Studiul placebo-controlat in cazul pacientilor cu hipertensiune arteriala

Scopul exprimat al cercetării medicale exercitată asupra fiinţei umane este ameliorarea
diagnosticului şi a procedurilor profilactice şi terapeutice cu descifrarea şi înţelegerea
etiologiei şi patologiei bolilor.
Cercetarea pe subiecti umani se practica de mai bine de un secol in intreaga lume, generand
numeroase beneficii atat stiintei si progresului ei cat si umanitatii. Medicamentele (antibiotice,
vaccinuri) reprezinta unul din factorii majori ce au dus la dezvoltarea medicinei si la tratarea intregii
populatii.
Exista insa numeroase cai prin care se pot aduce prejudicii voluntarilor. Istoria cercetarii pe
subiecti umani este puternic marcata de descoperirea experimentelor medicale de catre medicii
nazisti, fapt ce a dus la intrarea in vigoare Codul de la Nuremberg 1947 cat si de experimentele
Tuskegee si studiul Willowbrock din SUA in urma carora s-a Raportul Belmont 1979.
In ziua de azi, cercetarea pe subiecti umani trebuie sa fie in concordanta cu toate principiile etice
regasite in „Declaratia pentru drepturile omului“ de la Helsinki: principiul respectului, al justitiei,
binefacerea, autonomia, non-vatamarea, echitabilitatea.
“Este de datoria medicului implicat în cercetarea medicală să protejeze viaţa, sănătatea,
intimitatea şi demnitatea subiectului uman.” (Declaratia de la Helsinki, pct. 10)
Respectarea normelor etice mentionate este confirmata prin dosarul proiectului, ce trebuie sa
contina aprobarea a Comisiei nationale de etica, o copie a formularului de acord informat si o
autorizare de colectare si protectie a datelor personale de la autoritatea competenta. (166)
Persoanele implicate in cercetare sunt: investigatorul- medicul responsabil de studiul desfasurat
in-trun centru, subiectul- persoana ce participa in mod voluntar intr-un studiu si sponsorul- o
persoana sau o institutie ce conduce si/sau finanteaza studiul.
Primul aspect legat de protocolul unui studiu tine de echitabilitatea recrutarii participantilor si de
criteriile de includere si excludere ce variaza in functie de proiect. Alegerea subiectilor se face
conform celor doua nivele ale principiului justitiei: social si individual.
In scopul dovedirii participarii voluntare este necesar consimtamantul informat. Subiectii trebuie
corect si clar informati asupra scopului, duratei studiului, procedurile ce vor fi efectuate, eventualele
efecte adverse si riscuri, protectia datelor persoanle cat si posibilitatea de a refuza participarea sau
de a iesi prematur fara nicio repercusiune!! Este foarte important ca participantii sa fie competenti
mentali pentru a intelege detaliile prezentate.
Confidentialitatea asigura protectia datelor peroanle si caracterul privat al informatiilor ce pot
duce la identificarea subiectilor. Pe parcurul cercetarii, nerespectarea acestui principiu poate aparea:
in timpul colectarii datelor, interpretarii si pastrarii lor. Printre formele de utilizare inadecvata a
datelor personale se numara: mission creep si dual use. 162 163 In cazul in care nu se poate garanta
confidentialitatea informatiilor obtinute, participantii trebuie de la inceput instiintati. (A.L: Nolen; J.
Vander Putten, 2007, p. 401-407)
Evaluarea riscuri-beneficii se raporteaza la intreaga comunitate si la sistemul de sanatate.
Riscurile ce pot surveni constau atat in afectarea fizica cat si psihica, sociala, economica.
Beneficiile directe pentru subiect (preventive, diagnostice si terapeutice) trebuie diferentiate de
beneficiile aduse ulterior societatii sau pentru stiinta. Pentru a minimiza exploatarea, fiecare
participant va beneficia in mod egal de cele mai bune metode de diagnosticare si tratament. Orice
metoda de plata nu e considerata beneficiu.
In cazul in care cercetatorul considera ca efectuarea studiul clinic ar putea compromite starea de
sanatate a participantului, el are dreptul de a intrerupe programul de cercetare fara obligativitatea de
a-l continua.
 Persoanelor vulnerabile, incapabile de a-si proteja propriile interese (minori, femei gravide, status
socioeconomic scazut, persoane cu afectiuni psihice, detinuti) li se va acorda o protectie speciala
fata de riscurile cercetarii.
La finalul studiului, fiecarui participant trebuie sa i se asigure sau sa nu i se refuze( Declaratia de
la Helsinki pct. 30) accesul la cele mai bune metode de profilaxie, diganostic si tratament
determinate in urma cercetarii.
Indifferent de caracter, negativ sau pozitiv, rezultatele studiului trebuie facute public prin
intermediul publicatiilor, al prezentarilor publice.
Exista doua probleme majore ale activitatii de cercetare ce nu sunt etice: abaterile grave de la buna
conduita in cercetare (Gligorov, 2015b) cum ar fi plagiatul si autoplagiatul, falsificarea, fabricarea
unor date din nimic, inselarea prin torturarea datelor si autoratul (Gligorov 2015b) -autoratul de
onoare, cadou, fantoma sau de prestigiu. 165 165 cercetarea biomedicala si etica cercetarii tudor
stefan rotaru, cristina gavrilovivi
Placebo este un termen ce defineste substantele inerte care inlocuiesc pe substantele farmaceutice
active si se bazaeaza pe controlul efectelor psihologice induse de medicatie. Utilizate in nenumarate
studii clinice, substantele placebo obiectiveaza eficienta absoluta si efectele adverse ale
tratamentului.
Hipertensiunea arteriala pulmonara este o boala rara cu caracter progresiv si cu o etiologie
incomplet cunoscuta, in care presiunea arteriala pulmonara cat si rezistenta vasculara pulmonara se
maresc determinand in final insuficienta cardiaca dreapta si exitus. pag 1 pah diagnosis and
evidence based treatment wiley
In Europa, incidenta bolii este de numai 15-25 de persoane raportate la 1 milion iar in Romania
exista aproximativ 500 de persoane diagnosticate.
Simptomatologia nu este specifica si cuprinde: stare de oboseala, de slabiciune, dispnee, angina
sau sincopa, uneori tuse seaca. In cazul unei suspiciuni de HTP, este necesara instituirea unui
algoritm de diagnostic (examen ecografic, radiologic, electrocardiografic) si a elaborarii unui plan
de tratament eficient- de electie, beta-blocante de calciu, inhibitori de fosfodiesteraza V, antagonisti
de receptori de endotelina, a oxidului nitric. pag 51, 61 romanina journal of cardiology vol 26, no 1,
2016
Desi metodele terapeutice au progresat, rezultatele inca nu sunt favorabile, boala avand un grad
ridicat de morbiditate. Astfel s-au realizat mai multe studii clinice randomizate controlate in care s-
a comparat efectul Sidenafilului versus placebo la pacientii cu HTPA.
Sidenafil inhiba selectiv fosodiasteraza-5 specifica guanozid monofosfatului ciclic, cu functia de
a degrada GMPc. Ca efect, are loc vasodilatie prin cresterea activitatii GPc din musculatura neteda
a peretilor vasculari.
Pentru a demonstra eficacitatea sidenafilului, s-a efectuat un studiu randomizat, dublu-orb,
placebo controlat la 278 de subiecti umani (68 barbati si 209 femei) cu varsta medie de 49 ani,
diagnosticati cu hipertensiune pulmonara primara, ascotiata cu boli ale test conj si secundara trat
chirurgical de reparare a lez cardiace congenitale. Cea mai mare parte a subiectilor s-a incadrat in
clasa functionala OMS II sau III iar testul distantei parcurse prin mers timp de 6 minute a inregistrat
valori intre 100-450 m.
In urma randomizarii, s-au format 4 grupe la care se va administra: placebo, sildenafil 20mg,
sildenafil 40 mg si sildenafil 80 mg de 3x/zi. S-au asociat si antigoagulante, blocanti ai calciului,
diuretice, digoxina si oxygen. Au fast eliminati participantii ce urmau initial un treatment cu
bosentan datorita ratei de esec. Dupa 4 saptamani au fost evidentiate imbunatatiri ale rezultatelor
testului distatei parcurse prin mers in 6 min, iar dupa 12 saptamni valorile au crescut semnificativ
fata de cele initale (45m, 46m, 59m), insa numai la grupurile ce au urmat tratament cu sidenalfil
fara sa fie observate diferente majore intre efectele celor 3 doze.
La 28%, 36% si 42% din pacientii tratati cu sildenafil timp de 12 saptamani s-a observant o
imbunatatire de o clasa functionala OMS comparativ cu 7% dintre cei tratati cu placebo.
Totodata, s-au remarcat reduceri importante ale tensiunii arteriale medii (-2,7mmHG, -3mmHG,
-5,1mmHG) si a rezistentei vasculare pulmonare (-178dyne.sec/cm2, -195 dyne.sec/cm2,
-320dyne.sec/cm2) la participantii supusi tratamentului cu sidenafil.
In ceea ce priveste reactiile adverse, 207 pacienti cu HTP au fost randomizati intr-un studiu pivot
controlat placebo si tratai cu Revatio 20mg, 40mg sau 80mg de 3 ori pe zi iar 70 au fost randomizati
pentru administrare de placebo pe parcursul a 12 saptamani. La subectii tratati cu Revatio, datorita
reactiilor adverese, frecventa globala de interupere a tratamentului a fost de 2,9%, 3%, 8,5% iar la
cei tratati cu placebo de 2,9%.259 din acesti participanti au fost recrutati si intr-un studiu de
extensie in care doza indicata de Revatio a fost marita de 4 ori la 80 mg de revatio de 3 ori pe zi.
Dupa 3 ani 87% din 183 de bolnavi inca urmau aceeasi doza.
Totodata, alt studiu placebo controlat a utilizat Revatio ca adjuvant la epoprostenol iv astfel: 134
subiecti au urmat tratamentul cu Revatio 20mg, 40 mg sau 80 mg de 3 ori pe zi si epoprostenol iar
la 131 li s-a administrat placebo si epoprostenol. Dupa 16 saptamani, frecventa globala de
intrerupere a medicatiei la grupul tratat cu sildenafil si epoprostenol a fort de 5,2% in comparatie cu
10,7% la grupul caruia i s-a administrat placebo si epoprostenol. Reactiile adverse deja cunoscute
precum cefaleea, extremitati dureroase, edemul au fost mai des observate la subectii tratati cu
sildenafil si epoprostenol decat la cei cu place si epoprostenol. In acelasi timp, au aparut si reactii
adverse noi la primul grup ce au cuprins: congestie nazala, xerostomie, transpiratii nocturne, vedere
neclara. 242 din participantii acestui studiu au fost inclusi si intr.un studiu de extensie unde li s-a
administrat sildenafil 80 mg de 3 ori pe zi. Dupa 3 ani, 68% din 133 de subiecti inca urmau aceeasi
schema de tratament.
Cumuland datele celor 2 studii placebo controlate, severitatea reactiilor adverse a fost usoara
pana la moderata. In principal, efectele adverse sunt legate de vasodilatatie: cefalee, flushing,
epistaxis. pag 72, 53, 54 ema.europa. eu
Asadar, sildenafil a dus la o imbunatatie a simptomatologiei, tolérante la efort, a hemodinamicii
putand fi folosit in conditii de siguranta ca tratament primar sau adjuvant. (72 romanian journal of
cardiology vol 26, no 1, 2016)