TRATAMENTUL AFECȚIUNILOR SISTEMULUI OSOS

Conf. univ. dr. Anca Zanfirescu

Catedra de Farmacologie și Farmacie Clinică, Facultatea de Farmacie, Universitatea de Medicină
și Farmacie „Carol Davila” – București

CUPRINS

I. OSTEOPOROZA
I.1. Țesutul osos și procesul de remodelare 2
osoasă
I.2. Osteoporoză – generalități 3
I.3. Terapia antiosteoporotică 6
I.3.1. Bifosonați 7
I.3.2. Denosumab 10
I.3.3. Combinații estroprogestative și 10
modulatori selectivi ai receptorilor
estrogenici. Testosteron
I.3.4. Hormonul paratiroidian endogen 11
uman
I.3.5. Măsuri adjuvante 12
II. OSTEOARTRITA
II.1. Elemente structurale cheie, afectate în 13
osteoartrită
II.2. Terapia osteoartritei 16
II.2.1. Analgezice cu aplicare topică 17
II.2.2. Terapia sistemică cu efect lent 17
II.2.3. Analgezice orale folosite în 17
osteoartrită
II.2.4. Terapia intraarticulară în 19
osteoartrită
POLIARTRITA REUMATOIDĂ
III.1. Patofiziologia poliatritei reumatoide 20
III.2. Farmacoterapia PAR 21
III.2.1. Terapia încetinitoare a bolii 22
III.2.2. Terapia simptomatică 25
I. OSTEOPOROZA
I.1. Țesutul osos și procesul de remodelare osoasă [1,2]
Remodelarea osoasă este un proces fiziologic care se caracterizează prin îndepărtarea
țesutului osos îmbătrânit și înlocuirea lui cu țesut nou. Osul este supus în permanență remodelării
osoase, cele două procese – de îndepărtare, respectiv de formare, fiind aflate într-un echilibru
optim și asigurând astfel sănătatea țesutului osos. Aproximativ 20% din tot țesutul osos este
înlocuit anual prin procesul de remodelare.
Acest proces are cinci faze: activare, resorbție, inversare, formare, repaos (figura 1).
Întreg procesul durează aproximativ 4 – 8 luni și are loc continuu de-a lungul vieții noastre.

Figura 1. Etapele procesului de remodelare osoasă

Din structura țesutului osos fac parte: substanța fundamentală, celule și fibre conjunctive.
Celulele osoase sunt de trei feluri:
 osteoblaste – celule care secretă osteoid (substanța fundamentală nemineralizată);
 osteocite – celule mature de formă ovală, cu prelungiri situate în întregul țesut osos.
Funcția lor nu e pe deplin elucidată, dar se pare că sunt implicate în menținerea
homeostaziei țesutului osos;

2
  osteoclaste – celule gigante multinucleate, care sunt echipate cu enzime ce distrug țesutul
osos bătrân/bolnav.
Osteoidul impregnat cu săruri minerale se dispune sub formă de canale osoase. În funcție de
dispunerea lamelelor, se deosebesc două varietăți de țesut osos.
 Compact: formează diafiza oaselor lungi, stratul de la suprafața epifizelor și oaselor
scurte, lamelele interne și externe ale oaselor late. Structura osului, de la exterior la
interior, include: periost (membrana externă ce acoperă diafiza), substanța osoasă formată
din lamele osoase dispuse concentric în jurul unor canale subțiri ce conțin capilare, nervi
și țesut conjunctiv. În centru se află canalul medular care conține măduva roșie sau
galbenă.
 Spongios: se găsește în epifiza oaselor lungi și în interiorul oaselor scurte și late.
Lamelele osoase (trabecule) formează cavități de diferite mărimi și forme, ce conferă
osului aspectul de burete. Aceste cavități comunică între ele și conțin măduva osoasă
hematogenă.
Fiziologie
Funcțiile sistemului osos includ:
 determinarea formei corpului;
 susținerea – sprijină toate componentele moi ale organismului;
 protecția organelor interne;
 locomoția;
 rezervorul de calciu.

I.2. Osteoporoză – generalități [3-5]

Este o patologie caracterizată printr-o afectare sistemică a masei osoase, rezistenței și
microarhitecturii oaselor, care crește tendința către fracturi de fragilitate (produse de traume de
mică intensitate, precum căderea de la o înălțime cel mult egală cu înălțimea pacientului).
Aproximativ 40% dintre femeile albe aflate în postmenopauză sunt afectate de osteoporoză și,
odată cu îmbătrânirea populației, este de așteptat ca acest număr să crească constant. Fracturile
apar cel mai frecvent la nivelul coloanei vertebrale, șoldului sau încheieturii mâinii, dar și alte
oase, cum ar fi trohanterul, humerusul sau coastele pot fi afectate.
Fracturile și complicațiile acestora reprezintă principalele consecințe clinice ale
osteoporozei. Fracturile sunt asociate cu pierderea ulterioară a mobilității și autonomiei, precum
și cu durere, și determină scăderea majoră a calității vieții. În plus, fracturile osteoporotice ale
șoldului și coloanei vertebrale cresc mortalitatea cu până la 20%, pe 12 luni, deoarece necesită
spitalizare și, ulterior, sunt asociate cu complicații, cum ar fi pneumonia sau boala
tromboembolică.
Alte simptome ale osteoporozei sunt:
 scăderea în înălțime (care avansează pe măsură ce boala evoluează, iar densitatea osoasă
scade);
 modificarea posturii (reducerea densității minerale osoase determină modificarea
structurii osoase);
 dureri de spate.
Deoarece pierderea de masă osoasă are loc insidios și este inițial asimptomatică,
osteoporoza este adesea diagnosticată doar după ce a apărut prima fractură clinică. În consecință,
scopul terapiei este de obicei prevenirea fracturilor ulterioare. Prin urmare, evaluarea timpurie a
riscului de osteoporoză a unei persoane este importantă pentru a preveni prima fractură.

3
 Densitatea minerală osoasă (DMO) este cel mai bun factor de predicție a riscului de
fractură și este o metodă validă pentru a diagnostica osteoporoza, pentru a prezice riscul de
fractură și a evalua eficacitatea unui tratament. Se recomandă determinarea DMO la următorii
pacienți [6].

Femei ≥ 65 de ani și bărbați ≥ 70 de ani, independent de prezența

factorilor de risc.

Femei în peri-/postmenopauză și bărbați cu vârste între 50 și 69 de

ani, cu factori de risc* pentru facturi.

Adulți de peste 50 de ani care prezintă o fractură de fragilitate.

Adulți cu diagnostic primar de patologie asociată frecvent cu

osteoporoza (de ex., artrită reumatoidă) sau care fac tratament cu
medicamente ce determină pierderea masei osoase.

*Factorii de risc ai acestei afecțiuni sunt următorii [7]:

 vârsta de peste 65 ani;
 deficitul de hormoni sexuali → menopauza precoce (sub 40 ani);
 aportul deficitar de vitamină D și calciu;
 sexul feminin → femeile prezintă un risc mai mare de osteoporoză deoarece masa lor
osoasă totală este mai mică, iar postmenopauză se produce accelerarea pierderii de masă
osoasă, comparativ cu bărbații;
 istoric familial de osteoporoză (rude de gradul I);
 aspect radiografic sugestiv;
 greutate mică → indice de masă corporală (IMC) < 19 kg/m2;
 prezența unor afecțiuni care favorizează apariția osteoartritei (endocrine, reumatologice,
digestive, boli ale colagenului);
 medicamente → antiinflamatoare steroidiene (mai mult de 5 mg/zi prednison sau
echivalent, timp de peste 3 luni), antiulceroase inhibitoare ale pompei de protoni, anumite
anticonvulsivante, antidiabetice (agoniști ai receptorilor PPAR gamma), exces de
levotiroxină/liotironină, inhibitoare ale aromatazei, antidepresive din clasa inhibitoarelor
selective ale recaptării serotoninei, heparină;
 consumul cronic de alcool și fumatul.

Densitometria osoasă [8]

4
În lipsa unei fracturi de fragilitate, singura metodă de diagnosticare a osteoporozei este scorul
obținut în urma evaluării DMO prin absorbțiometrie duală cu raze X (DXA) la nivelul coloanei
lombare, șoldului total, colului femural și radiusului.
În funcție de comparator, în practica clinică DMO este evaluată prin intermediul a două scoruri:
 scorul T: DMO a pacientului este raportată la cea a unei persoane cu densitate osoasă
maximă (un tânăr sănătos de 30 de ani) și
 scorul Z: DMO a pacientului este raportată la cea a unei persoane de aceeași vârstă,
pentru a aprecia gradul pierderii osoase.

Conform Organizației Mondiale a Sănătății, ținând cont de DMO și scorul T, pacienții se pot
clasifica în:

• DMO: ±1 DS
Pacienți cu DMO normală
• Scor T ≥ -1

• DMO: 2,5 DS < M < -1 DS

Pacienți cu osteopenie
• Scor T: -2,5 < T < -1

• *DMO: < 2,5 DS

Pacienți cu osteoporoză
• Scor T: ≤ -2,5

Legenda: DS – deviația standard față de media valorii densității minerale osoase la populația de
referință
*Dacă sunt prezente și una sau mai multe fracturi, pacientul este încadrat în categoria osteoporoză
severă

Scorul T, dat de densitatea minerală osoasă măsurată prin DXA la nivelul coloanei vertebrale și al
capului femural, este utilizat pentru diagnosticul osteoporozei la femei postmenopauză și la
bărbați de peste 50 de ani.

Scorul Z ajustat pe criteriu etnic se utilizează pentru evaluarea DMO la femei premenopauză,
bărbați sub 50 de ani și copii. Scorul Z ≤ -2 este definit ca „DMO scăzută pentru vârsta
cronologică”, iar scorul Z > -2 ca „DMO în limite normale”.

Deși DXA este o tehnică disponibilă pe scară largă, are unele limitări. Astfel, ea nu permite
evaluarea geometriei osoase și nici nu face distincția între osul cortical, învelișul exterior și osul
trabecular, partea interioară spongioasă, care sunt determinanți importanți ai rezistenței și
pierderii osoase cu rate diferite.

5
O tehnică mai nouă de evaluare a DMO o reprezintă Multispectometria Ecografică cu
Radiofrecvență (REMS), care utilizează ultrasunetele, în loc de radiații.

Radiografiile osoase [6,9]

Fracturile prin tasare vertebrală apar după eforturi minime, cum ar fi ridicarea unui obiect ușor
sau tuse. Apar cu predilecție la nivel toracic mediu și inferior sau în regiunea lombară.
Fracturile vertebrale se pot manifesta prin durere de spate cu debut acut, care se diminuează
treptat, sau pot fi asimptomatice.
Radiografia coloanei vertebrale este singura modalitate de diagnostic. Prezența unei singure
fracturi vertebrale crește de 5 ori riscul fracturilor ulterioare.
Prezența fracturilor vertebrale permite stabilirea unui diagnostic de osteoporoză, chiar în absența
evaluării densitometrice a DMO, și reprezintă o indicație pentru începerea terapiei cu
medicamente antiosteoporotice.
Radiografia vertebrală trebuie efectuată în următoarele situații:
 femei ≥ 70 de ani și bărbați ≥ 80 de ani;
 femei cu vârste de 65 – 69 de ani și bărbați de 75 – 79 de ani, cu un scor T ≤ -1,5;
 femei postmenopauză de 50 – 64 de ani și bărbați de 50 – 69 de ani, cu factori de risc;
 fracturi la traume de intensitate redusă;
 reducerea înălțimii cu mai mult de 4 cm;
 terapie cu glucocorticoizi, recentă sau în curs.

Tehnici suplimentare de evaluare a sănătății scheletului [10]

Există o serie de markeri biochimici ai remodelării osoase care pot prezice riscul de fracturi,
independent de DMO, și pot fi utilizați pentru a supraveghea eficiența terapiei, a stabili durata
„pauzei” terapeutice și momentul reinițierii terapiei.

Markeri de resorbție osoasă = produse Markeri de formare osoasă = peptide

de degradare a colagenului de tip I sintetizate de către osteoblaste

Telopeptida C serică Osteocalcina

Propeptida aminoterminală a
Telopeptida N urinară
procolagenului de tip 1
Noile metode de luare a deciziilor, cum ar fi instrumentul de evaluare a riscului de fractură
(FRAX), integrează factorii de risc clinic cu rezultatele evaluării densitometrice a DMO, pentru a
prezice riscul pe 10 ani al unei persoane de a suferi o fractură de șold, precum și probabilitatea
pe 10 ani de a suferi o fractură osteoporotică majoră, definită ca fractură clinică a coloanei
vertebrale, antebrațului, șoldului sau umărului. Aceasta permite stratificarea pacienților cu
osteoporoză, în funcție de necesitatea intervenției farmacologice.

I.3. Terapia antiosteoporotică [6]

De asemenea, se recomandă terapie antiosteoporotică profilactică în cazul pacienților
care primesc terapie cu corticosteroizi.

6
 Terapia antiosteoporotică se inițiază la pacientele de sex feminin postmenopauză sau la
pacienții de sex masculin ≥ 50 de ani, aflați într-una din următoarele situații clinice:
 prezintă o fractură vertebrală sau a șoldului;
 prezintă osteoporoză, conform DXA, sau osteopenie + probabilitate de
fractură de șold, evaluată prin FRAX ≥ 3%; sau
 prezintă o probabilitate de fractură osteoporotică majoră în 10 ani ≥ 20%,
conform algoritmului FRAX.

Osteoporoza indusă de corticosteroizi este cea mai frecventă formă de osteoporoză

secundară în populația generală și prima în populația tânără. Pierderea osoasă și creșterea ratei
fracturilor apar devreme după inițierea terapiei cu corticosteroizi și depind de doza și durata
tratamentului. Creșterea riscului de fractură nu este pe deplin evaluată prin măsurătorile
densității minerale osoase, deoarece este influențată și de alterarea calității osoase și de riscul
crescut de cădere.
Terapiile antiosteoporotice se împart în două clase: medicamente antiresorbtive, care
încetinesc resorbția osoasă și medicamente anabolizante, care stimulează formarea osoasă. În
prezent, există câteva opțiuni de tratament aprobate pentru gestionarea osteoporozei, care reduc
riscul de fracturi vertebrale, non-vertebrale și de șold.

Scopul terapiei
Urmărește reducerea incidenței fracturilor și creșterea rezistenței osoase. În cazul osteoporozelor
secundare, se tratează în primul rând afecțiunea de bază.

Deși medicamentele antiosteoporotice sunt eficiente, majoritatea au unele limitări și efecte

secundare care afectează administrarea pe termen lung și aderența.

I.3.1. Bifosonați [11-14]

Bifosfonații sunt derivați chimici stabili ai pirofosfatului anorganic. Au afinitate mare
pentru substanța fundamentală mineralizată, fiind încorporați în locurile de resorbție osoasă
activă, unde ating concentrații locale mari, afectând activitatea osteoclastelor. Bifosfonații care
nu sunt legați de schelet sunt eliminați rapid din circulație prin cale renală. Sunt extrem de
hidrofili și absorbția din tractul gastrointestinal este minimă (< 1% pentru o doză orală).

Sunt recomandați de toate ghidurile ca terapie de primă linie pentru prevenția și/sau tratamentul
osteoporozei la femei postmenopauză, bărbați sau în cazul pacienților cu osteoporoză iatrogenă
declanșată în urma terapiei cu corticosteroizi.

EXCEPȚIE: acidul ibandronic

Acțiunea antiresorbtivă a bifosfonaților este tradusă clinic prin creșterea DMO în special
la nivel vertebral, dar și la nivelul celorlalte locuri de fractură. Bifosfonații au eficacitatea cea
mai mare dintre toți agenții antiresorbtivi disponibili, în ceea ce privește creșterea DMO și

7
scăderea riscului de fractură. Aceste efecte sunt doză-dependente și sunt maxime după primele
12 luni de tratament.
Acidul ibandronic reduce riscul de fracturi vertebrale, dar nu s-a demonstrat eficiența sa
în privința reducerii riscului de fractură de șold și nu pare să fie eficient pentru scăderea riscului
altor fracturi non-vertebrale.
Acidul zoledronic determină cea mai mare reducere a riscului de fracturi vertebrale și de
șold, comparativ cu ceilalți bifosfonați. Cea mai mare reducere a riscului de fracturi, altele decât
vertebrale și de șold, a fost observată pentru risedronat.

CONSILIEREA PACIENȚILOR
Pentru o eficacitate optimă, este necesară administrarea corectă a acestor agenți
terapeutici.
 Comprimatele trebuie înghițite întregi, pe stomacul gol, imediat după trezire, cu un pahar
mare de apă de la robinet, cu 60 de minute înainte de prima masă a zilei.
Comprimatele nu trebuie supte sau mestecate. Alte băuturi (incluzând apa carbogazoasă),
alimente și unele medicamente reduc absorbția bifosfonaților.
 În cazul administrării orale, bifosfonații trebuie administrați în ortostatism.
Poziția verticală trebuie menținută timp de 60 de minute după administrarea
comprimatului.
Dozele și modul de administrare sunt redate în tabelul 1.

Tabelul 1. Doze de bifosfonați, utilizate în tratamentul și profilaxia osteoporozei

Substanță activă Doză administrată – Doză administrată – tratament
profilaxie

Acid alendronic 5 mg/zi, oral sau 10 mg/zi, oral sau

35 mg/săptămână, oral 70 mg/săptămână, oral

Acid ibandronic 150 mg/lună, oral 3 mg/3 luni, i.v. sau

150 mg/lună, oral
Acid zoledronic 5 mg/2 ani, i.v. 5 mg/an, i.v.

Acid risedronic 5 mg/zi, oral sau
35 mg/săptămână, oral
75 mg, administrat oral, două zile consecutive pe lună.
Primul comprimat trebuie administrat în aceeași zi a
fiecărei luni, urmat de al doilea comprimat în ziua
următoare; sau
5 mg/zi, oral; sau
35 mg/săptămână, oral

REACȚII ADVERSE
În cazul administrării orale, reacțiile adverse cele mai frecvente includ reacții gastrointestinale
precum greață, pirozis, iritație esofagiană și eroziuni esofagiene.

ATENȚIE! Simptomele gastrointestinale nespecifice sunt o cauză frecventă a întreruperii

tratamentului. Esofagita iritativă este consecința contactului direct dintre mucoasa digestivă și
8
bifosfonat. Menționați importanța păstrării ortostatismului în cazul administrării orale, pentru a
preveni acest fenomen.
Nu există diferențe semnificative între bifosfonații cu administrare orală, din acest punct de
vedere.

În cazul administrării intravenoase, reacțiile adverse cele mai frecvente sunt reacțiile de fază
acută, manifestate prin febră, artralgie și mialgie. Pot apărea excepțional după terapie orală.
 Durata: 24 – 72 de ore de la administrare.
 Manifestări: febră, artralgie, mialgie.

ATENȚIE! Pacientul trebuie să știe de existența acestor simptome. Tratamentul este

simptomatic (paracetamol). DACĂ simptomele au durată de peste 72 de ore, este necesar consultul
medical.

Incidența acestei reacții adverse scade cu numărul de administrări.

Alte reacții adverse le includ pe următoarele.

 Hipocalcemie. Este tranzitorie. Apare mai frecvent după administrare i.v.
o Factorii de risc includ: hipoparatiroidism, disfuncție renală, hipovitaminoză D,
aport scăzut de calciu, rate crescute de resorbție osoasă (boală Paget, metastaze
osoase), hidratare redusă.
o Se corectează prin administrarea de calciu și vitamină D.
 Reacții adverse oculare. Sunt rare. Includ inflamație oculară (uveită, conjunctivită,
sclerită), durere oculară, fotofobie. Apar atât după administrarea orală, cât și i.v.
Pot apărea după săptămâni, luni sau ani de la inițierea terapiei. În cazul apariției lor, este
necesar consultul oftalmologic.
 Necroza osoasă a oaselor maxilare. Apare RAR în cazul terapiei orale antiosteoporoză
(1/10,000 – 1/100,000 pacienți). Este mai frecventă la pacienți care primesc doze mari de
bifosfonați i.v. (ex., metastaze osoase): 1 – 10/100 pacienți.
o Factorii de risc includ igiena orală deficitară, procedurile dentare invazive,
expunerea prelungită de bifosfonați i.v.
o Pentru prevenirea apariției acestei reacții adverse, se recomandă clătirea
cavității bucale cu apă de gură antiseptică, iar în cazul în care aceasta se
instalează, sunt necesare antibioterapia și debridarea chirurgicală.
o Se recomandă profilaxia antibiotică înainte de proceduri dentare invazive.
 Supresia severă a turnoverului osos. Terapia pe termen lung poate determina suprimarea
extremă a remodelării osoase, cu afectarea capacității de reparare a microfracturilor
osoase și creșterea fragilității scheletului. Poate determina apariția unor fracturi greu de
explicat (ex., fracturi femurale atipice).

ATENȚIE! Sunt precedate frecvent de durere inghinală persistentă, care nu cedează la

analgezice uzuale și poate dura zile/săptămâni.

9
VACANȚĂ TERAPEUTICĂ
Pentru pacienții cu risc scăzut-moderat de fractură, aflați sub tratament de 3 – 5 ani cu
bifosfonați orali sau după 3 doze anuale de acid zolendronic, se recomandă o perioadă de pauză
de la tratamentul cu acești agenți terapeutici.
Pentru pacienții cu risc crescut, aflați sub tratament de 6 – 10 ani, cu administrare orală/6 doze
anuale de acid zoledronic, se recomandă pauză de la tratamentul cu bifosfonați și înlocuirea lor
în acea perioadă cu teriparatid sau raloxifen.

Terapia cu bifosfonați se reia în cazul în care pacientul prezintă scădere semnificativă a densității
minerale osoase sau niveluri crescute ale markerilor plasmatici de remodelare osoasă.

I.3.2. Denosumab [15-18]

Prin legarea și neutralizarea RANKL, acest anticorp monoclonal IgG2 are acțiune
antiresorbtivă. RANKL este o citokină exprimată de osteoblaste, limfocite T activate și celulele
din alte țesuturi, precum ganglionii limfatici, timus, plămâni și glandele mamare. Prin legarea de
RANKL, denosumab previne interacțiunea dintre RANKL și receptorul său, RANK, care este
situat pe suprafața celulară a preosteoclastelor și a osteoclastelor mature. Denosumab inhibă
astfel diferențierea, activitatea și supraviețuirea osteoclastelor. Denosumab acționează în mod
similar osteoprotegerinei (OPG), inhibitorul endogen al remodelării osoase.
Denosumab este aprobat pentru tratamentul osteoporozei la femei postmenopauză și
bărbați, al osteoporozei induse de tratamentul cu glucocorticoizi; de asemenea, se poate utiliza
pentru creșterea masei osoase la bărbații cu risc crescut de fractură, care primesc terapie de
privare de androgeni pentru cancerul de prostată nemetastatic; și la femeile cu nivel ridicat
de risc de fractură, care primesc terapie adjuvantă cu inhibitori de aromatază pentru cancerul de
sân.
Scade semnificativ riscul de fracturi vertebrale, non-vertebrale și de șold vs. placebo, cu
60%, 20% și, respectiv, 40%. În plus, efectul său de creștere a DMO și de reducere a riscului de
fracturi pare să fie superior acidului zoledronic.
Se administrează subcutanat la nivelul coapselor, abdomenului sau brațului, în doză de 60 mg/o
dată la 6 luni.

ATENȚIE! Efectul denosumab asupra remodelării osoase se poate cuantifica prin

markerii turn-overului osos și este reversibil după 6 luni. NU se recomandă vacanță
terapeutică în cazul tratamentului cu denosumab.

Profilul farmacotoxicologic include:

 risc crescut de apariție a unor reacții adverse, cum ar fi osteonecroza maxilarului și
fracturile femurale atipice, din cauza supresiei semnificative a remodelării osoase;
 infecții ale căilor respiratorii superioare și infecții urinare;
 erupții cutanate, eczeme, alopecie;
 dureri musculare.

I.3.3. Combinații estroprogestative și modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici (SERM).

Testosteron

10
 Terapia hormonală de substituție (THS) în menopauză constă cel mai frecvent în
utilizarea unei asocieri de estro-progestative. Disponibil pe cale orală sau transdermică,
tratamentul hormonal este cel mai eficient pentru bufeurile postmenopauză, indiferent de vârstă.
Beneficiile depășesc în mod clar riscurile pentru femeile sub 60 de ani sau în primii zece ani de
după instalarea menopauzei. Terapia adecvată de substituție ameliorează deficiența hormonală și
previne pierderea osoasă peri și postmenopauză, precum și fracturile osteoporotice [19,20].
Cu toate acestea, THS nu este indicată ca terapie de primă linie pentru prevenirea
osteoporozei postmenopauzale, în absența sindromului climateric. Poate fi indicat ca terapie de
linia a doua la femeile osteoporotice postmenopauză, cu risc crescut de fractură, în caz de
intoleranță sau contraindicație la tratamentele de primă linie (ex., bifosfonați sau denosumab).
NU se recomandă ca terapie de primă linie a osteoporozei și ca tratament pe termen lung –
trebuie evitat din cauza creșterii riscului de cancer de sân și a evenimentelor tromboembolice
[20,21].

ATENȚIE! Identificați pacientele cu risc crescut de apariție a evenimentelor

tromboembolice: postintervenții chirurgicale, spitalizate, cu antecedente familiale sau
personale de tromboză, cu neoplasm.

Administrarea THS timp de 2 – 3 ani determină creșterea DMO la nivelul colului femural
și al coloanei lombare, cu o eficacitate similară cu cea a alendronatului [20,22].
SERM sunt substanțe care prezintă activitate de agoniști ai receptorilor estrogenului la
nivel osos și cardiovascular, dar se comportă ca antagoniști la nivelul uterului și glandei mamare,
inhibând proliferarea celulară la acest nivel [23-25].
Din această grupă fac parte raloxifen, bazedoxifen și lasofoxifen.
SERM cresc DMO la nivelul coloanei și șoldului (similar alendronatului), dar scad incidența
fracturilor vertebrale, nu și a celor de șold [23-25].

BENEFICII ALE TERAPIEI CU SERM [23-25]

 Determină scăderea colesterolului total și a colesterolului LDL, similar combinațiilor
estro-progestative, și nu influențează nivelul plasmatic al trigliceridelor.
 Reduc incidența cancerului de sân cu 59% vs. grupul placebo.
 Bazedoxifen și lasofoxifen, spre deosebire de raloxifen, ameliorează simptomele
vasomotorii (asociate frecvent cu menopauza).

DEZAVANTAJ
 Se menține riscul crescut de tromboembolism venos.
Testosteronul exogen este utilizat ca terapie de substituție la pacienții adulți cu hipogonadism.
Testosteronul în doze mari, precum și derivații săi sintetici, se utilizează pentru creșterea masei și
forței musculare, ca terapie de suport în diverse patologii. Deși nu este aprobat pentru
tratamentul osteoporozei, testosteronul determină creșterea densității minerale osoase la bărbații
cu osteoporoză indusă de corticosteroizi, cu efecte adverse minime [26].

I.3.4. Hormon paratiroidian endogen uman [27-29]

Fragmentul activ al hormonului paratiroidian endogen uman (reprezentând primii 34 de
aminoacizi ai hormonului paratiroidian endogen uman) determină stimularea osteogenezei prin
efecte directe asupra osteoblaștilor.

11
 Este indicat la femei în tratamentul osteoporozei postmenopauză și la bărbați cu risc
crescut de fracturi. De asemenea, se utilizează la femei și la bărbați cu risc crescut de fractură,
asociat tratamentului sistemic susținut cu glucocorticoizi.
Reduce semnificativ incidența fracturilor vertebrale și non-vertebrale, dar nu și pe cea a
fracturilor de șold.
Doza recomandată de teriparatid este de 20 de micrograme administrate subcutanat, o
dată pe zi, pe o durată maximă de 24 de luni. Tratamentul nu trebuie repetat de-a lungul vieții
unui pacient, terapia antiosteoporotică continuându-se cu un alt agent terapeutic. Utilizarea sa
este asociată cu creșterea riscului de osteosarcom.
ATENȚIE! Există studii care indică faptul că poate fi utilizat în tratamentul necrozei
oaselor maxilare, accelerând procesul de vindecare.

Profilul farmacotoxicologic include:

 hipercolesterolemie, hiperuricemie, hipercalcemie, anemie;
 depresie, amețeli, cefalee, astenie, durere sciatică, sincopă, mialgie;
 angină pectorală, hipo/hipertensiune, dispnee;
 apariția anticorpilor antiteriparatid, după 12 luni de tratament.

I.3.5. Măsuri adjuvante

Aport adecvat de calciu, vitamina D și alți nutrienți [30]
Administrarea vitaminei D și a calciului reduce riscul de fracturi. Dacă necesarul zilnic
nu este asigurat prin alimente, se recomandă suplimentarea farmacologică.

Tabelul 2. Doze de calciu și de vitamina D în funcție de vârstă

CATEGORII DE PACIENȚI DOZĂ DE CALCIU DMAX DE

ELEMENTAL (MG) VITAMINA D (UI)
Copii
Nou-născut până la 6 luni 200 1000
6 – 12 luni 260 1500
1– 3 ani 700 2500
4 – 8 ani 100 3000
9 – 18 ani 1300 4000
Adulți
19 – 50 ani 1000 4000
51 – 70 ani 1000 (bărbați)/1200 4000
(femei)
> 70 ani 1200 4000

INFORMAȚI PACIENȚII
 Suplimentarea cu vitamina D trebuie să asigure o concentrație plasmatică constantă de
25(HO)D (25 hidroxi-vitamina D), în jurul valorii de 30 ng/ml (75 nmol/L).
 Se poate utiliza alfa-calcidol 1-3 micrograme/zi, în loc de vitamina D.

ATENȚIE! Pentru activare, colecalciferolul necesită hidroxilare în poziția 1 (la nivel renal) și 25
(la nivel hepatic). Alfa-calcidolul reprezintă 1-hidroxi-colecalciferol,
12 deci nu mai necesită activare
renală. Se poate utiliza în insuficiență renală sau la pacienți vârstnici, la care funcția renală este
diminuată.
  Depășirea dozelor de calciu recomandate aduce beneficii reduse și crește riscul de
apariție a litiazei renale, a afecțiunilor cardiovasculare și a accidentului vascular cerebral.
Alți nutrienți importanți pentru menținerea sănătății musculo-scheletale sunt:
 proteinele – creșterea consumului de proteine la pacienții cu un aport inadecvat reduce
riscul de fractură de șold la ambele sexe. Aportul adecvat de proteine este necesar pentru
a menține funcțiile sistemului musculo-scheletic, dar și pentru a reduce riscul de
complicații după o fractură osteoporotică. Un aport adecvat de proteine (1,0 – 1,2 g/kg/zi,
cu cel puțin 20 – 25 g de proteine pe masă), asociat exercițiilor de rezistență fizică
(exerciții de întărire a mușchilor), mărește masa și forța musculară.
 minerale și vitamine – zinc, siliciu, magneziu, vitaminele K, E, B6, B12.

II. OSTEOARTRITA
Osteoartrita este cea mai frecventă afecțiune musculo-scheletală și reprezintă o cauză
majoră de dizabilitate în rândul adulților de vârstă activă, având impact socio-economic major.
Studiile epidemiologice estimează că aproximativ 15% din populația lumii suferă de osteoartrită
[31].
Inițial, această patologie a fost considerată a fi o boală a cartilajului articular, dar
cercetările recente au indicat că este afectată întreaga articulație. Pierderea cartilajului articular
este modificarea primară, dar este însoțită de multiple modificări secundare, inclusiv
remodelarea osului subcondral, formarea de osteofite, dezvoltarea leziunilor măduvei osoase,
modificări la nivelul membranei sinoviale, capsulei articulare, ligamentelor și mușchilor
periarticulari și rupturi meniscale [31].
Simptomele acestei patologii includ durere intensă, rigiditate, scăderea funcționalității și,
în stadiile tardive, deformări articulare. Toate acestea determină dizabilitate și scăderea calității
vieții celor afectați [31].

II.1. Elemente structurale cheie, afectate în osteoartrită [31-33]

Cartilajul articular – este un țesut elastic cu rol de protecție, format din matrix extracelular. În
structura matrixului intră colagen de tip II și proteoglicani sau glicozaminoglicani cu lanț lung,
atașați de o proteină. De asemenea, în matrix sunt fixate celule specifice, condrocite, care au
rolul de a sintetiza componentele matrixului. Rata de turnover a colagenului este relativ lentă, în
timp ce transformarea proteoglicanilor este rapidă. Turnover-ul normal al acestor componente ale
matricei este asigurat de echilibrul între sinteza lor de către condrocite și degradarea lor de către
enzime. Activitatea condrocitelor este influențată de o serie de factori: molecule endogene
(factori de creștere polipeptidici și citokine), stimuli structurali și fizici și chiar de concentrația
componentelor matricei în sine.
În cazul osteoartritei, se produce un dezechilibru între sinteza și degradarea componentelor
extracelulare ale matrixului. Cauza acestui dezechilibru este necunoscută. O microfractură
produsă de o traumă poate determina o creștere ușoară a activității enzimatice și intensificarea
degradării. Particulele rezultate sunt înglobate de către macrofagele rezidente, care eliberează
diverși mediatori proinflamatori, precum factorul de necroză tumorală (TNF) α, interleukină

13
(IL)-1 și IL-6. Aceste citokine se leagă de receptorii de la suprafața condrocitelor, ceea ce
intensifică activitatea matrix metaloproteazelor ce degradează cartilajul și inhibă sinteza de
colagen de tip II. În plus, apoptoza condrocitelor este intensificată.
Modificările degenerative inițiale duc la înmuierea cartilajului, la subțierea și fisurarea
lui. În timp, cartilajul articular se subțiază până la distrugere totală, lăsând în cele din urmă placa
osoasă subcondrală complet expusă.

Osul subcondral
Nu este clar dacă modificările de la acest nivel preced modificările de la nivelul cartilajului
sau apar pe măsură ce degradarea cartilajului progresează. În mod evident însă, aceste două
procese sunt corelate, fapt demonstrat de creșterea concomitentă a nivelului de proteină
oligomerică în cartilaj și a celui de sialoproteină în cartilaj.
Osul subcondral este format din placa subcondrală, osul trabecular și canalul medular.
Placa subcondrală conține os cortical și este separată de cartilajul articular printr-o zonă de
cartilaj calcificat.
Ca orice os, el este supus procesului de remodelare osoasă (vezi secțiunea I.1). În
osteoartrită, acest proces este afectat. Se produc modificări structurale ale osului și apar leziuni
ale măduvei osoase, vizibile la RMN, care preced apariția chisturilor osoase în compartimentul
subcondral. Modificările caracteristice procesului patologic la nivelul osului subcondral, în
osteoartrită, se regăsesc în figura 2.

• Creșterea grosimii plăcii

subcondrale, modificarea
arhitecturii osului trabecular –
Stadiu inițial scăderea mineralizării
osteoidului, formarea de os nou
la marginea articulației
(osteofite).
• Depunerea osteoidelor,
necroză osoasă aseptică,
pătrunderea lichidului sinovial
în canalul medular.
• Factorii de creștere din lichidul
Stadiu avansat sinovial induc metaplazie
condrocitară, cu apariția
nodulilor cartilaginoși.
• Leziuni ale măduvei osoase:
edem, necroză, fibroză.

Figura 2. Modificările caracteristice procesului patologic osteoartritic la nivelul osului

subcondral

Odată cu modificarea proprietăților sale, osul subcondral este mai puțin capabil să absoarbă
și să disipeze energia mecanică, crescând astfel forțele transmise prin articulație și predispunând
suprafața articulară la deformare. Acest fenomen accelerează pierderea cartilajului.

14
Membrana sinovială
În articulațiile afectate de osteoartrită, sinoviala prezintă frecvent hiperplazie la nivelul
membranei interioare, din cauza proliferării sinoviocitelor de tip A cu activitate de macrofage,
însoțită de infiltrare focală a limfocitelor și monocitelor. Se instalează un adevărat cerc vicios,
după cum se poate observa în figura 3.

Degradarea proteolitică
a cartilajului.

Citokinele și proteazele Particulele reziduale și

difuzează din lichidul antigenii solubili,
sinovial în cartilaj, specifici cartilajului,
intensificând degradarea sunt eliberați în lichidul
lui. sinovial.

Are loc activarea

Macrofagele eliberează
sinoviocitelor A, care
citokine proinflamatorii
fagocitează elementele
și proteaze.
anterior menționate.

Figura 3. Corelația dintre inflamația sinovialei și distrugerea cartilajului în osteoartrită

Menisc
Degenerarea meniscului este întâlnită frecvent în osteoartrită.
Comparativ cu populația generală, la pacienții cu osteoartrită, la nivelul meniscului are loc
scăderea concentrației de colagen de tip I și II și creșterea nivelului de proteoglicani, cu alterarea
structurii meniscale.
Meniscul este mai puțin rezistent la diferite forțe mecanice, inclusiv la cele generate în timpul
mișcărilor normale ale articulației, ceea ce determină rupturi degenerative. Rupturile meniscale
sunt adesea însoțite de diferite grade de extrudare meniscală. Rupturile pot apărea inclusiv în
formele incipiente ale bolii.

IDENTIFICAȚI SEMNELE RUPTURII DE MENISC

 Durerea intensă, mai ales la atingere.

 Inflamație intensă și edem.
 Articulația respectivă nu poate fi mișcată („senzație de înțepenire”).

15
  Senzația de alunecare sau pocnire.

II.2. Terapia osteoartritei [36-39]

Osteoartrita este o afecțiune cronică progresivă; nu există un tratament curativ.

Obiectivele Reducerea simptomelor – a durerii și a rigidității

terapiei
Menținerea funcției articulare
Minimizarea invalidității

Deși scopul acestui curs îl reprezintă descrierea elementelor de farmacoterapie importante pentru
tratamentul osteoartritei, trebuie menționați doi factori nefarmacologici esențiali pentru
managementul acestei patologii: reducerea greutății corporale la pacienții supraponderali și
FIZIOTERAPIA, pentru toți pacienții.

ATENȚIE! Fizioterapia determină reducerea durerii și rigidității, în aceeași măsură ca

tratamentul cu antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) cu aplicare topică.

Terapia osteoartritei implică utilizarea:

1. analgezicelor – cu aplicare topică sau orală;
2. terapiei sistemice cu efect lent;
3. terapiei intraarticulare cu corticosteroizi sau acid hialuronic.

II.2.1. Analgezice cu aplicare topică

AINS cu aplicare topică reprezintă terapia de elecție a formelor incipiente de osteoartrită.
Este terapie simptomatică – ameliorează durerea și de aceea crește funcționalitatea.
Nu se utilizează în cazul pacienților cu osteoartrita șoldului, deoarece articulația este localizată
profund, iar penetrabilitatea preparatelor topice este redusă.

RECOMANDAREA FARMACISTULUI
 În osteoartrită, eficiența analgezică cea mai ridicată la aplicare topică o are piroxicam.
 Se preferă administrarea topică față de cea orală, deoarece frecvența reacțiilor adverse
este mult redusă.
 Cele mai frecvente reacții adverse după administrare topică includ reacții cutanate,
precum dermatită, prurit. Reacțiile adverse gastrointestinale sau cardiovasculare sunt
foarte rare.

Capsaicina este o alternativă la terapia topică cu AINS. Nu se recomandă în cazul

osteoartritei șoldului, ca urmare a localizării profunde a articulației, și nici în osteoartrita mâinii,
din cauza unui risc crescut de contaminare a ochiului.
În România, capsaicina de puritate farmaceutică se găsește numai sub formă de plasturi
transdermici cu indicație autorizată pentru tratarea durerii neuropate periferice la adulți.

16
Reacțiile adverse sunt locale, tranzitorii, și, în general, de intensitate ușoară până la moderată.

II.2.2. Terapia sistemică cu efect lent

Include agenți terapeutici precum glucozamină și sulfat de condroitină, extract insaponificabil
din ulei de soia/ulei de avocado, diacereină, oxaceprol. Caracteristicile acestora se regăsesc în
tabelul 3.

Tabelul 3. Terapia sistemică cu efect lent, autorizată pentru punerea pe piață în România
Substanță Caracteristici Efectele administrării la Doze Reacții
pacienții cu osteoartrită adverse
Glucozamină* Monozaharid ce intră 500 mg x 3/zi
în structura  Îmbunătățirea calității
glicozaminoglicanilor vieții prin reducerea durerii,
din cartilaj gradului de dizabilitate și
Condroitină* Glicozaminoglican creșterea funcționalității 1200 mg/zi
sulfat sulfatat
Extract insaponificabil din ulei de  Încetinirea progresiei 300 mg/zi Regurgitări
avocado/ulei de soia bolii, măsurată radiologic cu miros
lipidic**
Diacereină Derivat de  Ameliorare ușoară a durerii Inițial: Diaree severă
antrachinonă  Diminuarea modestă a 50 mg/zi (necesită
pierderii articulare în Întreținere: întreruperea
osteoartrita șoldului 100 mg/zi tratamentului)
Oxaceprol Derivat de l-prolină  Reducerea durerii 200 mg x 3/zi
 Creșterea
funcționalității
 Creșterea calității vieții
* Rezultatele prezentate au fost obținute în cazul utilizării unor preparate cu puritate
farmaceutică.
** Pot fi prevenite prin administrarea capsulei în timpul meselor.

II.2.3. Analgezice orale folosite în osteoartrită

Paracetamol
Până nu demult, acest analgezic oral, administrat în doză de 4 g/zi, a reprezentat terapia
analgezică de elecție în osteoartrită.
În prezent, utilizarea sa NU mai este recomandată decât:
 ocazional, pe termen scurt, exclusiv asociat unei terapii sistemice cu efect lent;
 la pacienții cu intoleranță la AINS sau cărora AINS le sunt contraindicate.

ATENȚIE! Doza maximă de paracetamol recomandată este de 3 grame/zi.

În cazul administrării a peste 3 grame de paracetamol/zi, au fost raportate:
hepatotoxicitate, creșterea riscului de hemoragie gastrointestinală și a frecvenței de
apariție a hipertensiunii arteriale, comparativ cu doze sub 3 grame.

Antiinflamatoare nesteroidiene

17
Se recomandă pe termen scurt pentru ameliorarea durerii persistente la pacienții cu OA, forme
moderate-severe, care nu prezintă riscuri cardiovasculare.

Reacțiile adverse ale AINS administrate oral includ, fără a se limita la:
 toxicitate gastrointestinală: microhemoragii gastrice, ulcer gastric;
 insuficiență renală funcțională. La pacienții cu hipoperfuzie renală se recomandă
precauție în administarea AINS atât clasice, cât și COX2 selective, pentru evitarea
insuficienței renale funcționale secundare vasoconstricției arterei renale.
 risc tromboembolic: crescut la coxibe. Este prezent însă și în cazul AINS neselective.
Excepție: naproxen.

SELECȚIA AINS CU ADMINISTRARE ORALĂ LA PACIENȚII CU OSTEOARTRITĂ

• AINS neselectiv + protecție gastrică (inhibitor

Pacient cu risc al pompei de protoni) sau
gastrointestinal normal
• antiinflamator COX2 selectiv

Pacient cu risc • antiinflamator COX2 selectiv + inhibitor al

gastrointestinal ridicat* pompei de protoni

Pacient cu risc • naproxen + inhibitor al pompei de protoni

cardiovascular înalt: • CI: inhibitoare COX2 selective

*Pacienți: peste 65 ani, cu antecedente de ulcer, hemoragie digestivă superioară, care primesc
concomitent anticoagulante, corticosteroizi, antiagregante, care utilizează AINS orale timp
îndelungat în doze mari, pacienți care consumă alcool și/sau fumează, sau Helicobacter pylori
pozitiv.

Tramadol
Tramadolul este un opioid cu mecanism mixt, agoinst al receptorilor opioizi de tip μ, diminuând
astfel senzația de durere, și activator al sistemului monoaminergic descendent, producând
creșterea inhibiției transmisiei durerii la nivel medular.
Are efect analgezic, dar nu reduce inflamația. Eficacitatea sa în osteoartrită este moderată și se
datorează cel mai probabil faptului că scade sensibilizarea neuronală centrală, produsă de input
periferic nociceptiv persistent.
Reacțiile adverse ale tramadolului includ greață, vărsături, constipație și somnolență.
Datorită mecanismului său de acțiune, nu produce reacții adverse de tip hemoragii gastrice,
reacţii renale sau cardiovasculare.

18
CONSILIAȚI PACIENȚII!
Nu trebuie depășită doza maximă/zi și durata recomandată de administrare. Există un potențial
de apariție a toleranței și dependenței!

Duloxetină
Acest inhibitor al recaptării serotoninei și noradrenalinei este indicat în tratamentul tulburării
depresive majore, anxietății generalizate, dar și în tratamentul durerii neuropate.
Reduce eficient durerea și rigiditatea din osteoartrită și îmbunătățește semnificativ calitatea vieții
pacienților. În plus, aproximativ 21% dintre pacienții cu osteoartită sunt diagnosticați
concomitent și cu depresie, duloxetina ameliorând și această patologie.
Induce frecvent reacții adverse severe:
 hipertensiune;
 aritmii;
 ideație suicidară;
 scăderea libidoului;
 diskinezie;
 somnolență.

II.2.4. Terapia intraarticulară în osteoartrită

Corticosteroizi
Aceste antiinflamatoare cu spectru larg se utilizează la pacienții cu oasteoartrită atunci
când terapia cu AINS este ineficientă sau contraindicată, precum și la pacienții cu durere
persistentă și forme de OA moderate-severe.
Administrarea lor intraarticulară determină reducerea volumului sinovialei, corelată cu
reducerea gradului de durere. Efectul este mai pronunțat la pacienții cu răspuns
inflamator mai intens în lichidul sinovial.

Au eficacitate superioară terapiei cu AINS orale sau altor terapii intraarticulare, cel mai
intens efect fiind raportat pentru betametazonă și metilprednisolon.
Efectul se menține până la trei luni de la administrare. Pe măsură ce efectul
corticosteroizilor dispare, se observă creșterea volumului sinovialei și revenirea durerii.
Sunt recomandați ca terapie de linia 3, deoarece în cazul utilizării dozelor mari,
administrate frecvent, există risc de reacții sistemice și pentru că au efect condrotoxic, ceea ce pe
termen lung poate accelera distrugerea tisulară.

Acid hialuronic
Este un glucozaminoglican ale cărui caracteristici farmacocinetice și farmacodinamice
variază în funcție de masa moleculară. Administrarea sa intraarticulară determină: lubrifierea
articulației și protejarea condrocitelor de leziuni mecanice. Are efect antiinflamator și analgezic
superior terapiei cu AINS orale și stimulează sinteza aminoglicanilor.
CUM SE ADMINISTREAZĂ?
20 mg/2 ml în articulația afectată, o dată pe săptămână, timp de 5 săptămâni consecutiv,
utilizându-se o tehnică standard de injectare. Tratamentul poate fi repetat la intervale de cel puțin
6 luni.

19
Administrarea intraarticulară de acid hialuronic este asociată numai cu reacții adverse locale,
tranzitorii.

III. POLIARTRITA REUMATOIDĂ

Artrita reumatoidă (PAR) este o boală inflamatorie cronică a articulațiilor, ce afectează
aproximativ 5 din 1000 de persoane la nivel global. Boala afectează femeile de 2 până la 3 ori
mai frecvent decât bărbații și poate debuta la orice vârstă. Incidența maximă este la 60 de ani.
Anterior, PAR era asociată cu leziuni articulare severe, dizabilitate, incapacitate de muncă și
mortalitate crescută. În ultimele 2 decenii, s-au înregistrat progrese semnificative în ceea ce
privește înțelegerea fiziopatologiei, a modului optim de abordare a bolii și stabilirea unor
strategii de tratament eficiente [40,41].

III.1. Patofiziologia poliatritei reumatoide

PAR se caracterizează prin infiltrarea membranei sinoviale de la nivelul mai multor articulații cu
limfocite T, limfocite B și monocite. Acest proces este precedat de activarea celulelor
endoteliale; neovascularizarea (creștere a noilor vase de sânge) este un alt semn distinctiv al
sinovitei din PAR. Extinderea celulelor sinoviale de tip A (de tip macrofage) și tip B (de tip
fibroblaste) duce la hiperplazia sinovialei. Această membrană sinovială extinsă, denumită adesea
„pannus”, invadează osul periarticular și duce la eroziuni osoase și degradarea cartilajului [40].
Citokinele proinflamatorii eliberate de macrofage și limfocite, precum factorul de necroză
tumorală (TNF) și interleukina (IL)-6, induc alte molecule endogene, cum ar fi ligandul
receptorului activator al factorului nuclear κB (RANKL), prostaglandinele și matrix
metaloproteazele și mediază semnele și simptomele bolii, inclusiv durerea, umflarea și
degradarea cartilajului și a osului. Stimularea pre-osteoclastelor adiacente sinovialei de către
RANKL, TNF și IL-6 promovează deteriorarea [42].
Cauza PAR este necunoscută. Cu toate acestea, se consideră că atât factorii genetici, cât
și cei de mediu contribuie la apariția acestei patologii. Există numeroase gene ce au fost asociate
cu PAR, dar anumiți antigeni HLA din clasa II, precum HLA-DRB1*01 și HLA-DRB1*04,
conțin un epitop comun (o secvență de 5 aminoacizi din regiunea responsabilă de prezentarea
antigenului către limfocitele T), prezintă o importanță deosebită în declanșarea sa [43].
Factorii de risc de mediu pentru PAR sunt fumatul, parodontita și caracteristicile
microbiomului intestinal, al cavității bucale și pulmonare, precum și anumite infecții virale.
În ceea ce privește microbiomul, în PR timpurie, speciile de Prevotella sunt extinse în tractul
gastrointestinal. Porphyromonas gingivalis, care este asociată cu parodontoza, poate avea un rol
în patogeneză. Bacteriile se pot transloca din intestin în țesuturi, provocând inflamație și
autoimunitate [44].
PAR este o boală poliarticulară bilaterală care implică articulații multiple. Această
afecțiune se poate instala fără simptome vizibile, articulațiile fiind afectate treptat sau brusc, cu
inflamația simultană a mai multor articulații mici diferite (articulațiile metacarpo-falangiene și
interfalangiene, precum și articulațiile metatarso-falangiene) sau mari (ale genunchilor,
gleznelor, coatelor, șoldurilor și umerilor). Inflamația este asociată cu durere, rigiditate articulară
matinală care poate persista câteva ore, noduli reumatoizi (chisturi de consistență dură, situate
imediat sub piele), creșterea în volum și degradarea progresivă a articulațiilor afectate, luxații
falangiene, cu devierea degetelor de la fiecare mână către degetul mic și compresii ale nervilor
din vecinătate, cu apariția paresteziei (sindrom de tunel carpian). Afecțiunea se caracterizează

20
prin alternanța perioadelor de remisiune (inflamația și durerea se diminuează/dispar), cu perioade
de activitate [45,46].
Dacă PAR este insuficient tratată, pot apărea manifestări extraarticulare: noduli reumatoizi sau
vasculită reumatoidă. De asemenea, pacienții cu PAR prezintă multiple comorbidități: boli
cardiovasculare, afectare pulmonară, oculară, hipoandrogenism. Acești pacienți prezintă o durată
de viață cu 3 – 7 ani mai redusă față de populația generală.

Diagnostic [46]
Deoarece boala se caracterizează prin alternarea simptomatologiei acute cu perioade de
remisiune, diagnosticul poate fi întârziat. Diagnosticul de poliartrită reumatoidă este confirmat
de îndeplinirea simultană a următoarelor criterii.

Prezența artritei inflamatorii la

nivelul a trei sau mai multor
încheieturi.

Examen serologic pozitiv (factor

reumatoid pozitiv și/sau anticorpi
antiproteine citrulinate).
Diagnostic

Proteină C reactivă sau rata

sedimentării eritrocitelor crescută.

Eliminarea altor diagnostice

potențiale (ex., artrită psoriazică,
gută sau lupus sistemic eritematos).

Prezența simptomelor timp de peste

6 săptămâni.

Un diagnostic timpuriu este esențial, deoarece inițierea terapiei cât mai devreme încetinește
semnificativ evoluția bolii, apariția dizabilității și a complicațiilor extraarticulare.

III.2. Farmacoterapia PAR

Deși PAR este incurabilă, utilizarea agenților terapeutici moderni permite atingerea unui control
excelent al bolii. IMEDIAT după stabilirea diagnosticului, pacienții trebuie să primească
tratament cu medicamente antireumatice modificatoare ale bolii (DMARD). Terapiile
simptomatice, cum ar fi medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene sau steroidiene trebuie
utilizate doar ca terapie adjuvantă, sau în timpul fazei scurte, până la stabilirea unui diagnostic.

Caracteristicile medicației destinate tratamentului PAR

21

Medicamente care
încetinesc evoluția
bolii (DMARD)
• Ameliorează simptomele bolii: inflamație, durere, rigiditate
articulară.
• Inhibă progresia bolii, prevenind instalarea complicațiilor.
• Cresc funcționalitatea, îmbunătățesc calitarea vieții și mențin
capacitarea de muncă.

Controlează nespecific simptomatologia bolii, ameliorând

sindromul inflamator.
Terapie
• Se asociază frecvent cu terapia remisivă.
simptomatică
• Nu influențează rata de progresie a leziunilor distructive osteo-
articulare și nici evoluția pe termen lung a bolii.

III.2.1. Terapia încetinitoare a bolii (DMARD) [47,48,49]

DMARD sintetice
DMARD-urile sunt clasificate în agenți sintetici (molecule chimice de mici dimensiuni,
administrate oral; tabelul 4) și biologici (proteine administrate parenteral; tabelul 5).
Agenții sintetici includ agenți convenționali, care deprimă în mod nespecific imunitatea, precum
și mai noii agenți cu mecanism țintit de acțiune. Aceștia inhibă Janus kinaza, determinând
scăderea producției de citokine.
Standardul de aur și prima opțiune în terapia remisivă este reprezentată de metotrexat, care
suprimă în mod eficient evoluția bolii și leziunile articulare, vizibile radiologic. Pacienții încep
terapia cu metotrexat 7,5 mg/săptămână. După 4 săptămâni, doza se crește la 15 mg/săptămână,
în combinație cu acid folic (1 mg/zi). Dacă obiectivele terapeutice nu se ating după 3 luni, MTX
se poate crește la 25 mg/săptămână (sau cea mai mare doză tolerată), treapta următoare de terapie
fiind asocierea unui alt DMARD sintetic sau a unuia biologic.
În cazul în care pacienții sunt intoleranți la metotrexat, inițierea terapiei se face cu alternativele:
sulfasalazină, leflunomidă sau hidroxiclorochină.

Caracteristicile DMARD sintetice se regăsesc în tabelul 4.

Tabelul 4. Caracteristicile DMARD sintetice

Subgrup Doză Reacții adverse
DMARD convenționale
Metotrexat 10 – 25 Intoleranță digestivă, stomatită, hepatotoxicitate,
mg/săptămână alopecie, mielosupresie, pneumopatie
fibrozantă* (potențial fatală), efect teratogen.
Sulfasalazină 2 – 4 g/zi Reacții de hipersensibilitate (în special,
cutanate), greață, diaree, mielosupresie,
oligospermie, lupus indus medicamentos.

22
 Leflunomidă 20 mg/zi Hepatotoxicitate, toxicitate medulară cu
creșterea riscului la infecții, rash, diaree, greață,
efect teratogen, hipertensiune arterială, erupții
cutanate.
Hidroxiclorochină 400 mg/zi Erupții cutanate, diaree, retinopatie, neuropatie,
hemoliză la cei cu deficit de glucozo-6-
fosfatdehidrogenază.
DMARD mecanism țintit
Tofacitinib 10 mg/zi  Infecții, reactivarea tuberculozei,
Baricitinib 2 – 4 mg/zi herpes zoster.
 Anemie, trombocitopenie, leucopenie.
 Hiperlipidemie, creșterea nivelului de
creatin-fosfokinază.
 Creșterea riscului de tromboză venoasă
profundă și embolism pulmonar.**

ATENȚIE! Recunoașteți simptomele pneumopatiei fibrozante. Pacientul trebuie

direcționat către medic dacă primește tratament cu metotrexat și prezintă următoarele
simptome: dispnee, tuse, febră, tahipnee, hipoxemie.

Inhibitorii de Janus kinază cresc riscul de tromboză. Se evită administrarea lor la pacienții cu
factori de risc pentru tromboză:
 tulburări de coagulare congenitale;
 cancer;
 insuficiență cardiacă/IMA în antecedente;
 antecedente de evenimente tromboembolice;
 indice mare al masei corporale;
 terapie cu combinații estro-progestative;
 vârstă înaintată

23
 DMARD biologice
Reprezentanții acestei categorii de DMARD, modul de administrare și principalele reacții adverse sunt redate în tabelul 5.
Tabelul 5. DMARD biologice – reprezentanți, doze, profil farmacotoxicologic
Mecanism Substanță Doză și mod de administrare
Inhibitori ai Adalimumab 40 mg s.c., la două săptămâni  Creșterea riscului de infecții comune sau serioase –
TNFα Certolizumab 400 mg s.c., în săptămânile 0, 2, 4, bacteriene, virale sau fungice
pegol apoi 200 mg, la două săptămâni  Reactivarea tuberculozei, herpesului zoster, hepatitei B/C
Etanercept 25 mg s.c. x 2/săptămână sau 50  Imunogenicitate
mg/săptămână  Agravarea insuficienței cardiace severe
Golimumab 50 mg s.c./lună  Lupus sistemic
Infliximab 3 – 10 mg/kg perfuzie i.v., repetate la  Afecțiuni demielinizante ale SNC
2 respectiv 6 săptămâni după prima  Limfom și cancer cutanat non-melanom
perfuzie, apoi la fiecare 8 săptămâni
Antagoniști ai Tocilizumab 8 mg/kg perfuzie i.v., la 4 săptămâni  Creșterea riscului de infecții comune sau serioase –
receptorilor IL- bacteriene, virale sau fungice
6 Sarilumab 200 mg subcutanat, la 2 săptămâni  Reactivarea tuberculozei, herpesului zoster, hepatitei B/C
 Imunogenicitate
 Hiperlipidemie
 Anomalii ale enzimelor hepatice
 Pancitopenie
Liganzi CD20 Rituximab 1000 mg i.v, repetat la două săptămâni  Creșterea riscului de infecții comune sau serioase –
distanță. La 24 de săptămâni, se bacteriene, virale sau fungice
reevaluează necesitatea administrării  Reactivarea tuberculozei, herpesului zoster, hepatitei B/C
unei noi serii  Imunogenicitate
 Leucoencefalopatie multifocală progresivă
Modulatori ai Abatacept 125 mg /săptămână i.v.  Creșterea riscului de infecții comune sau serioase –
costimulării bacteriene, virale sau fungice
limfocitelor T  Reactivarea tuberculozei, herpesului zoster, hepatitei B/C
 Imunogenicitate
Antagoniști IL- Anakinra 100 mg x 1/zi, prin injectare subcutanată.  Creșterea riscului de infecții comune sau serioase
1 Doza trebuie administrată la aproximativ  Reactivarea tuberculozei, herpesului zoster, hepatitei B/C
aceeași oră în fiecare zi.  Imunogenicitate

24
CONSILIAȚI PACIENTUL!
Înaintea începerii terapiei:

 tratamentul nu trebuie inițiat în cazul pacienților cu infecții active, inclusiv

infecții cronice sau localizate, până când acestea nu sunt controlate;
 este absolut necesară excluderea infecțiilor cu bacil Koch și hepatită, înainte de
inițierea terapiei biologice;
 utilizarea tratamentului profilactic antituberculos trebuie, de asemenea, luată în
considerare înainte de inițierea tratamentului la pacienții cu mai mulți factori de
risc;
 este necesară vaccinarea antihepatită B, antigripală, antipneumococică, înainte
de începerea terapiei. În timpul terapiei, nu se utilizează decât vaccinuri
inactivate.

Pentru pacienții aflați sub tratament cu metotrexat și/sau inhibitori TNF, abatacept sau rituximab,
eficacitatea vaccinurilor antigripal și antipneumococic este mai redusă decât în populația
generală, dar aceștia prezintă un răspuns umoral acceptabil postvaccinare.

III.2.2. Terapia simptomatică

Deși DMARD sunt esențiale pentru a împiedica progresia bolii, este nevoie de tratament de
control rapid al simptomatologiei.
Corticosteroizii [50,51] reduc rapid durerea și inflamația și sunt esențiali în terapia PAR, însă
utilizarea lor este limitată de un spectru larg de reacții adverse, printre care creșterea riscului de
infecții și:
Insuficiență
NU se întrerupe brusc tratamentul cu
corticosuprarenaliană la
corticosteroizi
întrerupere bruscă
 recomandați pacienților administrarea
Osteoporoză
vitaminei D și a calciului

Ulcer gastroduodenal se asociază cu inhibitori ai pompei de protoni

recomandați pacienților monitorizarea

Hipertensiune arterială
permanentă a tensiunii arteriale

recomandați pacienților monitorizarea

Glaucom
periodică a tensiunii intraoculare

• recomandați pacienților monitorizarea

Diabet
periodică a glicemiei

În PAR, CS se utilizează pe perioade scurte, pentru inducerea remisiunii și ca punte terapeutică

în cazul inițierii sau modificării terapiei de bază.

25
Administrarea corticoterapiei în PAR se poate face sub următoarele forme:
 doze mici de CS (în doze < 10 mg prednison/zi sau echivalente);
 pulsterapie (1000 mg/zi metilprednisolon i.v., 3 zile succesiv); sau
 minipulsterapie (250 mg/zi metilprednisolon, 5 zile succesiv).
Administrarea locală oferă beneficii rapide, cu reducerea inflamației și durerii la câteva ore după
administrare. Nu trebuie să fie repetată mai frecvent de 3 luni, deoarece crește riscul de infecții
articulare și reacții sistemice (vezi punctul II).
Pentru ameliorarea durerii de intensitate mică până la moderată, se pot utiliza antiinflamatoare
nesteroidiene [52,53]. Prin inhibarea sintezei de prostaglandine, ele reduc și inflamația și cresc
funcționalitatea.
Nu există niciun studiu care să ateste o eficacitate superioară a unui AINS asupra celorlalte, în
ameliorarea simptomatologiei PAR: utilizarea unui anumit AINS se face în funcție de factorii
individuali ai pacientului (afecțiuni gastrointestinale, astm, afecțiuni hepatice, insuficiență renală,
boli cardiovasculare). Se recomandă reevaluarea la 6 săptămâni a dozelor, complianței,
toleranței.
Se preferă administrarea AINS cu timp de înjumătățire lung (naproxen, celecoxib, meloxicam,
piroxicam), sau a celor condiționate ca forme farmaceutice cu eliberare prelungită, în special
seara, pentru ameliorarea simptomatologiei nocturne.

Note bibliografice:
1. Al‐Bari, A. A., & Al Mamun, A. (2020). Current advances in regulation of bone
homeostasis. FASEB BioAdvances, 2(11), 668-679;
2. Hienz, S. A., Paliwal, S., & Ivanovski, S. (2015). Mechanisms of bone resorption in
periodontitis. Journal of immunology research, 2015;
3. Rachner, T. D., Khosla, S., & Hofbauer, L. C. (2011). Osteoporosis: now and the
future. The Lancet, 377(9773), 1276-1287;
4. Tu, K. N., Lie, J. D., Wan, C. K. V., Cameron, M., Austel, A. G., Nguyen, J. K., [...] &
Hyun, D. (2018). Osteoporosis: a review of treatment options. Pharmacy and
Therapeutics, 43(2), 92;
5. Holroyd, C., Cooper, C., & Dennison, E. (2008). Epidemiology of osteoporosis. Best
practice & research Clinical endocrinology & metabolism, 22(5), 671-685;
6. Kyriakos, G., Vidal-Casariego, A., Fernández-Martínez, M. N., Blanco-Suárez, M. D.,
Ballesteros-Pomar, M. D., & Cano-Rodríguez, I. (2015). Impact of the NOGG and NOF
guidelines on the indication of bone mineral density in routine clinical practice. Journal
of Clinical Densitometry, 18(4), 533-538;
7. Dontas, I. A., & Yiannakopoulos, C. K. (2007). Risk factors and prevention of
osteoporosis-related fractures. J Musculoskelet Neuronal Interact, 7(3), 268-272;
8. Blake, G. M., & Fogelman, I. (2007). The role of DXA bone density scans in the
diagnosis and treatment of osteoporosis. Postgraduate medical journal, 83(982), 509-
517;
9. Haczynski, J., & Jakimiuk, A. (2001). Vertebral fractures: a hidden problem of
osteoporosis. Medical Science Monitor: International Medical Journal of Experimental
and Clinical Research, 7(5), 1108-1117;

26
10. Vasikaran, S. D. (2008). Utility of biochemical markers of bone turnover and bone
mineral density in management of osteoporosis. Critical reviews in clinical laboratory
sciences, 45(2), 221-258;
11. Watts, N. B., & Diab, D. L. (2010). Long-term use of bisphosphonates in
osteoporosis. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 95(4), 1555-1565;
12. Favus, M. J. (2010). Bisphosphonates for osteoporosis. New England Journal of
Medicine, 363(21), 2027-2035;
13. Whitaker, M., Guo, J., Kehoe, T., & Benson, G. (2012). Bisphosphonates for
osteoporosis—where do we go from here? New England Journal of Medicine, 366(22),
2048-2051;
14. Maraka, S., & Kennel, K. A. (2015). Bisphosphonates for the prevention and treatment of
osteoporosis. Bmj, 351;
15. Deeks, E. D. (2018). Denosumab: a review in postmenopausal osteoporosis. Drugs &
aging, 35(2), 163-173;
16. Miyazaki, T., Tokimura, F., & Tanaka, S. (2014). A review of denosumab for the
treatment of osteoporosis. Patient preference and adherence, 8, 463;
17. Lewiecki, E. M. (2018). New and emerging concepts in the use of denosumab for the
treatment of osteoporosis. Therapeutic advances in musculoskeletal disease, 10(11), 209-
223;
18. Miller, P. D., Pannacciulli, N., Brown, J. P., Czerwinski, E., Nedergaard, B. S.,
Bolognese, M. A., [...] & Cummings, S. R. (2016). Denosumab or zoledronic acid in
postmenopausal women with osteoporosis previously treated with oral
bisphosphonates. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 101(8), 3163-
3170;
19. Nassar, K., Rachidi, W., Janani, S., & Mkinsi, O. (2018). Review Venous
Thromboembolism Risk with Anti-Osteoporosis Drugs. Open Journal of Rheumatology
and Autoimmune Diseases, 8(04), 111;
20. Gambacciani, M., & Levancini, M. (2014). Hormone replacement therapy and the
prevention of postmenopausal osteoporosis. Menopause Review/Przegląd
Menopauzalny, 13(4), 213-220;
21. Wells, G., Tugwell, P., Shea, B., Guyatt, G., Peterson, J., Zytaruk, N., [...] & Cranney, A.
(2002). Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. V. Meta-analysis of
the efficacy of hormone replacement therapy in treating and preventing osteoporosis in
postmenopausal women. Endocrine reviews, 23(4), 529-539;
22. Cagnacci, A., & Venier, M. (2019). The controversial history of hormone replacement
therapy. Medicina, 55(9), 602;
23. Kim, K., Svedbom, A., Luo, X., Sutradhar, S., & Kanis, J. A. (2014). Comparative cost-
effectiveness of bazedoxifene and raloxifene in the treatment of postmenopausal
osteoporosis in Europe, using the FRAX algorithm. Osteoporosis international, 25(1),
325-337;
24. Męczekalski, B., & Czyżyk, A. (2009). Selective estrogen receptor modulators in
treatment of postmenopausal osteoporosis. Ginekologia Polska, 80(3);

27
25. Stute, P., & Birkhäuser, M. (2015). Selektive Östrogenrezeptormodulatoren
(SERM). Gynäkologische Endokrinologie, 13(2), 126-134;
26. Tuck, S., & Francis, R. (2009). Testosterone, bone and osteoporosis. Advances in the
management of testosterone deficiency, 37, 123-132;
27. Lindsay, R., Krege, J. H., Marin, F., Jin, L., & Stepan, J. J. (2016). Teriparatide for
osteoporosis: importance of the full course. Osteoporosis international, 27(8), 2395-
2410;
28. Hodsman, A. B., Bauer, D. C., Dempster, D. W., Dian, L., Hanley, D. A., Harris, S. T.,
[...] & Yuen, C. K. (2005). Parathyroid hormone and teriparatide for the treatment of
osteoporosis: a review of the evidence and suggested guidelines for its use. Endocrine
reviews, 26(5), 688-703;
29. Bodenner, D., Redman, C., & Riggs, A. (2007). Teriparatide in the management of
osteoporosis. Clinical interventions in aging, 2(4), 499;
30. Rachner, T. D., Khosla, S., & Hofbauer, L. C. (2011). Osteoporosis: now and the
future. The Lancet, 377(9773), 1276-1287;
31. Johnson, V. L., & Hunter, D. J. (2014). The epidemiology of osteoarthritis. Best practice
& research Clinical rheumatology, 28(1), 5-15;
32. Kim, J. R., Yoo, J. J., & Kim, H. A. (2018). Therapeutics in osteoarthritis based on an
understanding of its molecular pathogenesis. International journal of molecular
sciences, 19(3), 674;
33. Hedbom, E., & Häuselmann, H. J. (2002). Molecular aspects of pathogenesis in
osteoarthritis: the role of inflammation. Cellular and Molecular Life Sciences
CMLS, 59(1), 45-53;
34. Sarzi-Puttini, P., Cimmino, M. A., Scarpa, R., Caporali, R., Parazzini, F., Zaninelli, A.,
[...] & Canesi, B. (2005, August). Osteoarthritis: an overview of the disease and its
treatment strategies. In Seminars in arthritis and rheumatism (Vol. 35, No. 1, pp. 1-10).
WB Saunders;
35. Sinusas, K. (2012). Osteoarthritis: diagnosis and treatment. American family
physician, 85(1), 49-56;
36. Cutolo, M., Berenbaum, F., Hochberg, M., Punzi, L., & Reginster, J. Y. (2015, June).
Commentary on recent therapeutic guidelines for osteoarthritis. In Seminars in arthritis
and rheumatism (Vol. 44, No. 6, pp. 611-617). WB Saunders;
37. Jawad, A. S. (2005). Analgesics and osteoarthritis: are treatment guidelines reflected in
clinical practice? American journal of therapeutics, 12(1), 98-103;
38. Lohmander, L. S., & Roos, E. M. (2007). Clinical update: treating osteoarthritis. The
Lancet, 370(9605), 2082-2084;
39. Zhang, W., Moskowitz, R. W., Nuki, G., Abramson, S., Altman, R. D., Arden, N., [...] &
Tugwell, P. (2008). OARSI recommendations for the management of hip and knee
osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis
and cartilage, 16(2), 137-162;
40. Aletaha, D., Funovits, J., & Smolen, J. S. (2011). Physical disability in rheumatoid
arthritis is associated with cartilage damage rather than bone destruction. Annals of the
rheumatic diseases, 70(5), 733-739;

28
41. Myasoedova, E., Crowson, C. S., Kremers, H. M., Therneau, T. M., & Gabriel, S. E.
(2010). Is the incidence of rheumatoid arthritis rising? Results from Olmsted County,
Minnesota, 1955–2007. Arthritis & Rheumatism, 62(6), 1576-1582;
42. Wallach, D. (2016, February). The cybernetics of TNF: Old views and newer ones.
In Seminars in Cell & Developmental Biology (Vol. 50, pp. 105-114). Academic Press.
43. Gorman, J. D., & Criswell, L. A. (2002). The shared epitope and severity of rheumatoid
arthritis. Rheumatic Disease Clinics, 28(1), 59-78;
44. Manfredo Vieira, S., Hiltensperger, M., Kumar, V., Zegarra-Ruiz, D., Dehner, C., Khan,
N., [...] & Kriegel, M. A. (2018). Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity
in mice and humans. Science, 359(6380), 1156-1161;
45. Vyas, S., Bhalla, A. S., Ranjan, P., Kumar, S., Kumar, U., & Gupta, A. K. (2016).
Rheumatoid arthritis revisited–Advanced imaging review. Polish journal of
radiology, 81, 629;
46. Aletaha, D., & Smolen, J. S. (2018). Diagnosis and management of rheumatoid arthritis:
a review. Jama, 320(13), 1360-1372;
47. Schett, G., Emery, P., Tanaka, Y., Burmester, G., Pisetsky, D. S., Naredo, E., [...] & van
Vollenhoven, R. (2016). Tapering biologic and conventional DMARD therapy in
rheumatoid arthritis: current evidence and future directions. Annals of the rheumatic
diseases, 75(8), 1428-1437;
48. Caporali, R., Caprioli, M., Bobbio-Pallavicini, F., & Montecucco, C. (2008). DMARDS
and infections in rheumatoid arthritis. Autoimmunity reviews, 8(2), 139-143;
49. Peters, M. J. L., Symmons, D. P. M., McCarey, D., Dijkmans, B. A. C., Nicola, P.,
Kvien, T. K., [...] & Nurmohamed, M. T. (2010). EULAR evidence-based
recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid
arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Annals of the rheumatic
diseases, 69(2), 325-331;
50. Gøtzsche, P. C., & Johansen, H. K. (2005). Short‐term low‐dose corticosteroids vs
placebo and nonsteroidal antiinflammatory drugs in rheumatoid arthritis. Cochrane
database of systematic reviews, (1);
51. Caplan, L., Wolfe, F., Russell, A. S., & Michaud, K. (2007). Corticosteroid use in
rheumatoid arthritis: prevalence, predictors, correlates, and outcomes. The Journal of
rheumatology, 34(4), 696-705;
52. Tannenbaum, H., Peloso, P. M., Russell, A. S., & Marlow, B. (2000). An evidence-based
approach to prescribing NSAIDs in the treatment of osteoarthritis and rheumatoid
arthritis: The Second Canadian Consensus Conference. The Canadian Journal of Clinical
Pharmacology = Journal Canadien de Pharmacologie Clinique, 7, 4A-16A;
53. Möller, B., Pruijm, M., Adler, S., Scherer, A., Villiger, P. M., & Finckh, A. (2015).
Chronic NSAID use and long-term decline of renal function in a prospective rheumatoid
arthritis cohort study. Annals of the rheumatic diseases, 74(4), 718-723.

29