13.03.

2020 Genetics, pathogenesis, and pathology of Alport syndrome (hereditary nephritis) - UpToDate

Reimprimare oficială de la UpToDate ®

www.uptodate.com © 2020 UpToDate , Inc. și / sau afiliații săi. Toate drepturile rezervate.

Genetica, patogeneza și patologia sindromului Alport

(nefrită ereditară)
Autor: Clifford E Kashtan, MD
Editori de secțiuni: Tej K Mattoo, MD, DCH, FRCP, Richard J Glassock, MD, MACP
Editor adjunct: Melanie S Kim, MD

Toate subiectele sunt actualizate pe măsură ce noi dovezi devin disponibile și procesul nostru de evaluare de la egal la
egal .

Analiza literaturii curente până în: Feb 2020. | Acest subiect a fost actualizat ultima dată: 13 mai 2019.

INTRODUCERE

Sindromul Alport (denumit și nefrită ereditară) este o formă progresivă moștenită a bolii glomerulare
care este adesea asociată cu pierderea auzului senzorial-senzorială și cu anomalii oculare [ 1 ].

Patogenia, genetica și patologia sindromului Alport vor fi revizuite aici. Manifestările clinice și cursul,
diagnosticul și tratamentul sindromului Alport sunt discutate separat. (Vezi "Manifestări clinice,
diagnostic și tratament al sindromului Alport (nefrită ereditară)" .)

GENETICA

Prezentare generală - Sindromul Alport este o afecțiune primară a membranei subsolului care
rezultă din mutații ale genelor care codifică mai mulți membri ai familiei de proteine de colagen de tip
IV [ 1 ].

Moleculele de colagen de tip IV sunt compuse din trei lanțuri alfa care formează structuri tri-elicoidale
prin interacțiuni specifice domeniilor non-colagene C-terminale [ 2 ]. Șase lanțuri distincte de colagen
de tip IV sunt codificate de șase gene diferite, care sunt distribuite în perechi cap la cap pe trei
cromozomi.

Genele includ:

https://www.uptodate.com/contents/genetics-pathogenesis-and-pathology-of-alport-syndrome-hereditary-nephritis/print?search=alport children&sourc… 1/16

13.03.2020 Genetics, pathogenesis, and pathology of Alport syndrome (hereditary nephritis) - UpToDate

● COL4A1 și COL4A2 la 13q34

● COL4A3 și COL4A4 la 2q35-37
● COL4A5 și COL4A6 pe cromozomul X.

Cele șase lanțuri alfa de colagen de tip IV formează trei protomeri elicoidali tripli: alfa-1-1-2, alfa-3-4-5
și alfa-5-5-6. Aceste protomere sunt organizate în continuare în rețelele de colagen prin conexiuni
end-to-end prin interacțiuni C-terminal și N-terminal.

Analizele genetice ale familiilor afectate au identificat genele afectate pentru cele patru moduri diferite
de transmitere observate la pacienții cu sindrom Alport, care sunt discutate în următoarele secțiuni [ 1
]:

● X-legate
● Autosomal recesiv
● Autosomal dominant
● Digenic

Aceste mutații perturbă sinteza de colagen de tip IV și / sau formarea protomerilor și rețelelor de
colagen de tip IV. Pe baza studiilor pe pedigree, analiza legăturii și secvențializarea Sanger,
frecvențele relative ale celor patru tipuri genetice au fost estimate la 80% pentru boala legată de X,
15% pentru boala recesivă autosomală, mai puțin de 5% pentru boala dominantă autosomală și
rapoartele de caz pentru moștenire digenică. Cu toate acestea, rapoartele care utilizează
secvențierea generației următoare în familiile Alport sugerează că sindromul Alport dominant
autosomal poate apărea mai frecvent (20-30% din pacienți) decât se credea anterior [ 3,4 ].

Moștenire X-linked - conturi sindromul Alport X-linked pentru a majorității cazurilor de sindrom
Alport. Apare din mutații ale genei COL4A5 de pe cromozomul X, care codifică lanțul alfa-5 (IV) al
colagenului de tip IV [ 5-12 ].

Confirmarea rolului patogenetic direct al acestor mutații a fost furnizată de un model animal în care a
fost introdusă o mutație umană specifică de prostie cunoscută în gena COL4A5 de șoarece [ 13 ].
Principalele descoperiri clinice și patologice ale bolii umane legate de X au fost recapitulate în acest
model animal.

Acest mod de moștenire duce la caracteristici clinice importante în familiile afectate:

● Transmiterea de la tată la fiu nu are loc, deoarece tatăl transmite fiului său doar cromozomul Y
neafectat.

● Femeile cu sindromul Alport legat de X sunt heterozigote pentru mutațiile cauzatoare de boli.
Aproape toate heterozigoții au un anumit grad de hematurie, iar o minoritate semnificativă

https://www.uptodate.com/contents/genetics-pathogenesis-and-pathology-of-alport-syndrome-hereditary-nephritis/print?search=alport children&sourc… 2/16

13.03.2020 Genetics, pathogenesis, and pathology of Alport syndrome (hereditary nephritis) - UpToDate

dezvoltă insuficiență renală [ 14 ]. Cursul variabil la femei se datorează probabil lyonizării, prin
care un singur cromozom X este activ pentru fiecare celulă. Drept urmare, la majoritatea femeilor
cu sindromul Alport legat de X, aproximativ o jumătate din celule vor exprima gena mutantă X și
celulele rămase gena normală COL4A5 , ceea ce duce la un fenotip variat, care este în general
mai puțin sever decât la bărbații afectați . Influența inactivării X asupra rezultatelor renale la
heterozigote a fost confirmată în modelul de șoarece al sindromului Alport legat X [ 15 ].
(Vedea„Manifestări clinice, diagnostic și tratament al sindromului Alport (nefrită ereditară)”,
secțiunea „Femeile heterozigote cu boală legată de X” .)

Moștenirea recesivă autosomală - Moștenirea recesivă autosomală reprezintă aproximativ 15 la

sută dintre pacienții cu sindrom Alport [ 10 ]. Ea provine de la defectele genetice ale genelor COL4A3
sau COL4A4 . The COL4A3 și COL4A4 gene codifica-3 alfa (IV) catena (care conține antigenul
Goodpasture) și (IV) catena alfa-4, respectiv.

Femelele sunt la fel de grav afectate ca bărbații [ 7,16,17 ], iar manifestările clinice la ambele sexe
sunt practic identice cu cele ale sindromului Alport clasic legat de X la bărbați [ 14,16 ]. (Vezi
"Manifestări clinice, diagnostic și tratament al sindromului Alport (nefrită ereditară"), secțiunea
„Manifestări clinice și curs" .)

Moștenire dominantă autosomală - S-a crezut că mai puțin de cinci la sută dintre pacienții cu
sindrom Alport au avut varianta dominantă autosomală. Cu toate acestea, studiile care utilizează
secvențiere de generație următoare au raportat aproximativ 20 până la 30 la sută dintre pacienții cu
sindrom Alport au o boală dominantă autosomală, care rezultă din mutații heterozigote la genele
COL4A3 sau COL4A4 [ 3,4,18-20 ]. Caracteristicile clinice și patologice ale acestei forme sunt
similare cu cele ale bolii legate de X, deși deteriorarea funcției renale tinde să apară mai lent, iar
descoperirile oculare sunt neobișnuite [ 21 ].

Nu este clar de ce unii pacienți cu mutații heterozigote din genele COL4A3 sau COL4A4 prezintă o
boală renală progresivă (adică sindromul Alport dominant autosomal), în timp ce alții au o boală
renală neprogresivă sau foarte lent progresivă (denumită istoric "nefropatie a membranei subsolului
subțire", deși unele consideră această condiție ca o variantă Alport) [ 1,19,20,22 ]. Unele dovezi
sugerează că alți factori genetici, în afară de mutații din aceste gene, pot afecta caracteristicile clinice
care stau la baza [ 20 ]. (A se vedea "Nefropatie cu membrană subțire subțire (hematurie familială
benignă)" .)

Moștenire digenică - Rareori au fost raportați pacienți cu mutații coexistente în COL4A3 , COL4A4
și COL4A5 cu moștenire digenică [ 23 ].

PATOGENESIS
https://www.uptodate.com/contents/genetics-pathogenesis-and-pathology-of-alport-syndrome-hereditary-nephritis/print?search=alport children&sourc… 3/16
13.03.2020 Genetics, pathogenesis, and pathology of Alport syndrome (hereditary nephritis) - UpToDate

Elucidarea patogenezei sindromului Alport a fost facilitată de observația întâmplătoare că membrana

glomerulară a subsolului (GBM) a celor mai afectați pacienți nu a legat anticorpii de la pacienții cu
boala anti-GBM (inclusiv sindromul Goodpasture) [ 2,24-26 ] . Această constatare a sugerat o
anomalie a colagenului de tip IV, ținta proteică a anticorpilor anti-GBM. Lanțurile alfa-3, alfa-4 și alfa-5
(IV) sunt foarte exprimate și co-distribuite în cadrul GBM normal [ 27 ]. Ele formează o rețea de
colagen de tip IV în cadrul GBM care este distinctă de cea formată de lanțurile alfa-1 (IV) și alfa-2 (IV)
[ 5,28]. Mutațiile care afectează lanțurile alfa-3, alfa-4 și alfa-5 (IV) afectează depunerea lor în
această rețea de colagen, ducând la modificări secundare ale GBM și ale celulelor glomerulare
rezidente care predispun la dezvoltarea glomerulosclerozei și a membranelor subsolului ochi și
cohlee.

Sondele de anticorpi monoclonali au fost utilizate pentru a determina distribuția țesuturilor a lanțurilor
alfa-3, alfa-4 și alfa-5 (IV) în țesuturile și țesuturile normale de la pacienții Alport.

● Lanțurile de colagen de tip IV sunt localizate în mod normal în capsula lui Bowman și în
membranele subsolului glomerulului, a tuburilor distale și colectoare și a membranelor subsolului
ale cohleei și ochiului [ 29,30 ]. Astfel, o anomalie în oricare dintre aceste lanțuri poate afecta
integritatea membranelor subsolului în aceste site-uri, ceea ce duce la diverse descoperiri clinice
ale sindromului Alport. La majoritatea pacienților cu mutații alfa-5 (IV), lanțurile alfa-3, alfa-4 și
catene alfa-5 (IV) sunt toate absente din GBM [ 12,31 ]. Cu toate acestea, transcrierea genelor
alfa-3 (IV) și alfa-4 (IV) nu este dezactivată în cortexul renal, ceea ce sugerează că eșecul
încorporării acestor lanțuri este responsabil pentru lipsa expresiei glomerulare și nu eșecul
sintezei [ 32 ]. (Vedea„Rinichi” de mai jos.)

● La indivizii normali, lanțul alfa-5 (IV) este prezent în membrana subsolului care stă la baza
epidermei, ca o componentă a rețelelor alfa-5-5-6. La indivizii cu mutații în gena COL4A5 pe
cromozomul X (adică moștenire legată de X), există absența completă a lanțului alfa-5 (IV) în
membranele subsolului epidermice la majoritatea bărbaților afectați. (Consultați „Pielea” de mai
jos.)

PATOLOGIE

Rinichi

Imunostaining - Imunizarea stocurilor de biopsie renală pentru colagen de tip IV este adesea
diagnosticată la pacienții cu sindrom Alport suspectat ( figura 1 ).

● Boala legată de X - Așa cum s-a menționat anterior, bărbații cu sindromul Alport legat de X
prezintă, de obicei, absența completă a imunostainării pentru lanțurile alfa-3, alfa-4 și alfa-5 (IV)

https://www.uptodate.com/contents/genetics-pathogenesis-and-pathology-of-alport-syndrome-hereditary-nephritis/print?search=alport children&sourc… 4/16

13.03.2020 Genetics, pathogenesis, and pathology of Alport syndrome (hereditary nephritis) - UpToDate

în rinichii lor, în timp ce femelele heterozigote prezintă neplăceri pierderea petei în GBM și
membranele tubulare subterane. (A se vedea „Patogeneza” de mai sus.)

La fel ca în cazul colorației pielii pentru lanțul alfa-5 (IV), aproximativ 20 la sută dintre bărbații cu
sindromul Alport legat de X au o colorare normală a membranelor subsolului renal pentru
lanțurile alfa-3, alfa-4 și alfa-5 (IV). . Analiza cantitativă suplimentară relevă cantități mai mici de
lanțuri alfa-3, alfa-4 și / sau alfa-5 (IV) în aceste cazuri, comparativ cu controalele sănătoase [ 33
]. Unii dintre acești pacienți au mutații missense ale COL4A5 , ceea ce poate explica detectarea
lanțurilor alfa IV cu imunostainare, deși cu intensitate scăzută [ 34 ].

● Boala autosomală recesivă - Pacienții cu sindrom Alport recesiv autosomal au anomalii ale
expresiei de colagen de tip IV care diferă de cele ale pacienților cu boală legată de X. Acești
pacienți prezintă de obicei absența completă a colorației pentru lanțurile alfa-3 și alfa-4 (IV). Cu
toate acestea, deși GBM-ul lor nu prezintă nicio colorare pentru lanțul alfa-5 (IV), există colorarea
capsulelor Bowman și a membranelor tubulare tubulare distale pentru lanțul alfa-5 (IV). Această
observație poate fi interpretată ca un eșec al lanțului alfa-5 (IV) care trebuie depus în GBM din
cauza absenței lanțurilor alfa-3 și alfa-4 (IV), dar a lanțului alfa-5 (IV), în combinație cu lanțul alfa-
6 (IV), este depus în membranele subsolului din tubul distal, capsulele lui Bowman și epidermă.

Modificări histologice - Modificările la microscopie ușoară sunt nespecifice și includ creșteri

focale ale celularității glomerulare progresând spre glomeruloscleroză și fibroză interstițială-atrofie
tubulară în timp și un infiltrat interstițial care conține celule de spumă încărcate cu lipide de origine
incertă. Modificările histologice ale nefritei ereditare cresc în severitate odată cu vârsta.

Cea mai timpurie leziune ultrastructurală este subțiarea GBM [ 5,35 ]. Cu timpul, se dezvoltă
divizarea longitudinală a laminei densa a GBM producând un aspect laminat care este diagnosticul
sindromului Alport ( imaginea 1A-B ). La bărbații cu sindromul Alport legat de X, proporția de GBM
care arată divizare crește de la aproximativ 30 la sută până la vârsta de 10 la mai mult de 90 la sută
până la 30 de ani [ 35 ]. O evoluție similară apare probabil la pacienții cu sindromul Alport recesiv
autosomal. Femeile cu sindromul Alport legat de X și bărbații și femelele cu sindromul Alport
dominant autosomal, pot avea GBM subțire sau un amestec de GBM subțire și lamelat. (A se vedea
"Nefropatie cu membrană subțire subțire (hematurie familială benignă)" .)

Biopsia renală a persoanelor afectate la o vârstă fragedă poate manifesta doar modificări
microscopice ușoare nespecifice și nu există rezultate microscopice electronice definitive. Cu toate
acestea, rezultatele imunostanțării pentru lanțurile alfa de colagen de tip IV sunt diagnosticate
frecvent chiar și în absența modificărilor ultrastructurale specifice. La unii pacienți, studiul de
diagnostic preferat poate fi o biopsie a pielii mai puțin invazivă cu analize imunohistochimice

https://www.uptodate.com/contents/genetics-pathogenesis-and-pathology-of-alport-syndrome-hereditary-nephritis/print?search=alport children&sourc… 5/16

13.03.2020 Genetics, pathogenesis, and pathology of Alport syndrome (hereditary nephritis) - UpToDate

adecvate. (A se vedea „Manifestări clinice, diagnostic și tratament al sindromului Alport (nefrită

ereditară)”, secțiunea „Diagnostic” și „Piele” de mai jos.)

Piele - Studiile imunohistochimice cu un anticorp monoclonal îndreptat împotriva lanțului alfa-5 (IV)
demonstrează absența completă a lanțului alfa-5 (IV) în cadrul membranelor subsolului epidermice la
majoritatea bărbaților cu sindromul Alport legat cu X, în timp ce purtătorii de sex feminin au o colorare
discontinuă ( poza 2 ) [ 29 ]. Ultima observație este compatibilă cu ionizarea la purtătorii de sex
feminin, la care s-ar aștepta ca jumătate din celulele lor să exprime un lanț normal alfa-5 (IV).

Cu toate acestea, microscopia convențională cu fluorescență va detecta lanțul alfa-5 (IV) al pielii la
aproximativ 20 la sută dintre bărbații cu sindromul Alport legat de X și 30 până la 40 la sută dintre
femelele heterozigote. Toți pacienții cu sindromul Alport autosomal recesiv și autosomal dominant au
o reactivitate normală a pielii pentru alfa-5 (IV) ( imaginea 2 ). Astfel, prezența colorației membranei
subsolului epidermic pentru alfa-5 (IV) nu exclude un diagnostic de sindrom Alport legat de X sau
autosomal. Cu toate acestea, absența lanțului alfa-5 (IV) într-o biopsie cutanată este diagnosticarea
sindromului Alport legat de X.

Lentila - lenticonus anterior, care este asociat cu subțierea capsulei lentilei, apare la 20 până la 30
la sută dintre bărbații cu sindromul Alport legat de X. Dacă este prezent, lenticonus anterior este
patognomonic pentru sindromul Alport. Capsula lentilelor conține în mod normal lanțuri alfa-3, alfa-4
și alfa-5 (IV). La unii pacienți cu lenticonus anterior, aceste lanțuri sunt absente de la membrana
subsolului capsulei lentile [ 36 ].

Cochlea - Pierderea auzului în sindromul Alport reflectă probabil funcția anormală a membranelor
subterane cohleare din cauza absenței rețelei de colagen alfa-3-4-5 tip IV [ 37 ]. Mecanismul precis
pentru pierderea auzului în sindromul Alport rămâne investigat.

Alte descoperiri patologice

Leiomioamele - Leiomioamele sunt tumori benigne caracterizate prin supraagregarea musculară

netedă viscerală în tractul respirator, gastrointestinal și feminin. Rareori, sindromul Alport legat de X
este asociat cu leiomioame. Pacienții afectați poartă ștergeri care implică COL4A5 și se extind în al
doilea intron al genei COL4A6 adiacente [ 38 ]. De remarcat, defectele din gena lanțului alfa-6 nu par
a provoca sindromul Alport [ 5 ].

Relația patogenetică dintre ștergerea capătului 5 'al genei COL4A6 și formarea leiomioamelor nu este
înțeleasă. O ipoteză sugerează că deletii care cuprind atât COL4A5 și COL4A6 genele cauza
misregulation genelor vecine, care contribuie la buna suprainfectia musculare [ 38 ].

REZUMAT
https://www.uptodate.com/contents/genetics-pathogenesis-and-pathology-of-alport-syndrome-hereditary-nephritis/print?search=alport children&sourc… 6/16
13.03.2020 Genetics, pathogenesis, and pathology of Alport syndrome (hereditary nephritis) - UpToDate

● Sindromul Alport (nefrită ereditară) este o formă progresivă moștenită a bolii glomerulare care
este adesea asociată cu pierderea neuronală a auzului și cu anomalii oculare. Sindromul Alport
este o afecțiune primară a membranei subsolului care rezultă din mutațiile genelor care codifică
mai mulți membri ai familiei de proteine de colagen de tip IV.

● Sindromul Alport este o boală heterogenă genetic, cu variante de legătură X, autosomale

recesive și autosomale dominante. (Consultați „Genetica” de mai sus.)

• Varianta legată de X prezintă majoritatea pacienților afectați. Apare din mutații ale genei
COL4A5 de pe cromozomul X, care codifică lanțurile alfa-5 (IV). (Consultați „Moștenirea
legată de X” mai sus.)

• Varianta autosomală recesivă reprezintă aproximativ 15 la sută dintre pacienții cu sindrom

Alport. Ea provine din defecte genetice ale genelor COL4A3 sau COL4A4 , care codifică
lanțurile alfa-3 și, respectiv, alfa-4 (IV). Manifestările clinice ale pacienților afectați, indiferent
de sex, sunt aceleași cu pacienții de sex masculin cu sindrom Alport legat de X. (A se vedea
„Moștenirea autosomală recesivă” de mai sus și „Manifestări clinice, diagnostic și tratament
al sindromului Alport (nefrită ereditară)” .)

• Boala dominantă autosomală pare să reprezinte 20-30% din pacienții cu sindrom Alport, pe
baza rezultatelor studiilor de secvențiere a generației următoare. Apare din mutații
heterozigote din genele COL4A3 sau COL4A4 . Caracteristicile clinice și patologice ale
acestei variante a sindromului Alport sunt similare cu cele ale bolii legate de X, deși
deteriorarea funcției renale tinde să apară mai lent, iar pierderea senzorială a auzului și
anomaliile oculare sunt neobișnuite. (Consultați „Moștenirea dominantă autosomală” de mai
sus.)

● Mutațiile genelor care codifică lanțurile alfa-3, alfa-4 și alfa-5 (IV) provoacă perturbarea rețelei
normale de colagen găsite în membrana subsolului a cohleei, ochiului și a capsulei Bowman a
rinichiului, glomerulus, distal și colectarea de tuburi. Aceste anomalii afectează integritatea
membranelor subsolului în aceste site-uri, ceea ce duce la diverse descoperiri clinice ale
sindromului Alport. (A se vedea „Manifestări clinice, diagnostic și tratament al sindromului Alport
(nefrită ereditară)”, secțiunea „Manifestări clinice și curs” și „Patogeneză” de mai sus.)

● La pacienții cu sindrom Alport, imunostanțarea țesutului renal este de obicei diagnostic care
demonstrează absența lanțurilor alfa-3, alfa-4 și alfa-5 (IV). În plus, imunostanțarea țesutului
pielii îndreptată împotriva lanțului alfa-5 (IV) demonstrează absența completă a lanțului alfa-5
(IV) în membranele subsolului epidermice la majoritatea bărbaților cu sindromul Alport legat de
X. (A se vedea „Patologie” de mai sus.)

https://www.uptodate.com/contents/genetics-pathogenesis-and-pathology-of-alport-syndrome-hereditary-nephritis/print?search=alport children&sourc… 7/16

13.03.2020 Genetics, pathogenesis, and pathology of Alport syndrome (hereditary nephritis) - UpToDate

● Modificările histologice ale rinichilor cresc în severitate odată cu vârsta. Prima constatare este
subțiarea GBM. Odată cu creșterea vârstei, divizarea longitudinală a laminei densa a GBM
produce un aspect laminat care este diagnosticul sindromului Alport și este prezent la 90 la sută
dintre pacienții de sex masculin până la 30 de ani ( imaginea 1A-B ). (Consultați „Modificări
histologice” de mai sus.)

Utilizarea UpToDate este supusă Contractului de Abonare și Licență .

REFERINȚE

1. Kashtan CE, Ding J, Garosi G și colab. Sindromul Alport: o clasificare unificată a tulburărilor
genetice de colagen IV α345: un document de poziție al Grupului de lucru pentru clasificarea
sindromului Alport. Rinichi Int 2018; 93: 1045.

2. Hudson BG. Baza moleculară a sindroamelor Goodpasture și Alport: balize pentru descoperirea
familiei de colagen IV. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 2514.

3. Fallerini C, Dosa L, Tita R și colab. Analiza de secvențiere a generației viitoare confirmă

existența sindromului Alport dominant autosomal într-o fracțiune relevantă din cazuri. Clin
Genet 2014; 86: 252.

4. Morinière V, Dahan K, Hilbert P și colab. Îmbunătățirea screeningului mutației în nefropatiile

hematurice familiale prin secvențiere de generație următoare. J Am Soc Nephrol 2014; 25:
2740.

5. Kashtan CE, Michael AF. Sindromul Alport. Rinichi Int 1996; 50: 1445.

6. Heiskari N, Zhang X, Zhou J și colab. Identificarea a 17 mutații la zece exoni din gena de
colagen COL4A5, dar nu s-au găsit mutații la patru exoni în COL4A6: un studiu efectuat la 250
de pacienți cu hematurie și suspectat de sindrom Alport. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 702.

7. Tryggvason K, Zhou J, Hostikka SL, arată TB. Genetica moleculară a sindromului Alport. Rinichi
Int 1993; 43:38.

8. CE Kashtan. Sindromul Alport și boala subțire a membranei glomerulare. J Am Soc Nephrol

1998; 9: 1736.

9. Hudson BG, Tryggvason K, Sundaramoorthy M, Neilson EG. Sindromul Alport, sindromul

Goodpasture și colagen de tip IV. N Engl J Med 2003; 348: 2543.

https://www.uptodate.com/contents/genetics-pathogenesis-and-pathology-of-alport-syndrome-hereditary-nephritis/print?search=alport children&sourc… 8/16

13.03.2020 Genetics, pathogenesis, and pathology of Alport syndrome (hereditary nephritis) - UpToDate

10. Torra R, Tazón-Vega B, Ars E, Ballarín J. nefropatie de colagen de tip IV (alfa3-alfa4): de la

hematurie izolată la insuficiență renală. Transplant Dialog Nephrol 2004; 19: 2429.

11. Barker DF, Hostikka SL, Zhou J, și colab. Identificarea mutațiilor din gena de colagen COL4A5
în sindromul Alport. Știința 1990; 248: 1224.

12. Antignac C, Knebelmann B, Drouot L și colab. Ștergeri din gena de colagen COL4A5 în
sindromul Alport legat de X. Caracterizarea transcrierilor patologice în celulele nonrenale și
corelarea cu exprimarea bolii. J Clin Invest 1994; 93: 1195.

13. Rheault MN, Kren SM, Thielen BK și colab. Model de mouse al sindromului Alport legat de X. J
Am Soc Nephrol 2004; 15: 1466.

14. Dagher H, Buzza M, Colville D și colab. O comparație a fenotipurilor clinice, histopatologice și

ultrastructurale la purtătorii sindromului Alport legat de X și autosomal recesiv. Am J Rinichi Dis
2001; 38: 1217.

15. Rheault MN, Kren SM, Hartich LA și colab. Inactivarea X modifică severitatea bolii la purtătorii
de sex feminin ai sindromului Alport legat de X murin. Transplant Dialog Nephrol 2010; 25: 764.

16. Mochizuki T, Lemmink HH, Mariyama M, și colab. Identificarea mutațiilor din genele de colagen
alfa 3 (IV) și alfa 4 (IV) în sindromul Alport recesiv autosomal. Nat Genet 1994; 8:77.

17. Longo I, Scala E, Mari F și colab. Sindromul Alport recesiv autosomal: o analiză clinică și
moleculară aprofundată a cinci familii. Transplant Dialog Nephrol 2006; 21: 665.

18. van der Loop FT, Heidet L, Timmer ED și colab. Sindromul Alport dominant autosomal cauzat
de o mutație a locului splice COL4A3. Rinichi Int 2000; 58: 1870.

19. Longo I, Porcedda P, Mari F și colab. Mutații COL4A3 / COL4A4: de la hematurie familială la
sindromul Alport autosomal-dominant sau recesiv. Rinichi Int 2002; 61: 1947.

20. Pescucci C, Mari F, Longo I, et al. Autosomal-dominant Alport syndrome: natural history of a
disease due to COL4A3 or COL4A4 gene. Kidney Int 2004; 65:1598.

21. Pochet JM, Bobrie G, Landais P, et al. Renal prognosis in Alport's and related syndromes:
influence of the mode of inheritance. Nephrol Dial Transplant 1989; 4:1016.

22. Gross O, Netzer KO, Lambrecht R, et al. Novel COL4A4 splice defect and in-frame deletion in a
large consanguine family as a genetic link between benign familial haematuria and autosomal
Alport syndrome. Nephrol Dial Transplant 2003; 18:1122.

https://www.uptodate.com/contents/genetics-pathogenesis-and-pathology-of-alport-syndrome-hereditary-nephritis/print?search=alport children&sourc… 9/16

13.03.2020 Genetics, pathogenesis, and pathology of Alport syndrome (hereditary nephritis) - UpToDate

23. Mencarelli MA, Heidet L, Storey H, et al. Evidence of digenic inheritance in Alport syndrome. J
Med Genet 2015; 52:163.

24. Kashtan CE. Familial hematuria due to type IV collagen mutations: Alport syndrome and thin
basement membrane nephropathy. Curr Opin Pediatr 2004; 16:177.

25. McCoy RC, Johnson HK, Stone WJ, Wilson CB. Absence of nephritogenic GBM antigen(s) in
some patients with hereditary nephritis. Kidney Int 1982; 21:642.

26. Hudson BG, Kalluri R, Gunwar S, et al. The pathogenesis of Alport syndrome involves type IV
collagen molecules containing the alpha 3(IV) chain: evidence from anti-GBM nephritis after
renal transplantation. Kidney Int 1992; 42:179.

27. Kim Y, Kleppel MM, Butkowski R, et al. Differential expression of basement membrane collagen
chains in diabetic nephropathy. Am J Pathol 1991; 138:413.

28. Kobayashi T, Uchiyama M. Characterization of assembly of recombinant type IV collagen

alpha3, alpha4, and alpha5 chains in transfected cell strains. Kidney Int 2003; 64:1986.

29. Yoshioka K, Hino S, Takemura T, et al. Type IV collagen alpha 5 chain. Normal distribution and
abnormalities in X-linked Alport syndrome revealed by monoclonal antibody. Am J Pathol 1994;
144:986.

30. Zehnder AF, Adams JC, Santi PA, et al. Distribution of type IV collagen in the cochlea in Alport
syndrome. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2005; 131:1007.

31. Kalluri R, Shield CF, Todd P, et al. Isoform switching of type IV collagen is developmentally
arrested in X-linked Alport syndrome leading to increased susceptibility of renal basement
membranes to endoproteolysis. J Clin Invest 1997; 99:2470.

32. Nakanishi K, Yoskikawa N, Iijima K, Nakamura H. Expression of type IV collagen alpha 3 and
alpha 4 chain mRNA in X-linked Alport syndrome. J Am Soc Nephrol 1996; 7:938.

33. Su J, Liu ZH, Zeng CH, et al. Quantitative analysis of type IV collagen subchains in the
glomerular basement membrane of patients with Alport syndrome with confocal microscopy.
Nephrol Dial Transplant 2006; 21:1838.

34. Naito I, Kawai S, Nomura S, et al. Relationship between COL4A5 gene mutation and
distribution of type IV collagen in male X-linked Alport syndrome. Japanese Alport Network.
Kidney Int 1996; 50:304.

https://www.uptodate.com/contents/genetics-pathogenesis-and-pathology-of-alport-syndrome-hereditary-nephritis/print?search=alport children&sour… 10/16

13.03.2020 Genetics, pathogenesis, and pathology of Alport syndrome (hereditary nephritis) - UpToDate

35. Rumpelt HJ. Hereditary nephropathy (Alport syndrome): correlation of clinical data with
glomerular basement membrane alterations. Clin Nephrol 1980; 13:203.

36. Cheong HI, Kashtan CE, Kim Y, et al. Immunohistologic studies of type IV collagen in anterior
lens capsules of patients with Alport syndrome. Lab Invest 1994; 70:553.

37. Merchant SN, Burgess BJ, Adams JC, et al. Temporal bone histopathology in alport syndrome.
Laryngoscope 2004; 114:1609.

38. Dahan K, Heidet L, Zhou J, et al. Smooth muscle tumors associated with X-linked Alport
syndrome: carrier detection in females. Kidney Int 1995; 48:1900.

Topic 6086 Version 16.0

https://www.uptodate.com/contents/genetics-pathogenesis-and-pathology-of-alport-syndrome-hereditary-nephritis/print?search=alport children&sour… 11/16

13.03.2020 Genetics, pathogenesis, and pathology of Alport syndrome (hereditary nephritis) - UpToDate

GRAPHICS

Immunohistological analysis of the renal distribution of type IV collagen

chains

The analysis was carried out in (A-D) control, X-linked (E,F) male and (G,H) female Alport syndrome
patients, and (I-L) patients with autosomal recessive Alport syndrome, using antibodies to α1(IV)
(A,E,I), α3(IV) (B,F,J), or α5(IV) (C,G,K,L) chains. Double labeling was made with anti-α2(IV) in red,
and anti-α5(IV) in green (D,H). In control kidney, the α1(IV) chain is present in the mesangial matrix,
Bowman's capsule, and the extraglomerular basement membranes (A). The α3(IV) and α5(IV) chains
are distributed within the GBM (B and C, respectively). The Bowman's capsule is strongly α5(IV)-
positive (C). In X-linked Alport syndrome, no α3(IV) expression was detected in a male patient (id for
α4-α5) (F), whereas the distribution is segmental in a female patient (G). In autosomal recessive Alport
syndrome, no α3(IV)-α5(IV) labeling is detected in the GBM (J) whereas α5(IV) is expressed in
Bowman's capsule (K) and the basement membranes of the collecting ducts (L). In both types of Alport
syndrome, α1(IV) is diffusely expressed in the GBM (E,I).

GBM: glomerular basement membrane.

Reprinted with permission from: Gubler MC. Inherited diseases of the glomerular basement membrane. Nat
Clin Pract Nephrol 2008; 1:24. Copyright ©2008 Macmillan Publishers Ltd.

Graphic 81373 Version 2.0

https://www.uptodate.com/contents/genetics-pathogenesis-and-pathology-of-alport-syndrome-hereditary-nephritis/print?search=alport children&sour… 12/16

13.03.2020 Genetics, pathogenesis, and pathology of Alport syndrome (hereditary nephritis) - UpToDate

Hereditary nephritis

Electron micrograph from a patient with hereditary nephritis (Alport's syndrome)

shows the characteristic thickening, fraying, and laminations (arrow) of the
glomerular basement membrane (GBM).

Courtesy of Helmut Rennke, MD.

Graphic 68942 Version 1.0

Electron micrograph of a normal glomerulus

Electron micrograph of a normal glomerular capillary loop showing the

fenestrated endothelial cell (Endo), the glomerular basement membrane
(GBM), and the epithelial cells with its interdigitating foot processes (arrow).
The GBM is thin, and no electron-dense deposits are present. Two normal
platelets are seen in the capillary lumen.

Courtesy of Helmut G Rennke, MD.

Graphic 50018 Version 7.0

https://www.uptodate.com/contents/genetics-pathogenesis-and-pathology-of-alport-syndrome-hereditary-nephritis/print?search=alport children&sour… 13/16

13.03.2020 Genetics, pathogenesis, and pathology of Alport syndrome (hereditary nephritis) - UpToDate

Diminished anti-GBM antibody binding in hereditary

nephritis

Indirect immunofluorescence microscopy with anti-glomerular basement

membrane antibodies shows extensive binding to a normal glomerulus (left
panel), but minimal binding to a glomerulus from a patient with hereditary
nephritis (right panel).

Courtesy of Helmut Rennke, MD.

Graphic 79434 Version 3.0

https://www.uptodate.com/contents/genetics-pathogenesis-and-pathology-of-alport-syndrome-hereditary-nephritis/print?search=alport children&sour… 14/16

13.03.2020 Genetics, pathogenesis, and pathology of Alport syndrome (hereditary nephritis) - UpToDate

Immunohistological analysis of the distribution of the

α5(IV) collagen chain

The analysis was carried out in the skin of (A) controls, (B) male and (C) female
patients with X-linked Alport syndrome, and (D) patients with autosomal
recessive Alport syndrome. The α5(IV) chain is (A) present in the epidermal
basement membrane (arrow) of the skin of controls, but is (B) absent from the
skin basement membrane (arrow) of the male patient with X-linked Alport
syndrome. (C) Segmental labeling (single arrow) is seen in the X-linked female
patient. Nonspecific labeling of the keratin layer is indicated by a double arrow.
(D) Normal staining patterns of the epidermal basement membrane (single
arrow) are observed in autosomal recessive Alport syndrome. Nonspecific
labeling of the keratin layer is indicated by a double arrow.

Reprinted with permission from: Gubler MC. Inherited diseases of the glomerular
basement membrane. Nat Clin Pract Nephrol 2008; 1:24. Copyright ©2008 Macmillan
Publishers Ltd.

Graphic 72404 Version 3.0

https://www.uptodate.com/contents/genetics-pathogenesis-and-pathology-of-alport-syndrome-hereditary-nephritis/print?search=alport children&sour… 15/16

13.03.2020 Genetics, pathogenesis, and pathology of Alport syndrome (hereditary nephritis) - UpToDate

Contributor Disclosures
Clifford E Kashtan, MD Grant/Research/Clinical Trial Support: Reata Pharmaceuticals [Chronic kidney disease
(Bardoxolone)]; Sanofi Genzyme [Alport syndrome (Anti-microRNA-21 therapy)]. Consultant/Advisory Boards:
Daiichi Sankyo [Alport syndrome (Exon skipping therapy)]. Tej K Mattoo, MD, DCH, FRCP Consultant/Advisory
Boards: Kite Medical Limited [Vesicoureteral reflux (Bioimpedance)]. Richard J Glassock, MD,
MACP Speaker's Bureau: Genentech [Vasculitis (Rituximab)]. Consultant/Advisory Boards: Bristol-Myers Squibb
[Lupus Nephritis, Focal Segmental Glomerulosclerosis (Abatacept)]; ChemoCentryx [Vasculitis, C3
Glomerulopathy, Focal Segmental Glomerulosclerosis (CCX-168, CCX-140)]; Retrophin [Focal Segmental
Glomerulosclerosis, IgA Nephropathy (Sparsentan)]; Omeros [IgA Nephropathy]; Ionis [C3 Glomerulopathy];
Apellis [Complement Inhibition on Glomerular Disease]; Achillion [Complement inhibition]; Horizon [Glomerular
disease]. Employment: Karger Publishers [American Journal of Nephrology]. Equity Ownership/Stock Options:
Reata [Alport Syndrome, Pulmonary Hypertension, Diabetic Nephropathy (Bardoxolone)]. Melanie S Kim,
MD Nothing to disclose

Dezvăluirile colaboratorilor sunt analizate pentru conflictele de interese de către grupul editorial. Când sunt
găsite, acestea sunt abordate prin verificare printr-un proces de revizuire pe mai multe niveluri și prin cerințe
pentru referințele care trebuie furnizate pentru a susține conținutul. Este necesar un conținut corespunzător
referit de toți autorii și trebuie să se conformeze standardelor de probă UpToDate.

Politica de conflict de interese

https://www.uptodate.com/contents/genetics-pathogenesis-and-pathology-of-alport-syndrome-hereditary-nephritis/print?search=alport children&sour… 16/16