HEPATITE VIRALE

A B C D E
1973 1989 1977 1983

Genom ARN ADN ARN ARN ARN

defectiv
Transmitere enterală parenterală parenterală parenterală enterală
sexuală sexuală sexuală

Incubaţie 15 - 45 30 - 180 30 -100 45 - 180 10 - 40

(zile)
Forme 20% copil 10 – 25% 5 – 10% ? ?
simptomatice 75% adult
Hepatită <1/100 000 >1/10 000 1/10 000 1/10 1/5 sarcină
fulminantă
Cronicizare nu 10% adult >70% 80% nu
90% NN
2
 HEPATITA ACUTĂ VIRALĂ B
• 1947 – hepatită B (MacCallum)
• 1965 – Ag Australia (Blumberg) → Ag HBs
• 1973 - hepatită B (OMS)

• 300 mild. în lume

• 2 mild. – markeri serologici
• 1 mil. decese/an

3
 Moduri şi căi de transmitere
Grupe de risc pentru infecţia cu virusul hepatitic B
– personal medical
– consumatori de droguri IV
– tatuaj/piercing
– portaj familial de Ag HBS
– populaţii imigrante din zone înalt endemice
– insuficienţa renală cronică
– hemodializa
– bolnavii transfuzaţi cronic
– personalul din instituţiile în care sunt îngrijite persoane cu dizabilităţi
psihice
– heterosexuali sau homosexuali cu parteneri multipli şi/sau boli sexual
transmisibile recente
– călătorii în zone înalt endemice
– deţinuţi
– candidaţi la transplant

4
 Concentraţiile VHB în produse biologice
Mare Moderată Mică /
nedetectabilă
Sânge
Produse de sânge Spermă Urină
Secreţii de plagă Secreţii vaginale Materii fecale
LCR Salivă Sudoare
Lichid sinovial Lacrimi
Lichid pericardic Lapte
Lichid peritoneal
Lichid pleural
Lichid amniotic

VHB supravieţuieşte în sângele uscat, la temperatura camerei, aproximativ o săptămână

5
Etiologie
fam. Hepadnaviridae
= infecţie persistentă
cu ADN integrat

6
 Forme subvirale - 22 nm
Particule Dane - 42 nm
• filamentoase
Virion sferic
• sferice

Microscopie electronică 7
 Structura virionului VHB
• Înveliş (Ag HBs)
- glicoproteine
- în exces în circulaţie
- 3 prot.: S, preS1, preS2 (cele mai imunogene structuri)

• Nucleocapsidă – Ag central (Ag HBc)

- Ag HBe

• Genom – ADN dublu catenar → 4 gene

- S – structurile de înveliş
- C – proteinele core
- X – 2 proteine care accentează replicarea virală
- P – ADN – polimeraza

• ADN - polimeraza

8
 Variabilitatea VHB
• 8 genotipuri: A→H

• Cvasispecii (defecte de copiere a ADN-polimerazei) → evoluţie

flexibilă a infecţiei
- eludarea mecanismelor imune
- rezistenţa la trat. antiviral
- scăparea de imunoprofilaxie
Variante, mutante cu importanţă pentru tratament:
- tipul sălbatic – Ag HBe (+)
- mutante S – Ag HBe (-)
- mutant precore – abolirea producţiei Ag HBe (-)
- mutaţia core promotor bazal – scade sinteza de Ag HBe (-)
- mutante ale genelor P (sub presiunea tratamentului)
- rezistenţă la lamivudină sau adefovir

• Serotipuri: adw, ayw, adr, ayr (combinarea determinanţilor antigenici

specifici)
9
 Genom VHB
• preS - S antigene de suprafaţă
• preC - C nucleocapsidă, HBe
•P polimerază
•X AgX
• enh1, enh2, DR1, DR2, -stem

Serotipuri
Grup A – originar Europa de N, Africa
Subsahariană
Grup B –estul Asiei (China)
Grup C – Japonia
Grup D – bazinul Mediteranian, Orientul
Mijlociu
Grup E – vestul Africii Subsahariene,
Angola
Grup F – Brazilia, continentul American
Grup G – Statele Unite şi Franţa
10
121 de suşe există ca quasispecii
 Patogenie
• Mecanism imun
- hepatocitoliza mediată de LTc CD8+
(focare necroinflamatorii cu inducerea necrozei
hepatocitare)
- mecanism non-citolitic (citokine – fără
citoliză şi apoptoză hepatocitară)

• Mecanism citopatic direct

- rar (nu există corelaţie directă încărcătura
virală – severitatea leziunilor hepatice)
11
12
 Stadii evolutive
• Stadiul I (toleranţă imună)
- incubaţie sau replicare activă mută clinic
- Ag HBs, Ag HBe, ADN-VHB (cantitate mare)

• Stadiul II (răspuns imunologic)

- 3-4 săpt. (hepatita acută), >10 ani (HC)
- citokine + liză celulară + inflamaţie → scade nr. cel. Infectate → scade
ADN-VHB
- Ag HBs, Ag HBe, Ac antiHBc, ADN-VHB

• Stadiul III (încetarea replicării virale)

- normalizarea ALAT
- Ac antiHBe, Ag HBs (integrarea genei S în genomul hepatocitar)

• Stadiul IV (imunitate naturală)

- Ac antiHBs, Ac antiHBc
- reinfecţia - reactivarea VHB este puţin probabilă din acest moment
13
 Faza replicativă Faza integrativă
Marker
serologic Stadiul I Stadiul II Stadiul III Stadiul IV

Ag HBs + + + -

Ac antiHBs - - - +

Ac antiHBc + + + +

ADN-VHB ++ + - -

Ag HBe + + - -

Ac antiHBe - - + +

ALAT N crescut N N
14
 Clinica HB
HB simptomatică (forme icterice 25% din adulţi)
- perioada prodromală (≈ o săpt., 10% cazuri: >4 săpt.)
- sdr. digestiv
- sdr. pseudogripal
- astenie
- b. serului – like (poliartrită, PAN, urticarie, GNA, sdr.
Gianotti-Crosti): pot fi unica manifestare a infecţiei cu VHB
- perioada icterică (2 - 3 săpt.)

HB colestatică: icter > 3 luni (ALAT normal)

HB prelungită: > 6 săpt.

HB asimptomatică (70%; NN şi copil mic)

- subclinică – anomalii biochimice + serologice
- inaparentă – modificări serologice
15
 SIMPTOME
ADN-VHB, ADN-p

Anti-HBc IgM Anti-HBc IgG

Ag HBe Anti-HBe

Ag HBs Anti-HBs

2 săpt. 4 săpt. 8 săpt. 3 ani 6 ani

Infecţia acută, autolimitantă 16

 Anti HBc totali
Anti HBc-IgM
Ag HBs

Anti HBs
Anti HBe
Ag HBe

0 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 6,5 7 7,5 8 8,5 9 9,5 10

ALAT luni după
expunere
SIMPTOMATIC

ADN – HVB , ADN – polimeraza

17
MARKERI SEROLOGICI - HEPATITA CU HVB
 Diagnostic etiologic
• Ag HBs
- primul marker identificabil
- persistă 2 – 3 luni
• Ag HBe
- marker al replicării virale
- asociat cu RI scăzut
- prezent la pers. cu ADN-VHB în
ser
- detectat la zile/săpt. după
apariţia Ag HBs
- dispare anterior Ag HBs (se
negativează în 4-6 săpt. dacă
evoluţia e favorabilă)
• ADN-polimeraza
- concomitent cu Ag HBs
• ADN-VHB
- cel mai bun indicator al replicării
virale
- monitorizarea terapiei
• Ac antiHBc
- prezenţi la toţi pacienţii expuşi la
VHB (HB persistentă, vindecare)
- Ig M antiHBc = infecţie acută
(persistă 4-8 luni de la infecţia acută)
• Ac anti HBs
- protecţie imunitară
- după declinul Ag HBs
- persoane vindecate sau imunizate
prin vaccin
- detectabili zeci de ani
Ag HBs > 6 luni după debut
- cronicizare
- preexistenţa unei inf. cronice cu
supraadăugare de hepatită acută
- exacerbarea unei HC cu VHB
18
 Semnificaţia clinică a markerilor
serologici/virusologici

Ag HBs+, Ig M anti HBc+, Ac antiHBs- Hepatită acută, reactivare HCB

Ag HBs+, Ac antiHBc+, Ac anti HBs- Purtător cronic de VHB

Ag HBs-, Ac antiHBc+, Ac antiHBs - Hepatită acută (fereastră serol.)

Ag HBs-, Ac antiHBc+, Ac antiHBs+ Imunizare naturală cu VHB

Ag HBs-, Ac antiHBc-, Ac antiHB+ Imunizare prin vaccinare

Ag HBe+, Ac antiHBe-, ADN+ Replicare activă/infecţiozitate

mare
Ag HBe-, Ac anti HBe+, ADN- Absenţa replicării
virale/infecţiozitate scăzută
Ag HBe-, Ac anti HBe+, ADN+ Infecţie cu mutantă precore

19
 Terapia hepatitei acute B
• Testare Ig M antiHBc, ADN-VHB, Ag HBe, Ac antiHBe,
Ac antiVHD

• Ig M + şi ADN detectabil: lamivudină 100mg/zi, 7 zile

apoi lamivudină + peginterferon până la 6 luni

• Lunar: seroconversiile HBs şi HBe

• Când apar Ac antiHBs se opreşte terapia

• Dacă nu apar Ac antiHBs în 6 luni, pacientul se va

evalua ca pentru HC

20
 Infecţie
VHB

Hepatită acută
Asimptomatic
simptomatică

Infecţie Infecţie
Vindecare Vindecare
cronică cronică

Ciroză Ciroză
Asimptomatic Cancer Asimptomatic Cancer
hepatic hepatic
21
 HC cu VHB
• ALAT crescut > 6 luni
• ± simptomatologie de HC
• Modificări histologice (PBH)

Infecţie VHB
- 10% purtători cronici
- 4% HC - 50% decedează prin CH sau
carcinom hepatocelular

22
 Patogenia HC

• RI citotoxic anti HBc şi ADN-polimerază

• Infecţie persistentă
- scade nr. de virioni
- dispariţia Ag HBe
- persistenţa Ag HBs sau dispariţia lui

23
 Clinica HC cu VHB
HC persistentă
- infiltrat inflamator în spaţiile porte
- două situaţii
- fără markeri de replicare, Ac antiHBe+ (stadiul III)
- asociată replicării; evoluează spre HC activă şi CH
(>30%) (stadiul II)

HC activă
- infiltrate inflamatorii şi necroză portală şi periportală
- markeri de replicare activă (Ag HBe±, ADN)
- 50% - Ag HBe dispare, cu apariţia Ac anti HBe

Reactivarea unei infecţii cronice

- reapariţia Ag HBe
- ADN-VHB, Ig M anti HBc redevin detectabili

24
 Evoluţia infecţiei cu VHB
• Vindecare completă = ALAT normal, Ag HBs dispare

• Insuficienţă hepatică acută

• Viremie persistentă asimptomatică

• Purtător cronic sănătos de Ag HBs (cu genom latent –

prin reactivare duce la viremie persistentă asimptomatică
sau HC)

• HC, CH, carcinom hepatocelular

25
 Posibilităţi terapeutice
Obiective
- supresie virală (negativare Ag HBe şi ADN-VHB)
- clearance-ul Ag HBs
- rezoluţia inflamaţiei hepatice
- prevenirea CHC
• Interferonul-alfa
• Interferonul pegilat
- 180 micrograme/săpt. 48 săpt. (Ag HBe - )
- 180 micrograme/săpt. 24 săpt. (Ag HBe + )
- efecte adverse
- generale: febră, astenie, mioartralgii, scădere în G,
dispepsie, alopecie, dermatite, reacţii alergice
- psihiatrice: depresie, anxietate, dificultăţi de concentrare,
tulburări de somn, confuzie
- neurologice: vertij, tinitus, modificări ale acuităţii vizuale
- hematologice: citopenii
- imunologice: hipo/hipertiroidie, DZ, anemie hemolitică,
trombocitopenie autoimună, manifestări LES-like
- alte: creşteri ale enzimelor hepatice, aritmii, IRenală
• Lamivudina (100 mg/zi, 1 – 3 ani): rezistenţa!!!
• Alte: Adefovir dipivoxil, Entecavir, Emtricitabină
26
 Profilaxia hepatitei B
• Vaccin recombinant

Primovaccinare Rapel Obs.

0 – 1 – 6 luni când titrul Ac Schema uzuală

antiHBS<10 UI/l (la (titru înalt de Ac)
intervale > 5 ani)
0 – 1 – 2 luni La 12 luni Protecţie mai rapidă

0 – 7 – 21 zile La 12 luni de la Situaţii excepţionale

prima doză (cu risc imediat)

27
 Profilaxia hepatitei B (AES)
1. Întreruperea îngrijirii (securitatea pacientului)
2. Anunţare responsabil AES/spital apropiat
3. Îngrijirea de urgenţă
– Expunere cutanată: spălare cu apă şi săpun,
clătire, antiseptic local (5 min)
– Expunere percutană: spălare cu apă şi săpun,
clătire, antiseptic local (5 min); se interzice
sângerarea!!!
– Expunere mucoasă: spălare abundentă cu ser
fiziologic sau apă (5 min)

28
 Profilaxia hepatitei B (AES)
Pacient sursă VHB pozitiv / necunoscut
- accidentatul vaccinat complet: titrarea
Ac anti HBs (urgenţă)
- nevaccinat / vaccinat incomplet / imposibilitatea
titrării Ac: Ig specifice antiHBs + vaccin
- titru protector: se întrerupe vaccinarea
- titru neprotector: 0 – 1 – 2 – 12 luni

Pacientul sursă VHB negativ

- vaccinare 0 – 1 – 6 luni
- titrare Ac antiHBs

29
 HEPATITA ACUTĂ VIRALĂ C

• 170 mil. persoane infectate

• 20% din hepatitele acute
• 70% din HC
• 1989: Choo (VHC) Fam. Flaviviridae
6 genotipuri
> 50 serotipuri

30
VHC

31
 Patogenie
• RI umoral
- ineficienţa Ac de a elimina VHC prin rata mare a
mutaţiilor în regiunile cu variabilitate mare (E1 şi E2)
• RI celular
- depinde de răspunsul LTh1 şi LTh2

→ infecţie acută = răspuns LTh1

(evoluţie autolimitantă) (secretă IL-2 şi
IFNgama: generarea de LTc CD8+ şi
celule NK)

→ infecţie cronică = răspuns LTh2

(secretă IL-4 şi -10: stimulează producţia
de Ac şi inhibă răspunsul LTh1)
32
 Clinica

• Incubaţia 6 – 8săpt.
• 5% - forme simptomatice
• Nu se poate diferenţia clinic de alte hepatite
• Formele icterice rare – 10%
• Majoritatea formelor de boală sunt subclinice, minore
• Rar apar forme fulminante
• Consecinţe: nivel înalt de cronicizare

33
 Manifestări extrahepatice
Implicarea VHC Implicarea VHC Implicarea VHC
certă probabilă posibilă
Crioglobulinemii mixte Distiroidii autoimune Urticarie
GN membrano-proliferative DZ Eritem nodos
Sialadenita LMNH Dermatomiozită
Porfiria cutanată tardivă Neuropatii periferice Polimiozită
Lichen plan PAR
PAN Sdr. Behcet
Sdr. antifosfolipide Purpura
trombocitopenică
Ulcer cornean
Uveite
Artralgii
Artrite
34
 Clinica crioglobulinemiilor
Dermatologic Purpura vasculară
Sdr. Raynaud
Ulcere gambiere
Urticarie

Renal GN membrano-proliferativă

Reumatologic Poliartrite
Mioartralgii
Neurologic Polineuropatie senzitivă, Nevrite
Deficite focale, Epilepsie
Digestiv Dureri abdominale
Cardiac CI
Pericardită
Sdr. sicca Xeroftalmie, Xerostomie

Manifestări generale Astenie

35
 Diagnostic serologic
ELISA (enzyme linked immunosorbent assays) – depistare
RIBA (recombinant immunoblot assays) – confirmare

Ac detectabili la 1-3 luni de

generaţia I Ag c100-3 la debut, 15-22 săpt. de la
expunere

Ac detectabili mai precoce

generaţia II Ag c100-3, c22-3, c33c cu 30-90 zile

Seroconversie mai precoce

generaţia III Ag c100-3, c22-3, c33c, NS5 la 4 -10 săpt după infecţie

36
 Diagnostic virusologic
• PCR cantitativ şi calitativ
• Indicaţii
- serologie VHC discordantă
- serologie VHC pozitivă cu ALAT normale
ALAT crescut de altă cauză
- serologie negativă
- hepatită acută (anterior seronegativă)
- hepatită fulminantă
- hepatită cronică
- manifestări extrahepatice
- contaminare accidentală
- imunodeprimaţi
- copii din mame VHC pozitive
- transplant hepatic
- monitorizare terapeutică
37
 Evoluţia markerilor serologici şi virusologici

• ARN-VHC şi  ALAT – la aprox. 50 zile după expunere

• ELISA gIII se pozitivează

- 60% - odată cu creşterea ALAT
- 90% - în momentul vârfului ALAT

• Sensibilitate perfectă a ELISA la 2 luni după prima

 ALAT

• Dezvoltarea HC indicată de persistenţa viremiei şi de

fluctuaţiile ALAT
38
Diagnosticul hepatitei acute VHC

Fereastră imunologică de 30 – 90 zile (1 – 3 luni)

Incubaţia de 10 – 40 zile (2 – 6 săpt.)

• Ag VHC
• ARN-VHC

39
 Istoria naturală a infecţiei VHC
• 85% persoane infectate – hepatită cronică
• 30% HC – CH (în 20 ani)
• 4% CH - CHC

Factori de prognostic nefavorabil

- consumul de alcool
- sex masculin
- vârsta > 40 ani în momentul infecţiei
- co-infecţie VHB, HIV

40
 Tratamentul hepatitei acute VHC

• Peginterferon, IFN

• Pacienţii simptomatici au o mai mare

probabilitate de a se debarasa spontan de virus
în cursul următoarelor 4 luni; se recomandă
amânarea terapiei până la 4 luni de la debutul
simptomelor

41
 HEPATITA CRONICĂ CU VHC

Contraindicaţiile tratamentului
- sarcina Citokine
- afecţiuni cardiace şi renale severe - interferon-alfa
- afecţiuni hepatice decompensate - peginterferon-alfa
+
- disfuncţii SNC
Analog nucleozidic
- hepatita autoimună - ribavirina
- anemii severe
- leucopenia < 1500/mmc, PN <750/mmc
- trombocitopenia < 50 000/mmc
Indicaţii de tratament - criterii
- virusologic (ARN-VHC)
- biochimic (ALAT)
- histologic (PBH)
- absenţa contraindicaţiilor
42
 Transmiterea VHC şi riscul AES
Droguri iv
Transfuzii
Transplant
Intervenţii terapeutice (echipamente contaminate)
Ocupaţional (ace)
Vertical
Sexual

Prevalenţa infecţiei cu VHC printre stomatologi, chirurgi şi alte cadre

medicale este asemănătoare cu cea întâlnită în populaţia generală: 3%

Cadrele medicale expuse percutan la sânge infectat cu VHC au avut o rata

scăzută de seroconversie (medie 1,8%) 43
 HEPATITA VIRALĂ B+D

• 1977 – virusul D
• Virus ARN defectiv: are nevoie de Ag HBs
pentru încapsularea genomului
• Transmitere percutană
(transmitere sexuală sau verticală – rare)

44
d antigen HBsAg

RNA
VHD – schematic şi microscopie electronică 45
 Clinica infecţiei B+D
Coinfecţie B+D
- hepatită autolimitantă,
posibil mai severă
Suprainfecţie B cu D
- incubaţie 6-12 săpt.
- incubaţie 2-6 săpt.
- risc de formă fulminantă
- dezvoltă HC B+D cu
(10% - comparativ VHB =
progresie spre CH (75% -
1‰)
comparativ cu VHB =
30%)

46
 Evoluţia markerilor serologici

Coinfecţia B+D
- Ig M şi Ig G antiVHD Suprainfecţia B cu D
prezenţi concomitent,
- Ag HBs scade odată cu
apoi dispar după
apariţia Ag HD
vindecarea infecţiei
- Ag HD şi ARN-VHD
- Ag HD prezent la ¼
rămân detectabile
cazuri şi dispare odată cu
(majoritatea dezvoltă
Ag HBs
infecţie cronică)
- Ig M şi Ig G anti-VHD
Ag HD (delta) detectaţi toată viaţa
Ac anti-VHD Ig M, Ig G
47
80
70
simptome
60
icter
50
Anti HBc-IgG
40 ALAT
30
20 Anti HBc-IgM
10 Anti HD-IgM
0
0 2 4 6 7 8 10 12 18 24 26 28 32

Ag HBs săptămâni
după expunere
Ag HD

ARN-HDV

MARKERI SEROLOGICI ÎN COINFECŢIA HBV-HDV 48

80

Ag HBs
70

60

50
Anti HBc-IgG
40

Anti HD-IgG
30

20
ALAT Anti HD-IgM
10

0 2 3 4 6 8 10 12 24 32
Ag HD
săptămâni
după
expunere

ARN-HDV

MARKERI SEROLOGICI ÎN SUPRAINFECŢIA HBV-HDV 49

( EVOLUŢIE ACUTĂ )
 Ag HBs
70
Anti HBc-IgG
60

50

40
Anti HD
30

ALAT
20

10

0 2 3 4 6 8 10 12 24 32

Săptămâni după expunere

Ag HD

ARN-HDV

MARKERI SEROLOGICI ÎN SUPRAINFECŢIA 50

HDV-HBV (EVOLUŢIE CRONICĂ)