Lucrarea practica nr 4

an III MG sem II 2029/2020

Curs:

Influenţarea farmacologică a sistemului nervos central. Influenţarea farmacologică a afecţiunilor

psihice: neuroleptice (antipsihotice), terapia cu litiu şi alte medicamente folosite în tratamentul
tulburărilor afective bipolare, antidepresive, anxiolitice, psihoanaleptice, analeptice respiratorii,
psihotonice (nootrope), betablocante folosite în psihiatrie şi neurologie, imunomodulatoare
indicate în tratamentul schizofreniei. Euforizante şi psihotomimetice.

LP 4:
 Redactarea de reţete tipizate: soluţie apoasă pentru uz intern, sirop medicamentos,
comprimate, capsule, drajeuri; soluţie pentru inhalaţii, soluţia pentru gargară, trochişti,
colir, picături nazale, picături auriculare, ovule, supozitoare.
 Seminar cu noţiuni din curs: Indicaţii, efecte adverse şi contraindicaţii ale diferitelor
tipuri de neuroleptice şi de antidepresive.

Antidepresivele

Teoria monoaminergică a depresiei postulează că manifestările depresive sunt cauzate

de lipsa unuia sau a mai multora dintre cei trei neuromediatori esenţiali (Serotonina, Dopamina,
Noradrenalina) din sinapsele SNC. Aceste formaţiuni ţin în special de cortexul lobului frontal
(dorsolateral prefrontal şi orbitofrontal), sediul procesării sinelui unde de înregistrează atrofii,
precum şi de alterări atrofice consecutive stresului asociat axei hipotalamo-hipofizo-
suprarenaliene.
Pregnanţa acestor tipuri de deficite modulează caracterele depresiei:
 deficitul serotoninei determină, în special tristeţe, gânduri cu conţinut ideatic negativ;
 deficitul de noradrenalină induce diminuarea comportamentelor motorii voluntare şi
involuntare: pacientul vorbeşte încet, cu voce monotonală, cu intensitate scăzută, ca şi
cum energia sa s-ar epuiza la fiecare articulare, mimica, gestica se diminuează, iar
postura începe să schiteze apărarea (capul, privirea stau îndreptate în jos, membrele sunt
aduse pe lângă corp, apare tendinţa de flexie generalizată sau chiar postura genu-
pectorală), mobilitatea pacientului scade, nu se mai efectuează la început gesturile cu
semnificaţie socială, apoi familială, pentru ca, în final, să apară lipsa comportamentelor
de igienă personală;
 deficitul de dopamină se manifestă prin anhedonie, pacientul nu se mai poate bucura de
niciunele din lucrurile care, anterior, îi provocau plăcere. De la început trebuie precizat
faptul că răspunsul terapeutic apare în mod diferit pentru cele trei componente. De cele
mai multe ori, primul neuromediator la care apare răspuns este noradrenalina. Serotonina
răspunde ceva mai târziu. Pacientul redobândeşte abilităţile motorii, deci, înainte ca
ideaţia să se fi normalizat. Această situaţie în care pacientul are forţa de a-şi pune în
practică gândurile negre apare în primele săptămâni ale terapiei antidepresive şi este
răspunzătoare de accidentele suicidare care pot apărea. În concluzie, persoanele cu
depresii inhibate trebuie atent supravegheate în primele trei săptămâni ale intervenţiei
1
 farmaco-terapeutice!

Răspuns terapeutic se numeşte diminuarea simptomelor cu 50% în urma administrării

antidepresivului. Un procent mic de persoane prezintă rezistenţă la antidepresive (prin deficit de
sinteză, transport sau exces de metabolizare a unuia sau a mai multor monoamine). La aceste
persoane se recomandă fie potenţarea terapiei, fie terapie electroconvulsivă ca soluţie de obţinere
a remisiei depresiei.
Ţintele terapeutice ale antidepresivelor folosite în prezent urmăresc, ca atare,
augumentarea deficitului monoaminergic din sinapse. Acest răspuns poate fi realizat prin:
 acţiune pe receptor;
 stimularea receptorilor prin eliberarea de neuromediator;
 inhibarea pompei de recaptare sau inhibarea enzimei de metabolizare.

Există dovezi şi pentru implicarea altor sisteme (secundare) în patogenia depresiei,

sisteme în care sunt implicate Acetilcolina, Somatostatina, Leptina, Substanţa P, TRH, BRNF,
GABA şi glutamatul.
Trebuie subliniat că diminuarea oricăruia dintre neuromediatorii monoaminergici este
însoţită de fenomene de up-regulation care cresc reactivitatea la cantităţi mici de monoamină,
mecanism responsabil, de exemplu, de reacţii de tip hiperserotoninergic (pseudo-sindromul
serotoninic) manifestat la începutul tratamentelor cu augumentatoare monoaminergică la
persoanele cu DEFICIT serotoninic!

1. Antidepresivele clasice

Antidepresive triciclice (de generaţia I) - se împart în 3 subgrupe cu formule generale

asemănătoare:
- Imipramina; Desipramina; Clomipramina; Trimipramină; Amitriptilina;
Nortriptilina; Butriptilina; Doxepin; Protriptilin.

Antidepresive heterociclice (de generaţia a I-a sau a III-a):

Cu acţiune neselectivă pe neurotransmiţătorii aminici:
 cu efecte anticolinergice: Maprotilin, Nomifensine, Amoxapine;
 fără efecte anticolinergice: Venlafaxine, Bupropion;
Antagonişti ai receptorilor 5-HT2A/5-HT2C: Trazodone, Nefazodone, Mirtazapine.

Antidepresivele triciclice prezintă următoarele mecanisme de acţiune:

 IRS – inhibarea recaptării de serotonină;
 IRN – inhibarea recaptării de noradrenalină;
 IRD – inhibarea recaptării de dopamină;
 5HT1Ar stimulare;
 5HT2Ar blocare (dar şi afinitate pe 5HT6r, 5HT7r);
 α1 blocare.
Antidepresivele heterociclice prezintă următoarele mecanisme de acţiune:
 α2 blocare;
 D2 stimulare;
 H1 blocare (pentru unii compuşi chiar şi H2);
2
  mACh blocare;

 blocare canale de sodiu şi calciu (cardiotoxicitate). Din polimorfismul

farmacologic de „dirty drugs” rezultă atât o eficace acţiune antidepresivăşi co-
analgezică, cât şi o suită de efecte adverse care limitează indicaţiile.

Reacţiile adverse sunt date în special de blocarea receptorilor muscarinici şi constau în

uscăciunea mucoaselor, “înceţoşarea vederii”, diminuarea motilităţii tubului digestiv, până la
constipaţie, retenţie urinară, alterări cognitive şi ale memoriei, creşterea temperaturii corporale,
akatisie (nelinişte psihică, fără agitaţie fizică), tahicardie, hipotensiune, aritmii şi, în caz de
supradozare, cardiotoxicitate.
Antidepresivele triciclice şi heterociclice (ATC) se pot comporta ca şi antiaritmicele de
clasă 1A şi pot opri unele tahicardii ventriculare, scăzând contractilitatea cardiacăşi favorizând
circulaţia colaterală a muşchiului miocardic.
Alte efecte adverse ale ATC constau în hipersudoraţie, modificări emoţionale paradoxale
(anxietatea sau, dimpotrivă, „tocirea” emoţională), modificări de apetit şi greutate corporală,
disfuncţii sexuale, contracturi musculare, rareori, rabdomioliză, greţuri, vărsături.
Există interacţiuni din cauza faptului că se metabolizează prin citocromul P450; inhibitorii
enzimatici ai acestuia vor creşte concentraţia plasmatică a ATC, rezultând efecte toxice:
fluoxetina, cimetidina, antipsihoticele (neurolepticele), methylphenidat!

2. Inhibitoarele de MonoAminoOxidaza-A

Inhibă metabolizarea monoaminelor (nu şi sinteza lor!) şi eliberează noradrenalina din

depozitele postganglionare (de exemplu, Mebanazina, Tranylcypromina, Phenelzina).
Au selectivitate redusă, inhibând şi alte enzime, printre care dopamin-B-oxidaza, diamin-
oxidaza, amino-acid decarboxilaza şi cholindehidrogenaza, lucru care determină unele din
efectele adverse ale grupului. Unele acţionează selectiv doar pentru una din cele două forme
IMAO: IMAO-A Moclobemide, Miaprine, Pirlindole, Toloxatone. Inhibitoarele MAO-B,
Selegilina, Praligilina, Rosagilina sunt rezervate terapiei bolii Parkison.
Harmalina din Peganum harmala, ca şi extractul obţinut din planta Sud-Americană
Ayahuasca (Banisteriopsis caapi), acţionează ca inhibitori reversibili de MAO-A, efectele lor
încetând la scurtă vreme după ingestie.
Nu acesta este cazul, însă, pentru majoritatea MAO la care blocarea enzimatică durează 2-
6 săptămâni (sinteza de enzimă nouă apare abia dupa 2 săptămani). În acest timp, administrarea
de medicamente care augumentează monoaminele (de exemplu: ATC, Fluoxetină, Nafazolină,
Xilometazolină, dar şi a altor clase medicamentoase) sau ingestia de alimente care conţin
Tiramină, precursorul catecolaminelor, ca de exemplu brânza fermentată, derivatele de soia,
fasolea cu bob mare, pot genera creşteri brutale ale tensiunii arteriale şi deces. În acest caz,
tiramina fermentată intestinal poate fi transportată ca atare şi înlocui vezicular Noradrenalina, cu
efecte amplificate faţă de stimularea normală noradrenergică.
Ca urmare a acestor interacţiuni şi efecte toxice, în România, ca şi în majoritatea ţărilor
lumii, folosirea terapeutică a IMAO-A este prohibită!

Atragem atenţia că, deşi medicamentele nu există, preparatele de Hypericum perforatum

(Sunătoare) se comercializează fără restricţie şi fără avertizare prin reţelele fitoterapeutice şi de

3
suplimente alimentare!
În Canada se experimentează terapii cu inhibitori de MAO reversibili: Brofaromine,
Meclobemide.

3. Inhibitoare de recaptare a Serotoninei (IRS)

1 • Fluoxetina prezintă următoarele particularităţi:
- IRS-efect antidepresiv principal;
- IRN ceva mai slab-acţiune tonifiantă, apare doar la doze mari;
- antagonizează slab 5HT2Ar-slabă sedare;
- inhibă sistemele enzimatice CYP2D6 şi CYP3A4
- scăderea apetitului.
• Sertralina prezintă următoarele particularităţi:
- IRS-efect principal; recaptarea este însă cu mult mai mică decât efectele
antidepresive observate;
- IRD-efect pro-hedonic, asigură o aderenţă bună la terapie.
- blocare receptor σ-efect incomplet înţeles, contribuie la diminuarea simptomelor
anxioase şi psihotice;
- faptul că are mai multe variante de metabolizare face ca acumularea sa (sindromul
serotoninic) să fie practic, exclusă;
- selectivitatea sa mare face ca lipsa de interacţiuni cardiace să-i permită folosirea din
a doua zi după infarctul de miocard!
• Paroxetina prezintă următoarele particularităţi:
- IRS- efect principal;
- IRN-eficacitate în domeniul anxios;
- M1 efecte adverse anticolinergice: vedere în ceaţă, retenţie de urină;
- blocarea NOS-teoretic ar trebui să contracareze disfuncţiile sexuale; efectul este
însă insuficient (sau disfuncţia este în mare măsură determinatăşi de alţi factori);
- inhibarea CYP2D6.
2 • Fluvoxamina prezintă următoarele particularităţi:
- IRS-efect principal;
- blocarea receptorilor σ-efecte antipsihotice şi anxiolitice;
- inhibarea CYP1A2 şi 3A4.
• Citalopram prezintă următoarele particularităţi:
- amestec racemic; activ şi valoros e doar enantiomerul S.
- IRS-efect principala izomerului S extrem de puternic, izomerul R potenţând pe cel
S;
- blochează H1;
- blocarea receptorului σ;
- inhibarea CYP2D6;
- este considerat medicaţie de elecţie a tulburărilor compulsive.

Caracteristici farmacologice ale terapiei cu IRS

Onsetul terapiei se face variabil, de la câteva ore, până la 2-3 zile de la începutul terapiei.
Concentraţia maximă se atinge între 10-21 de zile. Unele antidepresive persistă în sistem o
perioadă îndelungată, de exemplu cazul Fluoxetinei care se elimină complet abia după 5

4
săptămâni.
Starea de up-regulation a sinapselor poate determina la început un pseudo sindrom
serotoninic, cu agitaţie psihomotorie, akatisie, insomnie, tremurături, geţuri şi vărsături,
fasciclaţii musculare. Pseudosindromul este sensibil la terapia cu benzodiazepine şi, de obicei, se
remite spontan în câteva zile.
Sindromul serotoninic pur se întâlneşte mai ales la ATC, mai rar la IRS şi se produce cel
mai frecvent unor asocieri medicamentoase cu inhibitori de metabolizare sau a unor alţi
augumentatori ai serotoninei, ca, de exemplu, Tramadolul!
Sindromul serotoninic se manifestă prin agitaţie, confuzie, transpiraţii profuze, pupile
dilatate, spasme musculare sau incoordonare musculară, febră, frison, piele de găină, convulsii,
comăşi se tratează conform principiilor de tratament a intoxicaţiilor.
Tratamentele cu IRS sunt îndelungate, cel mai scurt tratament indicat fiind de 3-6 luni. Ca
atare, aşa cum este de aşteptat, un grad de dependenţă se instalează, fapt pentru care nu se
întrerupe niciodată brusc o terapie cu IRS! Altfel sunt de aşteptat: insomnii, agitaţie, confuzie
tremurături, anxietate, şi chiar fenomene halucinatorii.

4. Inhibitoare de recaptare mixtă a Serotoninei şi a Noradrenalinei (IRSN)

←
← Venlafaxina
← Desvenlafaxina
← Duloxetin
1 Minlacipran prezintă următoarele particularităţi:
- acţiunea „doi şi jumătate”: Dopamina difuzează fără nevoia unui transportator prin sinapsă,
astfel că, inhibarea transportatorului de Noradrenalină facilitează acţiunea Dopaminei;
- acţiune excelentă pe durere;
- diferenţele între produse sunt date de rata diferită de recaptare între cei doi neuromediatori
(Minlacipranul are o rată aproape egală);
- Minlacipranul nu prezintă alterări ale funcţiei sexuale la bărbaţii tineri.

5. Inhibitoare de recaptare a Dopaminei şi a Noradrenalinei

Bupropiona prezintă următoarele particularităţi:

- în ciuda similarităţii structurale, numai 20-30% din transportatorii de Dopaminăşi
Noradrenalină din cortex şi striatum sunt ocupaţi, la doze terapeutice, ca atare, orice gen de
euforie lipseşte;
- nu interefră cu funcţiile sexuale;
- permite conducerea performantă a autovehiculului;
- rezervate pentru cazurile astenice şi cu „deficit de dopamină”.

6. Antagonişti alfa 2– dezinhibitori Serotoninergici

- blocarea receptorilor alfa 2 duce la activarea transmisiei serotoninergice şi noradrenergice.
- blocanţi alfa 2: Mirtazapina (antidepresiv), Mianserina (antidepresiv), Risperidona,
Clozapina, Quetiapina, Asenapina (neuroleptice atipice).

Mirtazapina prezintă următoarele particularităţi:

- NaSSa (Noradrenalin-antagonist-Serotonin Specific antidepresiv)

5
 - blocant α2;
- blocant 5HT2A – efect antipsihotic ;
- blocant 5HT2C – inductor somn;
- blocant 5HT3 ;
- blocant H1 – inductor somn.

7. Antagonist serotoninergic și inhibitor al recaptării serotoninei: Nefazodona, Trazodona

- blocant α2;
- blocant 5HT2A –efect antipsihotic ;
- blocant 5HT2C – inductor somn;
- inhibitor al recaptării Serotoninei – antidepresiv;
- acţionează atât presinaptic (pompa), cât şi postsinaptic (pe receptorii);
- induce un somn cu arhitectură asemănătoare somnului natural;
- se administrează prin titrare.

Neurolepticele

Manifestări psihotice (psihoproductive) constau în: halucinaţii (prin stimularea

sistemului serotoninergic, de exemplu, după administrarea de LSD), delir (prin stimularea
sistemului dopaminergic, de exemplu, după administrarea de amfetamine).
Antipsihoticele sunt clase de medicamente menite a diminua sau aboli manifestările
psihotice, confuzia şi agitaţia psihomotorie. Alte denumiri: psiholeptice, anxiolitice majore,
neuroleptice.

Neurolepticele clasice sunt reprezentate de:

 Butirofenone: Haloperidol, Droperidol;
 Fenotiazine: Promazin, Clorpromazină, Tioridazină, Levomepromazină, etc...;
 Thioxantene: Chlorprotixene, Fupenthixol, Zuclopenthixol.

Ţintele terapeutice ale neurolepticelor sunt receptorii: serotoninergici (5HT),

dopaminergici (D2, D3), muscarinici (M), histaminergici (H), glutamat, adrenergici alfa1 şi alfa2
etc.
Efectele adverse ale acestor tipuri de neuroleptice sunt:
- anticolinergice: midriază cu vedere „în ceaţă”, uscăciunea mucoaselor, retenţie urinară,
hipertermie, retenţie urinară, ileus paralitic.
- extrapiramidale: tremurături, oculogiria, akatisia, catatonia, sindromul diskinetic tardiv,
sindromul malign (HTA, comă, hipertermie);
- convulsii – toate neurolepticele determină scăderea pragului convulsiv;
- prelungirea intervalului QT;
- hiperprolactinemie şi sindrom metabolic;
- detresă respiratorie;
- hipotermie;
- sedare.

Neurolepticele atipice sunt aproape lipsite de efectele adverse de tip extrapiramidal.

6
 Efectele lor şi aspectele terapeutice sunt dictate de constelaţia de receptori vizată de
acţiunea fiecăruia. Caracterul atipic rezultăşi din faptul că, deşi acţionează ca antagonişti de
Dopamină, majoritatea exercităşi o acţiune parţial agonistă dopaminergică ce permite o
mobilitate afectivă superioară faţă de pacienţii trataţi cu neuroleptice clasice, la care afectivitatea
(şi, mai ales, stările cu valoare afectivă pozitivă) lipseşte cu desăvârşire.
Pacienţii impregnaţi cu neuroleptice clasice erau adesea asemănaţi cu roboţii (şi datorită
mersului de tip extrapiramidal). Sub terapie cu neuroleptice atipice, afirmă producătorii, pacienţii
îşi pot relua serviciul. Afirmaţia este adevărată pentru activităţile care nu necesită performanţă
intelectuală sau coordonare înaltă.

Neurolepticele atipice sunt reprezentate de:

← Clozapina: 5HT1A-antagonist/AP, 5HT2A, 5HT2C, 5HT3, 5HT6, 5HT7, D1,

D2, D3, D4, α1, α2, H1, M3, M1.
← Olanzapina: 5HT2A, 5HT2C, 5HT3, 5HT6, D1, D2, D3, D4, α1, H1, M3, M1.
Intensă hiperprolactinemie şi risc de sindrom metabolic!
← Risperidona: 5HT2A, 5HT7, D2, α2, α1. Cardiotoxicitate la doze mari.
← Olanzapina 5HT1A-antag/AP, 5HT2C, 5HT2A, 5HT2C, 5HT6, 5HT7, D2, IRN,
α1, α2, H1, M3, M1.
← Ziprazidona: 5HT1A, 5HT2A, 5HT1D, 5HT7, D2, D3, IRN, IRS, α1. fără
sindrom metabolic sau hiperprolactinemie! Cardiotoxicitate!
← Aripiprazol: D2/AP, D3, 5HT2A, 5HT1A/AP fără sindrom metabolic sau
hiperprolactinemie.