DEFICITUL DE VIT B12 SI ACID FOLIC => Anemie Megaloblastica

Vit. B12 si Acidul folic sunt esentiale pt biosinteza nucleotidelor purinice si pirimidinice.

Vitamina B12 = Cobalamina

-prezenta in alimente de origine animala : carne, peste, produse lactate, galbenus de ou
-e depozitata 50% in ficat , ciclul zilnic al vit.B 12 se desfasoara prin circulatia enterohepatica - cu
75% reabsorbtie, iar intreruperea ciclului (rezectie ileala) det. pierderi mari prin fecale -
simptomatologia apare dupa 3-4 ani.

Cauzele deficitului de vit. B12

A. Deficit nutriţional de vit. B12 : vegetarieni, sărăcia, copii alăptaţi de mame cu anemie
pernicioasă

B. Evenimente intragastrice anormale (proteoliza inadecvată a alimentelor)

 Gastrită atrofică, cu hipoclorhidrie
 IPP, Blocante H2

C. Pierderea/atrofia mucoasei gastrice (deficit de FI gastric)

 Gastrectomie totală/parţială
 Distrugerea caustică
 Anemie pernicioasa a adultului şi juvenilă

D. Evenimente anormale în lumenul intestinului subțire

 Protează pancreatica inadecvată, insuficientă (insuficienţă pancreatica)
 Inactivarea proteazei pancreatice (Sdr. Zollinger-Ellison).
 Modificarea mediului luminal al vit.B12 în caz de bacteriemie în sindroame de stază
(anse oarbe, pungi de diverticuloză, stricturi, fistule, anastomoza)
 Tulburari de motilitate intestinală (sclerodermie)
 Hipogamaglobulinemie
 Diphyllobothrium latum

E. Anomalii ale mucoasei ileale/receptorii FI vit.B12 (receptori Cubam)

 Ileonul terminal are cea mai mare densitate de rec. Cubam (FI-vit. B12)
Receptorii cubam absenţi/diminuaţi -prin bypass ileal/rezecție/disfunctie ileala/
fistulă det. malabsorbtie severa a vit.B12.
 Funcţie anormală a mucoasei/sprue tropical/nontropical, boala Crohn,
ileita tuberculoasă, amiloidoza.
 Defecte ale rec. Cubam- sindromul Imerslund Grasbeck ereditar
 Efecte ale medicamentelor - Metformină, Colestiramină, Colchicină, Neomicină

F. Anomalii în transportul vit. B12 plasmatică :

- deficienţă congenitală TCII ; legătură defectuasă a RTCII-vit B12 (rară)

G. Anomalii metabolice – Erori enzimatice înnăscute (rare)

H. Tulburări dobândite de vit. B 12 : inhalarea oxidului de nitrat (azot) neutralizeaza

ireversibil vit. B12.
Acidul Folic serveste la sinteza de ADN.
Nivelul de AF e determinat de aportul de AF din dieta si circulatia enterohepatica.
Conditia de baza care predispune la deficitul de AF se manifesta cu 6 luni inainte si domina tabloul
clinic.
AF se absoarbe la niv. duodenului si jejunului.

Cauzele deficitului de folaţi

1.Cauze nutriţionale :

*Dietă incompletă: sărăcie,persoane fizice instituţionalizate (boli psihiatrice )/ boli cronice,hrănire

prelungită a sugarilor cu lapte de capră, diete speciale de slăbire.

*Dieta incompletă şi cerinţele sporite:

 Fiziologice - sarcină şi alăptare, prematuritate, hiperemeza gravidică, copilarie
Sarcina si nou-nascutul : deficitul de folat din perioada maternitatii predispune la prematuritate,
greutate scazuta la nastere, anomalii fetale (defecte de tub neural, buza de iepure, palatoschizis,
defecte endocardice), anomalii de comportament timpurii in copilarie.

 Patologice :
• Boli hematologice intrinseci (hemoliza cu eritropoieză compensatoare)
• Hematopoieza anormală
• Infiltrarea măduvei cu boli maligne
• Boli dermatologice - Psoriazis

2.Malabsorbţia folaţilor

• Cu mucoasă intestinală normală

• Droguri: IPP, sulfasalazine, pirimetamină
• Malabsorbţie deficitară ereditară de acid folic (rar)
• Cu anomalii ale mucoasei – sprue celiac tropical/nontropical, enterita regională

3.Utilizare celulară inadecvată

-Deficit ereditar enzimatic (rare)
-Transport defectiv de folaţi în lichidul cerebrospinal = Deficienta de folati la nivel cerebral :
Auto-Ac umani impotriva folatilor legati de proteinele din laptele de vaca. Ac impiedica transportul de
AF in LCR => copil la 6 luni cu agitatie/insomnie, hipotonie/ataxie, epilepsie, autism, retard
psihomotor, reducerea dezvoltarii capului, spasticitate, diskinezie.
Copiii afectati raspund la doze mari de acid folinic + dieta fara lapte de vaca.

4.Medicamentele
Antagoniștii folaților (Metotrexat), Trimetoprim-Sulfametoxazol
Alcool, Sulfasalazină, Triamteren, Pirimetamină, Difenilhidantoina
Barbiturice, Contraceptivele orale, Anticonvulsivantele, IPP

Anemii megaloblastice neprovocate de deficitul de vit.B12 sau de acid folic

A.Tulburări congenitale ale sintezei ADN-ului, aciduria orotică, sindromul Lesch-Nyhan,
anemia diseritropoietica congenitală.

B.Tulburări dobândite ale sintezei ADN-ului: deficit de tiamină, tumori maligne-eritroleucemie,

toate medicamentele antineoplazice si antiretrovirale care inhibă sinteza ADN-ului independent
de folati/vit. B 12.
 Dg. are 3 etape consecutive :
1.Recunoasterea anemiei megaloblastice sau prezentarea neurologica potential legata de vit. B 12.
2.Constatarea deficitului de AF/vit. B 12 cu relevanta in tabloul clinic.
3.Identificarea bolii de baza si mecanismul care ar putea provoca deficitul.

Clinic in deficitul de vit. B 12/AF :

Modificari sistemice :
 Pancitopenie hematologica cu MO megaloblastica
 IC Congestiva secundara anemiei
 Modificari G-I si Glosita cu limba rosie cu suprafata neteda, depapilata
 Hiperpigmentare dermatologica a pielii si incaruntire prematura
 Infertilitate, Sterilitate, epiteliu cervical megaloblastic imitand displazia de col uterin
 Deficiente psihiatrice
 Manifestarea neurologica sugereaza asocierea deficitului de vit B12 sau o boala sistemica
aditionala (alcoolism cu deficit de AF si tiamina)

Copiii nascuti de mame cu deficit de vit B12/AF in timpul sarcinii, pot prezenta:
 Performanta neurocognitiva redusa
 Anomalii comportamentale

Deficitul de vit. B12 : se dezvolta insidios,iar in tarile in curs de dezv. deficitul nutritional se manifesta cu
pancitopenie,trombocitopenie, hepatosplenomegalie usoara, febra, manifestari neuropsihiatrice.
Megaloblastoza cu hemoliza intramedulara det. paloare si icter.

Prezinta :
 Manifestari Hematologice dominante
 Boala neurologica : demielinizare neuniforma exprimata clinic cu anomalii cerebrale si
degenerescenta combinata subacuta a MS.
 Coloana Dorsala (seg. toracice) cu implicarea continua a tractului corticospinal, spinotalamic si
spinocerebral si neuropatie periferica.
 Parestezii  apar timpuriu, cu pierderea functiei senzitive in degetul aratator,
diminuarea sensibilitatii vibratorii, semn Romberg, incontinenta urinara/intestinala,
pareza nv. cranieni, dementa/psihoza, tulburari de dispozitie.

Hiperhomicistinemia cronica =deficit prelungit de B12/AF=

1.Boala ocluziva vasculara: AVC, ins. renala in stadiul uremic, tromboangeita obliteranta, ATS aortica,
tromboembolism arterial si venos.

2.Boala ocluziva vasculara a placentei cu complicatii ale sarcinii: preeclampsie, dezlipire de placenta,
infarct placentar, avort recurent sau dezvoltare anormala a sarcinii : nastere inainte de termen,
defecte ale tubului neural, defecte cardiace congenitale si retard de crestere intrauterina.

3.Osteopenie cu fracturi osoase

Manifestarile clinice in deficientele de lunga durata netratate :

 Fracturi de sold
 Degenerescenta maculara legata de varsta
 Atac cerebral
 Functie cognitiva scazuta la adulti
 Tulburari de auz pt. sunetele de frecventa joasa la adultul varstnic
Examene paraclinice :
Hemograma Megaloblastoza
completa Pancitopenie de grade diferite :
Reticulocitopenie
Neutropenie , Trombocitopenie ↓
Anemie macrocitara : cresterea constanta a MCV , Hb 5g/dl
Hemoliza intramedulara : LDH si Bilirubina ↑, Haptoglobina ↓

Frotiu periferic Macro-ovalocite (eritrocite mari ovalare)

Leucocite PMN hipersegmentate (5-6 lobi)
Megalotrombocite
Eritroblasti nucleati (rar)
Anemia megaloblastica poate fi mascata de asocierea cu deficitul de Fe/Talasemie
(indiciu: leucocite PMN hipersegmentate in frotiu)

Nivelul AF si -se coreleaza cu manifestarile clinice sugestive

al vit. B12 -daca rezultatele testelor pt. deficit de AF/vit. B12 sunt N/Ambigue se utilizeaza
nivelul metabolitilor (homocisteina, acid metilmalonic)

Nivelul Standardele esentiale pt. confirmarea deficitului de vit. B12 :

metabolitilor Homocisteina serica si Acidul metilmalonic (AMM) cresc proportional cu
severitatea deficitului.
AMM seric crescut in >95% cazuri, cu confimarea clinica a deficitului de vit B12.
Homocisteina serica e ridicata in ambele deficite, atat de vit. B 12 cat si de AF.
*Cresterea ambilor metaboliti nu poate diferentia intre deficitul pur de vit B 12
sau deficitul combinat.

Punctia MO : Hiperplazie triliniara cu hematopoieza megaloblastica.

Megaloblastoza cu megaloblasti ortocromatici
Leucopoieza megaloblastica patognomonica
Leucocite PMN hipersegmentate
Megacariocite megaloblastice cu hipersegmentare complexa.

Dg. Diferential - Anemia Macrocitara

Anemia Pernicioasa = distrugerea autoimuna a celulelor fundului gastric determinand

atrofie gastrica, absenta FI si aclorhidrie => malabsorbtie si deficit de vit. B 12
-varsta medie e de 60 ani
-sunt afectate toate varstele si rasele
-sunt prezenti auto-Ac anti FI in 60% din cazuri in ser, in 75% din cazuri in sucul gastric
-30% din P au istoric familial pozitiv
-se asociaza cu boli autoimune : Graves, Hashimoto,Vitiligo, boala Addison, Miastenia gravis, DZah tip I
hipogamaglobulinemie, hipoparatiroidism
Tratament :
P decompensat, imediat dupa det. niv. AF/vit. B 12/metabolitilor (punctie MO pt. confirmare)
primeste transfuzie cu 1 unitate de eritocite + diuretice pt. a evita EPA + 1 mg Folati + 1 mg vit. B12.

Profilaxia deficitului de vit. B12 si Folati se face oral.

I. Profilaxia cu vit. B 12
Copii cu deficit de vit.B12 - datorat mamelor
Vegetarieni, Dieta saracilor : alimente bogate in B 12 sau 5-10 microg/zi
Post-gastrectomie - 1 mg/zi oral pe tot parcursul vietii + Fe
Malabsorbtia vit.B12 indiferent de mecanism 1-2mg/zi

Substitutia cu vit. B12 se face pe tot parcursul vietii.

In deficitul subclinic de vit. B12 se poate astepta pana la aparitia simptomelor sau se face trat.
preventiv 6 luni cu 1-2 mg /zi oral, apoi reexaminarea disfunctiilor cognitive.

II. Suplimentare periconceptionala cu AF

Femei sanatoase aflate in perioada fertila - 400 microgr/zi
Femei cu copii cu defect anterior de tub neural - 4 mg/zi
Femei in perioada fertila care iau anticonvulsivante - 1 mg/zi

III. Suplimentarea cu AF administrat zilnic

Copii prematuri
Mame care alapteaza
Hemoliza cronica/Boli mieloproliferative - 1 mg/zi
Pt. a reduce toxicitatea MTX (in artrita reumatoida/psoriazis) - 1 mg/zi

Daca AF e adm. la un P cu deficit de vit. B12 =>P poate dezvolta deteriorare neurologica progresiva.
Cauzele raspunsului incomplet la trat.: dg. gresit, deficienta asociata netratata (de fier/tiroidiana),
infectii-Parvovirus B19, uremie, medicamente care perturba ADN (antiretrovirale/antimetaboliti)

Raspunsul la adm. de vit. B 12 este :

-imbunatatirea starii generale
-hematopoieza megaloblastica revine la normal in 12 h
-neutrofilele hipersegmentate raman in frotiul de sange periferic 14 zile
-reticulocitele ating un varf in 5-8 zile
-hemoleucograma se normalizeaza in termen de 3 luni
-cele mai multe semne/simptomele sunt reversibile < 3 luni
-anomaliile neurologice se imbunatatesc la 90% din P cu degenerare combinata subacuta