Imunoterapia presupune utilizarea unor agenţi biologici care acţionează

asupra mecanismelor naturale de apărare ale organismului împotriva

tumorii, şi/sau substanţe implicate în diferenţierea, proliferarea şi activitatea
celulelor imune.

Imunoterapia a fost relansată ca armă terapeutic ă eficace contra cancerului în

anul 2013, când au fost identificaţi receptorii de tip checkpoint care au
determinat rezultate fără precedent. Studiul rela ţiei dintre celula dendritic ă
(APC) şi limfocitul T au dus la identificarea unor noi categorii de receptor care
manipulaţi ar putea conduce la un răspuns terapeutic util. Doi receptori imuni de
tip checkpoint au fost studiaţi mai activ în contextul imonoterapei clinice a
cancerului: CTLA4 (CD152) şi PD1 (CD279) (73).
CTLA-4 este un receptor de tip inhibitor exprimat exclusiv pe celulele T care
reglează amplitudinea activării precoce a celulei T. CTL-4 regleaz ă negativ
activarea celulelor T, în faza precoce a r ăspunsului imun legând competitiv fie
CG28 cu CD80 sau CD86. Rezultatul este scăderea activării celulelor T native
şi cu memorie în ţesuturile limfoide având ca rezultat sc ăderea func ţiei efectorii
a celulelor T (73)

O altă ţintă terapeutică promiţătoare este reprezentată calea checkpoint PD-

1/PD-L1. Receptorul de moarte programată (PD-1) este o protein ă modulator de
tip checkpoint exprimată pe suprafaţa celulelor T activate care serve şte ca un
reglator negativ al celulelor T. PD-1 are doi liganzi PD-L1 şi PD-L2, ambii
membri ai familiei de proteine transmembranare B7 prezint ă expresie diferit ă.
PD-L1 este exprimat pe numeroase celule incluzând celulele T, celulele B,
monocite şi APC uri şi celule epiteliale şi este stimulat ca r ăspuns la citokinele
proinflamatorii precum IFNϪ şi IL4. PD-L2 este exprimat numai pe APC şi pe
celulele normale, necanceoase. Expresia PD-L1 este crescut ă în multe tipuri de celule canceroase şi
este frecvent corelată cu un prognostic nefavorabil şi un r ăspuns predictiv la
anticorpii monoclonali PD-1/PD-L1. Cu toate acestea, tumorile cu expresie
redusă de PD-1 de pe suprafaţa celulelor pot, de asemenea r ăspunde la
anticorpii anti PD-1 sugerând că valoarea predictivă a expresei PD-L1 nu poate
fi uniform aplicabilă tuturor tipurilor de cancer (75).
În prezent, sunt aprobate medicaţii anti-receptor de moarte programat ă (PD-1):
nivolumab, pembrolizumab, lambrolizumab pentru melanomul malign
metastatic şi nivolumab pentru cancerele bronho-pulmonare non-microcelulare
epidermoide.
Efectele secundare ale anti PD-1 şi PDL-1
Totuşi, un dezechilibru în funcţionarea moleculelor checkpoint
poate conduce la un dezechilibru al toleranţei imune şi un răspuns imun
necontrolat. Rezultatul este apariţia unor efecte secundare manifeste clinic de
tip autoimun-like/ inflamator care determină efecte secundare colateral la
nivelul organelor, sistemelor şi ţesuturilor, incluzând: tegumentele, gastrointestinal, hepatic, pulmonar,
mucoaselor şi sistemul endocrin. Aceste efecte
adverse sunt cunoscute sub numele de „evenimente adverse imuno asociate”
(85).
În general, toxicitatea anticorpilor anti-PD-1/PDL-1 sunt mai puţin severe
comparativ cu anticorpii anti-CTLA-4 în termenii efectelor adverse de grad 4
(7%-12% la pacienţii trataţi cu monoterapie cu anti-PD-1/PDL-1 comparativ cu
10%-18% cu agenţi anti CTLA-4) (85).
Printre efectele toxice particulare ale moleculelor checkpoint reg ăsim:
 Efecte generale: astenia, pirexia, frisoane.
 Efecte dermatologice: rash cutanat (maculopapular, papulopustular,
sindrom Sweet, dermatită foliculară sau folicular ă), rash, prurit, vitiligo
(la 34% din pacienţii trataţi cu nivolumab, şi 39% cu pembrolizumab)
 Efecte digestive: diareea, colita (după anti-CTLA-4 la 6-8 săptămâni de
la debutul tratamentului)
 Toxicitate endocrină: hipofizita, hipotiroidism, hipertiroidism, tiroidita
şi insuficienţă cortico-suprarenală (descrisă în special dup ă anticorpii
anti CTLA-4).
 Toxicitatea hepatică se manifestă cel mai frecvent prin creşterea
asimptomatică a valorilor transaminazelor AST şi ALT (la anti CTLA-4
în 10% din cazuri şi anti-PD-1/PDL-1 la 5% din pacienţi); hepatita (cu
aspecte radiologice de hepatomegalie, edem periportal şi limfadenopatie
periporetală) apare după terapiile anti-CTLA-4 (la 8-12 săpt ămâni de la
tratament) dar nu şi după terapiile anti-PD-1/PDL-1.
 Toxicitate pulmonară - pneumonita, definită ca inflamaţia
parenchimului pulmonar (clinic dispnee,tuse, febr ă şi dureri toracice)
survine la <10% din pacienţii care au primit tratament anti-PD-1/PDL-1
singură sau în combinaţii la pacienţii cu cancere bronho-pulmonare.
Toxicităţi mai rare sunt:
- Simptome neurologice: mielite transverse, neuropatie enteric ă,
meningită aseptică) mai ales după ipilimumab.
- Toxicitate oculară: uveita (după combinaţii de anti-PD-1 şi antiCTLA4, ca şi la ipilimumab singur).
- Toxicitate renală: nefrită interstiţială (monoterapie cu anti PD-1 şi
combinaţie de nivolumab şi ipilimumab), insuficienţa renală acut ă
(după asociaţia de nivolumab şi cisplatin).
- Toxicitatea pancreatică- creşterea valorilor lipazei dup ă anti-CTLA4 şi
anti PD-1/PDL-1 (86).
Tratamentul efectelor secundare se bazeaz ă, în principal, pe doze mari de
coricosterizi (86).
DE RETINUT!!!

1. IMUNOTERAPIA ESTE SINGURUL TRATAMENT SISTEMIC CARE NU ACTIONEAZA IMPOTRIVA

TUMORII, CI DEBLOCHEAZA SISTEMUL IMUNITAR PENTRU A LUPTA IMPOTRIVA TUMORII
2. IMUNOTERAPIA IN PREZENT SE REFERA LA CHECKPOINT INHIBITORI NU LA VACCINURI,
INTERLEUKINA SI ETC…
3. TREBUIE STIUTE 3 IMUNOTERAPICE:
A. NIVOLUMAB – E ANTI PD-1 – SE FOLOSESTE IN MELANOM METASTATIC CANCER
BRONHOPULMONAR METASTATIC, RENAL METASTATIC
B. IPILIMUMAB – E ANTI-CTLA-4 SE FOLOSESTE IN MELANOM MALIGN METASTATIC
C. PEMBROLIZUMAB – ANTI PD-1 – SE FOLOSESTE IN CANCER BRONHOPULMONAR
4. EFECTELE ADVERSE ALE IMUNOTERAPIEI NU SUNT CITOTOXICE, CI DE TIP AUTOIMUN SI
DETERMINA INFLAMATII ALE DIFERITELOR ORGANE : HEPATITA AUTOIMUNA, COLITA
AUTOIMUNA, NEFRITA, ENCEFALITA, PNEUMONITA, DERMATITA, TIROIDITA…ETC…