Slide 5

FOLICULOGENEZA
Etapa preantrala (cca 290 zile sau 10 cicluri menstruale): din masa foliculara este selectionata o cohorta
(aproximativ 1000 la fiecare ciclu) de foliculi primordiali care incep sa se dezvolte si sa creasca.
a. Transformarea foliculului primordial in folicul primar: celulele foliculare (plate) se transforma in celule
granuloase (cuboidale) si prolifereaza pentru a produce un epiteliu pluristratificat aflat pe o membrana bazala
ce il separa de ovocit; apare zona pellucida, un strat de glicoproteine care separa ovocitul de celulele
granuloase.
b. Transformare in folicul secundar: Ovocitul continua sa creasca; celulele granuloasei se pluristratifica in
continuare; celulele tecii foliculare se organizeaza intr-un strat intern de celule secretoare steroidiene - teaca
interna si un strat extern de tesut conjunctiv ce contine celule asemanatoare fibroblastelor- teaca externa
Etapa antrala: (cca 60 zile, 2 cicluri menstruale). Granuloasa se dezvolta in continuare; incepe sa apara un
spatiu plin cu lichid – antrum folicular. Celulele granuloase secreta estrogeni (sub aceasta influenta
gonadotropinica lichidul se mareste impingand ovocitul si celulele granuloasei inconjuratoare periferic; celulele
granuloase care raman intacte si inconjoara ovocitul formeaza cumulusul oofor; sub influente hormonale (FSH)
se prodce selectarea foliculului dominant. Selectia folicululi dominant are loc in faza luteala a ciclului precedent
si dureaza cca 20 zile
OVULATIA consta in expulzia ovocitului (impreuna cu cumulusul oofor) prin bresa formata la nivelul peretelui
folicular. Din punct de vedere temporal acest fenomen are loc la 24-36 ore dupa varful de LH, in ziua 14/15 a
ciclului menstrual cu aproximatie.
Preovulator varful de LH pe langa altele determina: finalizarea primei diviziuni meiotice a ovocitului primar
(maturation promoting factor) cu formarea a 2 celule fiice de dimensiuni inegale fiecare cu cate 23 de
cromozomi si 2NADN, o celulala fiica - ovocitul secundar ce primeste majoritatea citoplasmei, cealalta - primul
globul polar ce nu primeste deloc;
b.intrarea ovocitului secundar in metafaza celei de-a doua diviziuni meiotice unde va stagna pana la
fecundatie; aparitia receptorilor si stimularea producerii de progesteron de catre celulele granuloase ale
folicululi dominant = luteinizare, progesteron care va creste activitatea enzimelor proteolitice (determinarea
rupturii foliculare);

Slide 12
Foliculii primordiali
 unitățile reproductive fundamentale care cuprind ovocitele blocate in profaza meiozei.
 sunt compusi dintr-un ovocit primar înconjurat de un singur strat de celule granuloase scuamoase și o
membrană bazală.
 nu au aport de vascularizatie.
 se dezvoltă între a șasea și a noua lună de gestație
 furnizeaza resursa completă de foliculi ovarieni.
 inițierea creșterii foliculare începe cu tranzitia foliculului inițial latent catre faza de creștere.
- Mecanismele exacte care controlează recrutarea inițială a foliculului primordial sunt in investigare  Se
sugerează că „piscina” de foliculi blocati se afla sub controlul inhibitorilor tonici. Astfel, primul proces de
recrutare induce creșterea anumitor foliculi primordiali; alti foliculi vecini rămân în starea blocata pentru mai
multe luni sau ani.
- Se crede că recrutarea acestor foliculi reprezinta un proces continuu care începe odată cu formarea grupului
de foliculi germinali și se termină cu epuizarea foliculară. Acest proces complex este gonadotropin
independent.
Există un numar finit de celule germinale și fiecare recrutare ulterioara epuizează bazinul de foliculi germinali.
Orice anomalie care modifică numărul de celulele germinale sau accelereaza recrutarea ar putea conduce
probabil la epuizarea foliculară ovariană precoce și, prin urmare, insuficiența ovariana precoce.

• Dezvoltarea foliculului primar este prima etapă a cresterii foliculare. Foliculii primari diferă de foliculii
primordiali în mai multe moduri:
- Ovocitele încep să crească. Pe măsură ce cresc, se formează zona pellucida (strat gros de glicoproteina care
este in principal sintetizată de ovocite ce inconjoara complet ovocitul și formează o barieră între ovocite și
stratul de celule granuloase). Are rol in mai multe functii biologice esențiale pentru protejarea ovocitelor și a
concepției.
- celulele granuloase suferă o schimbare morfologică de la scuamoase la cuboidale.
- Această etapă de dezvoltare poate dura 150 de zile.

• Progresia la un folicul secundar include:

- obținerea unei creșteri maxime a ovocitelor (120 μm în diametru),
- proliferarea celulelor granuloase și achiziționarea de celule tecale.
- Odata cu dezvoltarea celulelor tecale, acesti foliculi câștigă un aport vascular independent, deși stratul de
celule granuloase rămâne avascular.
- celulele granuloase din foliculul secundar dezvoltă receptori pentru FSH, estrogen, și androgeni.
- Această fază de dezvoltare foliculară poate dura până la 120 de zile, probabil din cauza cresterii timpului de
dublare a celulelor granuloase (> 250 ore).

• Dezvoltarea foliculară ulterioară conduce la foliculului terțiar sau la faza antrală precoce:
- Această fază se caracterizează prin formarea antrumului sau a unei cavitati în folicul. Lichidul antral conține
steroizi, proteine, electroliți, proteoglicani și un ultrafiltrat care se formează de la difuzia prin membrana bazală.
- Are loc o diferențiere suplimentară a celulei tecale. Subpopulatii de celule interstițiale tecale formeaza teaca
interna, dobândesc receptori pentru LH și sunt capabili de steroidogeneză.
- Celulele granuloase incep sa diferentieze in straturi celulare distincte. Începând de la membrana bazală,
celulele pot fi stratificate în membrană, straturile periantrale, cumulus oophorus și corona radiata.
- Creșterea foliculară în faza antrala preoce are loc într-un ritm lent și constant. Foliculul atinge un diametru de
400 μm. Mitoza celulelor granuloase stimulată de FSH este principalul contribuitor la creștere în acest stadiu.
- Pana in acest punct, creșterea foliculară și supraviețuirea sunt în mare măsură independente de gonadotropi.
In aceasta faza de dezvoltare foliculara FSH este esential pentru crestere și supraviețuire. Dacă FSH nu
salvează acesti foliculi, ei se vor pierde prin atresie.

- Faza de crestere antrala a dezvoltarii foliculare se caracterizează prin:

 creșterea rapidă a foliculului (1-2 mm / zi) și este gonadotropin-dependenta. Ca răspuns la FSH, folicul
antral crește rapid pana la un diametru de 20 mm, în primul rând ca urmare a acumulării lichidul antral.
 Teaca interna continuă să se diferențieze in celule interstițiale care produc cantități crescute de
androstendion, ce va fi aromatizat in estrona.
 Straturile de celule granuloase continua să se diferențieze unul de celălalt. Prin acțiunea FSH, membrana
bazala dobândește receptori LH. Acest lucru diferă de stratul cumulus, care pierde receptorii pentru LH.
• Progresul final catre un folicul graafian matur este reprezentat de un proces de selecție care în majoritatea
cazurilor generează un singur folicul dominant destinat ovulației.
- Procesul de selecție începe de fapt la mijlocul fazei luteale a ciclului anterior:
- Creșterea nivelului de estrogen generată de foliculul preovulator amplifică activitatea FSH în folicul în timp ce
exercită un feedback negativ asupra eliberării hipofizare de FSH.
- Scăderea eliberării pituitare de FSH are drept rezultat retragerea suportului gonadotropilor pentru foliculii
antrali mai mici, promovând atrezia lor.
- Foliculul dominant continuă să crească, in ciuda scăderii nivelurilor FSH-ului, prin acumularea unei mase mai
mari de celule granuloase cu mai mulți receptori FSH.
- Vascularizatia crescuta a celulelor tecale permit livrarea preferențială a FSH catre foliculul dominant în ciuda
nivelurilor scăzute de FSH.
- Nivelurile crescute de estrogen la nivelul foliculului facilitează castigul receptorilor LH indus de FSH la nivelul
celulelor granuloase, care permit foliculului să răspundă la peak-ul ovulator de LH.
- Fără estrogen, receptorii LH nu se dezvoltă pe celulele granuloase. Generarea peak-ului de LH este absolut
necesară pentru ovulație și maturarea ovocitelor. Producția amplificată de LH mediociclic se datorează unei
creșteri a sensibilității pituitare la GnRH. Sensibilizarea este mediată de efectul feedback-ului pozitiv asupra
creșterii exponențiale a estrogenului și posibil a inhibinei A.
 Această creștere are ca rezultat reluarea meiozei I în ovocite cu eliberarea unui corp polar chiar înainte de
ovulație.
- Dovezile sugerează că membrana celulelor granuloase secretă un inhibitor al maturarii ovocitelor (OMI), care
interacționează cu cumulusul pentru a bloca progresia meiozei în timpul foliculogenezei. Este o teorie precum
că OMI isi exercită influenta inhibitoare prin stimularea cumulusului pentru a-si crește producția de cAMP, care
difuzează în ovocite și oprește maturarea meiotică.
- Creșterea LH depășește arestarea meiozei prin inhibarea secreției OMI; scăzând astfel nivelurile de AMP și
creșterea calciului intracelular, permițând reluarea meiozei .

Slide 13
- Secreția FSH este suprimată de feedback-ul negativ al hormonilor ovarieni estradiol, inhibina și progesteron
în fazei luteale timpurii și intermediare.
- Declinul accentuat al acestor hormoni asupra regresiei corpului luteal în timpul faza luteală târzie abolesc
acest feedback negativ  Acest lucru permite o secreție crescută de FSH chiar înaintea și în timpul
menstruației. Această creștere inițială a FSH este esențială pentru recrutarea și creșterea foliculului, dar și
pentru steroidogeneza.
- Odata cu creșterea continuă a foliculului, factorii autocrini si paracrinici produși la nivelul foliculului mențin
sensibilitatea foliculară la FSH.
- Acțiunea continuă și combinată a FSH și activinei conduce la apariția receptorilor LH pe celulele granuloase,
o condiție necesara pentru ovulația și luteinizarea ulterioara.
- Ovulația este declanșată de creșterea rapidă a nivelurilor circulante de estradiol  Răspunsul de feed-back
pozitiv la nivelul hipofizei anterioare și, eventual, la hipotalamus rezultă în creșterea mediociclica a LH
necesară pentru expulzarea ovulului și formarea corpului luteal.
- Apare o creștere a nivelului de progesteron dupa ovulație, împreună cu o a doua creștere a nivelului de
estradiol, produse in faza luteală cu o durata de 14 zile caracterizată prin niveluri scăzute de FSH și LH.
- Disparitia corpului luteal, concomitent cu o scădere a hormonilor (progesteron, estradiol, și nivelurile de
inhibina A) permite FSH să crească din nou spre la sfârșitul fazei luteale, inițiind un nou ciclu.
- În cazul aparitiei sarcinii prin implantarea unui blastocist integritatea structurală și funcționala (adică producția
de progesteron și estradiol) a corpului luteal este mentinuta prin hCG secretat de trofoblast. HCG acționează
ca un omolog al LH la nivelul corpului luteal.
- În plus față de FSH și LH, factorii locali (activina, inhibina) reglează dezvoltarea foliculară și steroidogeneza.
- În faza foliculară timpurie, activina produsa de celulele granuloase ale foliculului imatur sporesc actiunea FSH
asupra activității aromatazei și formării receptorilor FSH și LH în acelasi timp cu suprimarea formării de steroizi
C19 în celulele tecale.
- În faza foliculară târzie, creșterea producției de inhibina de către celulele granuloase și a activinei scăzute
promovează sinteza steroizilor C19 în celulele tecale ca răspuns la LH și la factorii de creștere locală și
citokine; acest lucru asigură cantități mai mari de androstendion, precursor pentru producerea de estrona și, în
cele din urmă, de estradiol în celulele granuloase.
 În concluzie, ovulația este sub controlul substanțelor ce functioneaza ca hormoni clasici (adică, FSH, LH,
estradiol și inhibina), care transmit mesaje între ovar și axa hipotalamo-pituitară și al factorilor paracrini și
autocrini cum ar fi inhibina și activina, care coordonează activitățile secvențiale din cadrul foliculului destinat
ovulației.
-Relația de feedback negativ între produsii de secretie ai corpului luteal (adică estradiol, progesteron, și
inhibina) și FSH are ca rezultat creșterea esentiala inițială a FSH imediat înainte și în timpul menstruației, iar
relația de feedback pozitiv între estradiol și LH este responsabila de stimulul ovulator.

Axa hipotalamo-hipofizara
- GnRH este inițiatorul principal al reproducerii  frecventa pulsatorie a secreției de GnRH reglează sinteza
celulelor gonadotrope și secreția gonadotropilor pituitari.
- În timpul fazei foliculo-luteale tarzii, eliberarea pulsatilă lentă de GnRH la fiecare 90 la 120 minute -
favorizează secreția de FSH foliculul ovarian maturizat secretă estradiol (ca răspuns la FSH).
- Estradiolul este implicat:
într-o ansa de feedback negativ inhiband eliberarea FSH prin scăderea indirectă a producției de GnRH prin:
- efect direct asupra glandei pituitare.
- neuroni ai acidului gama-aminobutiric,
într-o buclă de feedback pozitiv care crește frecvența pulsurilor GnRH la fiecare 60 de minute în timpul fazei
foliculare  acționează direct asupra secreției hipofizare de LH.
Nu există nicio modificare ulterioară a pulsatilității GnRH din acest punct al ciclului; totuși, estradiolul și alți
factori de reglare cresc sensibilitatea pituitara la GnRH  determină o creștere rapidă a producției de LH –
peak-ul de LH - care stimulează ovulația.
După ovulație, foliculul rupt (corpul luteal) secretă progesteron.
Progesteronul este implicat într-o buclă de feedback negativ:
 indirect, prin creșterea activitatii opioide endogene
 direct printr-o reducere în pulsatilitatea GnRH la fiecare 3 până la 5 ore Acest lucru favorizează sinteza
de FSH în timpul tranziției luteale-foliculare.
Cand nivelurile de progesteron scad din nou, pulsatilitatea GnRH creste, favorizand eliberarea FSH.

Rolul hipofizei
- Celulele gonadotrope se găsesc în adenohipofiză și se reprezinta aproximativ 10% din celulele glandei
pituitare. Aceste celule sintetizează și secretă FSH și LH.
- Sinteza FSH și LH are loc, in principal, în aceeași celulă, desi modelele lor de secreție diferă:
 Secreția FSH este strâns legata de expresia subunității beta a FSH. Aceasta sugerează că există o
depozitare minimă a FSH la nivelul celulelor gonadotrope și ca majoritatea secreției urmează mai mult de o
cale constitutivă.
 In contrast de secreția de LH, care initial este stocat în organocite și apoi eliberat in functie declanșatorul
adecvat (cale de reglare).
- Expresia genică diferită care conduce la producerea și eliberarea de gonadotropi de către celulele hipofizare
este influențată de GnRH și hormonii ovarieni prin buclele de feedback  modificarea pulsatilitatii hipotalamice
a GnRH de catre steroizii ovarieni controlează producția de gonadotropi hipofizari.
O rețea intrahipofizară implică mai mulți factori care joacă un rol în reglarea sintezei și secreției de
gonadotropi: celulele gonadotrope produc și secretă peptide care apartin familiei factorului de creștere de
transformare(TGF).
Activina este o proteina regulatoare locală implicată în controlul funcției celulelor gonadotrope. Pulsurile lente
de GnRH sporesc sinteza activinei, care ulterior va crește transcripția FSHului.
Folistatina, alta proteina TGF se leagă de activina este stimulată de pulsurile rapide de GnRH. Acest lucru
scade biodisponibilitatea activinei, în consecință reducand sinteza de FSH.
În plus față de acesti factori locali, factorii de creștere de transformare ovarieni, cum ar fi inhibina modulează
de asemenea expresia gonadotropinelor.

Rolul ovarului
- Ovarul este implicat in reglarea ciclului menstrual via feedback-ul steroizilor in reglarea secreției de
gonadotropi. În plus, ovarul conține o rețea intraovariană care implică factori sintetizati la nivel local și care au
un rol paracrin și autocrin în modularea activității celulelor gonadotrope. Mai mult, acești factori asista
coordonarea dezvoltarii foliculare, steroidogeneza și ovulația.
- Ciclul menstrual ovarian include o fază foliculară și o o fază luteală.
1. Faza foliculară este caracterizată prin creșterea foliculului dominant și ovulația; de obicei durează de la 10
la 14 zile. Cu toate acestea, această fază are o durată variabilă și cel mai adesea contribuie la variabilitatea
lungimii ciclului menstrual la femeile de varsta reproductiva.
2. Faza luteală începe după ovulație și este perioada când ovarul secretă hormoni esențiali pentru implantarea
produsului de conceptie. Această fază este relativ constanta si, in medie, dureaza 14 zile (cu un interval de 12-
15 zile).
- Chiar înainte de ovulație producția de progesteron crește, iar aceasta poate fi responsabilă, cel puțin parțial,
de peak-urile mediociclice de FSH și coordonarea peak-ului de LH.
- Vârful FSH stimulează producerea unui număr adecvat de receptori LH pe celulele granuloase pentru
luteinizare.
FSH, LH și progesteronul induc expresia enzimelor proteolitice care degradează colagenul din peretele
folicular, făcând astfel predispus la rupere.
- Producția de prostaglandine (PG) crește și poate fi responsabilă pentru contracția celulelor musculare netede
din ovar, ajutând expulzarea ovocitului.
- Creșterea LH durează aproximativ 48 până la 50 de ore. La 36 de ore după ce a apărut peak-ul LH, apare
ovulația. Semnalul feedback-ul pentru a intrerupe cresterea LH nu este cunoscut. Poate cresterea producției
de progesteron are ca rezultat o buclă de feedback negativ și inhibă secreția de LH hipofizar prin scăderea
pulsatilității GnRH.
- In plus, inainte de ovulatie, LH scade expresia propriilor receptori, scazand activitatea hormonului funcțional.
Ca urmare, producția de estradiol scade.
- După ovulație și ca răspuns la LH, celulele granuloase (membrana) și celulele interstițiale tecale care rămân
în foliculul ovulat se diferențiază în celule granuloase și tecale luteinizate si formeaza corpul luteal.
- În plus, LH induce producerea factorului de crestere endotelial vascular (VEGF) de catre celulele granuloase
luteinizare, care joacă un rol important în dezvoltarea vascularizatiei corpului luteal. Această neovascularizație
penetreaza membrana bazală și furnizează celulelor granuloase luteinizate LDL pentru biosinteza
progesteronului.
- După ovulație, celulele luteale își reglează receptorii LH cu un mecanism necunoscut. Acest lucru este
esențial pentru ca permite nivelurilor bazale ale LH sa mențina corpul luteal.
- Corpul luteal este pastrat cu hCG provenind de la dezvoltarea produsului de conceptie care funcționează prin
intermediul receptorului LH, acest lucru fiind vital pentru embrion.
- Producția de hormoni de către corpul luteal necesită cooperarea din celulelor tecale luteinice și granuloase
luteinice, la fel ca in cazul foliculului preovulator.
- Ca răspuns la LH și hCG, celulele tecale luteinizate cresc expresia tuturor enzimele responsabile de
producția de androstendionă.
- Activitatea aromatazei este crescută prin LH în celulele granuloase luteinizate cu scopul aromatizarii
androgenilor la estrogen. O diferență notabilă în celulele granuloase luteinizate, spre deosebire de celulele
granuloase preovulatorii este că LH induce expresia P450scc și 3beta-HSD, care permit celulei să sintetizeze
progesteron.
- Secreția de progesteron și estradiol este episodică și se corelează cu pulsurile de LH.
- FSH are o influență minimă asupra productiei de progesteron dar continuă să stimuleze producția de
estrogeni în timpul faza luteale.
- Nivelurile de progesteron cresc și ajung la un maxim aproximativ in ziua 8 a fazei luteale.
- Faza luteală durează aproximativ 14 zile.
- Corpul luteal începe să se supună luteolizei (moarte celulara programata) la aproximativ 9 zile după ovulație.
- Mecanismul regresiei luteale nu este complet cunoscut. Odată ce luteoliza începe, apare o scădere rapidă a
nivelurilor de progesteron. Un numar de studii sugerează că estrogenul are rol în luteoliză. A fost demonstrat
că injectarea directă de estrogen în ovarul care conține un corp luteal induce luteoliză precum și o scădere a
nivelurilor de progesteron.
- Datele experimentale sugerează că există o crestere a activitatii aromatazei în corpul luteal chiar înainte de
luteoliză. Creșterea activitatii aromatazei este secundară stimularii gonadotropilor (FSH și LH), deși mai târziu
în faza luteală, FSH probabil joacă un rol mai important.
- În consecință, producția de estrogen crește, ceea ce scade activitatea 3beta-HSD. Acest lucru are ca rezultat
scăderea nivelurilor de progesteron și conduce la luteoliză.
- În plus, s-a demonstrat ca factorii modificatori locali cum ar fi oxitocina, care este secretată de celulele
luteale, modulează sinteza progesteronului.
- Alte dovezi susțin rolul PG în luteoliză. Date experimentale sugerează că PGF2alpha, secretat de uter sau
ovar în timpul fazei luteale, stimulează sinteza citokinelor ca factorul de necroză tumorala; acest lucru
provoacă apoptoza și, prin urmare, poate să fie legată de degenerarea corpului luteal.
- Procesul de luteoliză implica enzime proteolitice. Dovezile sugerează că activitatea metaloproteinazei
matriceale (MMP)este crescută în timpul luteolizei. hCG este un modulator cunoscut al activitatii MMP. Acest
lucru poate juca un rol imporant la începutul sarcinii, când hCG mentine corpul luteal și previne regresia
acestuia.
- Cu toate acestea, în absența sarcinii, corpul luteal regresează, ducând la o scădere a progesteronului, a
estradiolului, și a nivelurilor de inhibina A.
- Scăderea acestor hormoni permite creșterea pulsatilității GnRH și secreția de FSH.
- Creșterea FSH va recruta o altă cohorta de foliculi și va iniția următorul ciclu menstrual.
Slide 15
Rolul uterului
- Singura funcție a uterului este de a gazdui și a susține fetusul. Endometrul, mucoasa cavitatii uterine, se
diferentiaza in timpul ciclului menstrual, astfel incat sa poata susține și hrăni produsul de conceptie. Histologic,
endometrul este format dintr-un epiteliu format din glande și stroma care conține fibroblaste stromale și
matrice extracelulară.
- Endometrul este împărțit în două straturi pe baza morfologiei: stratul bazal și stratul functional.
- Stratul bazal se află adiacent miometrului și contine glandele și suportul vascular. Furnizează componentele
necesare dezvoltării stratul funtional.
- Stratul functional este dinamic si se regenereaza la fiecare ciclu. Mai exact, este stratul care asigura
implantarea blastocistului.
- În timpul ciclului menstrual, endometrul răspunde la hormonii ovarieni. Fazele endometriale sunt coordonate
cu cele ale ovulatiei.
În timpul fazei foliculare, endometrul trece prin faza proliferativă:
- Incepe cu debutul menstruației și se termină la ovulație.
- ovarul secretă estrogen, care stimulează glandele din stratul bazal
- La inceputul ciclului menstrual, endometrul este subțire, de obicei masoara mai puțin de 2 mm în grosime
totală. Glandele endometriale sunt drepte și înguste și se extind de la stratul bazal pana la suprafața cavității
endometriale. Pe masura ce epiteliul și stroma adiacenta se dezvoltă, dobândesc receptori pentru estrogen și
progesteron. Vasele de sânge spiralate din stratul bazal se extind prin stroma pentru amenține aprovizionarea
cu sânge a epiteliului. În cele din urmă, stratul functional înconjoară întreaga cavitate uterină și atinge o
grosime de 3 până la 5 mm în grosime (grosime totală de 6 pana la 10 mm).
În timpul fazei luteale, endometrul suferă faza secretorie.
- Începe la ovulație și se termina inainte de menstruatie. După ovulație, ovarul secretă progesteron, care inhibă
proliferarea endometrială. Acest mecanism este mediat prin antagonizarea efectelor
estrogeniceProgesteronul scade receptorii pentru estrogen din epiteliu și mediază metabolismul estradiolului
la nivelul endometrului prin stimularea 17beta-HSD și transformarea estradiolului în estronă (estrogen mai
slab).
- În timpul fazei luteale, epiteliul glandular acumulează glicogen și începe să secrete glicopeptide și proteine.
Acest fluid asigură hrană blastocistului liber. Glandele devin progresiv mai tortuoase, iar vasele se spiraleaza,
dobândind un aspect de tirbușon.
Stroma subiacenta devine foarte edematiată ca urmare a creșterii permeabilitatii capilare, iar celulele încep să
creasca și sa devina poliedrice, fiecare celulă dezvoltând o membrană bazala independenta. Acest proces se
numește predecidualizare.
Dacă implantarea nu are loc, dupa faza secretorie urmeaza cea degenerativă la nivelul endometrului. Aceasta
conduce la menstruație. Scaderea nivelurile estrogenului și progesteronului promovează producția de
prostaglandine-PGF2alpha și PGE2. Aceste PG stimulează vasoconstricția progresivă și relaxarea vaselor
spiralate. Aceste reacții vasomotorii conduc la ischemie endometriala și leziuni de reperfuzie.
În cele din urmă, apare o hemoragie în interiorul endometrului cu formarea ulterioara a unui hematom. Pe
masura ce ischemia și degradarea progreseaza, stratul functional devine necrotic și se îndepărtează ca
menstra, ce consta in tesut endometrial și sânge. Cantitatea de sânge pierdută în mod normal la o menstruatie
variază de la 25ml la 60 ml.
Principalele mecanisme responsabile pentru limitarea sangerarii implică formarea de dopuri de trombină-
trombocite și vindecarea stratului bazal indusa de estrogeni prin reepitelializarea endometrului, care începe în
faza foliculare timpurie a urmatorului ciclu menstrual.
Dacă are loc concepția, implantarea în endometru are loc la mijlocul fazei secretorii (midluteal), in acel moment
avand o grosime suficientă și nutritiva. Ulterior, sincitiotrofoblastul secretă hCG, care mentine corpul luteal și
secreția de progesteron, esențială pentru dezvoltarea endometrială deciduală completa.
Slide 34
POI = (i) oligo/amenorrhea for at least 4 months, and (ii) an elevated FSH level .25 IU/l on two
occasions .4 weeks apart

Slide 37
Whereas premenopausal women initiate mechanisms to dissipate heat when the core body temperature
increases by 0.4°C, this happens with much lower increases in temperature in menopausal women

Slide 80
Androgenii
- determina scaderea sensibilitatii hipotalamusului la fb neg det de cantitati reduse de E2 si progesteron
cu cresterea secretiei de GnRH si LH
- de fapt efect dual asupra secretiei de LH in cant discret crescute stimuleaza secretia de LH si cant
exagerate inhiba secretia de LH (nu toate PCOS au LH mare – cresterea LH mai degraba o consecinta
a hiperandrogenismului)
- stimuleaza cresterea foliculara foliculi preantrali – foliculi antrali si
- stimuleaza aromataza
- preced R pt FSH pe granuloasa determina up-reglarea recept FSH pe cel granuloasei si impreuna cu
FSH induc receptorii pentru LH pe cel granuloasei (luteinizare)
- in PCOS actv mai crescuta a5alpha reductazei (obeze> nonobeze), sensib crescuta a Randrog (PCOS
cu niel normal de androgeni)
- excesul de androgeni
o stimuleaza recrutarea foliculilor primordiali
o inhiba dezvoltarea foliculara
o determina luteinizarea prematura si inhibarea selectiei foliculului dominant

Insulina
- Rezistenta la insulina cu hiperinsulinism
- Insulin stimuleaza secretia de LH prin stim transcriptiei GnRH la nivel hipotalamic
- Creste sensibilitatea cel tecale la LH
- Inhiba hipocampusul cu scaderea tonusului inhibitor al acestuia asupra Ht, cresterea secretiei de CRH
si stim secretiei adrenal de glucocorticoizi si sexosteroizi
- Insulin creste sensibilitatea recept adrenali la ACTH
- Stim transcriptia enzimele steroidogenezei ( augment not only StAR expression, but also CYP11A1, 17-
α-hydroxylase/17,20-lyase (CYP17A1), 3-β-hydroxysteroid dehydrogenase (3-β-HSD), and aromatase
(CYP19A1) expression)
- Insulin up-regleaza actc 17betaHSD (creste testosteronul)
- Amplifica luteinizarea
- Efect mitogen in cel ovariene
- Scade SHBG

Slide 96
In normal weight women with PCOS, it is still unclear as to whether lifestyle modification will improve some
aspects of the PCOS phenotype
With lifestyle modification alone, there was a 59% reduction in free androgen index (FAI) and 122% increase in
SHBG, with weight loss, the prevalence of amenorrhea and oligomenorrhea decreased by 42% and 19%,
respectively (Trothenfield)
Slide 99
According to the progestin, the absolute thromboembolic risk reaches 4–6/10,000 women-year with pills
containing second-generation progestins and 6–8/10,000 women-year with third-generation progestins or new
progestins. In other words, the VTE risk with 30–35 μg EE and gestodene, desoges- trel, cyproterone acetate,
and drospirenone is similar. It is 50–80% higher than with levonorgestrel [20]. the absolute thromboembolic risk
during pregnan- cy ranges from 5–20/10,000 to 40–65/10,000 during the postpartum period (Leiden and
prothrombin mutations )
In bioassays, 3 mg DSP (the dose used in OCs) was equivalent to only 9 to 10 mg spironolactone. For
comparison, 100 to 200 mg spironolactone is the therapeutic dose for hirsutism. Also, 2 mg CPA (the dose
used in OCs) was equivalent to ;50 mg spi- ronolactone (52, 53).
Combination OCs carry about a threefold increased risk of VTE in first-time users.
Low-androgenicity progestins (desogestrel, gestodene), and androgen receptor antag- onists (CPA, DSP) may
confer a 50% to 100% increased risk of VTE compared with OCs containing the second- generation progestin
levonorgestrel,
Over age 39 years taking OCs is approximately fourfold higher than in younger women ; The risk in obese
women taking OCs has been estimated to be 2- to 10-fold higher than nonobese women taking OCs
Compared to spironolactone, the antimineralocorticoid potency of DRSP is approximately eight-fold higher.
Thus, the antimineralocorticoid effect of 3 mg DRSP is equipotent to 25 mg of spironolactone

Slide 108
Laser hair removal is not permanent. Electrolysis can be permanent.
Laser hair removal covers large areas much quicker. Electrolysis treats one follicle at a time.
Laser hair removal only works for dark hairs. Electrolysis is color blind.
Both have the potential to scar.
Eflornitine used to treat African trypanosomiasis (sleeping sickness)

Slide 109
Evening Primrose Oil 1300mg 30cps (Ulei de luminita noptii) SOLGAR

Slide 111
- Incretins are a group of metabolic hormones that stimulate a decrease in blood glucose levels.
- Incretins are released after eating
- stimulate (with blood glucose) insulin secretion / inhibit glucagon release
- slow the rate of absorption of nutrients by reducing gastric emptying
- reduce food intake.
- peptides glucagon-like peptide-1 (GLP-1)
- gastric inhibitory peptide (GIP).
- Several long-lasting analogs having insulinotropic activity have been developed: exenatide (Byetta),
liraglutide (Victoza), exenatide extended-release (Bydureon),

Slide 112
- Ovarian surgery
- Ovarian wedge resection (surgical removal of part of an ovary) decreases the number of antral follicles,
suppresses the secretion of androgens, improves the endocrine status of other intra-ovarian factors and
enables many patients with pcos to achieve regular ovulatory cycles
- Ovarian drilling (lod; in which 10–15 small holes are burned into the surface of the - lower risk of
complications, including pelvic adhesions and premature ovarian