Eficacitatea Tocilizumab la pacienții

spitalizați cu Covid-19

Abstract

FUNDAL

Eficacitatea blocării receptorilor interleukinei-6 la pacienții spitalizați cu boală coronavirus 2019 (Covid-19) care nu primesc

ventilație mecanică este neclară.

METODE

Am efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a implicat pacienți cu infecție confirmată cu sindrom

respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2), stări hiperinflamatorii și cel puțin două dintre următoarele semne: febră

(temperatura corpului> 38 ° C), infiltrate pulmonare sau nevoia de oxigen suplimentar pentru a menține o saturație de oxigen mai

mare de 92%. Pacienții au fost repartizați aleatoriu într-un raport 2: 1 pentru a primi îngrijiri standard plus o doză unică de

tocilizumab (8 mg pe kilogram de greutate corporală) sau placebo. Rezultatul principal a fost intubația sau decesul, evaluat într-o

analiză a timpului până la eveniment. Rezultatele secundare de eficacitate au fost agravarea clinică și întreruperea oxigenului

suplimentar la pacienții care au primit-o la momentul inițial, ambele evaluate în analizele de timp până la eveniment.

REZULTATE
Am înrolat 243 de pacienți; 141 (58%) erau bărbați, iar 102 (42%) erau femei. Vârsta medie a fost de 59,8 ani (interval, 21,7 până la

85,4), iar 45% dintre pacienți erau hispanici sau latino. Raportul de risc pentru intubație sau deces în grupul cu tocilizumab în

comparație cu grupul placebo a fost de 0,83 (interval de încredere 95% [IC], 0,38 până la 1,81; P = 0,64), iar raportul de risc pentru

agravarea bolii a fost de 1,11 (IC 95% , 0,59 până la 2,10; P = 0,73). La 14 zile, 18,0% dintre pacienții din grupul cu tocilizumab și

14,9% dintre pacienții din grupul placebo avuseseră agravarea bolii. Timpul mediu până la întreruperea oxigenului suplimentar a

fost de 5,0 zile (IÎ 95%, 3,8 până la 7,6) în grupul cu tocilizumab și 4,9 zile (IÎ 95%, 3,8 până la 7,8) în grupul placebo (P = 0,69).

La 14 zile, 24,6% dintre pacienții din grupul tocilizumab și 21. 2% dintre pacienții din grupul placebo primeau încă oxigen

suplimentar. Pacienții care au primit tocilizumab au avut mai puține infecții grave decât pacienții care au primit placebo.

CONCLUZII

Tocilizumab nu a fost eficient pentru prevenirea intubației sau decesului la pacienții spitalizați moderat bolnavi cu Covid-19. Cu

toate acestea, unele beneficii sau prejudicii nu pot fi excluse, deoarece intervalele de încredere pentru comparațiile de eficacitate au

fost largi. (Finanțat de Genentech; numărul ClinicalTrials.gov, NCT04356937

. se deschide într-o filă nouă

.)

Infecțiile cu sindrom respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2), virusul care cauzează boala coronavirusului 2019 (Covid-

19), sunt acum mai mult de 7 milioane în Statele Unite. 1 La vârful pandemiei până în prezent, peste 1000 de americani au murit

din cauza Covid-19 în fiecare zi și mai mult de 214.000 au murit începând cu 13 octombrie 2020. După o perioadă de incubație,

faza virală acută la pacienții cu Covid simptomatică 19 se manifestă de obicei ca simptome asemănătoare gripei. La unele persoane,

boala evoluează spre insuficiență respiratorie hipoxemică. 2.3Dovezile sugerează că baza fiziopatologică a acestui declin profund

este un răspuns inflamator sever asemănător sindromului de eliberare de citokine. 4,5În această fază, pacienții au markeri
inflamatorii marcat anormali, incluzând niveluri serice crescute de interleukină-6, feritină și proteine C-reactive. 6-9Concentrații

mai ridicate de interleukină-6 în ser sunt asociate cu niveluri mai ridicate de viremie SARS-CoV-2, 10 scurgeri prelungite de ARN

viral, 11 progresie către ventilație mecanică, 12 și deces. 13 Aceste descoperiri ne-au condus la ipoteza că blocarea receptorilor

interleukinei-6 ar putea întrerupe această cascadă inflamatorie într-un stadiu crucial.

Dovezile din studiile non- randomizate și din studiile deschise au fost contradictorii, 14-33 și rezultatele publicate din studiile

randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo au lipsit. Am efectuat testul inițiat de investigator Boston Area COVID-19

Consortium (BACC) Bay Tocilizumab Trial, un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de tocilizumab administrat

relativ devreme în cursul bolii, cu scopul de a preveni progresia Covid-19 . Am emis ipoteza că intervenția timpurie cu blocarea

receptorilor interleukinei-6 ar putea limita progresia către insuficiență respiratorie hipoxemică sau deces, reduce riscul de agravare

clinică și scade durata consumului suplimentar de oxigen.

Metode

PROIECTARE DE ÎNCERCARE

Am efectuat procesul la șapte spitale din Boston. Procesul a fost aprobat de comisia de revizuire instituțională a generalului de masă

Brigham și a fost realizat în conformitate cu liniile directoare de bună practică clinică și Declarația de la Helsinki. Toți pacienții au

acordat consimțământul scris în conformitate cu orientările instituționale. Anchetatorii au proiectat procesul, au colectat datele și au

efectuat analiza. Genentech a finanțat procesul și a furnizat tocilizumab, dar nu a avut nici un rol în analiza datelor, interpretarea

datelor sau scrierea manuscrisului. Autorii garantează acuratețea și exhaustivitatea datelor și fidelitatea procesului față de protocol,

disponibil cu textul integral al acestui articol la NEJM.org. Procesul a fost supravegheat de un consiliu de monitorizare a datelor și

siguranței. Toți autorii au participat la scrierea manuscrisului care a fost trimis. Nimeni care nu este autor nu a contribuit la scrierea

manuscrisului.
PACIENȚI

Pacienții erau eligibili pentru înscriere dacă aveau vârsta cuprinsă între 19 și 85 de ani și aveau o infecție SARS-CoV-2 confirmată

fie prin reacția în lanț a polimerazei cu tampon nazofaringian, fie prin testul anticorpilor IgM serici. Pacienții trebuiau să aibă cel

puțin două dintre următoarele semne: febră (temperatura corpului> 38 ° C) în decurs de 72 de ore înainte de înscriere, infiltrate

pulmonare sau necesitatea de oxigen suplimentar pentru a menține o saturație de oxigen mai mare de 92%. Cel puțin unul dintre

următoarele criterii de laborator trebuia de asemenea îndeplinit: un nivel de proteină C reactivă mai mare de 50 mg pe litru, un nivel

de feritină mai mare de 500 ng pe mililitru, o ZI-un nivel mai mic de 1000 ng per mililitru sau un nivel de lactat dehidrogenază mai

mare de 250 U pe litru. Pacienții au fost excluși dacă primeau oxigen suplimentar la o rată care depășea 10 litri pe minut, dacă aveau

o istorie recentă de tratament cu agenți biologici sau terapie imunosupresoare cu molecule mici, dacă primeau alte terapii

imunosupresoare pe care anchetatorul credea că le-a plasat cu risc mai mare de infecție sau dacă au avut diverticulită. Lista

completă a criteriilor de intrare este furnizată în protocol.

RANDOMIZARE ȘI TRATAMENT

Pacienții au fost repartizați aleatoriu într-un raport 2: 1 pentru a primi îngrijiri standard plus o doză unică de tocilizumab (8 mg pe

kilogram de greutate corporală administrat intravenos, care să nu depășească 800 mg) sau placebo; randomizarea a fost efectuată cu

blocuri permutate aleatoriu de dimensiunile 3 și 6. Randomizarea a fost stratificată în funcție de sit. Administrarea de tocilizumab

sau placebo a fost, în general, finalizată în termen de 3 ore de la obținerea consimțământului informat.

TRATAMENT CONCOMITENT

Rezultatele studiului Adaptive Covid-19 Treatment (ACTT-1) al remdesivir 34 au devenit cunoscute în timpul acestui studiu, dar

rezultatele studiului Randomized Evaluation of Covid-19 Therapy (RECOVERY) 35 privind eficacitatea dexametazonei au fost

anunțate ulterior. Prin urmare, unii pacienți au primit remdesivir ca tratament concomitent, în timp ce niciunul dintre pacienți nu a

primit dexametazonă. Terapia antivirală, hidroxiclorochina și glucocorticoizii au fost permise ca tratament concomitent.
REZULTATE

Rezultatul primar a fost intubația (sau decesul, pentru pacienții care au murit înainte de intubație) după administrarea de tocilizumab

sau placebo, evaluată într-o analiză de timp până la eveniment. Primul rezultat secundar a fost agravarea clinică, definită pe baza

unei scări de îmbunătățire clinică ordinală. Scorurile de pe scară au fost definite după cum urmează: 1, descărcat sau gata pentru

descărcare; 2, într-o secție de spital care nu este UCI și nu primește oxigen suplimentar; 3, într-o secție de spital non-ICU și care

primește oxigen suplimentar; 4, în UTI sau într-o secție de spital non-UCI și care primește ventilație neinvazivă sau oxigen cu debit

mare; 5, în UCI, intubat și care primește ventilație mecanică; 6, în UI și care primește oxigenare cu membrană extracorporală sau

ventilație mecanică și suport suplimentar de organe; și 7, deces (Tabelul S2 înAnexă suplimentară , disponibilă la NEJM.org).

Agravarea a fost definită ca o creștere cu cel puțin 1 punct în rândul pacienților care primiseră oxigen suplimentar la momentul

inițial sau cel puțin 2 puncte în rândul celor care nu primiseră oxigen suplimentar la momentul inițial. Al doilea rezultat secundar a

fost întreruperea oxigenului suplimentar la pacienții care au primit-o la momentul inițial. Ambele rezultate secundare au fost

evaluate în analizele de timp până la eveniment. Datele de la pacienții care nu aveau evenimente la sfârșitul urmăririi au fost

cenzurate la 28 de zile (pentru rezultatul primar și primul secundar) sau la 29 de zile (pentru al doilea rezultat secundar). Datele de

la pacienții care nu au putut fi contactați pentru urmărirea de 28 de zile au fost cenzurate la externarea în spital.

Rezultatele terțiare au fost cele legate de alte analize de timp până la eveniment (de exemplu, ameliorare, descărcare de gestiune sau

deces), analize ale duratei (consum suplimentar de oxigen, primirea ventilației mecanice) și rezultate binare (admiterea la unitatea

de terapie intensivă [UCI) ] sau moarte). Analizele exploratorii au abordat relațiile dintre nivelurile biomarkerului inflamator,

caracteristicile demografice și clinice și rezultatele eficacității.

ANALIZE STATISTICE

Am presupus că riscul de ventilație mecanică invazivă sau deces în termen de 28 de zile ar fi de 30% în grupul placebo 12 și că

riscul cu tocilizumab ar fi redus la 15%. Cu un total de 243 de pacienți, am avut o putere de 80% pentru a detecta o astfel de
diferență cu utilizarea unui test log-rank, presupunând teste față-verso și un nivel de semnificație de 0,05. A fost efectuată o analiză

interimară orbită pentru siguranță.

Planurile de analiză statistică și de gestionare a datelor sunt incluse în protocol la NEJM.org. Analiza principală a eficacității s-a

axat pe populația modificată cu intenție de tratament, definită ca toți pacienții care au fost randomizați și au primit fie tocilizumab,

fie placebo înainte de intubație sau deces. Populația de siguranță a inclus toți pacienții care au fost randomizați și au primit fie

tocilizumab, fie placebo. Pentru rezultatele primare și secundare, grupurile de tratament au fost comparate cu utilizarea testelor log-

rank stratificate în funcție de sit. Cele mai mici trei site-uri au fost combinate. Diferențele dintre grupurile de tratament au fost

estimate ca raporturi de pericol cu intervale de încredere de 95% din modelele de pericole proporționale Cox stratificate. Estimările

procentelor de pacienți care au avut evenimente la anumite momente de timp s-au bazat pe curbele Kaplan-Meier corespunzătoare.

Presupunerea proporțională a pericolelor a fost confirmată prin teste de corelație între reziduurile ponderate Schoenfeld și timpii

evenimentelor.

O singură analiză primară a fost efectuată cu criteriul de semnificație statistică definit ca o valoare P pe două fețe mai mică de 0,05.

Testarea celor două rezultate secundare de eficacitate a fost efectuată cu o corecție Bonferroni – Holm pentru a asigura un nivel

global de semnificație pe două fețe mai mic de 0,05. Nu au fost utilizate corecții pentru multiplicitate pentru analizele terțiare și

exploratorii. Intervalele de încredere nu au fost ajustate pentru comparații multiple și nu pot fi utilizate pentru a deduce efecte. Am

examinat dacă efectul tratamentului asupra rezultatului primar a variat în cadrul subgrupurilor definite pe baza factorilor de risc

demografici sau clinici pentru rezultate slabe ale Covid-19. Modificarea efectului tratamentului a fost evaluată în modele de

interacțiune separate pentru fiecare factor de risc. Fiecare model a fost stratificat în funcție de site și a inclus vârsta (> 65 sau ≤65

ani), sex, Grup etnic hispanic sau latino și rasa (albă sau non-albă) ca covariabile. De asemenea, am evaluat asocierea dintre acești

factori de risc și rezultatul primar în modele separate de efecte principale cu stratificare și ajustare covariabilă.

Rezultate
PACIENȚI

Figura 1.

Screening, randomizare și rezultate.

Tabelul 1.
 Caracteristicile inițiale ale pacienților.

În perioada 20 aprilie - 15 iunie 2020, au fost înrolați în total 243 de pacienți; 161 au primit tocilizumab și 81 au primit placebo (

Figura 1 ). Un pacient, care fusese intubat înainte de a primi placebo, a fost exclus din populația modificată cu intenție de tratament,

dar a fost inclus în populația de siguranță. Caracteristicile inițiale ale pacienților sunt prezentate în Tabelul 1 . În populația cu

intenție de tratament modificată, 141 de pacienți (58%) erau bărbați și 102 pacienți (42%) erau femei. Vârsta medie a fost de 59,8

ani (interval interquartil, 45,3-69,4). Cel mai tânăr pacient avea 21,7 ani, iar cel mai în vârstă avea 85,4 ani. În populația generală a

studiului, 45% dintre pacienți erau hispanici sau latino-americani, 16% erau negri și 43% erau albi.

Indicele de masă corporală (greutatea în kilograme împărțită la pătratul înălțimii în metri) a fost de cel puțin 30 la 51% dintre

pacienții la momentul inițial, 49% dintre pacienți aveau hipertensiune și 31% aveau diabet zaharat cunoscut. Un total de 194 de

pacienți (80%) au fost spitalizați în secții de spital non-ICU și au primit oxigen suplimentar (≤6 litri pe minut), administrat de canulă

nazală, pentru a menține o saturație de oxigen mai mare de 92%; 10 (4%) primeau oxigen cu debit mare (> 6 și ≤10 litri pe minut
livrat de orice dispozitiv); iar 38 (16%) nu au primit oxigen suplimentar la momentul inițial. Concentrația medie a proteinei C

reactive a fost de 110,0 mg pe litru (interval interquartil, 64,9 până la 175,3); feritină, 708 ng per mililitru (interval interquartil, 411

până la 1225); D-dimer, 884 ng per mililitru (interval interquartil, 527 până la 1730); și lactat dehidrogenază, 340 U pe litru (interval

interquartil, 289 până la 413).

Procente similare de pacienți din cele două grupuri au primit remdesivir, hidroxiclorochină sau glucocorticoizi. Remdesivir a fost

administrat la 77 de pacienți (53 [33%] în grupul cu tocilizumab și 24 [29%] în grupul placebo). Hidroxiclorochină a fost

administrată la 9 pacienți (6 [4%] în grupul cu tocilizumab și 3 [4%] în grupul placebo). Glucocorticoizi au fost administrați la 23 de

pacienți (18 [11%] în grupul cu tocilizumab și 5 [6%] în grupul placebo).

REZULTATUL PRIMAR

Masa 2.
Rezultatele timpului până la eveniment în populația modificată cu intenție de tratat.

Figura 2.
 Analize Kaplan – Meier ale rezultatelor eficacității.

Un total de 27 de pacienți (11,2%) au fost intubați în decurs de 28 de zile sau au murit înainte de intubație ( Tabelul 2 ). În ziua 28,

17 pacienți (10,6%) din grupul cu tocilizumab și 10 pacienți (12,5%) din grupul placebo au fost intubați sau au murit (11 au fost

intubați și 6 au murit fără a fi intubați în grupul cu tocilizumab; 8 au fost intubați și 2 au murit fără a fi intubați în grupul placebo).

Curbele Kaplan – Meier pentru timpul până la intubație sau moarte sunt prezentate în Figura 2A. Raportul de risc pentru un

eveniment de rezultat primar în grupul cu tocilizumab a fost de 0,83 (interval de încredere de 95% [IC], 0,38 până la 1,81; P = 0,64

prin testul log-rank). Raportul de risc a fost, de asemenea, estimat cu ajustarea pentru vârstă, sex, rasă, grup etnic hispanic sau

latino, starea diabetului și concentrația serică de bază a interleukinei-6. Raportul de pericol ajustat a fost de 0,66 (IC 95%, 0,28-

1,52). Diferența dintre raporturile de risc ajustate și neajustate s-a datorat în primul rând procentului mai mare de pacienți vârstnici

din grupul cu tocilizumab.

REZULTATE SECUNDARE

Curbele Kaplan – Meier pentru timpul până la înrăutățirea pe scara de îmbunătățire clinică ordinală sunt prezentate în Figura 2B .

Raportul de pericol pentru agravarea grupului cu tocilizumab în comparație cu grupul placebo a fost de 1,11 (IC 95%, 0,59 până la

2,10; P = 0,73 prin testul log-rank) ( Tabelul 2 ). Raportul de pericol ajustat a fost de 0,88 (IÎ 95%, 0,45-1,72). La 14 zile, 18,0%

dintre pacienții din grupul cu tocilizumab și 14,9% dintre pacienții din grupul placebo avuseseră agravarea bolii, măsurată pe scara

ordinală. La 28 de zile, procentele erau de 19,3%, respectiv 17,4%.

Curbele Kaplan-Meier pentru timpul până la întreruperea oxigenului suplimentar la pacienții care au primit-o la momentul inițial

sunt prezentate în Figura 2C. Raportul de risc pentru întreruperea cu 28 de zile în grupul cu tocilizumab comparativ cu grupul

placebo a fost de 0,94 (IC 95%, 0,67 până la 1,30; P = 0,69 prin testul log-rank). Raportul de pericol ajustat a fost 0,95 (IC 95%,

0,67-1,33). Timpul mediu până la întreruperea oxigenului suplimentar la pacienții care au primit-o la momentul inițial a fost de 5,0

zile (interval interquartil, 3,8 până la 7,6) în grupul cu tocilizumab și 4,9 zile (interval interquartil, 3,8 până la 7,8) în grupul

placebo. La 14 zile, 75,4% dintre pacienții din grupul tocilizumab și 78,8% din grupul placebo nu mai primeau oxigen suplimentar.

La 28 de zile, procentele erau de 82,6%, respectiv 84,9%.

REZULTATE TERȚIARE ȘI EXPLORATORII

Tabelul 3.
 Rezultatele duratei și admiterea la ICU sau decesul la populația modificată cu intenție de tratat.

Rezultatele de eficacitate terțiară sunt prezentate în Tabelul 2 și Tabelul 3. Niciunul dintre rezultate nu a diferit substanțial între

grupurile de tratament. Timpul mediu până la îmbunătățire a fost de 6,0 zile (IC 95%, 5,0 până la 6,0) în grupul cu tocilizumab și

5,0 zile (IC 95%, 4,0 până la 7,0) în grupul placebo. Durata mediană a consumului suplimentar de oxigen după administrarea

tocilizumab a fost de 4,0 zile; măsura corespunzătoare în grupul placebo a fost de 3,9 zile. Dintre cei 233 de pacienți care nu se

aflau în terapie intensivă la înscriere, 25 pacienți (15,9%) din grupul cu tocilizumab și 12 pacienți (15,8%) din grupul placebo au

fost fie internați la terapie intensivă, fie au murit înainte de admiterea în terapie intensivă. Dintre cei 19 pacienți care au fost

intubați, durata ventilației mecanice nu a diferit semnificativ între grupuri (durata mediană, 15,0 zile în grupul cu tocilizumab și 27,9

zile în grupul placebo). Timpul mediu de externare a fost de 6. 0 zile în ambele grupuri. Rezultatele analizelor exploratorii ale

modificărilor concentrațiilor markerilor inflamatori în timp sunt prezentate în Tabelul S3.

ANALIZE DE SUBGRUP PENTRU PACIENȚI ȘI TRATAMENT

Modele multivariate, ajustate, au arătat că pacienții cu vârsta peste 65 de ani prezentau un risc mai mare de progresie la intubație sau

deces decât pacienții mai tineri (raport de pericol, 3,11; IC 95%, 1,36-7,10). În plus, pacienții cu concentrații plasmatice inițiale de

interleukină-6 mai mari de 40 pg pe mililitru au fost mai predispuși să aibă progresie decât cei cu concentrații inițiale la sau sub 40

pg pe mililitru (raport de pericol, 3,03; IC 95%, 1,34 până la 6,83). Factorii care nu s-au dovedit a afecta riscul de intubație sau

deces au inclus sexul masculin (raport de risc, 1,27; IC 95%, 0,57 până la 2,81), grupul etnic hispanic sau latino (raport de risc, 1,16;

IC 95%, 0,47 - 2,85) , obezitate (raport de pericol, 1,32; IC 95%, 0,60 - 2,90), diabet (raport de pericol, 1,55; IC 95%, 0,69 până la

3,48) și tratament cu remdesivir (raport de pericol, 1,95; IC 95%, 0,86 până la 4,44 ).

SIGURANȚĂ

Tabelul 4.
 Evenimente adverse în populația de siguranță.

Evenimentele adverse sunt prezentate în Tabelul 4 . Nu a apărut un nou semnal de siguranță pentru tocilizumab. Neutropenia s-a

dezvoltat la 22 de pacienți din grupul cu tocilizumab, comparativ cu doar 1 pacient din grupul placebo (P = 0,002), dar infecții grave

au apărut la mai puțini pacienți din grupul cu tocilizumab (13 [8,1%] vs. 14 [17,3%] ; P = 0,03). Au existat 36 de evenimente

adverse grave în grupul cu tocilizumab, care au apărut la un total de 28 de pacienți. Dintre aceste 36 de evenimente adverse grave,

25 au fost considerate de anchetatori ca fiind lipsite de legătură cu tocilizumab, iar 11 au fost considerate a fi înrudite sau, eventual,

înrudite. Au existat 38 de evenimente adverse grave în grupul placebo, care au apărut la 12 pacienți; 35 de evenimente au fost

considerate fără legătură cu placebo, iar 3 au fost considerate înrudite sau posibil legate. Toate evenimentele adverse grave sunt

enumerate înTabelul 4 . De asemenea, acestea sunt listate separat cu descrieri suplimentare în Tabelul S5.

Discuţie
Datele noastre nu oferă suport pentru conceptul că blocarea timpurie a receptorilor interleukinei-6 este o strategie eficientă de

tratament la pacienții moderat bolnavi spitalizați cu Covid-19. Ipoteza care stă la baza studiului nostru a fost că blocarea receptorilor

interleukinei-6 la pacienții cu boală care nu a condus încă la intubație ar perturba furtuna de citokine asociate cu Covid-19,

prevenind astfel cele mai grave consecințe ale bolii. Rezultatele acestui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, au

indicat că această intervenție nu a avut niciun efect semnificativ asupra riscului de intubație sau deces, asupra agravării bolii, asupra

timpului până la întreruperea oxigenului suplimentar sau asupra oricăruia dintre rezultatele de eficacitate pe care le-am examinat. .

Din cauza lățimii intervalelor de încredere pentru comparațiile noastre de eficacitate, totuși,

Rezultatele noastre sunt în contrast cu cele din mai multe studii deschise și serii de cazuri non-randomizate, dintre care unele au

sugerat că blocarea receptorilor interleukin-6 are un efect pozitiv substanțial asupra pacienților cu Covid-19. Rezultatele raportate,

dar încă nepublicate, ale unui număr mic de alte studii randomizate au fost descurajante. 36,37Explicația pentru eșecul

tocilizumab de a afecta în mod substanțial rezultatele clinice în studiul nostru nu este clară. O posibilitate este că interleukina-6 și

alte proteine inflamatorii care se observă prezente la niveluri crescute la pacienții cu Covid-19 reprezintă răspunsuri ale gazdei la

infecție, similar cu creșterile nivelurilor de citokine observate la pacienții cu endocardită, sepsis și altele infecții, mai degrabă decât

componente ale unei bucle inflamatorii autoamplificatoare care ar beneficia de supresie. Indiferent de explicație, descoperirile

noastre în contextul informațiilor despre alte studii randomizate, orbite, de blocare a receptorilor interleukinei-6 subminează în mare

măsură conceptul că această abordare anticitokinică este o strategie de tratament utilă pentru prevenirea evoluției Covid-19 de la o

moderată la una stare severă. Rămâne posibil, totuși, că populațiile de pacienți care diferă de cea vizată de studiul nostru ar putea

beneficia de blocarea receptorilor interleukinei-6. De asemenea, este posibil ca alte abordări sau studii anticitokinice în care se

utilizează strategii antiinflamatorii sau antivirale alternative (sau combinații ale acestor strategii) să prezinte o eficacitate mai mare

decât am arătat. Cu toate acestea, experiența generală cu blocarea receptorilor interleukinei-6 subliniază faptul că orice astfel de

abordare trebuie supusă unor studii randomizate, orbite. Mai mult, astfel de investigații ar trebui efectuate la începutul evaluării

fiecărei strategii, înainte de adoptarea unei utilizări pe scară largă. De asemenea, este posibil ca alte abordări sau studii anticitokinice

în care se utilizează strategii antiinflamatorii sau antivirale alternative (sau combinații ale acestor strategii) să prezinte o eficacitate

mai mare decât am arătat. Cu toate acestea, experiența generală cu blocarea receptorilor interleukinei-6 subliniază faptul că orice
astfel de abordare trebuie supusă unor studii randomizate, orbite. Mai mult, astfel de investigații ar trebui efectuate la începutul

evaluării fiecărei strategii, înainte de adoptarea unei utilizări pe scară largă. De asemenea, este posibil ca alte abordări sau studii

anticitokinice în care se utilizează strategii antiinflamatorii sau antivirale alternative (sau combinații ale acestor strategii) să prezinte

o eficacitate mai mare decât am arătat. Cu toate acestea, experiența generală cu blocarea receptorilor interleukinei-6 subliniază

faptul că orice astfel de abordare trebuie supusă unor studii randomizate, orbite. Mai mult, astfel de investigații ar trebui efectuate la

începutul evaluării fiecărei strategii, înainte de adoptarea unei utilizări pe scară largă. 38

Rezultatele noastre au confirmat relația dintre vârsta mai mare și rezultatele slabe în Covid-19, dar nu au identificat efectele separate

ale sexului, diabetului, obezității sau ale grupului etnic hispanic sau latino asupra prognosticului. De asemenea, am confirmat că

pacienții cu concentrații serice mai mari de interleukină-6 la momentul inițial au fost mai predispuși să aibă un rezultat slab. 10,11

Deși tocilizumab nu a demonstrat eficacitate în acest studiu, medicamentul nu a fost asociat cu efecte toxice excesive de înaltă

calitate la această populație, care a fost caracterizată de condiții multiple coexistente. Pacienții tratați cu tocilizumab au avut mai

puține infecții grave decât cei care au primit placebo.

Încercarea noastră are o serie de puncte forte. A fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, concentrat pe pacienții

spitalizați care nu fuseseră intubați. Populația studiului a fost, de asemenea, diversă din punct de vedere etnic, incluzând un număr

substanțial de pacienți hispanici sau latino. 39,40

Procesul are, de asemenea, anumite puncte slabe. Rata de evenimente primare pe care am observat-o a fost mai mică decât se

anticipase, probabil din cauza evoluției standardelor de îngrijire în timpul studiului. Remdesivirul a devenit disponibil la începutul

procesului și au fost aprobate, de asemenea, abordări generale ale managementului, inclusiv strategii de întârziere a intubației, dacă

este posibil, mai degrabă decât intubarea timpurie. Cu toate acestea, 12% dintre pacienții din studiul nostru au fost intubați sau au

murit și am găsit puține dovezi că tocilizumab a modificat orice rezultat al eficacității. În ciuda randomizării, s-a observat

dezechilibru în procentul de pacienți vârstnici între grupurile de tratament. Acest lucru a avut un anumit efect asupra efectului
estimat al tratamentului asupra rezultatului primar, dovadă fiind diferența dintre raporturile de pericol neajustate și ajustate. Cu toate

acestea, intervalele de încredere din ambele analize au fost largi,

În acest studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, nu am găsit nicio eficacitate a blocării receptorilor interleukinei-6

pentru tratamentul pacienților spitalizați cu Covid-19.

Susținută de Genentech.

Formularele de divulgare furnizate de autori sunt disponibile împreună cu textul integral al acestui articol la NEJM.org.

Acest articol a fost publicat pe 21 octombrie 2020, la NEJM.org.

O declarație de partajare a datelor oferită de autori este disponibilă cu textul integral al acestui articol la NEJM.org.

Mulțumim pacienților care au participat la proces, Payal S. Patel, John B. Montana și asistenților medicali și personalului Centrului

de cercetare clinică translațională din Spitalul General din Massachusetts.

Afilierile Autorului

De la Spitalul General din Massachusetts (JHS, MJF, NJS-B., ADF, LH, ASF, NKH, BCH, CAS, MD, CMN, Y.-DH, TKT, ZD,

AS, RSW, AYK, SS, PS, TGN , CAP, SHU, DSC, MAM, JMY, KAB, EM, AZ, ZDD, MBB, MK, KMD, JD, MML, MKM),

Brigham and Women's Hospital (AEW, SN, BNW) și Boston Medical Center (NL) , MS), Boston, North Shore Medical Center,

Salem (RS, AMB, CC), Newton – Wellesley Hospital, Newton (HS, DSH), Beth Israel Lahey Health, Burlington (MA, MDP) și St.

Elizabeth's Medical Center , Brighton (JF) - toate în Massachusetts.

Adresați solicitări de reimprimare către Dr. Stone la Unitatea de Reumatologie a Spitalului General din Massachusetts, Școala

Medicală Harvard, 55 Fruit St., Boston, MA 02114 sau la jhstone@mgh.harvard.edu .

O listă completă a anchetatorilor procesului BACC Bay Tocilizumab și a membrilor comisiei de monitorizare a datelor și siguranței

este furnizată în apendicele suplimentar , disponibil la NEJM.org.

Material suplimentar