Lucrarea practica nr 3

an III MG sem II 2029/2020

Curs:
3. Influenţarea farmacologică a sistemului nervos central. Anticonvulsivante: barbiturice şi
substanţe înrudite, hidantoine, compuşi triciclici, succinimide, acizi carboxilici,
oxazolidindione, benzodiazepine, bromuri, inhibitori de anhidrază carbonică,
anticonvulsivante cu structuri diferite.

LP3 :
1. Demonstrarea experimentală a efectelor sedative-hipnotice şi anticonvulsivante ale
fenobarbitalului. Teste de incapacitate motorie şi teste de comportament.
2. Seminar cu noţiuni din curs: Particularităţi farmacocinetice şi farmacodinamice ale
anticonvulsivantelor cu implicaţii în terapie.
3. Redactarea de reţete tipizate: soluţie apoasă pentru uz intern, sirop medicamentos,
comprimate, capsule, drajeuri.

1. Demonstrarea experimentală a efectelor sedative-hipnotice şi anticonvulsivante ale

fenobarbitalului. Teste de incapacitate motorie şi teste de comportament.

Pentru substanțele cu acțiune la nivelul sistemului nervos central (SNC), în faza de screening
a unei noi molecule sau pentru a explora mai precis activitatea centrală a unei substanțe, se
pot utiliza numeroase teste farmacologice.
Numărul mare de tipuri de comportament explică numărul la fel de mare al testelor și
modelelor dezvoltate pentru a evalua:
 activitatea spontană generală a animalului, indiferent dacă este deprimat (sub acțiunea
unui sedativ, anestezic etc) sau crescut (sub acțiunea unui excitant, analeptic etc),
 comportamentul explorator (evaluarea curiozității),
 posibilități de învățare și condiționare (pavloviene sau operative),
 tonusul muscular,
 echilibrul sau coordonare motorie,
 anxietatea,
 depresia, etc ...

A. Demonstrarea experimentală a efectelor sedative-hipnotice şi anticonvulsivante ale

fenobarbitalului.
A.1. Efectele sedativ-hipnotice ale Fenobarbitalului în funcție de doză se evaluează prin
măsurarea intervalului de timp în care se instalează efectul sedativ, apoi efectul hipnotic.
Substanțe utilizate: Fenobarbital.
Vor fi utilizați 3 șoareci: șoarece control, șoarece tratat cu Fenobarbital (30 mg/kg i.p.) și
șoarece tratat cu Fenobarbital (100 mg/kg i.p.). După aproximativ 15-20 min se observă
instalarea efectului sedativ (șoarecii la care s-a administrat Fenobarbital sunt mai puțin
activi), iar după aproximativ 30-40 min se observă instalarea efectului hipnotic la șoarecele
care a primit doza mai mare de Fenobarbital (șoarecele poate fi așezat pe o parte mai mult de
5 secunde).

1
A.2. Efectul anticonvulsivant a Fenobarbitalului se evaluează utilizând testul ” audiogenic
seizures” prin care se observă efectul protector al Fenobarbitalului în cazul convulsiilor
induse de sunete foarte intense (sensibilizarea șoarecilor se realizează prin administrare de
Izoniazidă). Este ulilizat ca model animal de moarte subită la pacienții epileptici.
Substanțe utilizate: Fenobarbital (30 mg/kg i.p.), Izoniazidă (100 mg/kg s.c.).
Vor fi utilizați 2 șoareci: șoarece control și șoarece tratat cu Fenobarbital. Administrarea de
Izoniazidă se realizează cu 6 ore înaintea experimentului. La 30 de min după administrarea de
Fenobarbital, ambii șoareci se expun la sunete intense (o sonerie al cărei sunet este amplificat
prin plasarea soneriei într-un cazan) și se urmăresc timp de 1 min. Șoarecele martor va
prezenta convulsii tonico-clonice generalizate (rigiditate musculară, contracții musculare
violente și pierderea cunoștinței); există risc mare de deces. Șoarecele care a primit
Fenobarbital nu va prezenta convulsii.
Izoniazida este un medicament anti-tuberculos, care crește pragul convulsivant deoarece
reduce conținutul de GABA la nivelul SNC.
Fenobarbitalul este un medicament din grupul sedativ-hipnotice barbiturice, care acționează
ca agonist pe receptorii GABA-A (deschizând direct canalul de clor), crește eliberarea
GABA; inhibă recaptarea GABA; scade eliberarea de neuromediatori excitatori (NA, Ach).

B. Teste de incapacitate motorie şi teste de comportament

Dintre aceste teste, printre cele mai cunoscute se numără: Testul plăcii perforate, Testul
Rotarod (testul tijei turnante) și Testul tracțiunii (testul Julou-Courvoisier).
Substanțe testate: se vor studia trei substanțe cu efecte la nivelul SNC: diazepam (2,5 mg / kg
i.p.), cafeină (10 mg / kg i.p.) și clorpromazină (5 mg / kg i.p.).
Diazepamul face parte din grupul 1,4-benzodiazepine, cu durată lungă de acțiune. Acționează
ca agonist asupra receptorului GABA-A, prin creșterea frecvenței deschiderii canalelor de
clor. Este utilizat ca anticonvulsivant, ca sedativ, hipnotic, miorelaxant, anxiolitic sau în pre-
anestezie.

2
Cafeina este un inhibitor neselectiv al fosfodiesterazelor, antagonist competitiv al receptorilor
adenozinici A1 şi A2. Foarte solubilă în grăsimi, este înzestrată cu o acțiune nespecifică
excitantă pentru întregul SNC.
Clorpromazin este un antipsihotic de generația I, cu structura fenotiazinică cu lant secundar
alifatic, care acționează prin blocarea receptorilor dopaminergici D2 (blochează și alți
receptori, cu intensitate diferită: α1=M=H1=5HT2≥D2>D1). De la descoperirea
antipsihoticelor de generația a doua, numite antipsihotice atipice, a început să fie folosit tot
mai mult termenul de antipsihotic pentru acest grup de medicamente, în loc de neuroleptic
(medicamente care determină efecte extrapiramidale) sau de tranchilizant major (tranchilizant
= medicament care reduce starea de tensiune psihică, anxietatea, fără a produce somn).

B.1. Testul plăcii perforate (test de evaluare a

curiozității): o placă groasă cu 16 perforații este
plasată la 50 până la 70 cm de la sol și într-un loc
liniștit. Punem un șoarece în centrul acestei plăci
și numărăm numărul de perforații pe care le
explorează înainte de a se plictisi. Perioada de
înregistrare este de 5 minute. Normal: explorează
toată placa, iar unele perforații de mai multe ori.
Sub efectul unui hipnotic, șoarecele stă nemișcat.
Sub efectul unui neuroleptic, șoarecele
reacționeză foarte puțin.

B.2. Testul Rotarod (testul tijei turnante):

șoarecii sunt așezați pe o tijă care se rotește cu
viteză constantă, sub acțiunea unui motor. Un
șoarece de control este așezat pe tijă, orientat
astfel încât să se adapteze la rotație. Măsurăm
timpul (în secunde) în care este menținut.
Perioada de înregistrare este de 2 minute. Normal:
reușește să se mențină pe tijă. Sub efectul unui
hipnotic, șoarecele cade imediat. Sub efectul unui
neuroleptic, șoarecele cade repede.

B.3. Testul tracțiunii (testul Julou-Courvoisier):

cercetătorul agăță delicat șoarecele de o sârmă
bine întinsă orizontal, astfel încât șoarecele se
agață cu labuțele anterioare, apoi îl eliberează.
Perioada de înregistrare este de 30 secunde.
Normal: șoarecele face o mișcare de redresare și
se plasează deasupra sârmei, cu ajutorul
membrelor posterioare și cu coada. Sub efectul
unui hipnotic, șoarecele cade imediat. Sub efectul
unui neuroleptic, șoarecele rămâne atașat fără să
reacționeze (catatonie).

3
2. Seminar cu noţiuni din curs: Particularităţi farmacocinetice şi farmacodinamice ale
anticonvulsivantelor cu implicaţii în terapie.

Mecanisme de acțiune ale anticonvulsivantelor:

Hidantoinele (Fenitoin, Fosfenitoin şi analogii lor structurali Mefenitoin, Ethotoin,

Fenacemida)
Mecanismele de acţiune ale hidantoinelor sunt:
 Blocarea porţii interne a canalelor de sodiu (prelungesc starea de inactivare a canalelor),
ceea ce explică efectele anticonvulsivant şi antiaritmic (ca antiaritmic, Fenitoin aparţine
clasei IB, fiind util, în special, pentru tratamentul intoxicaţiei acute cu digitalice);
inhibarea potenţialului posttetanic medular, stimularea Na+/K+-ATP-aza membranei
celulei gliale, inhibarea eliberării de NA, serotonină, stimularea captării dopaminei şi
inhibarea activităţii MAO, stimularea scindării Ach, antagonizarea efectelor glutamatului,
inhibarea eliberării aminoacizilor excitatori, inhibarea recaptării GABA, stimularea
proliferării şi expresiei receptorilor GABA-ergici, toate acestea contribuind la efectul
anticonvulsivant (aceste medicamente fiind indicate în următoarele tipuri de epilepsii:
epilepsii grand mal primare şi secundare, epilepsii parţiale simple şi complexe, status
grand mal); ca efecte adverse, se pot menţiona, greţuri, diplopie, nistagmus, tremurături,
ataxie, cefalee, apatie; hiperkinezii, simptome coreoatetozice, paradoxal, creşterea
frecvenţei crizelor; sedare, la doze foarte mari; neuropatii periferice, scăderea reflexelor
osteo-tendinoase la membrele inferioare;
 inhibarea fluxului transmembranar al calciului, de aceea, pot determina, ca efect advers,
hiperplazie gingivală;
 inhibarea sintezei de acid folic, ceea ce explică efectul antifolat, de aceea pot determina, ca
efect advers, anemie megaloblastică;
 interferarea cu metabolizarea vitaminei D, de aceea pot determina, ca efect advers,
osteomalacie;
 interferarea cu activitatea hormonilor sexuali, de aceea pot determina, ca efect advers,
hirsutism (prin modificarea metabolizării hormonilor sexuali);

 produce stabilizare membranară (interferă cu lipidele membranare).

Farmacocinetică:

4
 Legare de proteinele plasmatice este în proporţie de 90% (hipoalbuminemia creşte
concentraţia fracţiilor libere). Legarea de proteine scade în afecţiunile renale. Acidul
valproic, benzodiazepinele şi Fenitoinul se pot dislocui unele pe altele de pe proteinele de
transport plasmatic. Fenilbutazona şi sulfonamidele pot dislocui Fenitoinul de pe
proteinele de transport plasmatic. Fenitoin prezintă afinitate crescută pentru proteina de
legare a hormonilor tiroidieni, de aceea pot să apară rezultate fals pozitive în testele de
evaluare a hormonilor tiroidieni. HIN creşte concentraţia steady-state a Fenitoinului.
Rifampicina scade concentraţia steady-state a Fenitoinului.
 Aceste medicamente sunt inductori enzimatici ai metabolizării hepatice a medicamentelor.
Fenitoin prezintă cinetică saturabilă.
Alte efecte adverse determinate de hidantoine sunt:
 manifestări imunologice: febră, rash cutanat, dermatite exfoliative, granulocitopenie;
 formare de cheloizi;
 limfadenopatie;
 aspect “aspru” / “grosolan” al feţei;
 hepatotoxicitate.

Compuşii triciclici: Carbamazepina, Oxcarbazepina

Mecanismele de acţiune ale compuşilor triciclici sunt: blochează poarta internă a
canalelor de sodiu, inhibă eliberarea şi captarea de NA, interferă cu receptorii adenozinici,
posibil potenţează efectul postsinaptic GABA, ceea ce explică efectul anticonvulsivant
(indicat în epilepsii grand mal primare şi secundare, epilepsii parţiale simple şi complexe) şi
efectul analgezic (indicaţii în nevralgia de trigemen). Compuşii triciclici sunt indicaţi ca
alternativă în psihozele bipolare.
Compuşii triciclici sunt inductori enzimatici ai metabolizării hepatice a
medicamentelor. Comparativ cu Carbamazepina, Oxcarbazepina are durată mai lungă de
acţiune (prin metabolitul activ), determină hiponatremie mai severă, este mai slab inductor
enzimatic al metabolizării. Carbamazepina şi Fenobarbital scad concentraţia steady-state a
Fenitoinului. Fenitoin şi Fenobarbital scad concentraţia steady-state a Carbamazepinei.
Efecte adverse determinate de compuşii triciclici: greţuri, ataxie, diplopie, vertij,
somnolenţă la doze mari, efecte imunologice de tip I (rash, eritem cutanat) şi de tip II
(agranulocitoză), anemie aplastică, hiponatremie şi intoxicaţie cu apă, edeme, disfuncţii
hepatice (rare), icter.

Barbituricele (Fenobarbital) și analogii structurali (Primidon)

Doza cu efect anticonvulsivant nu produce sedare excesivă. La efectul
anticonvulsivant nu se capătă obişnuinţă.
Fenobarbital și Primidon sunt indicate ca anticonvulsivante în epilepsii grand-mal
primare şi secundare, epilepsii parţiale simple şi complexe, epilepsia mioclonică juvenilă,
status grand mal.
Primidon este indicat numai ca anticonvulsivant.
Efecte adverse determinate de administrarea barbituricelor: adicţie, somnolenţă
reziduală la trezire, creşterea timpului de reacţie, la stimuli exogeni produc incoordonare
motorie, scăderea puterii de concentrare şi învăţare, fenomene de excitaţie paradoxală,
scăderea frecvenţei respiratorii, scăderea activitțăii cordului (scad debitul cardiac, tulburări de
ritm, hipotensiune arterială), scăderea motilității şi activității secretoare gastro-intestinală,
scăderea motilității vezicii urinare, scăderea frecvenţei contracţiilor uterine, reacţii
imunologice de tip I, declanşarea crizei acute de porfirinurie la persoane cu deficit în G6PD.

5
Succinimidele (Ethosuximida, Fensuximida, Methsuximida)
Mecanismele de acţiune ale succinimidelor sunt: inhibă Na +/K+-ATP-aza membranară;
inhibă GABA-transaminaza; inhibă canalele de calciu de tip T (cu concentraţie crescută în
neuronii talamici), ceea ce explică indicaţia ca anticonvulsivant în absenţe epileptice (de
elecţie). Methsuximida este indicată şi în epilepsii parţiale, ca alternativă, deoarece are
toxicitate crescută.
Efecte adverse determinate de succinimide: iritaţie gastro-intestinală, letargie
tranzitorie, stare de oboseală, cefalee, ameţeli, euforie, modificări comportamentale, rash,
trombocitopenie (până la pancitopenie), eozinofilie, LES.

Acizii carboxilici (Acid valproic, Valproatul de sodiu)

Mecanismele de acţiune ale acizilor carboxilici sunt: inhibă GABA-transaminaza;
deschid şi activează canalele de K+ ale membranei neuronale; induc o stare de acidoză
metabolică à cresc cetonele în circulaţie, ceea ce indică o creştere a glicogenului cerebral;
experimental: scad conţinutul cerebral în aspartat, inhibă transportorul pentru GABA numit
GAT-1, ceea ce explică efectul anticonvulsivant, fiind indicate în absenţe epileptice (de
elecţie), epilepsie mioclonică juvenilă (de elecţie) epilepsii grand mal primare şi secundare,
epilepsii parţiale simple şi complexe. Compuşii carboxilici sunt indicaţi şi în profilaxia
migrenei şi ca alternativă în psihozele bipolare.
Valproatul de sodiu creşte de 2 ori t1/2 al Lamotrigine.
Efecte adverse:
 greţuri, vărsături, dureri abdominale, “arsuri” retrosternale;
 alopecie tranzitorie;
 tremor fin;
 la doze mari, sedare;
 trombocitopenie (tendinţă la hemoragii);
 creşterea transaminazelor serice, necroze hepatice, creşterea fosfatazei alcaline serice,
pancreatite;
 teratogene (creşte incidenţa spinei bifida, a anomaliilor cardiovasculare, orofaciale şi
digitale).

Oxazolidindionele (Trimetadiona, Parametadiona, Dimetadiona)

Mecanismul de acţiune al oxazolidindionelor constă în inhibarea canalelor de calciu de tip T
(cu concentraţie crescută în neuronii talamici) – atât pentru medicamentul parental, cât şi
pentru metaboliţii săi activi, fiind eficiente ca anticonvulsivant în absenţele epileptice.
Deoarece au mtaboliţi activi, au durată lungă de acţiune. Dimetadiona inhibă demetilarea
Metabarbitalului.
Efecte adverse ale oxazolidindionelor: acidoză metabolică; reacţii imunologice de tip I (rash,
dermatite exfoliative); reacţii imunologice de tip II (sindrom nefrotic autoimun, miastenia
gravis); pancitopenii.

Dintre benzodiazepine ca anticonvulsivante se utilizează: Diazepam, Lorazepam,

Clonazepam, Nitrazepam, Clorazepate, indicate în epilepsie mioclonică astatică; spasmul
infantil; se pot asocia cu ACTH sau Dexametazonă în status epilepticus.

Dintre inhibitorii de anhidrază carbonică, ca anticonvulsivant este utilizată Acetazolamida.

Aceasta induce o stare de acidoză metabolică la nivel cerebral prin inhibarea anhidrazei
carbonice, ceea ce explică indicaţia ca anticonvulsivant alternativă în epilepsii de toate
tipurile. La efectul anticonvulsivant apare toleranţă după 4 săptămâni de administrare. Se
preferă la femei cu epilepsie în perioada ciclului menstrual. Ca efecte adverse, Acetazolamida

6
determină acidoză metabolică hipercloremică; reacţii imunologice de tip I (rash) şi de tip IV
(dermatite exfoliative); hipokaliemie, parestezii la nivelul membrelor, bicarbonaturie,
hipofosfatemie, fosfaturie, hipercalciurie, nefrolitiaze. Acetazolamida este contraindicată în
insuficienţa renală şi hepatică severă, sarcina, diabetul zaharat.

Alte structuri:
 Vigabatrin este un derivat de gama-vinil-GABA care inhibă ireversibil GABA-
transaminaza, determinând efect anticonvulsivant, fiind util în epilepsii parţiale,
sindrom West.
Vigabatrin prezintă cinetică saturabilă, acţiune de lungă durată şi eliminare renală..
Vigabatrin determină următoarele efecte adverse: creştere ponderală; somnolenţă,
vertije; rar: agitaţie psihomotorie, stări confuzionale, psihoze; defecte ale câmpului
vizual (1/3 din cazuri); experimental: edeme intramielinice reversibile.
Vigabatrin este contraindicat la persoane cu afecţiuni psihice în antecedente.

 Lamotrigine este derivat feniltriazinic, care blochează poarta internă a canalelor de

sodiu, determinând efect anticonvulsivant., fiind indicat în epilepsii focale, epilepsii
parţiale, epilepsia mioclonică juvenilă, absenţe epileptice.
Lamotrigine prezintă cinetică saturabilă, acţiune de lungă durată, legare de proteinele
plasmei 55%, metabolizare hepatică, eliminare renală. Lamotrigine determină
următoarele efecte adverse: greţuri, cefalee, somnolenţă, vertije, diplopie, rash,
dermatite (prin mecanism imunologic).

 Felbamate determină blocarea receptorilor NMDA pe calea situsurilor de legare a

glicinei, ceea ce explică efectul anticonvulsivant, fiind indicat în sindrom Lennox-
Gastaut, epilepsii parţiale (a 3-a linie de tratament).
Felbamate are acţiune de lungă durată, metabolizare hepatică, eliminare renală.
Felbamate determină creşterea nivelului plasmatic al Fenitoin şi Acid valproic şi
scăderea nivelului plasmatic al Carbamazepinei.
Ca efecte adverse determină hepatite severe, anemie aplastică.

 Gabapentin este un aminoacid analog GABA, care alterează eliberarea sinaptică şi

metabolismul GABA sau recaptarea GABA prin transportorii GABA şi care se leagă
de subunitatea alfa2delta a canalelor de calciu voltaj-dependente. Prin aceste
mecanisme de acţiune determină efecte anticonvulsivant (indicat în epilepsii parţiale
şi grand mal) şi analgezic (indicat în durerea neuropatică, iar mai nou, este indicat
pentru nevralgia postherpetică la adult).
Gabapentin are acţiune de scurtă durată, nu este metabolizat hepatic, nu este inductor
enzimatic, iar eliminarea renală este de tip liniar. Ca efecte adverse determină:
somnolenţă, ameţeli, cefalee, tremor, ataxie.

 Topiramate este un monozaharid substituit care blochează canalele de sodiu voltaj-

dependente, potenţează efectul inhibitor GABA, acţionând pe un alt situs decât cel
barbiturat sau benzodiazepinic, inhibă acţiunea kainatului pe receptorii AMPA. Toate
aceste mecanisme de acţiune îl fac indicat ca anticonvulsivant în epilepsii grand mal
şi parţiale.
Topiramate are acţiune de lungă durată, cinetică liniară, nu este metabolizat hepatic,
eliminare renală. Topiramate à scade nivelul plasmatic al estrogenilor.
Topiramate determină următoarele efecte adverse: somnolenţă, ameţeli, stare de
oboseală, scăderea funcţiei cognitive, parestezii, nervozitate, stări confuzionale,

7
 urolitiaza (la 15% din pacienţi à necesară oprirea tratamentului), posibil
teratogenitate.

 Tiagabine este un derivat de acid nipecotic, care inhibă recaptarea GABA la nivelul
neuronilor şi al nevrogliilor, inhibă preferenţial izoforma transportorului 1 pentru
GABA (GAT-1) mai mult decât GAT 2 şi 3, creşte nivelurile GABA la nivelul
creierului anterior şi al hipocampusului. Aceste mecanisme de acţiune îl fac util ca
anticonvulsivant în epilepsii parţiale şi grand mal
Tiagabine are acţiune de scurtă durată, absorbţia este redusă în prezenţa alimentelor,
este metabolizat hepatic, se elimină digestiv (60-65%) şi renal (25%).
Tiagabine determină următoarele efecte adverse: ameţeli, somnolenţă, astenie, stări
confuzionale excesive (necesită întreruperea tratamentului), nervozitate, tremor,
dificultăţi de concentrare, labilitate emoţională, stări depresive, psihoze, rash.

 Zonisamide este un derivat sulfonamidic care determină blocarea canalelor de sodiu

şi care are acţiune pe canalele de calciu voltaj-dependente, fiind indicat ca
anticonvulsivant în epilepsii parţiale şi grand mal, spasme infantile, mioclonii.
Farmacocinetică: acţiune de lungă durată, cinetică saturabilă, eliminare renală.
Efecte adverse: somnolenţă, afectarea funcţiei cognitive, calculoză renală, rash.

 Levetiracetam este un analog de Piracetam cu legare specifică şi afectare alosterică a

receptorilor GABA, a canalelor de calciu voltaj-dependente şi a canalelor de potasiu,
find util ca anticonvulsivant în epilepsii parţiale.
Levetiracetam are acţiune de scurtă durată, cinetică liniară, eliminare renală.
Efecte adverse ale Levetiracetam sunt: somnolenţă, astenie, ameţeli, reacţii alergice
rare.

3. Redactarea de reţete tipizate: soluţie apoasă pentru uz intern, sirop medicamentos,

comprimate, capsule, drajeuri.