CETOGENEZA

Reprezintă procesul de sinteză a corpilor cetonici în condiţii de:

- inaniţie

- diabet zaharat netratat

- sarcină

- lactaţie

H3C-C-CH2-COOH CH3-CH-CH2-COOH H3C-C-CH3

O OH O
acid acetoacetic acid -hidroxi butiric acetona

Corpii cetonici sunt sintetizaţi în mitocondriile din hepatocite, trec în sânge şi apoi ajung la
nivelul celulelor unde sunt utilizaţi ca sursă de energie.

2 CH3-CO~S-CoA CH3-CO-CH2-CO~SCoA + CoA-SH

Corpii cetonici sunt utilizaţi ca sursă de energie în muşchii scheletici, miocard, diafragm,
rinichi, SNC.

La nivel celular corpii cetonici sunt retransformaţi în acetil-CoA care intră în ciclul acizilor
tricarboxilici cuplat cu lanţul respirator şi fosforilarea oxidativă.
În condiţii de diabet sau post prelungit este posibil ca acetil-CoA rezultată din metabolizarea
acizilor graşi să fie transformată în corpi cetonici şi apoi în colesterol. Acest proces are loc atunci
când există şi un deficit de oxalacetat necesar pentru funcţionarea ciclului acizilor tricarboxilici.

CH3-CO~S-CoA CoA-SH OH
2 CH3-CO~S-CoA CH3-CO-CH2-CO~SCoA HOOC-CH2-C-CH2-CO~SCoA
CoA-SH HMG-CoA
sintaza CH3
H2O
HMG-CoA

colesterol

În diabetul sever concentraţia corpilor cetonici creşte foarte mult, iar cei care se vor elimina
prin urină vor antrena Na+ cu cetoacidoză şi poliurie.
 BIOSINTEZA ACIZILOR GRAŞI

Procesul de sinteză se desfăşoară în 5 etape: transportul acetil-CoA, carboxilarea acetil-

CoA, sinteza acidului palmitic, elongarea şi dehidrogenarea sau desaturarea. Reacţia generală este:

8 CH3-CO~S-CoA + 14 (NADPH + H+) + 7 ATP + 7 H2O → CH3-(CH2)14-COOH + 8 CoA-SH +

14 NADP+ + 7 ADP + 7 P
1. Transportul acetil-CoA
Acetil-CoA este sintetizată în mitocondrie din piruvat (sub acţiunea sistemului piruvat-
dehidrogenază) şi pentru a fi utilizată pentru sinteza acizilor graşi trebuie transportată în citoplasmă.
Acetil-CoA va intra în prima reacţie din ciclul acizilor tricarboxilici unde este transformată
în citrat care trece din mitocondrie în citoplasmă. În citoplasmă are loc reacţia inversă f şi se
formează acetil-CoA şi oxalacetat.
COOH
CH2-COOH CoA-SH
citrat liaza CH2
HO-C-COOH CH3-CO~SCoA +
C=O
CH2-COOH ATP ADP + P CH3
acid citric
oxalacetat
2. Carboxilarea acetil-CoA
Procesul are loc sub acţiunea acetil-CoA carboxilazei, o enzimă biotin-dependentă care este
activă sub formă defosforilată. Activitatea enzimei este controlată hormonal de:
- insulină – stimulează enzima prin stimularea defosforilării,
- glucagon şi adrenalină care stimulează fosforilarea cu inhibarea enzimei.
Enzima este stimulată de citrat când acesta este în cantitate mare, pentru a direcţiona acetil-
CoA pentru sinteza de acizi graşi şi a reduce sinteza de energie de care organismul nu are nevoie. În
condiţille existenţei în citoplasmă a unei cantităţi mari de palmitoil-CoA enzima este inhibată până
când celula va utiliza acest acid.
ATP ADP + P
CH3-CO~SCoA + HCO - HOOC-CH2-CO~SCoA
3
acetil-CoA
carboxilaza malonil-CoA
3. Sinteza acidului palmitic
Procesul de sinteză este catalizat de acid gras sintetaza o enzimă formată din 2 monomeri
fiecare conţinând o grupare SH care participă la reacţia de sinteză. Un monomer conţine gruparea
SH din cisteină, iar celălalt denumit şi acyl carrier protein (ACP) conţine gruparea SH din
panteteină.
Pentru procesul de sinteză acetil-CoA se fixează pe monomerul E-SH, iar malonil-CoA pe
monomerul ACP-SH, reacţia fiind catalizată de transacilază.

2
 CoA-SH
E-SH CH3-CO-S-CoA E-S-CO-CH3
E-SH

transacilaza
ACP-SH CoA-SH ACP-S-CO-CH2-COOH CO2 ACP-S-CO-CH2-CO-CH3
HOOC-CH2-CO~SCoA

NADP+
NADPH + H+
NADPH + H+ NADP+ E-SH E-SH

ACP-S-CO-CH2-CH-CH3 H2O ACP-S-CO-CH=CH-CH3

OH

E-SH E-S-CO-CH2-CH2-CH3 E-S-CO-CH2-CH2-CH3

ACP-S-CO-CH2-CH2-CH3 ACP-SH ACP-S-CO-CH2-COOH CO2

CoA-SH
HOOC-CH2-CO~SCoA

H2O
E-SH E-SH E-SH
+ CH -(CH ) -COOH
3 2 14
ACP-SH acid palmitic
ACP-S-CO-CH2-CO-CH2-CH2-CH3 ACP-S-CO-(CH2)14-CH3

4. Elongarea acizilor graşi

Are loc sub acţiunea enzimelor localizate în microsomi şi/sau mitocondrie diferenţa dintre
aceste enzime este dată de molecula care o utilizează pentru elongare, astfel enzimele microsomiale
utilizează malonil-CoA pentru elongare în timp ce enzimele mitocondriale utilizează acetil-CoA
pentru elongare.
CoA-SH
CH3-(CH2)14-CO~S-CoA + HOOC-CH2-CO~SCoA
palmitoil-CoA malonil-CoA CO2

NADP+
NADPH + H+
CH3-(CH2)14-CO-CH2-CO~S-CoA CH3-(CH2)14-CH-CH2-CO~S-CoA
HO

NADPH + H+ NADP+
CH3-(CH2)14-CH=CH-CO~S-CoA
CH3-(CH2)14-CH2-CH2-CO~S-CoA
H2O stearoil-CoA

5. Desaturarea (dehidrogenarea) acizilor graşi

Are loc în principal în reticulul endoplasmatic (din ficat dar şi din alte ţesuturi) şi constă în
desaturarea acidului stearic la acid oleic. Pentru sinteza acizilor graşi polinesaturaţi se porneşte
procesul de la un acid gras nesaturat şi nu are loc sinteza „de novo”. Procesul este catalizat de un
sistem multienzimatic denumit NADPH-citocrom b5-reductaza, format din NADPH-reductaza,
citocromul b5, FAD-reductaza.

3
 Cel mai cunoscut proces de desaturare a acizilor graşi polinesaturaţi este cel de transformare
a acidului linoleic în acid arahidonic.
1/2 O2 H2O

CH3-(CH2)14-CH2-CH2-CO~S-CoA CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-CO~S-CoA
oleil-CoA

2 cit b5 (Fe2+) 2 cit b5 (Fe3+)

2H+

FAD FADH2

NADH + H+ NAD+

CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)7-CO~S-CoA
linoleil-CoA
desaturare

CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)4-CO~S-CoA
-linolenil-CoA
elongare

CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)6-CO~S-CoA
dihomo -linolenil-CoA
desaturare

CH3-(CH2)4-(CH=CH-CH2)4-CH2-CH2-CO~S-CoA
arahidonil-CoA

ACIZI GRAŞI ESENŢIALI

ω-3
CH3-(CH2-CH=CH)3-(CH2)7-COOH acid α-linolenic (ALA)
CH3-(CH2-CH=CH)5-(CH2)3-COOH acid eicosapentaenoic (EPA)
CH3-(CH2-CH=CH)6-(CH2)2-COOH acid docosahexaenoic (DHA)

ω-6
CH3-(CH2)4-(CH=CH-CH2)2-(CH2)6-COOH acid linoleic (LA)
CH3-(CH2)4-(CH=CH-CH2)3-(CH2)5-COOH acid dihomo-gama-linolenic (DGLA)
CH3-(CH2)4-(CH=CH-CH2)4-(CH2)2-COOH acid linoleic (LA)

4
5
 EICOSANOIDE
Sunt compuşi derivaţi din acizii graşi polinesaturaţi şi care au funcţii biologice importante.
Denumirea acestora vine din grecesul „eicosa” prin care sunt desemnaţi alcanii cu 20 de atomi de
carbon.
Din punct de vedere biologic sunt consideraţi hormoni paracrini deoarece sunt sintetizaţi de
o celulă şi acţionează asupra altei celule învecinate unde se fixează pe receptori specifici. După
manifestarea acţiunii sunt distruse şi astfel au un timp de înjumătăţire foarte mic.
Cantitatea de eicosanoide sintetizate depinde de: disponibilul de acizi graşi nesaturaţi,
activitatea enzimelor implicate în sinteză, prezenţa inhibitorilor, natura stimulului care determină
sinteza.
Sinteza eicosanoidelor se desfăşoară conform schemei:
PG D2 fosfolipide
fosfolipaza A2
PG F2 PG E2
COX1,
lipoxigenaza
PG F2 PG H2 COX2 acid arahidonic HPETE
20:5
PC sintaza TX sintaza

PC (PG I2) TX A2 LT B4 LT A4

TX B2 LT C4

LT D4

LT E4
Eliberarea acidului arahidonic din fosfolipidele membranare este inhibată de corticosteroizi
care blochează fosfolipaza A2.
Acidul arahidonic eliberat din membrana celulară este transformat pe două căi sub acţiunea
cicloxigenazei şi a lipoxigenazei. Cicloxigenaza determină ciclizarea oxidativă a acidului
arahidonic transformându-l în prostaglandina G2 şi apoi în cea H2. Enzima este de două tipuri:
COX1 (este enzima constitutivă) şi COX2 (enzimă inductibilă). A fost identificată şi o variantă
COX3 la nivelul creierului şi care ar fi implicată în producerea cefaleei. Enzima conţine hem.
Ambele forme ale enzimei sunt inhibate de antiinflamatoarele nesteroidiene, cele doar cu acţiune pe
COX2 (coxibi) nu influenţează COX1 şi astfel nu vor influenţa sinteza de prostaglandine cu efect
gastroprotector. Administrarea cronică a acestor inhibitori selectivi determină efecte negative la
nivel cardiac cu creşterea riscului de tromboză, infarct şi reducerea filtrării glomerulare.
Cascada eicosanoidelor este declanşată de agenţi biologici, fizici (radiaţii), chimici,
medicamente.

6
 Prostaglandinele – sunt sintetizate în aproape toate celulele cu excepţia hematiilor.
Acţionează prin stimularea adenilat ciclazei şi mobilizarea calciului din depozite.
Rol fiziologic:
- digestiv
- motilitatea – F2alfa determină contracţie, E2 determină relaxare
- secreţia de HCl – E2 inhibă secreţia clorhidropeptică
- secreţia de mucus – E2 stimulează secreţia de mucus gastroprotector
- pulmonar – F2alfa – determină bronhoconstricţie; E2 determină bronhodilataţie
- SNC – F2alfa determină convulsii, E2 prezintă efect anticonvulsivant şi tranchilizant
- uter – F2alfa determină contracţia uterului gravid
- cardiac - E1 favorizează închiderea ductului arterial postnatal dacă nu s-a închis în perioada
fetală, E2 determină vasodilataţie, F2alfa determină vasoconstricţie
- toate determină inflamaţie, afectarea centrului termoreglării cu creşterea temperaturii corpului,
determină durere..
În terapie se utilizează pentru închiderea ductului arterial, tratamentul ulcerului, avort
medicamentos, inducerea şi menţinerea travaliului, tratamentul hipertensiunii pulmonare.
Prostaciclina – se mai numeşte şi prostaglandina I2 şi determină la nivel cardio-vascular
vasodilataţie, inhibarea agregării plachetelor cu reducerea coagulării sângelui. Sinteza acestora este
inhibată ca şi sinteza de tromboxani sub acţiunea antiinflamatoarelor nesteroidiene, dar se reface
mult mai repede decât cea de tromboxani şi astfel efectul final este de reducere a gradului de
coagulare a sângelui.
Tromboxanii – cel mai important este TXA2 care determină vasoconstricţie şi creşterea
agregării plachetelor cu creşterea gradului de coagulare a sângelui. Sinteza este maximă la nivelul
plachetelor sanguine.
Leucotrienele – sunt produse de leucocite, plachete şi în cantităţi mai mici la nivelul
endoteliului capilar. Determină chemotaxie, creşterea permeabilităţii capilare şi eliberarea
substanţei lent reactive a anafilaxiei cu producerea şocului anafilactic (LTD4, C4, E4). În prezent se
utilizează în terapia astmului bronşic sau a alergiilor, derivaţi de sinteză care sunt antagonişti pe
receptorii pentru leucotriene de tipul montelukast şi zafirlukast,

7
 METABOLISMUL TRIGLICERIDELOR

HIDROLIZA TRIGLICERIDELOR

CH2-O-CO-R1 H O R -COOH CH2-O-CO-R1 CH2-OH H2O R2-COOH CH2-OH

2 3 H2O R1-COOH
CH-O-CO-R2 CH-O-CO-R2 CH-O-CO-R2 CH-OH
TAG lipaza
DAG lipaza MAG lipaza
CH2-O-CO-R3 CH2-OH CH2-OH CH2-OH
TAG DAG MAG glicerol

insulina glucagon, ADR, NA

(+)
fosfodiesteraza adenilat ciclaza
AMP AMPc ATP

ATP (+) ADP

protein
kinaza
lipaza hormon sensibila lipaza hormon sensibila fosforilata
protein
fosfataza

P (+)
H2O

insulina

8
 BIOSINTEZA TRIGLICERIDELOR

1. activarea acizilor graşi

acid gras kinaza
R-COOH + CoA-SH + 2ATP R-CO~S-CoA + AMP + PP + ADP + P

2. sinteza trigliceridelor

2.1. calea monoacilglicerolului

CH2-OH R1-CO~SCoA CoA-SH CH2-O-CO-R1 R -CO~SCoA CoA-SH CH2-O-CO-R1
3
CH-O-CO-R2 CH-O-CO-R2 CH-O-CO-R2
acil-CoA acil-CoA
CH2-OH transacilaza CH2-OH transacilaza CH2-O-CO-R3
MAG DAG TAG

2.2. calea glicerolfosfatului

CH2-OH ATP ADP CH -OH
2 NAD+ NADH+H+ CH2-OH
CH-OH CH-OH C=O
glicerol
CH2-OH CH2-O-PO3H2 glicerol-3-fosfat CH2-O-PO3H2
kinaza
glicerol dehidrogenaza
glicerol-3-fosfat dihidroxiaceton fosfat
R1-CO~SCoA R1-CO~SCoA
glicerol-3-fosfat DHAP-acil
acil transferaza transferaza
CoA-SH CoA-SH

CH2-O-CO-R1
NAD+ NADH+H+ CH2-O-CO-R1
CH-OH C=O
CH2-O-PO3H2 DHAP-acil
CH2-O-PO3H2
dehidrogenaza
R2-CO~SCoA
acil transferaza
CoA-SH
CH2-O-CO-R1 H2O P CH2-O-CO-R1
R1-CO~SCoA CoA-SH CH2-O-CO-R1
CH-O-CO-R2 CH-O-CO-R2
acid fosfatidic CH-O-CO-R2
acil-CoA
CH2-O-PO3H2 fosfataza CH2-OH transacilaza CH2-O-CO-R3
acid fosfatidic DAG TAG

9
 GLICEROFOSFOLIPIDELE
Sunt lipide complexe care conţin în structură glicerol, acizi graşi, fosfat şi aminoalcooli.
Datorită structurii sunt molecule amfipatice şi amfifile adică prezintă în moleculă grupe
polare (restul fosfat şi aminoalcool) şi nepolare (restul hidrocarbonat din acizii graşi) şi prezintă
solubilitate atât în apă cât şi în lipide. Grupele polare sunt pozitive şi negative.
În funcţie de numărul şi tipul grupărilor polare pot fi:
- neutre – fosaftidil colina, fosfatidiletanolamina
- acide – fosfatidil serina, fosfatidil inozitolul.

1. Acizi fosfatidici – sunt cele mai simple fosfolipide şi nu se găsesc liberi în organism decât în
cantităţi extrem de mici, aceştia fiind doar intermedari în procesul de sinteză a fosfolipidleor şi a
trigliceridelor.
CH2-O-CO-R1
CH-O-CO-R2
CH2-O-PO3H2
acid fosfatidic
2. Fosfatidilcoline

CH2-O-CO-R1
R2-CO-O-CH
+
CH2-O-PO3H-CH2-CH2-N(CH3)3
fosfatidilcoline

Au structură bipolară şi amfipatică, de foarte multe ori R1 fiind saturat (acid stearic în 25%
din cazuri), iar R2 nesaturat (acid arahidonic sau DHA).
Fosfolipidele din mebrana celulară şi a organitelor celulare sunt în mod continuu schimbate
pentru a asigura o bună stabilitate membranei, acizii graşi fiind înlocuiţi la interval de câteva zile
deoarece sunt mai susceptibili la oxidare. Cel mai frecvent sunt înlocuiţi acizii graşi nesaturaţi
deoarece prin oxidarea acestora este destabilizată membrana se pirede conţinutul celular şi celula
este distrusă
Datorită efectului lor de reducere a tensiunii superficiale se pot asocia în agregate micelare.
Intră în structura membranei celulare, sunt asimetrice pe cele două feţe ale membranei (cele
două molecule dispuse faţă în faţă sunt diferite). Dacă devin simetrice, membrana îşi pierde din
rezistenţă cu apariţia afecţiunilor celulare şi apoi de organ.
Cele mai cunoscute fosfatidilcoline sunt lecitinele care la nivel cerebral influenţează
procesele neuronale în sens pozitiv.
Fosfatidilcolinele intră şi în structura surfactantului pulmonar.
Din grupa respectivă face parte şi factorul de agregare plachetară (PAF) care prezintă în
poziţia 1 o grupare de tip eter şi nu ester. Acesta intervine în procesul de agregare plachetară şi va
determina eliberarea din plachetele sanguine a serotoninei implicată în reacţiile alergice; mai este
implicat şi în inflamaţie, anafilaxie, bronhoconstricţie, vasodialataţie.
Lizolecitinele sunt derivaţi de lecitine care conţin un rest acil mai puţin şi care prezintă
proprietăţi mai bune de emulgatori.

3. fosfatidiletanolamine – se mai numesc şi cefaline şi se găsesc în cantitate mare la nivel

cerebal în structura substanţei albe; în cantităţi mai mici au fost identificate la nivelul ţesutului
adipos.

10
 CH2-O-CO-R1
R2-CO-O-CH
+
CH2-O-PO3H-CH2-CH2-NH3
fosfatidiletanolamine
4. fosfatidilserine – la nivel celular intră în structura membranei celulare; sunt dispuse pe faţa
nternă a membranei. Dacă trec pe faţa externă are loc procesul de apoptoză şi în final celula este
distrusă.

CH2-O-CO-R1
R2-CO-O-CH

CH2-O-PO3H-CH2-CH-COO-
NH3+
fosfatidilserine

Se găsesc şi în uleiurile vegetale, cel mai adesea sunt extrase din soia şi sunt utilizate în
preparate pentru îmbunătăţirea memoriei.
La nivel celular fosfatidilserinele asigură refacerea depozitelor energetice după un efort
muscular intens, de asemenea reduc ritmul de degradare al celulelor musculare supus unui efort
intens (în acesastă situaţie există o uşoară stare de hipoxie şi se eliberează o cantitate mai mare de
cortizol care determină degradrea fibrei musculare).
Studiile au demonstrat că administrate timp îndelungat la copii cu ADHD determină
îmbunătăţirea stării clinice a acestora şi le creşte receptivitatea la tratamentul psihologic.

5. Fosfatidilinozitoli – se găsesc în cantitate mai mare la nivelul membranei celulare, în

structura membranei neuronale. Fixarea unor medicamente, hormoni pe receptorii membranari
determină activarea fosfolipazei C cu eliberarea de inozitol trifosfat (IP3) şi diacilglicerol care au
rol de mesageri secunzi.

CH2-O-CO-R1
R2-CO-O-CH OH
O-PO3H2
CH2-O-P-O
O OH
OH HO
O-PO3H2

fosfatidilinozitoli

La nivel celular IP3 determină eliberarea calciului din depozite care împreună sau fără
participarea diacilglicerolului determină activarea proteinkinazei C cu apariţia efectelor celulare.

11
 6. fosfatidilgliceroli – se găsesc în cantitate mare la nivelul membranei mitocondriale; cel mai
important compus este cardiolipina care la nivelul membranei interne mitocondriale facilitează
transportul electronilor în cadrul lanţului respirator. În cantităţi importante se găseşte şi în muşchii
scheletici.
La diabetici reducerea concentraţiei cardiolipinei la nivelul miocardului determină
complicaţii cardiace. Fenomenul se explică prin activarea necontrolată a unor enzime hidrolitice în
condiţiile unui exces de glucoză.
Sinteza de anticorpi anticardiolipină determină sindromul antifosfolipidic care la femeia
însărcinată induce risc de tromboză şi avort spontan.
CH2-O-CO-R1
CH-O-CO-R2
R1-CO-O-CH2 CH2-O-PO3H-CH2
R2-CO-O-CH CH-OH
CH2-O-PO3H-CH2
difosfatidilgliceroli

Metabolismul glicerofosfolipidelor
Constă în:
A. hidroliză – sub acţiunea fosfolipazelor care vor hidroliza legăturile esterice, conform
schemei următoare

Sub acţiunea enzimelor se eliberează acizi graşi, glicerol, acid fosforic sau aminoalcool în
funcţie de legătura care este desfăcută. Cele mai importante fosfolipaze sunt fosfolipaza A2 care
eliberează acidul arahidonic utilizat pentru sinteza de eicosanoide şi fosfolipaza C care este
controlată de hormoni şi medicamente şi care determină sinteza diacilglicerolului şi a
inozitoltrifosfatului cu rol de mesageri secunzi.

B. sinteza de novo – se realizează în trei etape: sinteza acidului fosfatidic, activarea

intermediarilor şi sinteza fosfolipidului. Intermediarii utilizaţi în sinteză vor fi activaţi cu
participarea citidintrifosfatului (CTP)
1. sinteza acidului fosfatidic
CH2-OH R -CO~SCoA CoA-SH CH -O-CO-R
1 2 1 R -CO~SCoA CoA-SH CH2-O-CO-R1
CH-OH 3
CH-OH CH-O-CO-R2
glicerol-3-acil acil transferaza
CH2-O-PO3H2 transferaza CH2-O-PO3H2 CH2-O-PO3H2
glicerol-3-P acid fosfatidic

12
 2. activarea intermediarilor
Este activat acidul fosfatidic cu formare de CDP-diglicerid sau derivatul de tip amino-
alcool, aminoacid, inozitol.

CH2-O-CO-R1 NH2
- O- CH-O-CO-R2
O- O + PP NH2
N
-
O- O N
O-P-O-P-O-P-OH
ATP CH ADP O CTP PP O- O
-
O
+ 2- O-P-O-P-O-CH
+ 2 N +
N-CHO
(CH3)3O 2-CH2-OH (CH ) N-CH -CH
2 O2 -OPO H (CH3)3N-CH2-CH2-O-P-O-P-O-CH
2 N
O
colina O 3O3 3 2
O
colina fosfat O O

OH OH OH OH

CDP-diglicerid CDP-colina

3. sinteza fosfolipidului
Sinteza se poate realiza astfel:
- CDP-diglicerid + derivat amino (inozitol)
- acid fosfatidic + derivat amino (inozitol) activat

C. Interconversia – reprezintă procesul de schimbare a aminoalcoolului între fosfolipide şi este

catalizat de flipază, enzimă care acţionează la nivelul membranei celulare şi care astfel
asigură înlocuirea fosfolipidelor membranare degradate
D. Schimbul unui acid gras – vor fi schimbaţi acizii graşi nesaturaţi.

13