Strategii terapeutice antibacteriene

Spectrul și mecanismul de acțiune

Rezistența medicamentoasă

1
MEDICAMENT
 agent terapeutic = orice substanță sau amestec de
substanțe utilizate pentru tratarea, ameliorarea sau
prevenirea unei boli sau a tulburărilor funcționale la om
sau animale.
 OMS: “orice substanță sau asociere de substanțe care
modifică un proces fiziologic sau patologic, în beneficiul
celui care-l folosește”.
 OMS: “orice substanță sau combinație de substanțe care
poate fi administrată la om sau animale în vederea
stabilirii unui diagnostic sau a restaurării, corectării sau
modificării funcțiilor fiziologice”.
 Medicament = reflectă cu pregnanță importanța dictonului
“primum non nocere“.
 Legea 95/2006, Titlul XVII: “orice substanță sau
combinație de substanțe prezentate ca având proprietăți
pentru tratarea sau prevenirea bolilor la om și care poate fi
folosită sau administrată, fie pentru restabilirea,
corectarea sau modificarea funcțiilor fiziologice, fie pentru
stabilirea unui diagnostic medical”.

2
 Antibiotice/Chimioterapice

• Definiţie
– Antibiotice vs Chimioterapice
– Antibiotice vs Antiseptice
• Clasificare
– Spectru de acţiune
– Tipuri de efect antibacterian
• Combinații de AB
• Familii de antibiotice
– Mecanisme de acţiune
• Rezistenţa la antibiotice

3
 Antibiotice/chimioterapice

• Antibioticele (AB):
– substanţe naturale, cu efect
antibacterian, produse de microorganisme.
• Chimioterapicele (CH):
– substanţe chimice cu efect antibacterian.

Datorită apariţiei rezistenţei bacteriene:

=> modificarea structurii antibioticelor de bază dintr-o familie,
=> derivaţii semisintetici ai antibioticelor.
• AB/CH diferite după
• provenienţa,
• mod de producere,
• dar au acelaşi efect.
4
 Istoria antibioticelor
Prima substanță antibacteriană care poate fi considerată ca
antibiotic cu spectru restrâns a fost salvarsanul descoperit în
anul 1910 de chimistul și medicul german Paul Ehrlich (1854-
1915), medicament cu care s-a tratat sifilisul, care era foarte
răspândit.

A urmat în anul 1928 de descoperirea epocală a penicilinei de

către Alexander Fleming, care observă că secreția mucegaiului
verde „Penicillium notatum” (Penicillium chrysogenum)
distruge colonia de bacterii din laborator.

O altă descoperire demnă de amintit este descoperirea în anul

1935 a sulfonamidei de Gerhard Domagk, care NU este un
antibiotic, nefiind bactericid, ci numai un bacteriostatic.

Urmează descoperirea unor alte serii de antibiotice ca

Streptomicina, Cloramfenicol, Aureomicina, Tetraciclina etc.

5
După descoperirea microbilor, s-a observat că unele specii
microbiene se apără de alte specii prin elaborarea unor
substanțe chimice nocive. Acest fenomen este numit
antibioza, iar substanțele chimice rezultate din metabolismul
celulelor vii poarta numele de antibiotic.

Primul care a semnalat, în 1885, acțiunea inhibantă a

substanțelor elaborate de microorganisme a fost savantul
român Victor Babeș; tot el a sugerat că aceste substanțe ar
putea fi utilizate în scop terapeutic pentru distrugerea
agenților patogeni.

Aceste fapte constituie o anticipație genială a savantului

român care, cu 50 de ani înaintea descoperirii epocale a lui
Fleming (obținerea penicilinei), a intuit efectele practice ce
le-ar putea avea pentru terapeutică antagonismul microbian.

6
Alexander Fleming and Penicillin:
The Accidental Discovery?

7
 Disorganization Leads to
Genius
Fleming had a
notoriously
disorganized lab.

8
 Discovery . . .
• In 1928, after returning to his lab following
a two week vacation, Fleming encountered
the place in its usual disarray.
• Fleming had a inoculated a number of Petri
dishes with staphylococci prior to leaving
on vacation.
• He hadn’t placed them in an incubator,
because he knew that the staph would
sufficiently multiply over the long vacation.
• Little did he know that penicillium mold
grows well at room temperature.

9
 Fleming’s observation
• Fleming returned to his
lab to find many of his
culture plates
contaminated with
fungus.
• He immediately started
preparing to clean all
his plates, but it
happened that a former
member of his lab was
visiting that day.
• Fleming took some of
the contaminated
cultures to show his
visitor and that’s when
he noticed the
inhibition zone around
the fungus.

10
 Fleming’s Observation cont.
• Fleming was not
very knowledgeable
about fungi, but
knew that the mold
in his dish was a
species of penicillin.
• Eventually
determined to be
Penicillium notatum.

11
12
 Infections and World War

• During WWI the

death rate from
pneumonia in the
US Army totaled
18%.
• During WWII the
death rate fell to
less than 1%.

13
Awards
• Fleming and Florey were
knighted in 1944.
• Chain was later knighted
in 1965.
• The Nobel Prize in
Physiology or Medicine
was awarded to Fleming,
Florey and Chain in 1945.

14
15
Antibiotic Organisms
Penicillium
Penicillin
chrysogenum
Cephalosporium
Cephalosporin
acremonium
Penicillium
Griseofulvin
griseofulvum Penicillium Cephalosporium
Bacitracin Bacillus subtilis
Polymyxin B Bacillus polymyxa

Amphotericin B Streptomyces nodosus

Erythromycin Streptomyces erythreus

Neomycin Streptomyces fradiae
Streptomycin Streptomyces griseus
Tetracycline Streptomyces rimosus
Vancomycin Streptomyces orientalis
Micromonospora
Gentamicin
purpurea
Streptomyces
Rifamycin Streptomyces griseus
mediterranei 16
 Antibioterapia

• origini: antibioza şi toxicitatea selectivă.

• Antibioza – V. Babeș: cultură cu 2

microorganisme
– producerea unei substanţe de către una din
ele => opreşte multiplicarea sau omoară cea
de a 2-a bacterie.

• Toxicitatea selectivă:
– fixarea selectivă, specifică a substanţelor de
corpul bacterian
– nu se fixează şi nu este toxică asupra altei
bacterii sau asupra celulelor umane
(eucariote).

17
 Dezinfectante\Antiseptice
• substanţe cu efect antibacterian
• active în concentraţii mari

• NU respectă principiul toxicităţii

selective.
• se utilizează doar extern =>
– îndepărtarea microorganismelor de pe
suprafeţe

18
 Indicele terapeutic
• IT = Doza toxică/doză efectivă.
• Cu cât IT mai mare, cu atât AB este
mai bun !

19
Spectrul de acţiune al unui antibiotic

= totalitatea genurilor şi speciilor

bacteriene asupra cărora acţionează
antibioticul:
– coci Gram pozitivi şi negativi,
– bacili Gram pozitivi şi negativi,
– bacterii anaerobe,
– spirochete,
– Mycobacterii,
– bacteri cu patogenitate intracelulară:
Richettsia, Chlamydia, Mycoplasma.

20
 Spectrul de acţiune al Antibiotic Spectrum

unui antibiotic Penicillin Gram-positive bacteria

Bacitracin
Gram-positive bacteria
• Spectru îngust => specie bacteriană
Vancomycin
• ex. antibioticele antistafilococice, Gram-positive bacteria
Tuberculostatice
Polymyxin B
• Spectru restrâns => număr mic de Gram-negative bacteria
grupe, genuri bacteriene:
Streptomycin
• ex. Acid nalidixic - activ doar pe Gram-negative bacteria
bacili Gram negativi
Gram-positive negative
• Spectru larg => active asupra Erythromycin cocci; some Gram
majorităţii genurilor, speciilor negative bacilli
bacteriene
Neomycin Broad-spectrum
Tetracycline Broad-spectrum
• Spectru ultralarg => active asupra
Cephalosporin
bacteriilor din mediul spitalicesc, Broad-spectrum
multiplu rezistente la antibiotice.
Gentamicin Broad-spectrum
Rifamycin Tuberculosis
21
Spectrul de acţiune al unui antibiotic

22
 Efect antibacterian

• Bacteriostatic: opresc multiplicarea

• ex. Tetracicline, Cloramfenicol
• Bactericide: omoară bacteriile, în
concentraţii mici;
• ex. Aminoglicozide
• Bacteriostatice în concentraţii
mici şi bactericide în concentraţii
mari;
• Ex. ß –lactamine

23
 Combinații de AB
• Sinergism
• Antagonism
• Indiferență

24
 Condiţii pentru un AB să fie activ

• să ajungă la bacterie
• să pătrundă în bacterie
– să fie permeabilă pentru antibiotice
– să dispună de un transportor pentru antibioticul
respectiv
• să atingă ţinta de acţiune
• să realizeze în bacterie o concentraţie
optimă, care să inactiveze reversibil sau
ireversibil ţinta de acţiune.

25
 Familii de antibiotice

• AB care au
• structură chimică,
• ţintă de acţiune
• mecanism de acţiune
comune.

26
 CLASIFICARE
Clasificarea antibioticelor şi chimioterapicelor
antimicrobiene, funcţie de structura chimică
Antibiotice
• AB betalactamine
• a. Dibactami
• - Penami (peniciline)
• - Peniciline naturale
• - Peniciline antistafilococice
• - Aminopeniciline
• - Carboxipeniciline
• - Ureidopeniciline
• - Amidinopeniciline
• - Penemi – Carbapenemi
• - Cefeme (cefalosporine)
• - Carbacefeme
• b. Monobactami
• c. Tribactami

27
• AB aminoglicozide – streptomicina, kanamicina,
gentamicina, spectinomicina, neomicina,
tobramicina, amikacina, netilmicina

• AB macrolide – eritromicina, oleandomicina,

spiramicina, roxitromicina, diritromicina,
claritromicina, fluritromicina, azitromicina,
sinergistine

• AB lincosamide – lincomicina, clindamicina

• AB glicopeptidice – vancomicina, teicoplanina,

daptomicina

• AB cu spectru larg – tetracicline, amfenicoli

• Grupul rifampicinei

• AB polipeptidice – polimixine şi bacitracina

28
 Chimioterapice antimicrobiene
• Chinolone şi fluorochinolone,
• Sulfamide antibacteriene,
• Diaminopirimidine, trimetoprim
• Derivaţi de nitrofuran
• Derivaţi de chinolină
• Derivaţi de imidazol
• Derivaţi de formaldehidă
• Alte structuri, acid mandelic, dapsona,
mesalazina
• Alte antimicrobiene, linezolid,
spectinomicină, fosfomicină, acid fusidic.
29
 Ținta de acțiune – nivel molecular
Structura/funcție inactivată
ireversibil/reversibil de catre AB

30
 Ţinte
• Perete celular:
– ß Lactamine
– Glicopeptide: Vancomicina, Teicoplanina
– Fosfomicina, Cicloserina, Bacitracina

• Membrana citoplasmatică:
– Polipeptide ciclice: Colistin, polimixina B

31
 Ţinte
• Acizi nucleici:
– Quinolone
– Imidazoli
– Furani
– Rifamicine
• Ribozomi: AB care inhibă sinteza proteică
– 30 S: Aminoglicozide,Tetracicline
– 50 S: Tetracicline , Cloramfenicol,
Lincosamide

32
 Ţinte
• Inhibǎ sinteza acidului folic:
• Diaminopirimidine
• inhibă folat reductaza: Trimetoprim
• Pirimetamina
• Sulfonamide
• inhibă folat sintetaza: Sulfametoxazol
Asocierea Trimetoprim + Sulfametoxazol = Co-
trim-oxazol (Biseptol)
– Sulfone: Dapsone
– PAS (acid paraaminosalicilic)

33
AB => peretele celular - ß Lactamine
• inhibă sinteza peptidoglicanului
– în faza de polimerizare.
• ţintă de acţiune: penicillin binding proteins (PBP-uri)
– inhibată de funcţia enzimatică : transpeptidarea,
transglicozidarea, carboxipeptidarea
• inelul ß lactam – componenta activă

34
 Rezistenţa la β-Lactamine

1. Modificarea permeabilităţii bacteriene

2. Modificarea ţintei (PBP)
3. Inactivarea prin β-lactamaze
1. Penicilinaze
2. Cefalosporinaze
4. Pompe de eflux

35
 Familia β-Lactaminelor - Peniciline (Penami)

a) peniciline cu spectru îngust b) peniciline rezistente la

(Penicilină G şi Penicilină penicilinaze - Peniciline M
V)
• coci Gram pozitivi şi negativ, • Meticilină
bacili Gram + şi spirochete • Oxacilină
• Penicilina G adm. parenteral
• Penicilina V administrare • Pentru tratamentul
p.o. infecţiilor cu stafilococi
• Reacții alergice ! • MRSA = methicillin
resistant Staphylococcus
Peniciline semiretard şi retard:
Propicilina; aureus
• Procain Penicilină = Efitard
• Benzantin Penicilină =
Moldamin

36
 Familia β-Lactaminelor- Peniciline (Penami)

c) peniciline cu spectru larg :

Amino peniciline
Ampicilină – şi bacili Gram
negativi (NU Pseudomonas)
Amoxicilină – şi unii bacili
Gram negativi (NU
Pseudomonas)

Carboxi peniciline
Carbenicilină
Ticarcilină
şi bacili Gram negativi, inclusiv
Pseudomonas

Ureidopeniciline
Piperacilină

37
 Familia β-Lactaminelor- Peniciline

d) Inhibitori de β-lactamaze – penicilin sulfone

 Sulbactam
 Tazobactam

În combinaţie cu Peniciline cu spectru larg

• Sulbactam + Ampicilină = Sultacilină
(Unasyn®)
• Sulbactam + Becampicilină = Sultamicilină;
• Tazobactam + Piperacilină = Tazocin

38
 Familia β-Lactaminelor

Carbapenemi Oxapenemi
(Imipenem,Meropenem) acid clavulanic =
– Spectru larg de inhibitor de β-
acţiune lactamaze
– Bactericid, bacterii – + peniciline cu
Gram + şi –, anaerobi.
spectru larg
(Amoxicilină,
Ticarcilină)
– ex. Amoxicilină +
acid clavulanic =
Augmentin®
39
 Familia β-Lactaminelor – Cefalosporine

Generaţia I Generaţia a II-a

- Cefalexin, Cefalotin, - Cefuroxim, Cefoxitin
Cefazolin - Spectru extins bacterii
- Spectru îngust - E.coli, Gram – , unii anaerobi
Klebsiella, Proteus şi
Gram + coci sensibili la
Oxacilină.

40
 Familia β-Lactaminelor – Cefalosporine
Generaţia a III-a Generaţia a IV-a
Cefotaxim, Ceftazidim Cefepime, Cefpirom
- spectru larg, - spectru extins:
- Enterobacteriaceae şi Pseudomonas, alţi
Pseudomonas bacili Gram negativi,
aeruginosa coci Gram pozitivi
- traversează bariera
hemato-encefalică

41
 Familia β-Lactamine - GRUP III

Grup III Monobactami

- Aztreonam
- Spectru îngust
- Pseudomonas aeruginosa.

42
FOSFOMICINA
• Spectru de acţiune: îngust
– coci Gram + si MRSA, unii coci Gram (-).
– bună difuzie în LCR.
• bacteriostatic.

BACITRACINĂ
• Spectru de acţiune: îngust
- doar pe bacteriile Gram pozitive.
• Toxicitate: crescută => Administrare: locală

43
 Polimixine
• AB izolate din Bacillus polymyxa
• Polimixină B
• distrug membrana citoplasmatică  efect bactericid
• spectru îngust
• Doar bacterii Gram – mai ales Pseudomonas aeruginosa

44
AB/CH care acţionează la nivelul acizilor nucleici
bacterieni
Quinolone
Imidazoli
Furani
Rifamicine

45
 Quinolone
• inhibă sinteza ADN bacterian
• bactericid
• Bacterii Gram + şi Gram –
• Acid nalidixic, Ciprofloxacină, Norfloxacină,
Ofloxacină

46
 Inhibarea sintezei ADN bacterian
Nitrofurani Metronidazol

• Spectru larg
• bactericid
• Bacteriostatic/bacterici
da • bacterii anaerobe
– ~ doză – Bacteroides fragilis
• Nitrofurantoin,
Furazolidon – Clostridium
• Protozoare:
– Trichomonas
vaginalis
– amebiaza
– giardiaza

47
 AB/CH care inhibă sinteza proteică bacteriană

• Ribozomi: sediul sintezei proteice

– Inhibitori ai subunității 30 S
– Inhibitori ai subunității 50 S

48
 Aminoglicozide

• bactericide
• spectru larg: bacili Gram negativi
• inhibirea sintezei proteice: subunitatea ribozomală
30 S
• Streptomicină, Kanamicină, Gentamicină,
Amikacină

49
 Tetracicline
• spectru larg
• bacteriostatic
• inhibirea sintezei proteice: subunitatea ribozomală
30 S
• coci Gram + şi –, bacili Gram +
• Chlamydia, Mycoplasma şi Rickettsia
• Tetraciclină, Doxiciclină, Minociclină

50
 Cloramfenicol

• spectru larg
• inhibirea sintezei proteice: subunitatea ribozomală
50 S
• de elecţie pentru febra tifoidă (bacteriostatic pentru
Salmonella)
• bactericid: Neisseria meningitidis, Streptococcus
pneumoniae şi Haemophilus influenzae
• efecte adverse numeroase

51
 Macrolide Lincosamine

• inhibirea sintezei proteice: • acţionează pe

subunitatea ribozomală 50 S subunitatea
• spectru larg ribozomală 50 S
• coci Gram (+) şi (–), bacili • Clindamicină,
Gram (+) Lincomicină
• Mycoplasma, Legionella,
• bacterii Gram + şi
Chlamydia, Campylobacter ,
Helicobacter Gram – anaerobe:
(Clostridium
• pacienţi alergici la Penicilină
perfringens,
• Eritromicină, Azitromicină,
Bacteroides fragilis)
Claritromicină

52
 Oxazolidine

• Linezolid
• Spectru îngust
• DOAR bacterii G +
Subunitatea ribozomală
50 S

53
 Antibiotice antituberculoase

• Rifampicină
• Izoniazidă
• Pirazinamidă
• Etambutol
• Streptomicină

54
 AB care inhibă sinteza acidului folic

• Sulfamide, Trimetoprim

55
56
 Rezistenţa bacteriilor la antibiotice

Definiţie
Bacterii rezistente = bacteriile care
supravieţuiesc la concentraţii mari de
antibiotic, mult mai mari decât cele din
organismul uman.
–Naturală
–Dobândită

57
 Rezistenţa bacteriilor la antibiotice

Naturală - caracter de Dobândită: când o

specie tulpină bacteriană
1.Absenţa ţintei de anterior sensibilă la un
acţiune anumit antibiotic
– Ex. Mycoplasma devine rezistentă
rezistentă la β- • Caracter de tulpină
lactamine
• NU are perete celular.
• Ex. Staphylococcus
aureus
2.Impermeabilitatea – anterior sensibil la
bacteriei pentru Penicilină,
antibiotic – în prezent 90% dintre
– Ex. Mycobacterium tulpinile de Sa = tulpini
rezistente la Penicilină
58
 Rezistenţa bacteriilor la antibiotice
Mecanisme genetice
• Rezistenţa apare indiferent de antibiotic
• rolul antibioticelor : selecţie a tulpinilor rezistente.
• mecanisme cromozomiale
– Mutaţii
=> mutante rezistente => clonă mutantă

59
TIPURI DE MUTANTE
Mutante de rezistenţă la antibiotice

60
 Rezistenţa bacteriilor la antibiotice
Mecanisme genetice

• mecanisme extra-cromozomiale
– Achiziţia de material genetic extracromozomial
– Ex.” plasmide R “

61
 Rezistenţa bacteriilor la antibiotice
Mecanisme
• modificarea
permeabilităţii
bacteriene
• modificarea
transportului
antibioticului in
bacterie
• modificarea ţintei
• enzime de inactivare
a antibioticului
• activarea pompelor
de eflux
• Combinaţii ale
acestor mecanisme.
62
Rezistenţa bacteriilor la antibiotice

63
Rezistenţa bacteriilor la antibiotice

64
 Antibiotic Discovered Introduced Resistance
into Clinical Identified
Use
Penicillin 1940 1943 1940
Streptomycin 1944 1947 1947
Tetracycline 1948 1952 1956
Erythromycin 1952 1955 1956
Vancomycin 1956 1972 1987
Gentamycin 1963 1967 1970

65
 Testarea sensibilităţii bacteriilor la antibiotice
Antibiograma

• Determinarea sensibilității/rezistenței
bacteriilor la antibiotice

• Efect bacteriostatic
• Efect bactericid

66
 Testarea sensibilităţii bacteriilor la antibiotice
Antibiograma

• !!! Orice infectie bacteriana va fi

tratata numai dupa identificarea
bacteriei si efectuarea antibiogramei

• Metode:
»Metoda diluțiilor
»Metoda difuzimetrică
»E-test

67
Rezistenţa bacteriilor la antibiotice

68