7. Distrofia celulară.

Dismbele cuu

Distrofia – proces patologic cauzat de dereglări mb=dereglări funcţionale+modificări str

 După gradul de afectare a cuu distrofiile pot fi
o cu predominarea dereglărilor funcţionale
o în combinaţie cu modificări str manifeste, reversibile sau ireversibile
 mbul dereglat
o caracter monovalent (cu dereglarea unui tip de mb – proteic, hidric, mineral)
o polivalent cu dereglarea concomitentă a mbului câtorva substanţe
Distrofiile nu prezintă entităţi nozologice, ci doar sindroame în componenţa maladiilor.
aria afecţiunii: generale/locale
Etiologia
În funcţie de provenienţă distrofiile se clasifică în:
a) distrofii congenitale;
b) distrofii achizitionate.
lipsa congenitală glucozo-6-fosfataza ->imposibilitatea glicogenolizei->acumularea glicogenului
Cauzele distrofiilor achiziţionate
 factorii ce provoacă leziuni cuu,
o mecanici, fizici, chimici, biologici, hipoxia, deficitul ATP
o dereglarea transportului transmembranar şi intracelular al substanţelor nutritive
 dereglări mb cuu
o dishomeostaziile glucidice, lipidice, proteice
o infiltraţia structurilor cuu şi a spaţiilor interstiţiale cu proteine, lipide, glucide
 procese dismb integrale
Patogenia distrofiilor cuu
Mecanismul distrofiilor-dereglările primare/secundare ale sistemelor enzimatice ->modificarea
mbului proteic, lipidic şi glucidic->dereglări ale funcţiilor cuu; str subcuu
În enzimopatiile congenitale->/sinteză, depozitare, mobilizare şi utilizare a substanţelor nutritive

Leziunile cuu induc distrofiile prin diferite căi patogenetice

Deficitul energetic
 hipoxii( ischemia, --subst nutritive, afecţiunea proceselor ox (intoxicatii, avitaminoze) –
ATP->--anabolic(glicogen<-glucoză, fosfolipide şi lipoproteine<-triacilgliceride)
 acumularea substanţelor nesolicitate (monozaharide, trigliceride, corpi cetonici)
 --ATP->--transporturile intercuu->deficit/surplus de substanţe depozitate.
Radicalii liberi şi peroxidarea lipidelor
 mecanism fiziologic de anihilare a xenobionţilor
 exces->peroxidarea lipidelor membranelor->++permeabil->
o enzime liz în hialoplasmă;
o tumefierea mt şi
o dereglarea proceselor oxidative şi de fosforilare
o destructurizarea nucleului
o dereglarea proceselor genetice,
o sinteza şi eliberarea de prostaglandine
 antiox natur-alfa-tocofer, carotinoizi, riboflavin, superoxiddismut, catal, glutationperoxid
 hipoxie, ischemie, stres, şoc, inflamaţie, infecţii, intoxicaţii, hipersecreţie de catecolamine
Acumularea intracelulară a Ca
iniţierea proceselor de activare celulară (neuron, miocit, trombocit),
contracţia miofibrilelor din alte cuu
Pomparea Ca din hialoplasmă în RE-ATP-aza Ca++/Mg++
mesager intracelular, cuplează procesele fiziologice cuu:
muşchi cuplează excitaţia şi contracţia,
neuroni – excitaţia şi eliberarea de mediatori,
trombocite – activaţia şi secreţia de substanţe depozitate ş.

Cauzele acumulării şi persistenţei Ca în citoplasmă

 leziunile membranare->++perme; difuzie Ca din RE sau interstiţiu
 inhibiţia ATP-azei sau deficitul de energie
Mecanismul de acţiune nocivă a Ca
 activ fosfolipazei A2, proteaze, ATP-aze şi endonucleaze
o scindează fosfolipide membranare, proteinele cuu, ATP, nucleoproteidele
 trigger-ul mecanismelor autocatalitice şi distrofice în hipoxie şi ischemie
 mt- decuplează procesele de OF--ATP
 activ enzime lizozomale->procesel digestive intracuu şi autoliza cuu.
Acumularea intracelulară a surplusului de AG neesterificaţi-distrofiei cuu lipidogene.
 pătrunderea lipidelor din sânge (in hiperlipidemii)
 sinteza ++intracelulară a lipidelor
 inhibiţia utiliz lipide de cuu în procese cat (lipoliza)+an(sinteza fosfolipide, lipoproteine)
 AG intracelulari->peroxidare->peroxizi-alterează membranele ctpl, mt, lz, RE
 activizează fosfolipaza A2
 fixează cationii cu formarea de săpunuri->acidoza intracelulară
Mecanismul lizozomal
 creşterea permeabilităţii membranei
 ieşirea în hialoplasmă a enzimelor hidrolitice
 iniţierea proceselor de autoliză
Acidoza intracelulară
 activizarea glicolizei anaerobe->acumularea lactat, cetoacizi şi acizi graşi
 inhibă procesele oxidative, generarea şi transportul ATP
 destabilizează membranele organitelor cuu
 agravează deficitul de energie în celulă
Catecolaminele
 iniţierea hiperfuncţiei cuu->--ATP
 activizarea glicolizei (acid lactic->acidoza)
 activarea lipolizei->surplusului de acizi graşi
 activizarea lizozomilor cu autoliza hidrolitică
 intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor
dismbele generale producătoare de distrofii
 hiperglicemia, galactozemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia
 infiltraţia spaţiilor intercuu cu substanţe respective
 suprasolicitarea şi epuizarea sistemelor mb cu infiltraţia şi distrofia ulterioară a cuu
 Manifestările distrofiilor cuu
modificări str ale cuu şi dereglări funcţionale.
caracter nespecific, stereotip
 intumescenţa mitocondriilor, alterarea cristelor,
 reducerea, dislocaţia membranelor reticulului endoplasmatic şi a aparatului Golgi
 distrucţia ribozomilor, edem citoplasmatic,
 leziuni ale membranei organitelor cuu şi ale membranei citoplasmatice cu mărirea
permeabilităţii,
 distrucţia lizozomilor şi ieşirea în hialoplasmă a enzimelor, distrucţia nucleului, necroza
cuu
specifice
 dereglările mb caracteristice pentru mbul fiecărui substrat cu
 acumularea în celulă a diferitelor substanţe nemetabolizate
Modificările-marcher (patognomonice) pentru fiecare formă de distrofie congenitală
 depistarea proceselor alterării enzimelor cuu până la locusul respectiv din genom
 specificarea substanţelor anomale acumulate.

mbul alterat -proteice, lipidice, glucidice şi minerale

 caracter relativ şi convenţional
 mbul substanţelor nutritive se află în interrelaţii strânse
localizarea
 parenchimatoase (cuu diferenţiate, specializate ale organelor),
 mezenchimale (elemente nespecifice mezenchimale ale organului+structurile intercuu)
 mixte (concomitentă)

puţin justificată-
 mezenchim (ţesutul conjunctiv)
o “parenchim” – cuu diferenţiate fibroblaştii, mastocitele, plasmocitele şi
o “mezenchim” – fibre colagenice, elastice, substanţa fundamentală
 modificări distr-str extracuu- rez act pat “parenchim”conj – fibroblaş, mastocit, plasmocite
 dereglări transport transendotelial în urma permeabilităţii++a vasului
 dismbele generale
o extravazarea substanţelor sângelui, acumularea în spaţiul interstiţial
o modificări distrofice “mezenchim” interst indep de act cuulor parenchimatoase
Formele de distrofii cuu (parenchimatoase)
Disproteinozele parenchimatoase
 dereglarea predominantă a mbului proteic
o modificarea prop fizico-chimice ale prot citoplasmatice
o citoplasmă-incluziuni proteice
o modificări mb hidrosalin
o hiperhidratarea cuu – edem intracelular
 mecanismele morfopatogenetice ale disproteinozelor
o infiltraţia cuu cu proteine extracuu,
o sinteza şi acumularea în citoplasmă a prot anomale
 o transformarea intracelulară a prot iniţial normale,
o decompoziţia (faneroza) prot cu formarea de cataboliţi anomali
 Formele concrete de disproteinoze-granuloase, hialinoza, hidropică.
o nu sunt forme de sine stătătoare
o diferite etape în degenerescenţa cuu
Din cauzele - factori fizici, chimici, biologici, dereglările energogenezei cuu, hipoxia, dereglările

 circulaţiei sanguine şi limfatice, procesul inflamator, intoxicaţiile

 frecvent afectaţi rinichii, miocardul şi ficatul
 Manifestările morfologice tipice depind de forma disproteinozelor
o granuloasă în citoplasmă apar incluziuni proteice
 nespecifice fac parte opacifierea citoplasmei,
 intumescenţa mitocondriilor, distrucţia cristelor mitocondriilor
o distrofia hialinică în citoplasma celulară apar
 incluziuni de hialină – substanţă proteică cu caracter vitros
o hidropică
 citoplasma-vacuole umplute cu lichid
Dislipidozele parenchimatoase (ficat, miocard, rinichi
 acumulări neadecvate de lipide normale în locurile adecvate
 acumulări de lipide normale în locurile neadecvate (organe parenchimatoase)
 acumulări de lipide structural modificate
 tipul lipidelor acumulate
o acumularea de triacilgliceride (grăsimi neutre) – infiltraţia şi distrofia grasă
o gangliozidoze, cerebrozidoze, sfingomielinoze
 Distrofia grasă se întâlneşte mai
o frecvent în ficat, miocard şi rinichi
 Mecanismul patogenetic (morfogenetic)
o infiltraţia cu lipidele din sânge
o deregl mb lipidic (hiperlipidemii alimentare, transport, retenţionale),
o deregl utilizării lipidelor în pre anabolice de sinteză a lipoprot şi fosfolipidelor
o dereglarea cat lip – lipoliza intracuu, oxidarea AG
o sinteza de lipide anomale neutilizabile, transformarea, decompoziţia lipidelor

Distrofia grasă a ficatului reprezintă

 acumularea excesivă şi durabilă a grăsimilor în hepatocite şi se
 manifestă prin câteva variante morfologice:
o distrofia grasă pură,
o distrofia substanţelor asociată cu reacţia mezenchimală şi
o fibroză (ciroză).
Cauzele distrofiei grase a ficatului
 pătrunderea grăsimilor în hptcite din sânge(hiperlipidemii alim, transport şi retenţionale)
 sinteza în hepatocite a grăsimilor din AG în hiperlipidemiile de transport;
 afecţ hepatocitare ->blocada cat grăsimilor (lipoliza, oxidarea AG), sint lipoprot, fosfolip
 deficienţa prot necesare pentru sinteza enzimelor lipolitice
 enzimopatiile congenitale
etiologia distrofiei grase a ficatului
 intoxicaţia cu etanol, diabetul zaharat,
 consumul exagerat de grăsimi şi glucide (care ulterior se transformă în lipide),
 inaniţia proteică,
 intoxicaţiile cu substanţe hepatotoxice.

Distrofia grasă a miocardului 3 mecanisme patogenetice:

 Hiperlipidemiile-pătrunderea din sânge în cardiomiocit a AG
 dereglările mbului lipidic intracelular
 dezintegrarea complecşilor lipoproteici din structurile cuu
cauze
 hipoxia miocardului,
 intoxicaţiile cu fosfor, cloroform, arsenic, difteria
rinichilor - tubii distali şi colectori-sindroamele nefrotice.
tezaurismozele –, defecte cong enz cat:, lipide şi glucide-acumulare-Llipidozele şi glicogenozele.
Consecinţele distrofiei. apoptoza, necroza
tisulare şi de organ (inflamaţia, atrofia, sclerozarea)
integrale (insuficienţa cardiacă, renală, hepatică, endocrina).

8. Apoptoza
iniţiată de procese patologice cuu-> mecanism fiziologic de reglare homeostaziei
 cantitativă -înlăturarea individuală şi organizată a surplusului de cuu
o moartea miofibrilelor la repaus muscular
o involuţia fiziologică a organului – timusul, reducţia post-partum a miometrului
 calitativ- moartea indusă a cuulor defectuoase
Apoptoza-realizarea programului genetic de moarte controlată – program tanatogen intrinsec,
Necroză
cuprinde întregi populaţii cuu
factori patogeni extracelulari(exo/endogeni)
Apoptoza
proces individual
programul genetic intrinsec celular

Mecanismele trigger (de demarare a apoptozei) semnale de ordin pozitiv sau negativ
pozitive
 leziunile cuu produse de factori patogeni (mecanici, fizici, chimici, biologici ş.a
 nu provoacă imediat moartea cuu, însă sunt irecuperabile
 semnalele fiziologice – de ex., glucocorticoizii, care elimină limfocitele
negative sistarea acţi hormoni(factorilor de creştere, testosteron estrogenelor prolactinei

stadii
 iniţiere a apoptozei
o recepţionarea stimulilor apoptotici (tanatogeni) de receptorii specifici
  execuţie-declanşată de programul genetic
o modificarea permeabilităţii membranei mitocondriale
o micşorarea de ATP
o generarea de specii active de oxigen, radicali liberi
 finală
o degradarea cuu sub acţiunea a mai mulţi factori
o enzimele specifice – caspazele şi mecanismele mitocondriale
 Caspazele (denumirea provine de la cisteină şi aspartat)
o proteaze, care au cisteina în calitate de centru activ catalitic şi
o produc clivarea legăturilor peptidice după acidul aspartic.
o Caspazele presintetizate se află în cuu în formă inactivă,
 activate de semnalele tanatogene
 iniţierea apoptozei-mitocondriile continuă să sintetizeze ATP
o susţin energetic procesul de apoptoză
o preîntâmpinarea revărsării conţinutului celular
o lipsa energiei apoptoza iniţiată se termină prin necroză

etape morfologic distincte

Prima etapă
 izolarea cuu pornită pe calea apoptozei de cuule limitrofe
 dezorganizarea structurilor cuu – dispariţia microvilozităţilor membranare, a desmozomi-
lor, a complexelor de adeziune intercelulară
 Celula pierde apa, iar citoplasma şi nucleul se condensează, volumul cuu se micşorează

În etapa următoare -fragmentarea cuu

 formarea-convoluţii ctpl cu fragmente in fragmente de membrană– vacuolizarea.
 Nucleul-condens (cariopicnoza), fragmentează (cariorexis)

ultima etapa
 celula->corpi apoptotici-fagocitaţi de macrofage tisulare, cuu epiteliale, musculare netede
 anihilarea deplină a cuu supuse apoptozei
 integritatea structurală şi funcţia membranei cuu (proces, care necesită energie)
 menţine intracelular (electroliţi, enzime, substanţe biologic active) potenţial nocive
Apoptoza, primordial fenomen fiziologic, are şi diferite implicaţii în patologie.
Există boli prin insuficienţa apoptozei
 mutaţii letale, malignizarea cuu
 manifestarea de antigene interzise non-self, infectarea cu virusuri
 declanşarea reacţiilor autoimune cu alterarea şi a cuulor sănătoase
 multiplicarea şi diseminarea în organism a particulelor virale
accelerarea procesului de apoptoză - osteoporoză, SIDA, bolile neurodegenerative

9. Necroza-sistarea ireversibilă a activităţii->moartea cuulor+ dezintegrarea str acuu

Moartea celulară fiziologică=regenerarea fiziologică
 înlăturarea cuulor îmbătrânite, au realizat potenţialul fnctal în limitele programului genetic
 expulzate în mediul ambiant (descuamate ale pielii, GIT şi urogenital, arborelui bronhial)
  fagocitate de sistemul fagocitar macrofagal (de ex., hematiile bătrâne)
Necroza-precedată de necrobioză – procesul de murire
 tranziţie viaţă->moarte („agonia celulară”).
 totalitatea procese patobiochimice, patohistologice şi fiziopatologice
 acţiunea factorului patogen (tanatogen)->necroza finisată
 Caracterul reversibil al modificărilor necrobiotice->corecţia–„reanimarea celulară, locală”
Etiologia necrozei.
 factori etiologici exogeni->leziuni cuu irecuperabile:
o factori mecanici, fizici, chimici, biologici
 consecinţa altor procese patologice cuu, tisulare, de organ şi integrale
o distrofii, inflam, modificări circ, hipox, dishomeostazii, dismb, dereglări nervoase
faza ciclului celular, în care survine, necroza
 mitotică (survine în faza mitozei cuu) în relaţie cu patologia aparatului mitotic
 interfazică (survine în perioada intermitotică). moartea cuulor normale

Fact etiolog->afect sist vitale: rec, mes sec, homeost ionice, energ, mb, repar, repr, autofagale
Necroza celulară ->2 categorii de reacţii din partea organului
 inflamatoare
o demarcaţia şi izolarea cuulor moarte, localizarea necrozei,
o înlăturarea reziduurilor cuulor moarte
 reacţii compensatorii, protective, reparative
o regenerarea şi restabilirea deficitului de structură
o reacţiile suscitate de deficitul structurii şi funcţiei organului supus necrozei
o orientate spre menţinerea homeostaziei biochimice, str şi funcţionale a organului
necrobioza organului mecanisme tanatogenetice+sanogenetice
Perioadele necrozei. (Policard, Bessis, 1970):
1) boală celulară – leziuni reversibile;
2) perioada agoniei cuu -alterarea ireversibilă a unor structuri;
3) moartea cuu – sistarea ireversibilă a funcţionalităţii cuu;
4) autoliza şi autofagia cuulor moarte.
Е.Ф.Лушников, 1982 împarte procesul de necrobioză astfel:
1) prenecroza –teren, fundal, biochimia, str şi fncţ orgîn momentul acţiunii factorului patogen;
terenul normal sau modificat-patologie preexistentă->-capacităţile adaptative, protective;
2) perioada de murire – modificări ireversibile în unele structuri cuu;
3) perioada morţii – încetarea activităţii vitale a întregii cuu;
4) perioada post-mortem – dezintegrarea cuulor moarte, delimitarea de ţesuturi vii, autoliza.

Patogenia necrozei
mem cuu
 recepţia stimulilor extracelulari
 funcţia de transport şi permeabilitate selectivă
 dereglarea homeostaziei ionice intracuu; electrogenezei şi menţinerii Prep
 presiunea osmotică intracelulară, hidratarea celulară
 menţinerea intracelulară a enzimelor specifice cuu
La afecţiunea mitocondriilor
 procese catabolice de oxidare,
 energogeneza şi conservarea energiei prin fosforilarea oxidativă
 reacţiile anabolice, reparative, protective
reticulului endoplasmatic dereglează
 homeostazia intracelulară a Ca şi
 activează procesele autocatalitice induse de ribonucleaze, proteaze, endopeptidaze,
fosfolipaze.
ribozomilor dereglează sinteza de proteine şi posibilitatea regenerării structurilor cuu
lizozomilor - eliminarea şi activarea enzimelor lizozomale->procese autolitice
nucleului-multiplicare.
evenimente patologice: modificări biochimice –ultrastr subcuu –str cuu –funcţionale.
Importanţă patogenetică majoră în necrobioză au următoarele fenomene patologice:
a) formarea de radicali liberi
 factorii patogeni: hipoxia, radiaţia, inflamaţia=generatori de radicali liberi
 memcuu->peroxidarea lipidelor->lezarea=
 legarea grupelor SH din prot->fragmentarea lor
 legarea tiaminei din ADN->ruperea lanţului acestuia
 (scavenger – “măturător”) –E, cis, glu, albuminele, ceruloplasmina, transferina, selenul,
zincul, superoxiddismutaza, cataliza, glutation peroxidaza
b) dishomeostazia Ca intracelular.
 activ fosfolipaze->scindează fosfolipidele
 activizarea ATP-azelor-agravarea deficitului de energie
 activizarea proteazelor-scindarea prot simple; endonucleazelor->acizilor nucleici;
c) hipoxia celulară --ATP, ++AMP, Pi şi lactat;
d) ++AMP->fosfofructokinaza->glicogenfosforilaza->glicogenolizei şi glicolizei->a lactic; Pi
e) –ATP->-- protecţie, reparaţie
f) defectele membranare –pierderea K+ şi inundarea cuu cu Na+ şi Ca2+,
intumescenţa cuu, dilatarea RE, detaşarea rb, disocierea polizomilor, dezorg microvilozităţilor

 modificări irevers-I factorului nociv; durata necrobiozei hipx:ficat 1–2h, creier 3-5 min.
 reversibilă -> ireversibilă-lezarea mt
 prevalarea fosfolipazA2- scindează a arahidonic->dereglat turnover de flip->degr mem cuu
 activizarea enzimelor PG (prostaglandin)-sintetazelor
 generează leucosanoizi->produc radicali liberi
Manifestările necrozei- biochimice, ultrastr, morfopatologice şi dereglările funcţionale
Citoplasmă-intumescenţa, edemul, plasmorexia (fragmentarea), plasmoliza (distrucţia)
nucleu-condensarea (cariopicnoza), hipercromia, fragmentarea (cariorexis), degradarea (carioliza)
ţesut sau organ -necroză colicvaţională/coagulaţională
Consecinţele necrozei proc post-mortem: liza, autofag şi fagocitoza cu reutilizarea produselor
 Organ-(inflamţia) delimitare zonei necrozate cu leucocite, macrofag, fibroblaşt
 incapsularea, sechestrarea porţiunii necrotizate, regenerarea in/completă (sclerozarea)
 resorbţia produşilor de dezintegrare (reacţia fazei acute, febra, toxemia, hiperkaliemia)
 abolirea funcţiei organului necrotizat (insuficienţa cardiacă, renală, hepatică, respiratorie).