Lucrarea practica nr 2

an III MG sem II 2020/2020

Curs:
2. Influenţarea farmacologică a sistemului nervos central: Anxiolitice – sedative – hipnotice.
Anxiolitice fără efect sedativ. Medicaţia stărilor de agitaţie. Anestezice locale şi anestezice
generale.

LP1 :
1. Redactarea de reţete magistrale: soluţie pentru inhalaţii, clismă medicamentoasă,
colutoriu, soluţie pentru gargară, colir, picături nazale, picături auriculare; pulbere
medicamentoasă, pachet medicamentos, caşete, supozitoare, ovule, unguent
medicamentos. Redactarea de reţete cu regim specia

2. Seminar cu noţiuni din curs: Particularităţi de administrare a grupului de medicamente

anxiolitice – sedative – hipnotice în funcţie de afecţiunile asociate. Efecte adverse şi
interacţiuni ale diferitelor tipuri de anestezice.

Particularităţi de administrare a grupului de medicamente anxiolitice-sedative-hipnotice în

funcţie de afecţiunile asociate
Anxietatea - reacţie normală la pericol, parte a reacţiei simpatice de „fugă sau luptă”, care apare
în faţa pericolelor reale sau potenţiale.
Tulburarea anxioasă - o manifestare caracterizată prin simptome anxioase prezente în exces,
care evoluează autonom faţă de faptele realităţii, însoţite (ca dovadă a caracterului morbid) de
 depresie,
 tulburări de somn,
 dificultăţi de concentare,
 anticipări exagerate,
 preocupări fobice,
 alterări ale memoriei,
 modificări ale comportamentelor psihomotorii şi comportamente de evitare socială, etc.
Anxietatea, odată învăţată, este declanşată şi de memoriile sale condiţionale şi apare, de
asemenea, în timpul proceselor anticipative.
CENTRUL neuroreţelelor fricii şi anxietăţii este reprezentat de amigdală. Aceasta prezintă
conexiuni biunivoce senzoriale şi cognitive cu:
• cortexul prefrontal – unde se integrează funcţiile conştiinţei de sine, se evaluează
valoarea, riscurile, se anticipează rezultatul acţiunilor;
 • cortexul cingulat anterior (CCA) – sediul integrării analitice a greşelilor şi al detectării
conflictelor, parte a circuitului lui Papez (implicat în mecanismele de recompensă); CCA
este centrul afectiv al fricii;
• hipotalamusul – sediul coordonării funcţiilor activităţilor vegetative (ritmurile cardiac,
respirator, tensiunea musculară, sudoraţia, piloerecţia), responsabil de răspunsul endocrin
al fricii;
• talamusul – releul (cu o excepţie, universal al) funcţiilor senzoriale;
• hippocampusul – sediul memoriilor de lungă durată;
• nucleii bulbopontini (substanţa cenuşie periapeductală) - implicaţi în modularea
senzaţiilor dureroase, în declanşarea reflexelor de vomă şi, mai ales, în răspunsurile
motorii de evitare ale fricii;
• locus coeruleus - responsabil de modificările cardiovasculare din frică;
• nucleii rafeului - cu rol major pe căile serotoninergice, consideraţi principalele situsuri
de acţiune ale antidepresivelor;
• nucleul parabrahial - parte a sistemului reticulat activator, implicat în condiţionările în
special repulsive şi în modificările respiratorii induse de frică.
NEUROBIOCHIMIA ANXIETĂŢII presupune implicarea pentru:
• CRF - prin intermediul axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian;
• Serotonina;
• GABA;
• Glutamatul;
• Noradrenalina;
• modulatorii canalelor voltaj-dependente.
PARTICULARITĂŢILE TERAPEUTICE ALE TERAPIILOR BENZODIAZEPINICE:
 stimularea receptorilor GABA-A determină deschiderea canalului de Cl- intrarea
ionului în celulă şi instalarea inhibiţiei; în realitate, există o sumedenie de subtipuri de
receptori GABA-A (6 alfa, 3 beta, 3 gamma, delta, epsilon, pi, theta, precum şi 3
izoforme rho), repartiţia genetică a acestor izoforme în sistemul nervos al individului
determină particularităţile răspunsului farmacologic:
o spre exemplu, stimularea izoformelor de tipul gamma 2, alfa 1 determină
inhibiţie fazică sinaptică cu sedare,
o a izoformelor gamma 2 (alfa 2, alfa 3) determină inhibiţie fazică sinaptică cu liza
anxietăţii,
o în timp ce izoformele delta (alfa 4, alfa 6) răspund la stimulare exercitată de
alcool şi anestezice generale fiind localizate preponderent extrasinaptic, aşadar,
răspunsul la benzodiazepine este o particularitate farmacogenomică;

o unele medicamente benzodiazepinice şi non-benzodiazepinice sunt selective

pentru subtipul alfa 1 al GABA-A, modulatori alosterici, devenind agenţi
majori în reglarea somnului (zaleplon, zolpidem, zopiclon);
 terapia benzodiazepinică exercită şi acţiune potenţatoare asupra medicaţiei antidepresive;
  acţiunea antiepileptică poate să constituie un atu în cursul afectărilor organice (la care
există lezări ale structurilor sau funcţiilor cerebrale).
 Averizare: datorită următoarelor efecte adverse terapiile benzodiazepinice trebuie
prescrise cu parcimonie! Astfel:
o relaxarea musculară nu este întotdeauna bine percepută de pacienţi, în special,
la persoanele active, la persoanele care acuză astenie musculară, folosirea acestor
medicaţii poate accentua starea de „slăbiciune”. De asemenea, nu trebuie pierdut
din vedere faptul că, în timpul terapiei cu benzodiazepine reflexele motorii sunt
drastic încetinite, fapt care periclitează semnificativ abilităţile de conducere a
autovehiculelor;
o stimularea receptorului GABA poate determina scăderi ale tensiunii arteriale
resimţite neplăcut de pacient (fac excepţie triazolobenzodiazepinele);
o terapia prelungită duce la toleranţă şi dependenţă; ca atare nu trebuie omis faptul
că întreruperea terapiei bezodiazepinică trebuie făcută treptat;
o folosirea benzodiazepinelor în absenţa antidepresivelor accentuează depresia;
o folosirea benzodiazepinelor în terapia bolilor însoţite de dureri cronice
accentuează durerea;
o folosirea prelungită a benzodiazepinelor determină apariţia de vise terifiante,
coşmaruri;
o folosirea prelungită a benzodiazepinelor poate duce la amnezii lacunare, care pot
acoperi perioade întinse de timp;
o folosirea benzodiazepinelor la persoane în etate sau cu procese demenţiale
amorsate accentuează declinul cognitiv; de asemenea, la persoanele aflate în
cursul instrucţiei, poate anihila procesele de învăţare şi memorizare.
Ca variantă alternativă a terapiilor anxiolitice se poate sugera folosirea în doze mici a
neurolepticelor care, de altfel, sunt denumite şi anxiolitice majore.

MEDICAŢII ANXIOLITICE CU ŢINTĂ SEROTONINICĂ

AMIGDALA abundă de receptori serotoninergici, dintre care receptorul 5HT1A pare să joace
rolul principal în anxioliză.
• Anxiolitice fără efect sedativ sunt Buspirona, Ipsapirona, Gepirona, Tandospirona.
Acestea acţionează ca agonist parţial al receptorilor 5-HT1A, determinând efecte
anxiolitice fără efecte sedative.
• Anxioliticele fără efect sedativ prezintă timp de acţiune scurt, sunt supuse efectului
primului pasaj, formează metaboliţi activi (un derivat piperazinic blocant al
receptorilor adrenergici alfa2).
• Faptul că Buspirona are o latenţă a onsetului mare (2-3 săptămâni), sugerează faptul că
acţiunea sa se petrece mai degrabă prin intermediul unor mecanisme adaptative
intraneuronale, decât prin acţiune agonistă pe receptor.
 • Acţinile alfa-blocante şi D2 blocante sunt răspunzătoare de diminuarea neliniştii şi
agitaţiei psihomotorii.
• Anxioliticele fără efect sedativ nu sunt eficiente în atacuri de panică.
• Efecte adverse ale anxioliticelor fără efect sedativ: tahicardii, nervozitate, parestezii,
stări confuzionale, tulburări gastro-intestinale, mioză (dependent de doză), creşteri ale
valorilor TA, când se asociază cu IMAO.
• Anxioliticele fără efect sedativ sunt contraindicate în tulburări de ritm.
• Nu determină adicţie.
Dintre antiepileptice, Lamotrigina şi Topiramatul au activitate anxiolitică mică spre
moderată, ele acţionând mai degrabă ca modulatori ai medicaţiilor de bază. Date experimentale
sugerează că acţiunea lor este datorată modificării raportului dintre neurotransmiţătorii
excitatori şi cei inhibitori.
D-cycloserina, un antituberculos cu acţiune agonistă pe NMDA, favorizează acţiunea
glutamatului în circuitele implicate în extincţia fricii şi pare a fi medicamentul cheie pentru
terapia tulburării de stres post-traumatic.

MEDICAŢIA TULBURĂRILOR RITMULUI VEGHE-SOMN

Tulburările stării de veghe sunt extrem de rare şi sunt tratate cu stimulante ale sistemului
nervos.
Termenul de dissomnie este mai adecvat decât acela de insomnie şi se poate referi la oricare
dintre fazele somnului fiziologic. Fazele somului pot fi decalate, (ca în cazul dereglării de fus
temporal), alterate (insomnii propriu-zise) sau se pot întâlni fenomene parazite ale somnului
(ca în cazul „Sindromului picioarelor neliniştite”).
Circuitele de veghe şi somn cuprind:
• Cortexul prefrontal – formaţiunea nervoasă centrală a conştiiţei de sine;
• Hipotalamusul lateral – comutatorul somn/veghe reglat de orexină/hipocretine;
• Nucleul suprachiasmatic – comutatorul veghe-somn legat de ciclul lumină/întuneric şi
reglat de melatonină;
• Nucleul tubero mamilar – care execută comanda de „off” a ciclului prin intermediul
histaminei declanşând veghea şi inhibând somnul;
• Nucleul preoptic ventro-lateral – care execută comanda „off” prin intermediul GABA
inhibând veghea şi activând somnul.
În funcţie de ţinta terapeutică dorită se pot alege:
o Hipnotice cu timp de înjumătăţire foarte scurt, de 1-3 ore: Triazolam, Zaleplon,
Zolpidem, Melatonină, Ralmeteron
o sau hipnotice cu timp scurt; Zolpidem SR, Eszopiclon
 o precum şi doze mici de Trazodonă (BRISR), Doxepin (antidepresiv tetraciclic),
Quetiapină (neuroleptic atipic) (după Stahl).
o Agoniştii de receptor melatoninic nu sunt omologaţi ca medicamente pe piaţa
românească dar se pot procura ca suplimente alimentare dozajul lor incert făcându-le
improprii terapiei. Melatonina acţionează ca agonist pe toţi receptorii, MT1, MT2 şi
MT3, acesta din urmă fiind de fapt enzima quinin reductaza, fără semnificaţie în
declanşarea somnului. Ralmeteronul este agonist MT1 MT2 în timp ce agomelanina,
în afară de aceşti doi receptori, acţionează ca antagonist serotoninic 5HT2B, 2C.
Alte particularităţi ale administrării de anxiolitice-sedative-hipnotice
o BARBITURICELE sunt metabolizate în principal la nivel hepatic, de aceea,
insuficienţa hepatică este considerată o contraindicaţie relativă.
o Barbituricele sunt eliminate în principal la nivel renal, de aceea insuficienţa renală este
considerată o contraindicaţie relativă.
o Mai mult, barbituricele cresc eliberarea de ADH.
o Barbituricele scad frecvenţa respiratorie, de aceea insuficienţa respiratorie este
considerată o contraindicaţie relativă (în caz de insuficienţă respiratorie severă se
contraindică utilizarea de barbiturice).
o Administrarea barbituricelor concomitent cu alte antiepileptice poate determina creşterea
toxicităţii, fără a determina creşterea corespunzătoare a efectului antiepileptic.
o ACIDUL VALPROIC ŞI FENITOIN determină creşterea concentraţiilor plasmatice de
Fenobarbital. Carbamazepina, Fenobarbital şi Fenitoin sunt inductori enzimatici
puternici şi reduc concentraţia plasmatică a antipsihoticelor. De exemplu, Fenitoin
determină exacerbarea diskineziei induse de antipsihotice.
o Barbituricele antagonizează efectul anticonvulsivant prin accelerarea metabolismului.
Barbituricele (Fenobarbital, Primidona) sunt inductori enzimatici puternici şi determină
reducerea efectului anticoagulantelor orale, cum ar fi, Warfarina.
o Cloralhidrat poate dislocui Warfarina de pe proteinele de transport plasmatice şi creşte
efectul anticoagulant.
o Efectul hipnotic al Fenobarbitalului este redus sau antagonizat de administrarea de
cafeină.
o Benzodiazepinele nu trebuie asociate cu alte medicamente care deprimă activitatea SNC:
alcool etilic, antidepresive, antihistaminice cu efect sedativ, anestezice generale, alte
sedative-hipnotice, opiacee.
o Cimetidina inhibă metabolizarea hepatică a benzodiazepinelor şi imidazopiridinelor.
o La pacienţii trataţi cu IMAO, Buspirona determină creşteri ale valorilor TA
EFECTE ADVERSE ŞI INTERACŢIUNI ALE DIFERITELOR TIPURI DE
ANESTEZICE
ANESTEZICE LOCALE – efecte adverse şi interacţiuni
Reacţii alergice: mai frecvente pentru anestezicele locale cu structură esterică.
o Tahifilaxie: în cazul administrării repetate (ca urmare a acidozei repetate extracelulare).
o Methemoglobinemie: la concentraţii mari de Prilocaină, de aceea este contraindicată la
persoanele cu afecţiuni cronice cardiace, pulmonare, precum şi la cei care primesc
tratament cu substanţe methemoglobinizante sau cu nitriţi-nitraţi.
o Efecte asupra SNC: anxietate, nelinişte, tremurături, convulsii, deces din cauza anoxiei
cerebrale. Asupra sistemului nervos central Lidocaina determină confuzie, deprimare
respiratorie.
o Efecte cardiovasculare: Cocaina prezintă efecte vasoconstrictoare locale şi sistemice,
efecte inotrop, cronotrop şi dromotrop pozitive. Celelalte anestezice locale determină
efect vosodilatator.
Anestezicele locale cu structură amidică determină
o efecte inotrop, cronotrop şi dromotrop negative.
o Bupivacaina este cea mai cardiotoxică (efectele de tip chinidin-like conduc la
contraindicaţia de a se asocia cu antiaritmicele de clasă IA).
o Lidocaina determină hipotensiune arterială, aritmii.
o Alte efecte/incidente/accidente: leziuni nervoase ireversibile determinate de
administrarea incorectă în cazul anesteziei spinale; cocaina determină descuamarea
epiteliului cornean în administrări repetate.
În cazul asocierii anestezicelor locale cu substanţe cu efect vasoconstrictor (Adrenalină,
Noradrenalină, Fenilefrină, vasopresină), creşte riscul de accidente cardiovasculare.
ANESTEZICE GENERALE – efecte adverse
Anestezice generale gazoase şi lichide volatile cu administrare pe cale inhalatoare
Efecte adverse la nivel cardiovascular:
o deprimarea activităţii miocardului şi a nodulului sino-atrial pentru PROTOXID DE
AZOT, HALOTAN;
o creşterea sensibilităţii miocardului la catecolamine (tendinţă la aritmii, risc de
precipitare a fibrilaţiei atriale şi ventriculare) pentru HALOTAN, METOXIFLURAN;
sensibilitatea la catecolamine este redusă pentru Enfluran şi este absentă pentru Isofluran,
Sevofluran;
o după administrarea de HALOTAN, se produce scăderea TA şi scăderea debitului
cardiac;
 o la adminstrarea de IZOFLURAN, ENFLURAN, SEVOFLURAN se produce scăderea
TA cu apariţia tahicardiei compensatorii (de aceea, acestea sunt contraindicate la
persoanele cu afecţiuni coronariene) şi scăderea debitului cardiac;
o ETERUL ETILIC (nu mai este utilizat în practică) creşte nivelul catecolaminelor
circulante.
Efecte adverse la nivelul SNC:
o PROTOXID DE AZOT ŞI HALOTAN determină creşterea presiunii intracraniene
(prin dilatarea vaselor cerebrale, ceea ce are ca efect creşterea fluxului sanguin cerebral),
de aceea, sunt contraindicate la persoanele cu hipertensiune intracraniană, în
neurochirurgie.
o IZOFLURAN, ENFLURAN, SEVOFLURAN determină convulsii la doze mari (cresc
excitabilitatea SNC). Alte efecte adverse:
o HALOTAN determină deprimare respiratorie.
o PROTOXID DE AZOT determină imunosupresie şi anemie după administrare repetată
în scopuri nemedicale.
Hepatotoxicitate: după administrarea de HALOTAN la copii nu apar fenomene de hepatotoxic,
dar la adulţi mortalitatea din cauza hepatotoxicităţii ajunge la 30-50%,; după adminsitrarea de
METOXIFLURAN, mortalitatea din cauza hepatotoxicităţii este foarte mare (70%); prin
urmare acestea se contraindică la pacienţii cu insuficienţă hepatică;
ETERUL ETILIC (nu mai este utilizat în practică) determină efect iritant pentru mucoase şi
produce hipersecreţie bronşică, lacrimală, însoţite de tuse, laringospasm, sughiţ.
Anestezice generale intravenoase Efecte adverse la nivelul SNC:
o ETOMIDAT determină stare de apnee şi mioclonii la inducţie şi la revenirea din
anestezie.
o KETAMINA determină halucinaţii senzoriale şi de percepţie, la revenirea din anestezie,
manifestări care sunt foarte intense la adulţi. Efecte adverse la nivel cardiovascular:
o TIOBARBITURICELE determină scăderea forţei de contracţie a cordului (fără ripostă
compensatorie cardiacă, de aceea, sunt contraindicate în hipovolemie, şoc), scăderea
debitului cardiac, hipotensiune arterială.
o ALTESIN determină deprimare cardiacă puternică, scade TA şi debitul cardiac (cu
tahicardie compensatoare până la tahicardie ventriculară).
o ETOMIDAT determină deprimare cardiacă puternică.
o PROPANIDID determină deprimare cardiacă (cu risc de “morţi subite”), scade TA şi
debitul cardiac, Efecte adverse la nivel respirator: deprimarea respiraţiei (cel mai
puternic după Etomidat).
Alte efecte adverse:
 o TIOBARBITURICELE determină stimularea eliberării de histamină (de aceea sunt
contraindicate în astmul bronşic şi status astmaticus). Tiobarbituricele determină
inducerea unor mişcări involuntare la revenirea din anestezie.
o Tiobarbituricele determină tuse, sughiţ.
o Tiobarbituricele determină porfirinurie la pacienţii cu deficit în G6PD (de aceea sunt
contraindicate la persoanele cu deficit în G6PD).
o Altesin, la revenirea din anestezie, determină tuse, sughiţ, laringospasm, greaţă, vărsături,
apnee.
Interacţiuni medicamentoase ale anestezicelor generale
o Anestezicele generale lichide volatile inhalatoare determină accelerarea schimbului de
Na+/H+ secundar efectului de agonist pe receptorii alfa-2 presinaptici, ceea ce determină
alcalinizare intracelulară, conducând la stimularea activităţii fosfolipazei A2 şi a
tromboxansintetazei şi creşterea consecutivă a cantităţii de tromboxan A2 (deci, va
determina efecte proagregante plachetare). Prin urmare, înainte de intervenţia
chirurgicală este necesară utilizarea de antiagregante de tip blocante ale GPIIb/IIIa.
o ANESTEZICELE GENERALE LICHIDE VOLATILE interacţionează cu heparinele
care au efecte anticoagulante, dar şi efecte proagregante.
o Anestezicele generale administrate intravenos, de tipul TIOBARBITURICE,
interacţionează cu aminoglicozidele şi cu curarizantele, determinând efecte de tip
curara-like.
o TIOBABITURICELE sunt inductoare enzimatice ale metabolizorii medicamentelor.
o Anestezicele generale blochează canalele de Ca2+, deci interacţionează cu blocantele
canalelor de Ca2+ (cărora le potenţează efectul).
o Anestezicele generale stimulează canalele de K+ , deci interacţionează cu
antidiabeticele orale de tip sulfoniluree şi meglitinide (medicamente care blochează
canalele de K+).

Intoxicaţia acută cu metanol. Intoxicaţia acută şi cronică cu etanol. Intoxicaţia acută şi

adicţia la benzodiazepine. Intoxicaţia acută şi adicţia la barbiturice.
INTOXICAŢIA CU BARBITURICE
Barbituricele sunt derivaţi ai acidului barbituric, cu proprietăţi sedative, hipnotice, narcotice şi
anticonvulsivante.
Determină următoarele efecte:
• grăbesc procesul de adormire,
• cresc durata totală a somnului,
• micşorează frecvenţa şi durata trezirilor în cursul nopţii,
• deprimă acţiunea tuturor ţesuturilor excitabile.
Sistemul nervos central (SNC) este deprimat gradat, în funcţie de doză, trecând prin stadiile de
sedare, somn, anestezie generală, comă. (Ito T. et al., 1996)
Barbituricele au indice terapeutic mic şi un grad redus de selectivitate, astfel, încât nu se poate
obţine efectul dorit fără o deprimare generală a SNC, dar percepţia şi reacţia la durere nu sunt
influenţate până nu dispare starea de conştienţă. (Cami J. et al., 2003)
Barbituricele acţionează ca agonişti la nivelul situsului barbiturat al receptorului GABAA,
receptor legat la un canal de clor (Cl-), influxul de clor prin canal exercitând efecte inhibitorii
asupra sistemului nervos central.
• La nivelul sinapselor GABA-ergice, produc eliberări de GABA şi împiedică
recaptarea acestuia;
• la nivel postsinaptic, intră în competiţie pe receptorii GABA cu antagoniştii GABA.
(Katzung B.G., 2007)
De asemenea, barbituricele inhibă eliberarea neurotransmiţătorilor excitatori: acetilcolina,
noradrenalina.
Produc acţiune inductoare asupra enzimelor microzomale şi a altor enzime hepatice
(tratamentul cronic cu barbiturice, creşte până la dublu viteza metabolizării unor medicamente şi
a unor compuşi fiziologici, de asemenea, este grăbită metabolizarea a înşişi derivaţilor
barbiturici). (Goldfrank LR et al., 1994) (Ellsworth AJ et al., 2001)
În cazul administrării orale, se absorb rapid, atât la nivelul mucoasei intestinale, cât şi la nivelul
mucoasei gastrice (mai ales, când se folosesc sărurile sodice şi când stomacul este gol).
Compuşii solubili în lipide se leagă parţial de proteinele plasmatice, se distribuie rapid în creier
şi de la creier la alte ţesuturi, se metabolizează predominant prin ficat.
Barbituricele cu efect rapid şi durata scurtă de acţiune sunt folosite ca hipnotice.
(Rang&Dale, 2007) (Mohammed Ebid AH et al., 2001)
Compuşi mai puţin solubili în lipide se leagă în mică măsură de proteinele plasmatice, se
distribuie lent în alte ţesuturi, epurarea se face încet, în parte prin metabolizare, în parte prin
eliminare renală (barbiturice cu durată lungă de acţiune). (Olin B.R., 1993)
Barbituricele trec uşor în sângele fetal, dar sunt secretate în proporţie mică prin laptele matern.
(Ito T et al., 1996) Oxibarbituricele şi tiobarbituricele prezintă cinetică saturabilă.
Efectele adverse la administrarea barbituricelor pot fi grupate astfel:
o deprimare centrală nespecifică, cu senzaţie de oboseală şi scăderea performanţelor
psihomotorii;
o somnolenţă reziduală la trezire (mai ales, pentru compuşii cu efect de lungă durată
şi pentru dozele mari);
o sedare reziduală prelungită ocazional;
 o excitaţie psihomotorie paradoxală, cu stare confuzională (mai ales la bătrâni, la
cei debilitaţi);
o rar, stare ebrioasă, vertij, cefalee;
o incoordonare motorie (bătrâni);
o la nivelul sinapsei neuromusculare deprimă transmisia simpatică ganglionară şi
determină efecte de tip curarizant,
o la nivelul aparatului respirator, la doze terapeutice scade frecvenţa respiratorie
(similar cu cea din somnul fiziologic), iar la doze mari se produce deprimarea
respiraţiei (cu scăderea sensibilităţii centrilor respiratori la variaţiile de
concentraţie ale CO2 din mediu);
o la nivelul aparatului cardio-vascular, la doze terapeutice scade activitatea cordului
(similar cu cea din somnul fiziologic), iar la doze mari se produce deprimarea
centrului vaso-motor (vasodilataţie, hipotensiune arterială, scederea debitului
cardiac, tulburări de ritm);
o la nivelul aparatului digestiv, scade motilitatea şi activitatea secretoare gastro-
intestinală;
o la nivelul aparatului uro-genital scade motilitatea vezicii urinare şi frecvenţa
contracţiilor uterine şi stimulează eliberarea de ADH; - reacţii imunologice de tip
I;
o declanşează criza acută de porfirinurie la persoane cu deficit în G6PDH. (Coupey
SM et al., 1997) (Rang&Dale, 2007)
Intoxicaţia acută cu barbiturice Intoxicaţia acută cu barbiturice, este una din cele mai
frecvente în practica medicală, fiind prin excelenţă o intoxicaţie voluntară, barbituricele
reprezentând, alături de benzodiazepine, medicamentele cu care se tentează sinuciderea.
Deşi reglementările legislative de dată recentă, au limitat accesul persoanelor la medicamentele
din aceste grupe, prin eliberarea lor pe reţete cu regim special, statisticile arată faptul că
sinucigaşii au avut la îndemână cantităţi mari de substanţe, procurate ilegal din diverse surse.
(Lowinson JH et al., 1997) (coupey SM et al., 1997)
Rar, poate apare intoxicaţie după ingestie accidentală de doze excesive, favorizate de starea de
dependenţă sau de fenomenele confuzive care apar, uneori, în cazul abuzului acut (periculoşi
fiind compuşii cu acţiune rapidă şi durată scurtă sau medie de acţiune, la care doza letală este de
1-3g). (Bloor M et al., 2008)
Pentru compuşii cu durată lungă de acţiune, doza letală este de 5-10g. Doza toxică de barbiturice
variază considerabil, de la persoană la persoană, dar, în general, o reacţie severă poate să apară
atunci când cantitatea ingerată este de zece ori mai mare decât doza administrată, uzual,
pentru efect hipnotic. (Ellsworth AJ et al., 2001) Concentraţia sangvină, cu potenţial letal, este
diferită, în funcţie de tipul barbituricului, astfel: peste 80 mcg/mL pentru fenobarbital, 50
mcg/mL pentru amobarbital sau butabarbital, şi 30 mcg/mL pentru secobarbital sau
pentobarbital; deşi, au existat situaţii de pacienţi, care au supravieţuit la doze mult mai mari.
(Katzung B.G., 2007) (Goldfrank LR et al., 1994)
Manifestările clinice ale intoxicaţiei acute cu barbiturice
Supradozarea cu barbiturice produce
o deprimarea sistemului nervos central, cu manifestări ce variază de la somn la comă
profundă şi moarte,
o depresie respiratorie, care poate evolua spre respiraţie de tip Cheyne-Stokes,
hipoventilaţie centală şi cianoză. (Bcoupey SM et al., 1997)
o La început, pacientul prezintă o stare gravă precomatoasă cu vorbire incoerentă,
confuzie, incoordonare motorie, cefalee, greţuri, vărsături.
o Coma se poate instala brusc, fiind liniştită, profundă, cu relaxare musculară şi areflexie
osteotendinoasă şi cutaneomucoasă.
o De asemenea, se constată: bradipnee, hipotensiune, tahicardie, colaps, convulsii,
hipotermie, oligurie.
o Uneori, apar leziuni buloase ale pielii, cu necroze ganglionare sudoripare.
o Pacientul prezintă frecvent mioză, dar, în intoxicaţii severe, apare midriaza. (Ellsworth
AJ et al., 2001) (Ito T. et al., 1996)
o Se pot produce o serie de complicaţii, precum, pneumonie, edem pulmonar sau
insuficienţă renală, care, de obicei, sunt fatale.
o mai sunt menţionate alte posibile complicaţii, precum: insuficienţă cardiacă congestivă,
aritmii cardiace şi infecţii urinare.
o La doze foarte mari, moartea survine prin paralizie respiratorie, colaps şi insuficienţă
renală acută. (Hardman JG et al., 2001)
Diagnosticul de intoxicaţie cu barbiturice se face cel mai frecvent în urma anamnezei
împrejurărilor intoxicaţiei (mai ales când se decoperă flaconul cu medicamente). Pentru
confirmare, se realizează dozarea chimică a barbituricelor în sânge şi urină, care permite
aprecierea dozei de medicament ingerate. (Voicu V., 1997)
Tratamentul intoxicaţiei acute cu barbiturice
Terapia intoxicaţiei acute este nespecifiică, neexistând antidot, astfel încât este necesară
aplicarea metodelor nespecifice, care vizează îndepărtarea toxicului din organism, gradat, în
funcţie de durata de timp scursă din momentul ingestiei medicamentului. (Baer DM et al., 2006)
Dacă toxicul a fost ingerat de curând şi bolnavul nu a intrat încă în comă, se recurge la
provocarea vărsăturii, spălătură gastrică (cu adăugare de cărbune activat, în special, în
primele 30 minute de la ingestia toxicului, el grăbind eliminarea toxicului şi favorizând scurtarea
duratei comei).
Concomitent se recurge la măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale (resuscitare
cardiorespiratorie, la nevoie), reechilibrare hidroelectrolitică, oxigenoterapie, la nevoie. (Katzung
BG, 2007)
Pacientul va fi pus în poziţie declivă, se va face aspiraţie traheală, iar în cazuri grave, intubare şi
ventilaţie artificială.
Combaterea hipotensiunii arteriale se realizează prin reechilibrare volemică şi, după necesităţi
se face administrarea de agenţi vasopresori şi/sau substanţe cu efecte inotrop pozitiv.
Eliminarea toxicului trebuie grăbită, prin alcalinizarea urinii şi diureză forţată: 4-8 litri ser
bicarbonatat/24 ore, manitol, ser glucozat.
În cazuri foarte grave, în special, în condiţii de anurie şi şoc, se practică hemodializă sau
hemoperfuzie. (Mohammed Ebid AH et al., 2001)
Se pot administra chimioterapice antibacteriene, pentru a reduce frecvenţa complicaţiilor
infecţioase.
Nu se recomandă administrarea analepticelor, deoarece ele pot determina activitate cerebrală
paroxistică, care va produce convulsii generalizate. Mai mult chiar, s-a demonstrat faptul că
analepticele sunt ineficiente în stimularea respiraţiei la pacienţii cu intoxicaţii barbiturice severe
şi au chiar un efect invers, determinând depresie nervos centrală. (Rang&Dale, 2007)
Dependenţa la barbiturice Toleranţa, dependenţa psihică şi fizică
Pot apare, mai ales în condiţiile administrării prelungite a unor doze mari de barbiturice. Spre
exemplu, administrarea zilnică a 600–800 mg de amobarbital, butabarbital, pentobarbital sau
secobarbital, pentru aproximativ 8 săptămâni, va produce diferite grade de dependenţă fizică.
Media dozei zilnice ingerate în cazul barbituricelor care induc dependenţă psihică şi fizică este
de aproximativ 1,5g, însă, doza toxică acută, rămâne aceeaşi pentru persoanele dependente la
barbiturice, ca şi pentru persoanele care nu au dobândit dependenţă. (Cami J. et al., 2003) (Baer
DM et al., 2006)
Administrarea de lungă durată a unui barbituric este dezavantajoasă, din cauza tulburărilor de
somn şi a riscului de producere a dependenţei. (Voicu V., 1997) În timp, apare dereglarea
somnului fiziologic şi toleranţa (mai ales la barbiturice cu efect de lungă durată), care interesează
mai ales efectul sedativ hipnotic, astfel încât, în cursul terapiei cronice, există riscul intoxicaţiei
acute. (Fleming PM, 2006)
Toleranţa este încrucişată pentru barbiturice, alte sedative-hipnotice, alcool etilic, anestezice
generale. (Allan AM et al., 1992) (Schlatter J et al., 2001)
Dependenţa fizică este cu atât mai marcată, cu cât doza zilnică este mai mare şi tratamentul
mai îndelungat.
Sindromul de abstinenţă se produce la întreruperea bruscă a administrării barbituricelor şi
prezintă următoarele manifestări: nervozitate, agitaţie, insomnie, tremor, în cazuri grave, delir,
convulsii, modificări EEG. (Buckley NA et al., 1995)
Manifestările clinice ale adicţiei la barbiturice
Simptomele dependenţei la barbiturice sunt similare alcoolismului cronic, dar pot fi mai severe
decât cele din sindromul de abstinenţă la alcool sau opioide şi frecvent letale.
Fenomenele apar rapid (obişnuit, după 8-12 ore de abstinenţă) şi sunt maxime la 2-3 zile,
după oprirea administrării barbituricelor cu durată scurtă. Se dezvoltă mai lent şi sunt mai puţin
acute în cazul barbituricelor cu efect de lungă durată. (White JM, 1991)
Ca manifestări clinice ale sindromului de abstinenţă la barbiturice sunt incluse simptome ce
variază de la cele cu intensitate medie, constând în:
• somnolenţă,
• anxietate,
• fasciculaţii musculare,
• insomnie,
• greţuri,
• vărsături,
• hipotensiune ortostatică,
• până la cele de gravitate mare, precum: halucinaţii, delir şi convulsii.
Convulsiile, nu se deosebesc din punct de vedere clinic de cele din epilepsiile grand-mal (tonico-
clonice), pot apare la mai puţin de 16 ore de la ultima doză de barbituric administrată sau, uneori,
pot apărea cu întârziere, chiar şi de 5 zile.
În multe din cazuri, decesul se produce prin colaps cardiovascular. (Buckley NA et al., 1995)
(Hardman JG et al., 2001) (Zapantis A et al., 2005)
Nou născuţii proveniţi din mame care au consumat barbiturice, în ultimul trimestru de sarcină,
pot prezenta sindrom de abstinenţă, la 1-14 zile după naştere.
Simptomele, în această situaţie, sunt asemănătoare sindromului de abstinenţă congenital la
opiacee şi includ: hiperreactivitate, nelinişte, agitaţie, perturbări ale somnului, tremor,
hiperreflexie. (Hamid H et al., 2005) (Katzung BG, 2007)
Tratamentul dependenţei la barbiturice
Terapia dependenţei la barbiturice se va face cu mare precauţie, cu diminuarea progresivă a
dozei de medicament. Doza se va reduce gradat, dar nu cu mai mult de 100 mg pe zi. (Zapantis A
et al., 2005)
În condiţiile reapariţiei sindromului de abstinenţă, dozele se vor menţine sau creşte uşor, până la
dispariţia simptomelor.
Experienţa clinică evidenţiază faptul că la pacienţii cu dependenţă severă, se reuşeşte fără risc
scoaterea administrării barbituricului, după aproximativ 14-21 zile. (Fleming PM, 2006)
(Gerarder G et al., 1997)
Tratamentul dependenţei este un tratament nespecific, constând în aplicarea măsurilor generale
de susţinere a funcţiilor vitale, în scopul prevenirii producerii hipoxemiei şi hipotensiunii
arteriale.
INTOXICAŢIA CU BENZODIAZEPINE
Benzodiazepinele sunt compuşi cu nucleu benzodiazepinic, cu efecte anxiolitice, sedative,
hipnotice, miorelaxante şi anticonvulsivante. Din punct de vedere al toxicităţii, benzodiazepinele
sunt mai puţin periculoase decât barbituricele.
Benzodiazepinele acţionează ca agonişti neselectivi ai segmentelor benzodiazepinice 1 (BZD-
1) şi 2 (BZD-2) ale receptorului GABA-A.
Efectele farmacodinamice ale benzodiazepinelor sunt următoarele:
- La nivelul SNC influenţează ambele faze ale somnului (dar nu realizează
somnolenţă reziduală la trezire), determină creşterea timpului de reacţie la stimuli
exogeni (ceea ce explică incoordonarea motorie).
- la nivelul aparatului respirator, dozele mari determină scăderea frecvenţei
respiratorii (nu influenţează sensibilitatea centrilor respiratori la variaţiile de
concentraţie ale CO2 din mediu), acidoză respiratorie.
- la nivelul aparatului cardio-vascular determină scăderea forţei de contracţie a
ventriculului stâng (scad debitul cardiac), iar la doze mari determină deprimarea
activităţii centrului vaso-motor (vasodilataţie, hipotensiune arterială, creşte reflex
rezistenţa periferică şi frecvenţa cardiacă). Aceste efecte nu sunt semnificative la
triazolobenzodiazepine, indiferent de doză.
- la nivelul aparatului digestiv, dozele mari determină scăderea motilităţii
gastrointestinale.
Benzodiazepinele prezintă următoarele particularităţi de farmacocinetică:

Se absorb bine în intestin, viteza absorbţiei diferă de la substanţă la substanţă, în funcţie de

calitatea substanţei active şi de forma farmaceutică.
În cazul administrării injectabile i. m., absorbţia este lentă şi inegală. În cazul administrării
injectabile i.v., realizează concentraţii plasmatice mari (ce pot fi utile în scop anestezic).
Absorbţia rectală este foarte rapidă la copiii mici. Se leagă în proporţie mare (85-90%) de
proteinele plasmatice, difuzează bine în creier, traversează bariera placentară şi se elimină în
lapte.
Sunt metabolizate intens în ficat. Prezintă circuit entero-hepatic şi sunt supuse efectului primului
pasaj hepatic.
Folosirea repetată în scop anxiolitic, sedativ sau hipnotic produce toleranţă şi dependenţă, care
poate fi încrucişată pentru toţi compuşii acestei clase. Dependenţa este considerată un dezavantaj
important al tratamentului îndelungat.
Sindromul de abstinenţă începe după 2-3 zile de la oprirea tratamentului, pentru compuşii cu
timp de înjumătăţire lung (de exemplu, Diazepam).
Clinic, sindromul de abstinenţă se manifestă prin: -
o anxietate, agitaţie, tulburări de somn, iritabilitate;
o cefalee,
o tremor, tresăriri musculare;
o mialgii, sudoraţie, diaree;
o stări confuzionale;
o delir, manifestări psihotice;
o convulsii (diagosticul este dificil pentru că în parte simptomele caracterizează însăşi
afecţiunea tratată).

Intoxicaţia acută cu benzodiazepine se manifestă prin următoarele simptome:

o deprimare nervoasă centrală moderată; -
o ”vorbire greoaie”, ataxie;
o stupoare;
o comă.
Chiar pentru intoxicaţia cu doze mari, asistarea respiratorie nu este, în mod obişnuit, necesară:
- pacientul prezintă amnezie la trezire;
- refacerea se realizează de obicei după 2-3 zile;
- cazuri severe apar la persoane cu afecţiuni pulmonare, cardiace, hepatite, ca şi atunci
când se ingeră băuturi alcoolice sau se asociază cu barbiturice sau alte deprimante
centrale.
În aceste situaţii se produce comă profundă, deprimare respiratorie gravă, colaps.
Tratamentul intoxicaţiei acute cu benzodiazepine
o FLUMAZENIL este antidotul specific (este o substanţă cu structură imidazo
benzodiazepinică, care acţionează ca antagonist competitiv pe segmentul benzodiazepinic
al receptorului GABA-A). T ½ este de 30 min, efectul este de 30-60 minute. În intoxicaţii
acute se injectează i.v., repetat, la intervale de 1 minut, până la doza de 3 mg – 5 mg.
o Dacă apar fenomene de excitaţie, se injectează lent i.v. Diazepam sau Midazolam.
o Pentru înlăturarea sedării benzodiazepinice din cadrul anesteziei generale echilibrate, se
injectează i.v. Flumazenil. Administrat la persoane cu dependenţă la benzodiazepine,
Flumazenil poate declanşa fenomen de abstinenţă, chiar convulsii. Nu este eficient în
intoxicaţii acute cu barbiturice sau antidepresive, în aceste situaţii poate provoca chiar
convulsii.