10/13/2020 Skeletal dysplasias: Specific disorders - UpToDate

Reimprimare oficială de la UpToDate ®

www.uptodate.com © 2020 UpToDate , Inc. și / sau afiliații săi. Toate drepturile rezervate.

Displazii scheletice: tulburări specifice

Autor: Carlos A Bacino, MD, FACMG
Editor secțiune: Sihoun Hahn, MD, dr
Editor adjunct: Elizabeth TePas, MD, MS

Toate subiectele sunt actualizate pe măsură ce dovezile noi devin disponibile și procesul nostru de evaluare
inter pares este complet.

Revizuirea literaturii în curs până în:  septembrie 2020. | Acest subiect a fost actualizat ultima dată:  03
iunie 2020.

INTRODUCERE

Displaziile scheletice sunt un grup extrem de eterogen de afecțiuni care afectează

dezvoltarea osoasă. Acestea cuprind peste 400 de tulburări [ 1 ]. Cele mai multe sunt
rezultatul unor defecte genetice. Displaziile scheletice se pot prezenta oricând de la perioada
prenatală până la viața adultă. Incidența estimată a displaziei scheletice este de aproximativ
15,7 la 100.000 de nașteri.

Clasificarea acestor tulburări și înțelegerea fiziopatologiei lor s-au îmbunătățit în timp

datorită apariției studiilor moleculare și a descoperirilor genetice. Aceste cunoștințe au
contribuit la dezvoltarea opțiunilor de tratament pentru displazii scheletice specifice, cum ar
fi achondroplasia, hipofosfatazia (HPP), rahitismul hipofosfatemic legat de X și osteogenesis
imperfecta (OI).

Câteva dintre cele mai frecvente condiții sunt revizuite pe scurt aici, iar unele sunt examinate
mai detaliat separat. Evaluarea diagnosticului displaziei scheletale letale și neletale este
discutată separat. (A se vedea „Abordarea diagnosticului prenatal al displaziei scheletice
letale” și „Displazii scheletice: abordarea evaluării” .)

ACHONDROPLASIA ȘI HIPOCHONDROPLASIA

Achondroplazia este cea mai frecventă displazie scheletică la om și este asociată cu o

mutație recurentă în domeniul transmembranar al genei receptorului factorului de creștere
a fibroblastului 3 ( FGFR3 ) (mutațiile recurente sunt mutații de novo care apar în mod repetat
într-o populație din vecinătatea generală a genă specială). Cele mai evidente caracteristici

https://www.uptodate.com/contents/skeletal-dysplasias-specific-disorders/print?search=skeletal dysplasia of connective tissue&topicRef=13551… 1/25

10/13/2020 Skeletal dysplasias: Specific disorders - UpToDate

clinice includ o statură scurtă disproporționată, scurtarea osoasă lungă care afectează
predominant aspectele proximale ale extremităților superioare și inferioare și macrocefalia.
Hipocondroplazia este o altă tulburare alelică care este asociată cu FGFR3mutații, deși
mutațiile din această tulburare apar în domeniul citoplasmatic (asemănător
imunoglobulinei). Acești pacienți au manifestări clinice mai ușoare decât acondroplazia, cu
unele descoperiri radiologice similare. (A se vedea „Achondroplasia” .)

DISOSTOZĂ MULTIPLEX

Modificările scheletice pot fi observate în unele tulburări metabolice de depozitare, cum ar fi

mucopolizaharidozele, mucolipidozele sau gangliozidele. În aceste condiții, modificările
osoase sunt secundare depozitării progresive a glucidelor complexe (glicoproteine sau
glicolipide) care se acumulează încet în lizozomi și afectează cartilajul și oasele. Această
acumulare progresivă duce la modificări osoase cunoscute sub numele de disostoză
multiplex. Multiplexul disostozei este evidențiat prin aplatizarea vertebrelor și, în unele
cazuri, proeminența anterioară a corpurilor vertebrale. Alte modificări includ lărgirea
coastelor (deformări ale coastelor paletei), cum ar fi mucolipidozele, remodelarea osului
lung și îndreptarea proximală metacarpiană. (A se vedea „Mucopolizaharidozele:
caracteristici clinice și diagnostic”, secțiunea „MPS tip IV (sindromul
Morquio)”„Mucopolizaharidozele: caracteristici clinice și diagnostic”, secțiunea „Sindromul
Hurler” .)

Tulburări care afectează densitatea oaselor

Densitate osoasă scăzută  -  Tulburările cu densitate osoasă scăzută și fragilitate asociate
se datorează anomaliilor în formarea osoasă. Ca exemple, osteogeneza imperfectă (OI) se
datorează defectelor colagenului sau moleculelor care afectează procesarea colagenului
care afectează formarea matricei, iar hipofosfatazia (HPP) afectează formarea
hidroxiapatitei, care este necesară pentru mineralizarea osoasă.

Osteogenesis imperfecta  -  OI este un grup variabil de tulburări asociate cu scăderea

densității osoase și se caracterizează prin fragilitate osoasă, osteoporoză, deformări osoase
și fracturi multiple. Cele mai frecvente tipuri sunt de la I la IV, care sunt asociate cu mutații
heterozigote în lanțurile alfa (alfa 1 și alfa 2) ale genei de colagen de tip I [ 2 ]. Alte forme mai
puțin frecvente, dar severe de OI se găsesc în asociere cu mutații recesive care implică
proteina 10 care leagă FK506 ( FKBP10 ); proteine asociate cartilajului ( CRTAP ); leprecan-like 1
( LEPRE1 ); peptidil-prolil izomeraza B ( PPIB ); inhibitor de serpin peptidază, clada F, membrul
1 (SERPINF1 ); inhibitor de serpin peptidază, cladă, H, membru 1 ( SERPINH1 ); și proteina
transmembranară 5 indusă de interferon ( IFITM5 ) , dintre care multe sunt molecule de tip I

https://www.uptodate.com/contents/skeletal-dysplasias-specific-disorders/print?search=skeletal dysplasia of connective tissue&topicRef=13551… 2/25

10/13/2020 Skeletal dysplasias: Specific disorders - UpToDate

de colagen chaperon asociate cu procesarea și traficul (de exemplu, modificarea

posttranslațională, plierea procolagenului, secreția de procolagen) [ 3 ]. Patogeneza,
manifestările clinice, diagnosticul și managementul OI sunt discutate mai detaliat separat. (A
se vedea „Osteogenesis imperfecta: Trăsături clinice și diagnostic” și „Osteogenesis
imperfecta: Management și prognostic” .)

Hipofosfatazie  -  HPP este o tulburare clinic variabilă, cu prezentări perinatală, infantilă,
copilărie și adult. Aceasta se datorează mutațiilor genei fosfatazei alcaline tisulare
nespecifice (TNSALP) care duce la o activitate scăzută a fosfatazei alcaline [ 4 ]. Există două
forme. Cele mai severe forme de HPP se datorează mutațiilor autosomale-recesive, în timp
ce formele mai ușoare și adesea cu prezentare tardivă sunt cauzate de mutațiile autosomale
dominante ale genei TNSALP .

Pacienții cu această tulburare au fosfatază alcalină anormal de scăzută, acumulare de

pirofosfat anorganic care inhibă mineralizarea osoasă, creșterea piridoxal-5'-fosfatului (PLP;
formă activă a B6) și fosfoetanolamină urinară crescută (PEP). Pacienții cu HPP prezintă o
mineralizare osoasă slabă și o demineralizare progresivă a osului, ducând la fracturi
recurente, dureri osoase și statură scurtă. În plus, caracteristicile comune includ
craniosinostoză, convulsii receptive la vitamina B6, hipotonie, eșecul de a prospera,
insuficiență / insuficiență respiratorie și pierderea atraumatică timpurie a dinților primari
(adesea cu rădăcina intactă). Înlocuirea terapiei enzimatice a fost aprobată pentru
tratamentul formelor de prezentare timpurie (forme pentru copii și copii).
(Vedea„Epidemiologia și etiologia osteomalaciei”, secțiunea „Hipofosfatazie” și „Boala
parodontală la copii: afecțiuni sistemice asociate”, secțiunea „Hipofosfatazie” și „Abordarea
diagnosticului prenatal al displaziei scheletale letale”, secțiunea „Hipofosfatazia congenită” . )

Densitate osoasă ridicată  -  Tulburările de densitate osoasă ridicată sunt rezultatul
defectelor remodelării osoase. Homeostazia osoasă depinde de rezultatul activității
osteoblastice, atunci când osul este așezat, față de activitatea osteoclastică, când osul este
resorbit. Creșterea activității osteoblastice sau scăderea resorbției osteoclastice duce la
osteoscleroză / osteopetroză (densitate osoasă crescută), în care osul devine mai gros, mai
dur și mai dens. Există mai multe forme și tipuri de osteopetroză, majoritatea cauzate de o
activitate osteoclastică slabă sau anormală.

Pyknodysostosis  -  Pyknodysostosis este o tulburare rară, recesivă, cauzată de mutații

homozigote sau compuși-heterozigoți în gena catepsină K ( CTSK ) [ 5 ]. Acești pacienți
prezintă un craniu anormal, închiderea întârziată a fontanelelor care persistă pe tot
parcursul vieții adulte, oasele wormianului, hipoplazia de la mijlocul feței, dentiția anormală,
statura scurtă, osteopetroza și acroosteoliza (resorbția osoasă a tufului terminal al falangii
distale) manifestată prin scurtarea falange mai pronunțate distal [ 6]. Fracturile frecvente
apar după un traumatism ușor. Condițiile care măresc densitatea osoasă, cum ar fi
piknodysostosis sau osteopetroza, duc la fracturi din cauza lipsei de flexibilitate osoasă.
https://www.uptodate.com/contents/skeletal-dysplasias-specific-disorders/print?search=skeletal dysplasia of connective tissue&topicRef=13551… 3/25
10/13/2020 Skeletal dysplasias: Specific disorders - UpToDate

Henri de Toulouse-Lautrec, aclamatul pictor francez, a fost afectat de pirodisostoză și se știe

că a suferit sute de fracturi de-a lungul vieții sale.

Osteopetroza malignă infantilă  -  Poate că una dintre cele mai cunoscute și mai severe
forme de osteopetroză este forma autosomal-recesivă cauzată de mutații homozigote sau
compuse-heterozigoți în gena anhidrazei carbonice tip II ( CA2 ). Aceasta este, de asemenea,
cunoscută sub numele de osteopetroză malignă infantilă și este asociată cu acidoză tubulară
renală (proximală și distală). Creșterea densității osoase duce la înlocuirea progresivă a
măduvei osoase, cu anemie și pancitopenie ulterioare. Scleroza craniului poate provoca, de
asemenea, compresia nervilor cranieni, în special a nervilor optici. Această afecțiune este, de
asemenea, asociată cu dizabilitate intelectuală, statură scurtă și, în unele cazuri, calcificări
ale ganglionilor bazali [ 7]. Etiologia calcificărilor este neclară, dar este posibil legată de
disfuncția paratiroidiană secundară. Morbiditatea ridicată și mortalitatea precoce sunt
asociate cu această tulburare.

Tratamentul este conservator și vizează gestionarea complicațiilor, cum ar fi anemia,

afectarea renală, fracturile și anomaliile dentare. Hipocalcemia poate fi uneori prezentă la
acești pacienți, deoarece calciul este prins în interiorul osului. Acest lucru poate necesita
suplimentarea cu calciu, fosfat, vitamina D și, în unele cazuri, calcitriol . Nu se mai
recomandă calcitriol în doze mari [ 8 ]. A fost utilizat transplantul de celule hematopoietice
(HCT), dar s-a dovedit ineficient, cu atât mai mult pentru acele cazuri legate de scăderea
activității osteoclastice. Morbiditatea și mortalitatea sunt semnificative în HCT secundar bolii
grefă contra gazdă.

Osteopetroza autosomal dominantă, tip II  -  Osteopetroza autosomal dominantă, tip II

(ADO II, denumită și boala Albers-Schönberg) este o formă de osteopetroză (densitate
osoasă crescută) cauzată de mutațiile heterozigote ale genei canalului clorurii 7 ( CLCN7 ) [ 9
]. Această afecțiune afectează în primul rând coloana vertebrală, pelvisul și baza craniului,
deși densitatea crescută se observă și în alte oase ( imaginea 1 și imaginea 2 și imaginea 3 ).
Inelele sclerotice din oasele iliace sunt observate în radiografiile bazinului. Uneori, imaginile
os-în-os pot fi văzute în bazin și în corpurile vertebrale pe radiografii ( imaginea 1). Scleroza
craniului poate duce la comprimarea nervului optic sau la pierderea auzului și poate implica
alți nervi cranieni, cum ar fi nervul facial. Acești pacienți sunt expuși riscului de fracturi și
anemie secundară înlocuirii măduvei osoase. Mutațiile heterozigoice compuse din această
genă pot provoca, de asemenea, osteopetroză infantilă severă [ 10 ].

TULBURĂRI DE COLAGEN TIP II

Colagenul de tip II este un homotrimer compus din trei lanțuri alfa-1 de colagen (COL2A1x3).
Este prezent în abundență în țesuturi precum cartilajul și umorul vitros. Tulburările
colagenului de tip II variază foarte mult în ceea ce privește severitatea, de la afecțiuni letale,
https://www.uptodate.com/contents/skeletal-dysplasias-specific-disorders/print?search=skeletal dysplasia of connective tissue&topicRef=13551… 4/25
10/13/2020 Skeletal dysplasias: Specific disorders - UpToDate

cum ar fi hipocondrogeneza, la afecțiuni mai ușoare, cum ar fi sindromul Stickler și

osteoartrita.

Displazia cea mai cunoscută  -  displazia cea mai cunoscută este o tulburare de colagen de
tip II care este asociată cu o statură scurtă disproporționată. Fenotipul acestei tulburări
variază foarte mult, variind de la severă cu supraviețuire slabă până la ușoară.

Pacienții cu displazie Kniest au o scurtare marcată a trunchiului, lordoză lombară și

cifoscolioză. Înălțimea finală poate varia de la 106 la 145 cm (3 ft 6 în 4 ft 9 in) pentru bărbați
și femele, în funcție de gravitate. În plus, au contracturi articulare severe și rigidizare. La
examen, fața este plată, iar palatul despicat este o constatare obișnuită. Constatările oculare
includ miopie progresivă și severă, detașare a retinei, degenerare vitreoretinală și cataractă.
Radiografiile arată o lărgire caracteristică a metafizelor (în formă de halteră), hipoplazie a
oaselor pelvine și aplatizarea corpurilor vertebrale cu fisuri coronare. Hipoacuzia conductivă
și senzorială este frecventă la acești pacienți.

Se recomandă examene funduscopice frecvente și evaluări auditive [ 11,12 ].

Displazia spondiloepifizară congenitală  -  Displazia spondiloepifizară congenitală (SEDC)

este o afecțiune pitică asociată cu mutații de colagen, tip II, alfa 1 ( COL2A1 ) [ 13]]. SEDC se
caracterizează clinic prin statură scurtă disproporționată cu trunchi scurt, gât scurt, piept
mic cu formă de pară, pectus carinatum, scolioză, micromelie (membră anormală mică),
talipe congenitale echinovarus (picior club) și hipoplasie a feței medii. Trunchiul la acești
pacienți este disproporționat mai scurt decât extremitățile. Înălțimea finală este de
aproximativ 130 cm (4 ft 3 in). Așa cum se vede adesea în alte colagenopatii de tip II, acestea
pot prezenta, de asemenea, cu despicături ale palatului, detașarea retinei, miopie și
pierderea auzului. La radiografii, vertebrele au o formă ovoidă cu aplatizare și despicare
coronală. Hipoplazia odontoidă este, de asemenea, o constatare obișnuită.

Urmărirea acestor pacienți include examene oculare pentru miopie și detașare de retină,
evaluări cervicale pentru hipoplazie odontoidă care poate necesita intervenții chirurgicale și
evaluări auditive [ 14,15 ].

Sindromul Stickler  -  Sindromul Stickler, adesea denumit oftalmmoartropatie ereditară sau
artrooftalmopatie, se datorează în principal defectelor colagenului de tip II. Din punct de
vedere molecular, mutațiile COL2A1 se găsesc la 80 până la 90% dintre pacienți. Majoritatea
celorlalte 10-20 la sută dintre pacienți au mutații în COL11A1 (un lanț de colagen de tip XI),
dar alte mutații rare raportate includ COL11A2 , COL9A1 , COL9A2 și COL9A3 ( colageni de tip XI
și tip IX). (A se vedea „Sindroame cu anomalii cranio-faciale”, secțiunea „Sindroame Stickler și
Marshall” .)

Tulburarea poate fi asociată cu fisura palatului, micrognatia, hipoplazia midface, detașarea

retinei, pierderea auzului și spondiloartropatia cu debut tardiv [ 16 ]. La naștere, acești
https://www.uptodate.com/contents/skeletal-dysplasias-specific-disorders/print?search=skeletal dysplasia of connective tissue&topicRef=13551… 5/25
10/13/2020 Skeletal dysplasias: Specific disorders - UpToDate

pacienți sunt adesea diagnosticați cu secvența Pierre Robin (fisura palatului, micrognatia,
glosoptoza) și au, de obicei, o față mijlocie plată. Statura este de obicei normală.
Radiografiile pot prezenta modificări ale coloanei vertebrale cu platispondilie și uneori
scolioză. (A se vedea „Sindroame cu anomalii cranio-faciale”, secțiunea „secvența Pierre
Robin” .)

Pacienții cu sindrom Stickler suspectat și confirmat necesită examene funduscopice atente la

fiecare 6 până la 12 luni din cauza riscului ridicat de detașare a retinei și miopie. În plus,
evaluările auditive sunt recomandate datorită prezenței unei pierderi auditive senzoriale
neuronale variabile și adesea progresive. Prolapsul valvei mitrale apare la până la 50% dintre
pacienții cu Stickler; de aceea, se recomandă ecocardiografii în serie.

DISPLASIA METAFIZICĂ

Hipoplazie cartilaj-păr  -  Hipoplazia cartilaj-păr (CHH) este o tulburare autosomal-recesivă

cauzată de mutații homozigote sau compuse-heterozigoți în gena endoribonucleazei de
procesare a ARN-ului mitocondrial (RMRP sau RNaseMRP) [ 17 ]. Din punct de vedere clinic,
CHH se caracterizează printr-o statură scurtă disproporționată cu membre scurte (nanism cu
membrele scurte), deformări genu varum (înclinarea exterioară a piciorului), articulații libere,
fibulă lungă comparativ cu tibia și creștere slabă a părului sau păr rar [ 18]. Unii dintre acești
copii pot avea tunsori rare din cauza hipotricozei lor. Întârzierile în dezvoltarea motorie
timpurie sunt frecvente din cauza laxității articulare. În plus, se observă uneori ședința și
starea târzie din cauza hipoplaziei șoldului. Înălțimea medie a adulților este de 130 cm (4 ft 3
in). Radiografiile arată nereguli generalizate care implică metafizele osoase lungi cu lărgire
ușoară. Pacienții cu CHH pot avea afectarea imunității celulare și a limfopeniei. A fost
raportată o reacție exagerată la infecțiile cu varicela. Acești pacienți trebuie îndrumați pentru
evaluări imunologice și trebuie evitate vaccinurile vii. Alte complicații medicale includ boala
Hirschsprung. (A se vedea „Hipoplazia cartilajului-păr” .)

Condrodisplazia metafizară Schmid  -  Condrodisplazia metafizară Schmid este

predominant o displazie metafizară care are ca rezultat o statură scurtă cu membrele scurte
(nanismul cu membrele scurte). Acești pacienți prezintă o înclinare a picioarelor și un mers
vâslitor după ce încep să meargă. Astfel, această tulburare este de obicei detectată după al
doilea an de vârstă. Coxa vara (unghiul scăzut al gâtului femural) și anomaliile genu varum
sunt frecvente. Radiografiile prezintă modificări metafizare cu cupping, răsucire și sfâșiere [
19 ]. Extremitățile inferioare par adesea mai afectate. Este cauzată de mutații heterozigoți în
gena colagenului de tip X alfa 1 ( COL10A1 ) [ 20]]. Înălțimea finală este variabilă, dar deficitul
este adesea mai mare de trei abateri standard sub medie. Diagnosticul diferențial pentru
această tulburare include rahitismul sever, rahitismul hipofosfatemic și CHH.

https://www.uptodate.com/contents/skeletal-dysplasias-specific-disorders/print?search=skeletal dysplasia of connective tissue&topicRef=13551… 6/25

10/13/2020 Skeletal dysplasias: Specific disorders - UpToDate

Condrodisplazia metafizară de tip Jansen  -  Condrodisplazia metafizară de tip Jansen

este o displazie severă cu afectare metafizară. Este cauzată de mutații heterozigoți în gena
receptorului hormonului paratiroidian 1 ( PTHR1 ) [ 21 ]. Această mutație determină activarea
independentă a receptorului cuplat cu proteina G pentru hormonul PTH în condrocite. Clinic,
se prezintă cu nanism cu membrele scurte, cu o înălțime finală care nu depășește 130 cm (4
ft 3 in). În plus, articulațiile sunt lărgite și au mobilitate limitată. Alte descoperiri clinice includ
fruntea proeminentă, micrognatia, palatul arcuit înalt, atrezia coanală și picioarele clubului [
22]. Rezultatele de laborator includ hipercalcemie și hipercalciurie. Descoperirile radiologice
includ scurtarea oaselor lungi cu metafize sever lărgite, margini neregulate cu fragmentare
și calcificare parțială a cartilajului care se extinde în diafiză. (A se vedea „Etiologia
hipercalcemiei”, secțiunea „Condrodisplazie metafizară” .)

Sindromul Shwachman-Diamond  -  Sindromul Shwachman-Diamond este o displazie

metafizară cu neutropenie asociată și insuficiență exocrină pancreatică. Pacienții au o statură
scurtă, care de obicei apare după vârsta de doi ani și se datorează atât displaziei osoase, cât
și insuficienței pancreatice. Structurile exocrine ale pancreasului sunt înlocuite cu țesut gras.
Unii pacienți au, de asemenea, limfopenie, anemie și / sau trombocitopenie. Este cauzată de
mutații heterozigoze homozigote sau compuse autosomale-recesive în gena sindromului
Shwachman-Bodian-Diamond ( SBDS ) la 80% dintre pacienți [ 23 ]. Se pare că această genă
este implicată în metabolismul ARN. Mutații bialelelice într-o altă genă, familia proteinei
șocului termic DnaJ (Hsp40) membru C21 ( DNAJC21), o genă implicată în biogeneza
ribozomilor, a fost găsită la un grup de pacienți cu diagnostic clinic de SBDS, dar fără mutații
în gena SBDS [ 24 ].

Radiografiile acestor pacienți prezintă nereguli ale metafizelor osoase lungi. Examenele cu
ultrasunete ale pancreasului relevă înlocuirea grăsimilor. Acești pacienți necesită o
monitorizare atentă prin hematologie datorită incidenței lor ridicate de neutropenie și
limfopenie, precum și a riscului crescut de infecții. (A se vedea „Sindromul Shwachman-
Diamond” .)

ALTE DISPLASII SKELETALE

Displazia spondiloepifizară tardă  -  Displazia spondiloepifizară (SED) tarda este o tulburare
recesivă legată de X și, ca atare, apare de obicei la bărbați. Este cauzată de mutații ale genei
complexului de particule proteice 2 ( TRAPPC2 ) care codifică o proteină implicată în traficul
intravesicular (reticul endoplasmatic către transportul Golgi) [ 25 ]. Această tulburare
afectează coloana vertebrală și se caracterizează prin statură scurtă disproporționată cu
trunchi scurt. Se prezintă târziu în copilărie sau adolescență. Radiografiile relevă vertebră
platyspondyly și ovoidă cu o cocoașă superioară și inferioară peste aspectele centrale și
dorsale ale plăcilor vertebrale [ 26]. Există, de asemenea, modificări ale suprafețelor

https://www.uptodate.com/contents/skeletal-dysplasias-specific-disorders/print?search=skeletal dysplasia of connective tissue&topicRef=13551… 7/25

10/13/2020 Skeletal dysplasias: Specific disorders - UpToDate

articulare ale articulațiilor (mai mult decât șoldurile și umerii), ducând la osteoartrita
prematură.

Displazia Cleidocraniană  -  Displazia Cleidocraniană (CCD) este cauzată de mutațiile

heterozigote autosomale dominante în gena factorului de transcripție 2 ( RUNX2 ) / factorului
de legare a nucleului 1 ( CBFA1 ), factor de transcripție implicat în dezvoltarea osteoblastelor [
27 ]. Se caracterizează prin închiderea întârziată a suturilor craniene, caracteristici cranio-
faciale distincte, dentiție slabă și clavicule hipoplazice.

Suturile craniului pot dura ani de zile pentru a se închide sau, în unele cazuri, s-ar putea să
nu se închidă niciodată. Pacienții cu CCD au o frunte largă, hipoplazie la mijlocul feței și
anomalii dentare semnificative care necesită supraveghere foarte strânsă, inclusiv dinți
supranumerari, lipsa erupției dinților permanenți și dentiție anormală de foioase. Aceste
probleme duc adesea la aglomerarea dentară, mușcături anormale și malocluzie. Starea
târzie și mersul pe jos sunt probleme frecvente la acești pacienți din cauza anomaliilor
pelvine. Alte caracteristici ale CCD includ degetele scurte, conice; degetele mari; piept îngust;
și scolioză. Pacienții adulți pot dezvolta osteoporoză.

Radiografiile capului arată suturi deschise, osificare parțială a calvariei și oase de wormian.
Evaluarea radiografică a corpului relevă clavicule hipoplazice care sunt absente în rare ocazii,
absența osificării oaselor pubiene la început de copil, simfiza pubiană largă și
pseudoepifizele mari ale oaselor metacarpiene și metatarsiene.

Urmărirea pe termen lung include îngrijirea dentară pentru îndepărtarea dinților de foioase
sau supernumerari, proteze, orteze și proteze. Prevenirea și supravegherea osteoporozei
trebuie inițiate la începutul adulților. Căștile sunt sugerate atunci când se angajează în
anumite activități fizice și sporturi de contact.

Dischondrosteoză Leri-Weill  -  Dischondrosteroza Leri-Weill este o displazie scheletică

asociată cu statura scurtă și scurtarea mezomelică (porțiunea mijlocie sau intermediară a
membrului) a brațelor (raza / ulna) și a picioarelor (tibia / fibula) [ 28 ]. Se observă frecvent în
asociere cu deformările Madelung în raza distală (forma triunghiului epifizei radiale distale) (
imaginea 1 și imaginea 4 ). Majoritatea acestor pacienți au deleții în regiunea
pseudoautozomală distală a cromozomului X care implică gena homeobox cu statură scurtă
( SHOX ) [ 29 ]. Ștergeri homozigote ale SHOX gena dă naștere la o formă mai severă de
displazie mezomelică și statură scurtă cunoscută sub numele de displazie mezomelică
Langer.

Sindromul Robinow  -  Există mai multe forme de sindrom Robinow. Cea mai severă este o
formă recesivă cauzată de mutații homozigote sau heterozigoice compuse ale genei
receptorului orfan 2 ( ROR2 ) asemănător receptorului tirozin kinazei [ 30].]. Acești pacienți au
statură scurtă, mezomelic sau acromesomelic (includ mâini și picioare) scurtarea membrelor,

https://www.uptodate.com/contents/skeletal-dysplasias-specific-disorders/print?search=skeletal dysplasia of connective tissue&topicRef=13551… 8/25

10/13/2020 Skeletal dysplasias: Specific disorders - UpToDate

sinostoză radioulnară, brahidactilie (scurtarea oaselor de la degete și de la picioare),

sindactilie (degetele sau degetele de la picioare), ectrodactilie (mâna despicat / despicat) sau
picior din cauza lipsei cifrelor centrale), și anomalii vertebrale, cum ar fi hemivertebrele sau
fuziunea vertebrelor toracice. Caracteristicile cranio-faciale includ macrocefalia,
hipertelorismul, podul nazal deprimat cu nasul răsturnat și micrognatia. Caracteristicile feței
au fost denumite facies fetal. Anomaliile genito-urinare pot include micropenis și
transpunere penoscrotală; femelele pot avea hipoplazie a clitorisului. Anomaliile renale pot
include hidronefroză.

Forma autozomală dominantă a lui Robinow are trăsături similare, dar mai ușoare decât
forma recesivă și este cauzată de mutațiile heterozigote ale familiei site-ului de integrare
MMTV de tip fără aripi, gena membru 5A ( WNT5A ) [ 31 ]. Cu toate acestea, mutațiile din
WNT5A reprezintă doar 30% din formele dominante. Mutații în diferite gene implicate în
calea de semnalizare WNT au fost raportate la Robinow, incluzând proteina de polaritate a
segmentului dezmembrat 1 ( DVL1 ), proteina de polaritate a segmentului dezmembrată 3 (
DVL3 ) și receptorul de clasă frizzled 2 ( FZD2 ) [ 32 ].

Mutațiile heterocigote din ROR2 sunt asociate cu o tulburare diferită, brahidactilie de tip B1,
care afectează în cea mai mare parte a patra și a cincea cifră, cu falange medii și distale
scurtate [ 30 ].

Pseudoachondroplasia  -  Pseudoachondroplasia este o displazie osoasă generalizată care

este de obicei recunoscută la vârsta de doi ani și peste. Este cauzată de mutații heterozigoți
în gena proteinei oligomerice ( COMP ) a cartilajului [ 33,34 ]. Lungimea normală la naștere
este urmată de mărirea progresivă a articulațiilor și dureri articulare. Acești pacienți dezvoltă
o statură scurtă disproporționată, mers pe jos, genunchi proeminenți și cifoscolioză [ 35].
Articulațiile suferă de degenerare progresivă, iar majoritatea pacienților vor necesita
înlocuiri ale șoldului și ale altor articulații. Hipoplazia odontoidă este frecventă și necesită
supraveghere și, în cele din urmă, fuziunea C1 la C2. Descoperirile radiologice includ
aplatizarea corpurilor vertebrale cu limbare anterioară, mici epifize, metafize neregulate și
epifize și brahidactilie. Tratamentul implică supravegherea ortopedică și gestionarea durerii
pentru deteriorarea articulațiilor.

Displazie epifizară multiplă  -  Există mai multe forme de displazie epifizară multiplă (MED),
inclusiv forme dominante și recesive. Forma autosomală dominantă poate fi cauzată de
mutații în una din mai multe gene, inclusiv COMP, matrilina 3 (MATN3 ), COL9A1, COL9A2 și
COL9A3 [ 34 ] . Forma autosomal-recesivă este cauzată de mutații homozigote sau
heterozigoice compuse din familia purtătorului solutului 26 (schimbător de anioni), gena
membru 2 ( SLC26A2 ). Diferite mutații ale acestei gene, totuși, provoacă tulburarea
autozomală-recesivă cunoscută sub numele de displazie diastrofică. (A se vedea „Displazia
diastrofică” mai jos.)

https://www.uptodate.com/contents/skeletal-dysplasias-specific-disorders/print?search=skeletal dysplasia of connective tissue&topicRef=13551… 9/25

10/13/2020 Skeletal dysplasias: Specific disorders - UpToDate

MED se caracterizează prin dureri articulare care pot începe la sfârșitul copilăriei. Forma
dominantă este cea mai frecventă și se prezintă în copilăria timpurie, cu dureri de șold și
genunchi după activități, mers și exerciții. Acești pacienți au mers mers, membrele scurtate și
implicarea progresivă a articulațiilor cu artrită degenerativă progresivă. Descoperirile
radiologice includ epifize mici, întârziate și neregulate. Forma recesivă se manifestă de obicei
la naștere cu picioare de club și anomalii digitale.

Displazia diastrofică  -  Displazia diastrofică este cauzată și de mutații heterozigote

homozigote sau compuse din gena SLC26A2 (vezi mai sus „Displazia epifizară multiplă” ) și
este moștenită ca o tulburare autosomal-recesivă [ 36 ]. Această afecțiune pitică poate fi
diagnosticată la naștere sau chiar prenatal. Se caracterizează prin statură scurtă, piept mic,
scolioză, lordoză lombară exagerată, brahidactilie cu deviere ulnară a degetelor, luxație
radială, degetul mare al autostopistului, picioarele clubului, separarea primului și celui de-al
doilea degetelor de la picioare și contracturi ale articulațiilor mari. O descoperire tipică la
naștere include umflarea chistică a urechilor prezente neonatal, care dispare cu timpul [
37,38]. Fesura palatului este observată la o treime din pacienți. Traheea poate fi anormal de
moale, ducând la colaps care poate complica problemele respiratorii din cauza hipoplaziei
pulmonare în perioada neonatală. Articulațiile sunt mărite și au contracturi. În plus, acești
pacienți au debut precoce al osteoartritei degenerative. Instabilitatea cervicală cu cifoză
poate face parte din acest diagnostic și necesită monitorizare în unele cazuri pentru a
preveni compresia cordonului.

Sindromul Larsen  -  Există două forme de sindrom Larsen, autosomal dominant și
autosomal recesiv. Forma dominantă este cauzată de mutațiile heterozigote ale genei
filaminei B ( FLNB ) [ 39 ], în timp ce forma recesivă este cauzată de mutațiile heterozigoice
homozigote sau compuse din gena carbohidratului sulfotransferază 3 ( CHST3 ) [ 40 ].
Această afecțiune este asociată cu luxații multiple ale articulațiilor, facies plat, hipertelorism
și fisură palatină [ 41]. Forma dominantă prezintă luxații ale articulațiilor mari, instabilitate
cervicală cu cifoză care ar putea duce la subluxație C2 prin C4, hipoplazie la nivelul feței
medii, despicătură a palatului, uvula despicată, falange distale scurte și picioare ale clubului.
Entitatea recesivă este ușor diferită, cu statură scurtă semnificativă și luxații articulare severe
care sunt asociate cu o reducere semnificativă a intervalului de mișcare, cifoză progresivă și
scolioză.

Displazia acromesomelică de tip Maroteaux  -  Displazia acromesomelică de tip Maroteaux

este o tulburare autosomal-recesivă cauzată de mutații heterozigoți homozigoți sau compuși
în gena receptorului peptidic natriuretic 2 ( NRP2 ) care codifică receptorul transmembranar
pentru peptida natriuretică a cartilajului (CNP) [ 42 ]. Diagnosticul este evident în primul sau
doi ani. Această displazie se caracterizează prin statură scurtă disproporționată, cap mare cu
frunte proeminentă, micromelie (extremități scurtate și formate anormal) cu scurtare
mezomelică și acromelică izbitoare, precum și cifoză. Articulațiile sunt laxe, ceea ce poate

https://www.uptodate.com/contents/skeletal-dysplasias-specific-disorders/print?search=skeletal dysplasia of connective tissue&topicRef=13551… 10/25

10/13/2020 Skeletal dysplasias: Specific disorders - UpToDate

contribui la întârzierea timpurie a abilităților motorii. Înălțimea finală a adultului este în

medie de 122 cm (4 ft) [ 43 ].

Condrodisplazia punctata  -  Există trei forme diferite de condrodisplazie (CDP). Autozomal-
recesiv, așa-numita formă rizomelică este cauzată de mutații homozigote sau heterozigoice
compuse în gena peroxinei 7 ( PEX7 ), un receptor care interacționează cu o serie de enzime
peroxizomale. Celelalte două forme sunt legate X: forma dominantă legată de X cunoscută
sub numele de tip Conradi-Hünermann [ 44 ] și forma recesivă legată de X (CDPX1) cauzate
de mutații ale genei aril-sulfatazei E ( ASS ) sau de deleții sau rearanjări a brațului scurt al
cromozomului X care include gena ASS [ 45 ]. (Vedea„Tulburări peroxisomale”, secțiunea
„Condrodisplazie rizomelică punctata tip 1” .)

Forma autosomal-recesivă se caracterizează prin statură scurtă severă, trăsături

craniofaciale distincte cu punte nazală scăzută și hipoplazie la mijlocul feței, scurtare
rizomelică (proximală) a membrelor, articulații largi, contracturi articulare multiple și coloană
anormală cu fisuri coronare [ 46,47 ] . O constatare tipică este prezența calcificărilor punctate
(stippling) într-un număr de articulații la plăcile de creștere și coloana vertebrală. Acestea
reprezintă calcificări epifizare suplimentare multiple care scad cu timpul pe măsură ce se
încorporează în epifize. Metafizele din apropierea articulațiilor mari sunt cupate și sfâșiate.
Alte caracteristici includ dizabilitatea intelectuală, microcefalia și cataracta congenitală.

Forma dominantă de CDP legată de X apare aproape exclusiv la femei. Membrele sunt scurte
și adesea asimetrice, cu calcificări punctate extra-epifizare și contracturi articulare variabile.
Acești pacienți au, de asemenea, o punte nazală scăzută și o hipoplazie a feței medii.
Scolioza este frecvent observată și este adesea asociată cu calcificări multiple. Alte anomalii
includ eritrodermia severă a pielii și ihtioza care pot urma liniile Blaschko.

Forma recesivă legată de X apare la bărbați și se caracterizează prin epifize înțepenite (așa
cum se vede în celelalte forme de CDP), brahitelefalangie (scurtarea falangelor distale) și
hipoplazie nazală și mediană. Copiii născuți de mame cu lupus eritematos sistemic sau de
femei care au fost expuse la terapia cu warfarină în timpul gestației pot prezenta
caracteristici clinice similare cu forma recesivă legată de X a CDP.

Acrodisostoză  -  Acrodisostoză este o afecțiune autosomală dominantă cauzată de mutații

ale genei fosfodiesterazei 4D ( PDE4D ) [ 48 ] sau proteinei kinazei, cAMP-dependente,
reglatoare, gena de tip I alfa ( PRKAR1A ) [ 49]]. Se caracterizează prin mâini scurte; un nas
mic, plat, răsturnat; și dizabilitate intelectuală ușoară până la moderată. Genitalele
hipoplazice și criptorhidia sunt constatări frecvente. În plus, acești pacienți au rezistență la
parathormon cu calciu și fosfor normal, precum și rezistență la hormonul stimulator al
tiroidei și la hormonul de eliberare a hormonului de creștere. Radiografiile de mână arată
metacarpiene scurtate, cu epifize conice. Coloana vertebrală poate fi, de asemenea, afectată

https://www.uptodate.com/contents/skeletal-dysplasias-specific-disorders/print?search=skeletal dysplasia of connective tissue&topicRef=13551… 11/25

10/13/2020 Skeletal dysplasias: Specific disorders - UpToDate

cu pierderea lărgirii caudale a distanței interpediculare, care se poate corela cu stenoza

canalului spinal [ 50 ].

Trăsăturile sunt similare cu cele observate în osteodistrofia ereditară Albright

(pseudohipoparatiroidism tip IA) cauzată de pierderea funcției proteinei de legare a
nucleotidelor de guanină, gena stimulatoare alfa ( GNAS ) pe alela contribuită maternal
(imprimată paternal), cu excepția faptului că pacienții cu acrodisostoză au descoperiri
scheletice mai severe.

Displazia condroectodermică (sindromul Ellis-van Creveld)  -  displazia

condroectodermică este o tulburare autosomal-recesivă cauzată de mutații heterozigoase
homozigote sau compuse în subunitatea 1 a complexului ciliar EvC ( EVC ) sau a genei EVC2 .
Se caracterizează printr-un piept îngust, coaste scurte, polidactilie postaxială cu metacarpian
suplimentar complet, displazie ectodermică cu unghii și dinți hipoplazici și boli structurale
ale inimii (cel mai frecvent un defect de sept atrial) [ 51,52 ].

Sindromul Sensenbrenner  -  Sindromul Sensenbrenner este o ciliopatie cauzată de o

mutație în una din mai multe gene diferite ( IFT122, WDR35, WDR19 și IFT43 ) care codifică
proteinele de transport intraflagelar (IFT) care sunt membre ale proteinei domeniului de
repetare triptofan-aspartat (WD) familie .Această tulburare afectează multe sisteme, inclusiv
sistemul osos. Se caracterizează printr-un torac îngust, scurtarea rizomelică a membrelor,
polidactilie, hipodonție, păr rar, laxitate a pielii, fibroză hepatică, distrofie retiniană și boală
renală. Mulți dintre acești pacienți mor secundar bolii renale în stadiul final (ESKD). Au
caracteristici cranio-faciale distincte, inclusiv dolichocefalia (capul lung în raport cu lățimea)
care poate fi cauzată de sinostoză sagitală, bossare frontală, telecantus (distanță crescută
între colțurile mediale ale ochilor), pliuri epicantale și fisuri palpebrale ascendente, urechi
fixate, și buzele înverșunate. Întârzierea globală a dezvoltării este o caracteristică clinică
comună.

Displazia geleofizică  -  Genele implicate în această tulburare sunt o dezintegrină și o

metaloproteinază cu trombospondină [ADAMTS], cum ar fi proteina 2 ( ADAMTSL2 ) și fibrilina
1 ( FBN1 ), cauzând tipul geleofizic I (autosomal recesiv) și tip II (autosomal dominant),
respectiv. FBN1 este, de asemenea, gena implicată în sindromul Marfan; cu toate acestea,
pacienții cu displazie geleofizică de tip II au mutații limitate la exonii 41 și 42 din această
genă [ 53,54 ].

Displazia geleofizică este asociată cu un deficit de creștere postnatală, care este în cea mai
mare parte simetric. Pacienții cu această tulburare au fața rotundă și plină; nas scurt,
antevertit; și gură mare. Aceste caracteristici au fost descrise ca fiind fericite sau plăcute, de
unde și numele geleofizic (cuvântul grecesc pentru fericit este „gelios”). Dezvoltă trăsături
grosiere mai târziu și au un aspect îndesat. Pacienții au afectarea valvelor cardiace (îngroșare

https://www.uptodate.com/contents/skeletal-dysplasias-specific-disorders/print?search=skeletal dysplasia of connective tissue&topicRef=13551… 12/25

10/13/2020 Skeletal dysplasias: Specific disorders - UpToDate

progresivă) și mărirea ficatului [ 55 ]. Radiografiile arată oase lungi scurte, contracturi

articulare, falange distale în formă de con și sella turcica în formă de J.

Sindromul Nail-rotula  -  Sindromul Nail-rotula este cauzat de mutații heterozigoți în gena
factorului de transcripție 1 homeobox LIM, gena beta ( LMX1B ) și se transmite ca o tulburare
autosomală dominantă [ 56 ]. Această tulburare scheletică se caracterizează prin absența
sau hipoplazia unghiilor, care afectează de obicei prima, a doua și a treia cifră; rotule
absente sau hipoplazice; și extinderea și pronarea anormale a coatelor (displazie radioulnară
și luxație radială a capului) [ 57,58 ]. Statura este normală la acești pacienți. Complicațiile
includ boli renale, care se manifestă ca sindrom nefrotic, la până la 50 la sută dintre
persoanele afectate, care la unii pacienți pot progresa la ESKD. O altă complicație bine
cunoscută este glaucomul cu unghi deschis.

Displazia metatropică  -  displazia metatropică este o tulburare autosomală dominantă

cauzată de mutații în canalul cationic potențial al receptorului tranzitoriu, subfamilia V, gena
membru 4 ( TRPV4 ) [ 59 ]. Pacienții cu această tulburare se nasc cu membrele scurte, dar cu
un piept mai lung și îngust, ceea ce le conferă o lungime normală a nașterii. Cu toate
acestea, acestea se înrăutățesc progresiv cu cifoscolioza care duce la nanism cu trunchi
scurt. Anomaliile coloanei vertebrale implică, de asemenea, regiunea cervicală C1 până la C2,
rezultând hipoplazia odontoidă și subluxația potențială [ 60 ]. Anomaliile radiografice includ
coaste scurte și membre scurte cu lărgire și evazare metafizară, precum și nereguli epifizare.
Articulațiile sunt destul de proeminente pe radiografii și examen fizic.

Disomia uniparentală paternă 14  -  Deși nu este strict o displazie scheletică, disomia
paternă uniparentală (UPD) 14 este adesea confundată cu una. UPD 14 este rezultatul
salvării prin monozomie după nedisjunctie maternă (pierderea cromozomului matern 14). În
acest caz, doar cromozomul patern 14 este prezent și duplicat. Acești pacienți prezintă un
fenotip scheletic destul de unic, caracterizat prin piept foarte îngust, torace în formă de
clopot și coaste unghiulare, adesea descrise ca semnul „cuierului” [ 61 ]. Descoperirile
coastei se îmbunătățesc pe măsură ce cresc. Alte caracteristici observate în această entitate,
inclusiv dismorfisme cranio-faciale cu obraji plini, facies miopatic și philtrum proeminent.
Toți acești copii au dizabilități intelectuale și întârzieri moderate în dezvoltare [ 62 ].

REZUMAT

● Displaziile scheletice sunt un grup extrem de eterogen de afecțiuni care afectează

dezvoltarea osoasă. Acestea cuprind peste 400 de tulburări, dintre care majoritatea sunt
rezultatul unor defecte genetice. Displaziile scheletice se pot prezenta oricând de la
perioada prenatală până la viața adultă. (A se vedea „Introducere” de mai sus.)

https://www.uptodate.com/contents/skeletal-dysplasias-specific-disorders/print?search=skeletal dysplasia of connective tissue&topicRef=13551… 13/25

10/13/2020 Skeletal dysplasias: Specific disorders - UpToDate

● Achondroplazia este cea mai frecventă displazie scheletică la om și este asociată cu o

mutație recurentă în domeniul transmembranar al genei receptorului factorului de
creștere 3 al fibroblastului ( FGFR3 ). Cele mai evidente caracteristici clinice includ o
statură scurtă disproporționată, scurtarea osoasă lungă care afectează predominant
aspectele proximale ale extremităților superioare și inferioare și macrocefalia.
Hipocondroplazia este o altă afecțiune alelică care este cauzată de mutații într-o regiune
diferită a FGFR3 care duc la manifestări clinice mai ușoare decât acondroplazia. (A se
vedea „Achondroplasia” .)

● Schimbările osoase secundare stocării progresive a glucidelor complexe (glicoproteine

sau glicolipide) care se acumulează încet în lizozomi și care afectează cartilajul și oasele
pot apărea în anumite tulburări metabolice de stocare, cum ar fi mucopolizaharidoză,
mucolipidoză sau gangliozidoză. Aceste modificări osoase sunt denumite disostoze
multiplex. (A se vedea „Mucopolizaharidozele: caracteristici clinice și diagnostic”,
secțiunea „MPS tip IV (sindromul Morquio)” și „Mucopolizaharidozele: caracteristici
clinice și diagnostic”, secțiunea „Sindromul Hurler” .)

● Tulburările cu densitate osoasă scăzută și fragilitate asociată se datorează anomaliilor în

formarea osoasă. Aceste tulburări includ osteogeneza imperfectă (OI), care se datorează
defectelor colagenului care afectează formarea matricei și hipofosfatazia (HPP), care
afectează formarea hidroxiapatitei necesare mineralizării osoase. (A se vedea
„Densitatea osoasă scăzută” de mai sus.)

● Grupul de tulburări cu densitate osoasă ridicată este rezultatul anomaliilor de

remodelare osoasă. Pacienții cu aceste tulburări prezintă un risc crescut de fracturi din
cauza lipsei de flexibilitate osoasă. Există mai multe forme și tipuri de osteopetroză,
majoritatea cauzate de defecte în activitatea osteoclastică. Exemplele includ
piknodysostosis, osteopetroza malignă infantilă și osteopetroza autosomală dominantă,
tip II. (A se vedea „Densitatea osoasă ridicată” de mai sus.)

● Tulburările colagenului de tip II variază foarte mult în ceea ce privește severitatea, de la

afecțiuni letale, cum ar fi hipocondrogeneza, la afecțiuni mai ușoare, cum ar fi sindromul
Stickler și osteoartrita. (Vezi mai sus „Tulburări de colagen de tip II” .)

● Pacienții cu displazii metafizare au o statură scurtă disproporționată cu membrele scurte

(nanism cu membrele scurte). Fiecare displazie metafizară are propriile sale trăsături
unice. Exemplele acestor tulburări includ hipoplazia cartilajului-păr (CHH),
condrodisplazia metafizară Schmid, condrodisplazia metafizară de tip Jansen și
sindromul Shwachman-Diamond. (Vezi mai sus „Displazii metafizare” .)

● Deși există recomandări specifice pentru multe dintre aceste tulburări, gestionarea
majorității displaziilor scheletice este conservatoare și vizează gestionarea complicațiilor

https://www.uptodate.com/contents/skeletal-dysplasias-specific-disorders/print?search=skeletal dysplasia of connective tissue&topicRef=13551… 14/25

10/13/2020 Skeletal dysplasias: Specific disorders - UpToDate

ortopedice, a deformărilor osoase și a fracturilor.

Utilizarea UpToDate este supusă Acordului de abonament și licență .

REFERINȚE
1. Mortier GR, Cohn DH, Cormier-Daire V și colab. Nosologia și clasificarea tulburărilor
genetice ale scheletului: revizuirea din 2019. Am J Med Genet A 2019; 179: 2393.

2. Byers PH, Steiner RD. Osteogenesis imperfecta. Annu Rev Med 1992; 43: 269.

3. Byers PH, Pyott SM. Forme moștenite recesiv de osteogeneză imperfectă. Annu Rev
Genet 2012; 46: 475.

4. Whyte MP. Hipofosfatazie - etiologie, nosologie, patogenie, diagnostic și tratament. Nat

Rev Endocrinol 2016; 12: 233.

5. Gelb BD, Shi GP, Chapman HA, Desnick RJ. Pycnodysostosis, o boală lizozomală cauzată
de deficit de catepsină K. Știința 1996; 273: 1236.

6. MAROTEAUX P, LAMY M. [Pyknodysostosis]. Presse Med 1962; 70: 999.

7. Whyte MP. Deficitul de anhidrază carbonică II. Clin Orthop Relat Res 1993; : 52.

8. Wu CC, Econs MJ, DiMeglio LA și colab. Diagnosticul și gestionarea osteopetrozei:

Ghiduri de consens de la grupul de lucru pentru osteopetroză. J Clin Endocrinol Metab
2017; 102: 3111.

9. Pangrazio A, Pusch M, Caldana E și colab. Heterogenitatea moleculară și clinică în

osteopetroza dependentă de CLCN7: raport de 20 de mutații noi. Hum Mutat 2010; 31:
E1071.

10. Besbas N, Draaken M, Ludwig M și colab. O nouă mutație CLCN7 care are ca rezultat o
formă severă de osteopetroză autosomală recesivă. Eur J Pediatr 2009; 168: 1449.

11. Siggers CD, Rimoin DL, Dorst JP și colab. Sindromul Kniest. Defecte congenitale Orig
Artic Ser 1974; 10: 193.

12. Mortier GR, Wilkin DJ, Wilcox WR și colab. O analiză radiografică, morfologică,
biochimică și moleculară a unui caz de acondrogeneză de tip II rezultat din substituirea
unui reziduu de glicină (Gly691 -> Arg) în trimerul de colagen de tip II. Hum Mol Genet
1995; 4: 285.

https://www.uptodate.com/contents/skeletal-dysplasias-specific-disorders/print?search=skeletal dysplasia of connective tissue&topicRef=13551… 15/25

10/13/2020 Skeletal dysplasias: Specific disorders - UpToDate

13. Murray LW, Bautista J, James PL, Rimoin DL. Defecte de colagen de tip II în
condrodisplazii. I. Displazii spondiloepifizare. Am J Hum Genet 1989; 45: 5.

14. Spranger JW, Wiedemann HR. Displazie spondiloepifizaria congenită. Helv Paediat Acta
1966; 21: 598.

15. Anderson IJ, Goldberg RB, Marion RW și colab. Displazie congenită spondiloepifizară:
legătură genetică cu colagenul de tip II (COL2AI). Am J Hum Genet 1990; 46: 896.

16. STICKLER GB, BELAU PG, FARRELL FJ și colab. ARTHRO-OFTALMOPATIE PROGRESIVĂ

ereditară. Mayo Clin Proc 1965; 40: 433.

17. Ridanpää M, van Eenennaam H, Pelin K, și colab. Mutațiile din componenta ARN a
RNase MRP provoacă o boală pleiotropă a omului, hipoplazia cartilajului-părului. Cell
2001; 104: 195.

18. MCKUSICK VA, ELDRIDGE R, HOSTETLER JA și colab. DARFISMUL ÎN AMISH. II.

HIPOPLASIA CARTILAGILOR-PĂR. Bull Johns Hopkins Hosp 1965; 116: 285.

19. Lachman RS, Rimoin DL, Spranger J. Condrodisplazie metafizară, tip Schmid. Delimitare
clinică și radiografică cu o trecere în revistă a literaturii. Pediatr Radiol 1988; 18:93.

20. Warman ML, Abbott M, Apte SS și colab. O mutație de colagen de tip X cauzează
condrodisplazie metafizară Schmid. Nat Genet 1993; 5:79.

21. Schipani E, Kruse K, Jüppner H. Un receptor PTH-PTHrP mutant constitutiv activ în

condrodisplazia metafizară de tip Jansen. Știința 1995; 268: 98.

22. Gordon SL, Varano LA, Alandete A, Maisels MJ. Disostoza metafizară a lui Jansen.
Pediatrie 1976; 58: 556.

23. Boocock GR, Morrison JA, Popovic M și colab. Mutațiile din SBDS sunt asociate cu
sindromul Shwachman-Diamond. Nat Genet 2003; 33:97.

24. Dhanraj S, Matveev A, Li H și colab. Mutațiile bialelelice din DNAJC21 provoacă

sindromul Shwachman-Diamond. Sânge 2017; 129: 1557.

25. Gedeon AK, Colley A, Jamieson R și colab. Identificarea genei (SEDL) care provoacă
displazie tardivă spondiloepifizară legată de X. Nat Genet 1999; 22: 400.

26. Bannerman RM, Ingall GB, Mohn JF. Displazia spondiloepifizară tardivă legată de X:
date clinice și de legătură. J Med Genet 1971; 8: 291.

27. Mundlos S. Displazia Cleidocraniană: genetică clinică și moleculară. J Med Genet 1999;
36: 177.

https://www.uptodate.com/contents/skeletal-dysplasias-specific-disorders/print?search=skeletal dysplasia of connective tissue&topicRef=13551… 16/25

10/13/2020 Skeletal dysplasias: Specific disorders - UpToDate

28. DISCHONDROSTEOZA LANGER LO Jr., O DISPLAZIE OASĂ EREDITABILĂ CU

CARACTERISTICI ROENTGENOGRAFICE CARACTERISTICE. Am J Roentgenol Radium Ther
Nucl Med 1965; 95: 178.

29. Gatta V, Antonucci I, Morizio E și colab. Identificarea și caracterizarea diferitelor deleții

genetice SHOX la pacienții cu discondrosteozie Leri-Weill prin test MLPA. J Hum Genet
2007; 52:21.

30. Bacino C. Sindromul Robinow legat de ROR2. În: GeneReviews, Pagon RA, Adam MP, Ar
dinger HH și colab. (Eds), Universitatea din Washington, Seattle 2005.

31. Roifman M, Marcelis CL, Paton T și colab. Sindromul Robinow autosomal dominant
asociat de novo cu WNT5A sugerează specificitatea genotipului și fenotipului. Clin
Genet 2015; 87:34.

32. White JJ, Mazzeu JF, Coban-Akdemir Z și colab. Perturbările de semnalizare WNT stau la
baza eterogenității genetice a sindromului Robinow. Am J Hum Genet 2018; 102: 27.

33. Hecht JT, Nelson LD, Crowder E și colab. Mutațiile din exonul 17B al proteinei matrice
oligomerice (COMP) ale cartilajului cauzează pseudoacondroplazie. Nat Genet 1995; 10:
325.

34. Briggs MD, Hoffman SM, King LM și colab. Pseudoacondroplazie și displazie epifizară
multiplă datorită mutațiilor din gena proteinei matricei oligomerice a cartilajului. Nat
Genet 1995; 10: 330.

35. MAROTEAUX P, LAMY M. [Formele pseudo-acondroplastice ale displaziilor spondilo-

epifizare]. Presse Med 1959; 67: 383.

36. Hästbacka J, de la Chapelle A, Mahtani MM, și colab. Gena displaziei diastrofice codifică
un nou transportor de sulfat: clonarea pozițională prin cartografierea dezechilibrului
legăturii cu structuri fine. Cell 1994; 78: 1073.

37. LAMY M, MAROTEAUX P. [Nanism diastrofic]. Presse Med 1960; 68: 1977.

38. Gustavson KH, Holmgren G, Jagell S, Jorulf H. Displazie diastrofică letală și neletală. Un
studiu a 14 cazuri suedeze. Clin Genet 1985; 28: 321.

39. Robertson S. Tulburări legate de FLNB. În: GeneReviews, RA, Adam MP, Ardinger HH și c
olab. (Eds), Universitatea din Washington, Seattle 2005.

40. Hermanns P, Unger S, Rossi A și colab. Luxații articulare congenitale cauzate de deficit
de carbohidrați sulfotransferaza 3 în sindromul Larsen recesiv și disostoză humero-
spinală. Am J Hum Genet 2008; 82: 1368.

https://www.uptodate.com/contents/skeletal-dysplasias-specific-disorders/print?search=skeletal dysplasia of connective tissue&topicRef=13551… 17/25

10/13/2020 Skeletal dysplasias: Specific disorders - UpToDate

41. LARSEN LJ, SCHOTTSTAEDT ER, BOST FC. Luxații congenitale multiple asociate cu
anomalii faciale caracteristice. J Pediatr 1950; 37: 574.

42. Bartels CF, Bükülmez H, Padayatti P și colab. Mutațiile receptorului peptidic natriuretic
transmembranar NPR-B afectează creșterea scheletului și provoacă displazie
acromesomelică, de tip Maroteaux. Am J Hum Genet 2004; 75:27.

43. Maroteaux P. Nanismul acromesomelic. În: Boli ntrinsice ale osului: Progres în radiologi
e pediatrică, Kaufmann HJ (Ed), S. Karger, Basel 1973. p.563.

44. Braverman N, Lin P, Moebius FF și colab. Mutațiile genei care codifică 3 beta-
hidroxisteroid-delta 8, delta 7-izomerază provoacă sindromul Conradi-Hünermann
dominant legat de X. Nat Genet 1999; 22: 291.

45. Maroteaux P. Condrodisplazia punctata brahitelefalangică: o posibilă formă recesivă

legată de X. Hum Genet 1989; 82: 167.

46. Spranger JW, Opitz JM, Ofertant U. Eterogenitatea Chondrodysplasia punctata.

Humangenetik 1971; 11: 190.

47. White AL, Modaff P, Holland-Morris F, Pauli RM. Istoria naturală a condrodisplaziei
punctate rizomelice. Am J Med Genet A 2003; 118A: 332.

48. Michot C, Le Goff C, Goldenberg A și colab. Secvențierea Exome identifică mutațiile

PDE4D ca o altă cauză a acrodisostozei. Am J Hum Genet 2012; 90: 740.

49. Linglart A, Menguy C, Couvineau A și colab. Mutație recurentă PRKAR1A în

acrodisostoză cu rezistență la hormoni. N Engl J Med 2011; 364: 2218.

50. Robinow M, Pfeiffer RA, Gorlin RJ și colab. Acrodisostoză. Un sindrom de disostoză

periferică, hipoplazie nazală și retard mental. Am J Dis Child 1971; 121: 195.

51. MCKUSICK VA, EGELAND JA, ELDRIDGE R, KRUSEN DE. DARFISMUL ÎN AMISH I.
SINDROMUL ELLIS-VAN CREVELD. Bull Johns Hopkins Hosp 1964; 115: 306.

52. Ruiz-Perez VL, Ide SE, Strom TM și colab. Mutații într-o nouă genă în sindromul Ellis-van
Creveld și disostoză acrodentală Weyers. Nat Genet 2000; 24: 283.

53. Le Goff C, Morice-Picard F, Dagoneau N și colab. Mutațiile ADAMTSL2 în displazia

geleofizică demonstrează un rol pentru proteinele asemănătoare ADAMTS în reglarea
biodisponibilității TGF-beta. Nat Genet 2008; 40: 1119.

54. Le Goff C, Mahaut C, Wang LW și colab. Mutațiile din domeniul 5 asociat proteinei de
legare TGFβ 5 din FBN1 sunt responsabile de displazii acromicrice și geleofizice. Am J
Hum Genet 2011; 89: 7.
https://www.uptodate.com/contents/skeletal-dysplasias-specific-disorders/print?search=skeletal dysplasia of connective tissue&topicRef=13551… 18/25
10/13/2020 Skeletal dysplasias: Specific disorders - UpToDate

55. Spranger JW, Gilbert EF, Tuffli GA și colab. Nanism geleofizic - o mucopolizaharidoză
„focală”? Lancet 1971; 2:97.

56. Vollrath D, Jaramillo-Babb VL, Clough MV și colab. Mutații de pierdere a funcției în gena
LIM-homeodominiu, LMX1B, în sindromul rotulei unghiei. Hum Mol Genet 1998; 7:
1091.

57. FONG EE. Coarnele iliace (procese iliace posterioare centrale bilaterale simetrice).
Radiologie 1946; 47: 517.

58. Sweeney E, Fryer A, Mountford R și colab. Sindromul rotulei unghiilor: o revizuire a

fenotipului ajutat de biologia dezvoltării. J Med Genet 2003; 40: 153.

59. Cracovia D, Vriens J, Camacho N și colab. Mutațiile genei care codifică canalul ionic
permeabil la calciu TRPV4 produc displazie spondilometafizară, de tip Kozlowski și
displazie metatropică. Am J Hum Genet 2009; 84: 307.

60. Beck M, Roubicek M, Rogers JG și colab. Eterogenitatea displaziei metatropice. Eur J

Pediatr 1983; 140: 231.

61. Miyazaki O, Nishimura G, Kagami M, Ogata T. Evaluarea radiologică a toracelui dismorf

al disomiei paterne uniparentale 14. Pediatr Radiol 2011; 41: 1013.

62. Kagami M, Kurosawa K, Miyazaki O și colab. Studii clinice cuprinzătoare la 34 de

pacienți cu pat UPD (14) definit molecular și afecțiuni conexe (sindromul Kagami-
Ogata). Eur J Hum Genet 2015; 23: 1488.

Subiect 108252 Versiunea 5.0

https://www.uptodate.com/contents/skeletal-dysplasias-specific-disorders/print?search=skeletal dysplasia of connective tissue&topicRef=13551… 19/25

10/13/2020 Skeletal dysplasias: Specific disorders - UpToDate

GRAFICĂ

Radiografie pelvină la un pacient cu osteopetroză de tip II

Vederile bazinului anteroposterior ale unui pacient cu osteopetroză dominantă autosomală tip II. Rețineți jantele concentrice
din jurul aripii iliace secundare zonelor cu densitate osoasă crescută adesea cunoscute sub numele de imagine os în os.
Există o densitate osoasă crescută în interiorul corpurilor vertebrale lombare. Femurele proximale au arătat o creștere
generalizată a densității osoase și scăderea spațiilor intramedulare.

Amabilitatea lui Carlos A Bacino, MD, FACMG.

Grafic 108696 Versiunea 1.0

https://www.uptodate.com/contents/skeletal-dysplasias-specific-disorders/print?search=skeletal dysplasia of connective tissue&topicRef=13551… 20/25

10/13/2020 Skeletal dysplasias: Specific disorders - UpToDate

Radiografie femurală la un pacient cu osteopetroză tip II

Creșterea densității osoase și lărgirea diafizei femurale distale și a metafizei în osteopetroza

autosomală dominantă de tip II.

Amabilitatea lui Carlos A Bacino, MD, FACMG.

Grafic 108698 Versiunea 2.0

https://www.uptodate.com/contents/skeletal-dysplasias-specific-disorders/print?search=skeletal dysplasia of connective tissue&topicRef=13551… 21/25

10/13/2020 Skeletal dysplasias: Specific disorders - UpToDate

Radiografie manuală la un pacient cu osteopetroză de tip II

Densitate crescută generalizată în metacarpieni și falange în osteopetroza autosomală dominantă de tip II.

Amabilitatea lui Carlos A Bacino, MD, FACMG.

Grafic 108699 Versiunea 1.0

https://www.uptodate.com/contents/skeletal-dysplasias-specific-disorders/print?search=skeletal dysplasia of connective tissue&topicRef=13551… 22/25

10/13/2020 Skeletal dysplasias: Specific disorders - UpToDate

Deformitatea Madelung a antebrațului

(A, B) Fotografii clinice ale unui pacient cu deformare Madelung. Rețineți capul ulnar aparent proeminent și
subluxația volară aparentă a încheieturii mâinii pe antebraț.

Reprodus cu permisiunea de la: Waters PM, Bae DS. Chirurgie pediatrică a mâinilor și membrelor superioare. Lippincott Williams
& Wilkins, Philadelphia 2012. Copyright © 2012 Lippincott Williams & Wilkins. www.lww.com .

Grafic 94419 Versiunea 3.0

https://www.uptodate.com/contents/skeletal-dysplasias-specific-disorders/print?search=skeletal dysplasia of connective tissue&topicRef=13551… 23/25

10/13/2020 Skeletal dysplasias: Specific disorders - UpToDate

Radiografii de deformare Madelung

Radiografii ale unei deformări Madelung.

(A) Vedere anteroposterior.
(B) Vedere laterală.

Reprodus cu permisiunea de la: Waters PM, Bae DS. Chirurgie pediatrică a mâinilor și membrelor superioare. Lippincott Williams &
Wilkins, Philadelphia 2012. Copyright © 2012 Lippincott Williams & Wilkins. www.lww.com .

Grafic 94420 Versiunea 3.0

https://www.uptodate.com/contents/skeletal-dysplasias-specific-disorders/print?search=skeletal dysplasia of connective tissue&topicRef=13551… 24/25

10/13/2020 Skeletal dysplasias: Specific disorders - UpToDate

Dezvăluiri ale contribuitorilor

Carlos A Bacino, MD, Grant FACMG / Cercetare / Suport pentru studii clinice: BioMarin
[Achondroplasia faza II și-III studii clinice] Consultant / Comitete consultative: Cei mai buni medici
[Consultări în genetică]. Sihoun Hahn, MD, Grant de cercetare / Cercetare / Suport pentru studii
clinice: Wilson Therapeutics AB [boala Wilson]; Genzima [boala Pompe]. Grant / Cercetare / Sprijin
pentru studii clinice (soț / soție): Wilson Therapeutics; AB / Alexion [boala Wilson]; Sanofi / Genzyme
[boala Pompe]; Asociația bolii Wilson / Yale [boala Wilson]; Cystinosis Research Foundation [screening
pentru nou-născuți]. Consultant / Comitete consultative: Alexion [boala Wilson]; Ultragenix [boala
Wilson și terapia genică]. Consultant / Comitete consultative (soț): Asistență medicală a Asociației Bolii
Wilson. Elizabeth TePas, MD, MS Nimic de dezvăluit

Divulgările contribuitorilor sunt revizuite de grupul editorial în ceea ce privește conflictele de interese.
Atunci când sunt găsite, acestea sunt abordate prin verificare printr-un proces de revizuire pe mai
multe niveluri și prin cerințe pentru furnizarea de referințe pentru a susține conținutul. Conținutul cu
referință adecvată este obligatoriu pentru toți autorii și trebuie să respecte standardele de evidență
UpToDate.

Politica privind conflictul de interese

https://www.uptodate.com/contents/skeletal-dysplasias-specific-disorders/print?search=skeletal dysplasia of connective tissue&topicRef=13551… 25/25