistem tampon la pH acid, care se opune
tamponului fiziologic din ochi.
Substantşele care existaă numai îîn formaă ionizataă = fluoresceina sodicaă , nu pot paă trunde
prin epiteliul cornean.
Coeficientul de partaj = derivatşii unei substantşe ce sunt mai lipofili vor straă bate mai
usş or corneea, deci sunt mai active – dipivalil-adrenalina (care este un prodrog) mai lipofil ca
adrenalina bazaă , straă bate mai usş or corneea, producaî nd un efect terapeutic cu o concentratşie
mult mai micaă îîn solutşie (0,l% pentru dipivaliladrenalina, fatşaă de 2% pentru adrenalinaă ).
Dacaă se urmaă resş te actşiunea de suprafatşaă (substantşe cu actşiune antisepticaă sau
anestezicaă ), preparatele trebuie saă fie bine formulate, deoarece oricaî t de slabaă este penetrarea
prin cornee, de multe ori paă trunde o cantitate de substantşaă activaă suficientaă pentru a avea
efectul terapeutic (preparatele administrate sunt solutşii mai concentrate).
Un rol important in penetrarea prin cornee il are pH-ul, care influentşeazaă sş i tolerantşa.
Penetrarea prin cornee este influentşataă sş i de concentraţia substanţelor îîn solutşie = deci
tonicitatea, dar depinde sş i de natura substantşelor active.
Existaă sş i anumite excepții, astfel:
1. la novocainaă resorbtşia se face mai bine din solutşii hipotone, care producaî nd iritarea
corneei, maă resc permeabilitatea ei;
2. la fel pentru unii conservantşi;
Dar este valabil sş i reversul, adicaă solutşii hipotone produc iritarea cu cresş terea secretşiei
lacrimale, care dilueazaă preparatul sş i îîl antreneazaă îîn fosa nazalaă .
Sarcina electrică. Medicamentele cationice traverseazaă mai usş or corneea decaî t cele
anionice (epiteliul cornean este îîncaă rcat negativ);
Masa moleculară nu este un factor major pentru permeabilitatea corneanaă , la substantşe
cu M < 500. Compusş ii cu M ˃ sunt foarte putş in absorbitşi.
Penetratşia prin cornee este influentşataă sş i de activitatea de suprafață a substantşelor active
sş i de prezentşa unor adjuvantşi cu proprietaă tşi tensioactive.
5
Colirele multidoze folosite la un tratament prelungit, sterilitatea pe perioada de
administrare se asiguraă de obicei prin adaus de conservantşi.
Avantaje:
Dezavantaje:
6
- unele colire sunt iritante datoritaă s.a., ex: idoxuridina (folositaă ca antiviral).
Î. Natura solventului:
- Colire apoase;
- Colire uleioase;
- Colire cu vehicul vaî scozifiant.
ÎÎ. Gradul de dispersie:
- Forme lichide: solutş ii, suspensii, emulsii, latexuri;
- Forme semisolide: unguente oftalmice;
- Forme gazoase: aerosoli, spray-uri;
- Forme solide: pulberi liofilizate, creioane, comprimate, inserte, sisteme terapeutice.
ÎÎÎ. Mod de administrare:
- Preparate care se administrează local, fără suport intermediar: colire multidoze, colire
unidozaă (oftadoze), baă i oculare multidozaă , solutşii chirurgicale, apoase, unidozaă ,
injectşii locale de tip subconjunctival (1-2ml), solutş ii pentru lentile de contact,
unguente oftalmice, pompe portabile.
- Preparate care se administrează local utilizând un suport intermediar: haî rtiile pentru
diagnostic, forme farmaceutice care opun rezistentşaă la drenaj lacrimal (inserte
extraoculare insolubile tip OCCUSERT, sisteme extraoculare
solubile) lentile terapeutice.
ÎV.Tipul de condiționare: colire unidozaă , colire multidozaă ;
V.Scopul urmărit: preparate pentru tratamentul afectşiunilor oculare, prepararate pentru uz
oftalmo-diagnostic, solutşii pentru lentile de contact, îînlocuitori de lacrimi;
VÎ. Durata efectului terapeutic:actşiune imediataă : colire apoase; actşiune prelungitaă : suspensii
apoase, uleioase, solutşii vaî scoase, unguente oftalmice, inserte;
VÎÎ. Viteza de eliberare a substanței medicamentoase:
- Forme oftalmice cu eliberare convențională (clasicaă ) - colire apoase, baă i oftalmice,
pulberi sş i comprimate pentru colire apoase;
- Forme oftalmice cu eliberare modificată- forme oftalmice cu eliberare prelungitaă -
colire apoase vaî scoase, colire uleioase, suspensii apoase sş i uleioase, spray-uri
oftalmice, unguente oftalmice;
- Forme oftalmice cu eliberare controlată: inserte insolubile, inserte solubile,
minipompe oftalmice;
- Forme oftalmice de transport și eliberare la țintă: lipozomi, latexuri, sisteme
îîncapsulate (microsfere, microcapsule, nanosfere, nanocapsule).
7
Preparate oculare topice
ÎÎn ultimii ani, numeroase cercetaă ri s-au axat pe obtşinerea unor sisteme terapeutice
oftalmice noi, care prezintaă urmaă toarele avantaje:
- ÎÎmbunaă taă tşesc timpul de retentşie a preparatului cu corneea;
- Scad frecventşa administraă rii preparatului;
- ÎÎmbunaă taă tşesc compliantşa.
Cele mai multe colire sunt soluții sau suspensii apoase, unele substantşe active instabile îîn
solutş ii apoase, fiind formulate sub formaă de picaă turi uleioase; alteori substantşa activaă se
conditşioneazaă sub formaă de pulbere uscată prin liofilizare, sterilaă , îîntr-un recipient, iar separat
îîn alt recipient vehiculul sterilizat = o solutşie apoasaă cu conservant, sau altşi stabilizantşi, cum ar
fi un sistem tampon.
La administrare urmeazaă saă dizolvaă m sau saă dispersaă m substantşa îîn vehiculul respectiv.
Exemplu: colirul cu ioduraă de ecostigminaă - colirul cu ioduraă de ecotiopat utilizat îîn glaucom.
Substantşele active sub formaă de comprimate, dizolvate îîn solvent la administrare
Exemplu: Catalin => utilizat îîn cataractaă .
Solutşiile trebuie saă fie limpezi, neutre, cu presiune osmoticaă asemaă naă toare lacrimilor, sş i
mai ales sterile.
8
Factorii de care depinde toleranţa soluţiilor oftalmice
Deoarece ochiul este un organ foarte sensibil, la administrarea solutş iilor oftalmice se
produc fenomene iritative de scurtaă durataă . Prin formularea solutş iilor oftalmice este de dorit
saă se obtşinaă preparate cu tolerantşaă acceptabilaă , care influentşeazaă foarte mult efectul
terapeutic.
Este de dorit ca solutşiile oftalmice saă aibaă caracteristici apropiate de ale secretşiei
lacrimale, punctul crioscopic al lichidului lacrimal = - 0,52 0C, pH-ul = 7,4, umoarea apoasaă
avaî nd indice de refractşie 1,337.
Este greu saă obtşinem solutş ii oftalmice cu aceste caracteristici, pentru caă trebuie saă
asiguraă m sş i stabilitatea substantşelor active care uneori nu este favorizataă de aceste conditşii
(mai ales de pH).
Substantşele active sş i cele auxiliare pot cauza reactşii de sensibilizare - reactşii alergizante,
la anestezice locale sau la preparate cu ioduri, sulfamide, antibiotice sau corticosteroizi.
Unele medicamente au actşiune iritantaă proprie, exemplu clorhidrat de tetracainaă , saă ruri
de zinc, compusş i cuaternari de amoniu, ei absorbindu-se prin cornee îîn concentratşie mai mare
decaî t cea necesaraă sş i ducaî nd la aparitşia efectelor iritative.
Substantşele tensioactive maă resc permeabilitatea, producaî nd iritare sş i leziuni
superficiale, prin denaturarea proteinelor din cornee.
Solutşiile uleioase sunt mai bine tolerate, nefiind iritante, permitşaînd un contact prelungit
cu mucoasa ocularaă , pt ca sunt mai greu indepartate de lichidul lacrimal.
9
examinarea la microscop a unei anumite cantitaă tşi de suspensie: 90% din particule saă nu
depaă sş eascaă 25 µm sş i numai 10% pot avea paî naă la cel mult 50 µm.
Izotonia, mai corect spus izoosmoza, pentru caă la colire nu avem de a face cu saî nge, deci
nu avem îîn vedere comportarea fatşaă de globulele rosş ii => colirele trebuie saă aibaă o presiune
osmoticaă egalaă sau caî t mai apropiataă de lichidul lacrimal, acesta avaî nd aceeasş i presiune
osmoticaă cu saî ngele, sş i cu solutşia de NaCl 9‰.
Punctul crioscopic: - 0,520C.
Ochiul poate tolera solutş ii mai diluate sau mai concentrate ca cele izoosmotice; limitele
de tolerabilitate fiind echivalente cu ale unei solutş ii de NaCl 0,6-2%; dupaă altşii limitele sunt
mai restraî nse, îîntre 0,5-1,5% sau 0,7-1,4 g%.
La ochiul normal sunt mai usş or suportate solutşiile hipertone decaî t cele hipotone.
La ochiul inflamat, recomandabil ca picaă turile de ochi saă fie formulate asş a îîncaî t izoosmoza saă
fie caî t mai apropiataă de a secretşiei lacrimale.
Solutşiile puternic hipotone dau temporar edeme ale corneei, scaă zaî nd vederea; solutş iile
puternic hipertone dau dureri datoritaă incapacitaă tşii lacrimilor de a dilua rapid solutşia,
aducaî nd-o la valori suportate.
Dacaă lichidul lacrimal este deficitar, tolerantşa este mai micaă .
Conform F.R. X solutş iile hipotone se izotonizeazaă ; caî nd substantşa activaă este sub 1g%
solutş ia izotonicaă se realizeazaă dizolvaî nd substantşa activaă îîntr-o solutşie izotonicaă sterilaă ; caî nd
substantşa activaă depaă sş esş te 1g% solutşia se izotonizeazaă adaă ugaî nd o substantşaă izotonizantaă ,
îîntr-o cantitate calculataă dupaă formula din FR X de la preparatele parenterale.
Ca izotonizant se folosesş te:
- NaCl, componenta normalaă a secretşiei lacrimale, iar îîn caz de incompatibilitate
folosim NaNO3, KNO3, acid boric (pentru substantşe stabile îîn mediu acid) glucoza, sau
amestecuri tampon care corecteazaă ataî t tonicitatea caî t sş i pH-ul.
Stabilirea cantitaă tşii de izotonizant se poate face cu tabele care prevaă d scaă derea punctului
crioscopic, care folosesc echivalentul îîn cloruraă de sodiu sau diverse nomograme.
Solutşiile coloidale nu se izotonizeazaă .
10