Genetica Medicala 1

FCAUZELE BOLILOR GENETICE
Erori de distribuţie a materialului genetic în mitoză
Pentru conservarea identităţii celulelor şi funcţionarea lor adecvată, este

necesară menţinerea numărului caracteristic, normal, de cromozomi după fiecare
diviziune celulară. O eroare ce duce la formarea de celule fiice cu număr mai
mic sau mai mare de cromozomi decât cel normal (aneuploidie), poate duce în
cel mai bun caz la moartea celulelor, sau (alternativ) poate genera evenimente
catastrofice. Exemplele includ transformarea neoplastică a celulelor şi
sindroamele cromozomiale. Astfel, în celulele canceroase (tumorale),
aneuploidia este un eveniment frecvent, indicând că aceste celule prezintă un
defect în mecanismul/aparatul implicat în segregarea cromozomilor, precum şi
în mecanismul care asigură realizarea corectă a segregării. Sindromul Down
apare la copiii ce poartă în celulele lor o copie suplimentară a cromozomului 21,
ca rezultat al unei erori în segregarea cromozomilor în cursul meiozei la unul
dintre părinţi. Această eroare va genera un gamet (oocit sau spermatozoid) cu un
cromozom 21 în plus. După fecundare, se va forma un produs de concepţie cu
trei copii ale embrionului 21, ce va genera un embrion cu trisomie 21.
Principalele erori ce pot să apară în distribuţia materialului genetic sunt:
(a) nedisjuncţia cromatidiană; (b) întârzierea anafazică; (c) clivarea transversală
a centromerului. Oricare dintre aceste erori generează anomalii cromozomiale în
celulele somatice umane.
Nedisjuncţia cromatidiană apare atunci când cele două cromatide ale
unui cromozom nu se separă în cursul anafazei mitotice, ci rămân unite şi
migrează împreună în una din cele două celule fiice. Consecinţa acestei erori
este apariţia unor celule anormale: una trisomică, cu un cromozom în plus
(2n + 1 = 47 cromozomi), iar cealaltă monosomică, în cromozomul respectiv
lipseşte (2n - 1 = 45 cromozomi). S-a constatat că nondisjuncţia cromatidiană
este un fenomen frecvent la om, care se poate produce precoce (în celulele
embrionului) şi în cursul întregii vieţi a individului, determinând diferite grade
de mozaicism cromozomial (prezent în aproape toate ţesuturile).
Intârzierea anafazică constă în migrarea cu întârziere a unui cromozom
monocromatidian, care în momentul formării membranei nucleare va rămâne în
afara nucleelor celulelor fiice şi va fi înconjurat de o membrană proprie. Acest
cromozom formează un “micronucleu” (Fig. 1), care dispare la următoarea
diviziune. Rezultă clone celulare cu 2n - 1 / 2n (45 / 46 cromozomi). Prezenţa
micronucleilor (ce se formează din cromozomi care nu au migrat şi care nu au
fost incluşi în niciunul dintre nucleii fii) indică tulburări ale desfăşurării mitozei,
ce pot fi cauzate de agenţi mutageni chimici sau fizici, sau alţi factori de stres.
De aceea, testul micronucleilor este utilizat pentru studiul efectelor
cromozomiale induse de agenţi mutageni.
Fig. 1. Micronuclei în celule umane. Micronucleii pot să apară dintr-un cromozom întârziat
(eveniment aneugenic ce duce la pierderea de cromozomi) sau dintr-un fragment cromozomial
acentric detaşat de un cromozom după rupere (eveniment clastogenic), care nu se integrează
în nucleii fii.
Clivarea transversală a centromerului duce la formarea de izo-

cromozomi (cromozomi cu braţe egale), alcătuiţi numai din braţe scurte (p), sau
numai din braţe lungi (q). Acestor cromozomi anormali le lipsesc genele de pe
braţul absent; în schimb, genele de pe braţul prezent sunt duplicate.
Printre izocromozomii observaţi frecvent în patologia umană se numără
Xp şi Xq (în disgeneziile gonadale) şi respectiv i(12p) în sindromul Pallister-
Killian (caracterizat prin anomalii congenitale multiple şi retard mental).
Consecinţele erorilor mitotice
Erorile de distribuţie a materialului genetic în mitoză duc la anomalii

cromozomiale numerice. Astfel de erori sunt frecvente şi au consecinţe
importante asupra viabilităţii celulelor şi capacităţii lor de multiplicare. Acestea
depind în cea mai mare măsură de cromozomul afectat şi de tipul de anomalie
cromozomială (trisomie sau monosomie). Dacă modificările sunt grave, se
declanşează apoptoza. Dacă celulele aneuploide rezultate sunt însă viabile şi se
multiplică ulterior, ele formează o clonă anormală (un grup de celule ce provin,
prin mitoze repetate, dintr-o celulă iniţială modificată), consecinţa fiind apariţia
de mozaicuri cromozomiale.
Efectele apariţiei unor clone celulare anormale sunt diferite, în funcţie de
momentul ontogenetic în care a avut loc apariţia lor. Astfel, apariţia unui număr
mare de celule cu anomalii cromozomiale în stadiile timpurii de dezvoltare
embrionară au consecinţe negative majore: avortul spontan (frecvent în cazul
monosomiilor autozomale, al monosomiei X, al trisomiilor autozomale, inclusiv
în cazul trisomiilor ce cauzează sindromul Down, sindromul Edwards, sau
sindromul Down); nou născuţi cu malformaţii congenitale; favorizarea achiziţiei
caracteristicilor specifice celulelor tumorale (în multe tipuri de cancer, în care
aneuploidia şi poliploidia sunt evenimente comune).
Gametogeneza masculină
Procesul meiozei durează la persoanele de sex masculin circa 74 de ore.

Spermatogeneza (gametogeneza masculină) începe la vârsta de 12-13 ani şi
continuă întreaga viaţă.
Fiecare spermatocit primar va produce prin meioza I două spermatocite
secundare haploide, care după ce parcurg meioza II dau naştere la patru
spermatide; ele se vor diferenţia în spermatozoizi de două feluri: jumătate au un
cromozom X, iar jumătate au un cromozom Y. Cromozomii X şi Y conţin gene
de sexualizare specifice fiecărui sex. În profaza meiozei I ei se unesc “cap la
cap” (şi nu “latură pe latură”, ca autozomii); această configuraţie împiedică
schimbul de gene dintre X şi Y şi, deci, păstrarea unui singur tip de determinanţi
sexuali, fie masculini (pe cromozomul Y), fie feminini (pe cromozomul X).
Meioza masculină este un proces intens, 1 ml de spermă conţinând în mod
normal circa 70 de milioane de spermatozoizi.
La adulţii tineri, sănătoşi, sunt produşi în fiecare zi câteva sute de
milioane de spermatozoizi. La fiecare ejaculare sunt eliberaţi între 200 şi 600 de
milioane de spermatozoizi. Deoarece pentru concepţie este necesar un singur
spermatozoid, acest număr imens pare un exces extrem. Totuşi, ejacularea unui
număr aşa de mare de spermatozoizi într-un moment este calea naturală de
depăşire a dificultăţilor reprezentate de ponderea ridicată a spermatozoizilor
deficienţi/nefuncţionali (care poate ajunge la 20%) şi de mediul ostil din tractul
reproductiv al femeii, care este acid şi conţine anticorpi care caută şi distrug
spermatozoizii. In aceste condiţii, numărul foarte mare de spermatozoizi (de
ordinul sutelor de milioane) este absolut necesar pentru a asigura o şansă
fecundării şi concepţiei.
Numărul enorm de spermatozoizi face ca şansele unui spermatozoid
purtător de cromozom X de a fecunda un ovul (purtător de cromozom X) şi de a
genera un zigot cu genotip XX să fie egale cu şansele unui spermatozoid
purtător de cromozom Y de a se uni cu un ovul purtător de X şi de a forma un ou
XY. În felul acesta proporţia sexelor la naştere este aproape 1:1.
Numărul de spermatozoizi produşi de un individ de sex masculin poate fi
diminuat în mod semnificativ de stresul fiziologic şi psihologic. In plus, după ce
atinge un maxim în intervalul de vârstă 20-30 de ani, numărul de spermatozoizi
produşi zilnic scade progresiv odată cu înaintarea în vârstă. Rezultatul este
scăderea fertilităţii bărbatului.
Genele responsabile de producerea spermatozoilor se găsesc pe
cromozomul (de sex) Y. Din păcate, se pare că rata mutaţiilor produse în
cromozomul Y este de câteva mii de ori mai mare decât cele ale mutaţiilor altor
cromozomi. Aceasta poate fi o cauză majoră a infertilităţii bărbaţilor (de aceea,
testarea genetică pentru infertilitate a devenit o practică curentă).
Dacă se produce o mutaţie genică în spermatocite, aceasta este copiată
neîntrerupt. La adulţii tineri, numărul de celule ce vor purta mutaţia este mic;
Acesta devine mare la bărbaţii cu vârstă înaintată, producând un mozaic
germinal. De aceea, odată cu creşterea vârstei, bărbaţii sănătoşi au un risc
crescut şi recurent de a avea copii cu afecţiuni (boli) autozomal dominante.
Creşterea vârstei nu determină însă o creştere a frecvenţei erorilor de
distribuţie şi deci a anomaliilor cromozomiale.
Gametogeneza feminină
La femeie ovogeneza (gametogeneza feminină) începe prenatal şi este

discontinuă: în luna a II-a de viaţă intrauterină ovogoniile încep să se dividă şi se
transformă în ovocit primare; în luna VIII-a ovogoniile dispar aproape complet,
deoarece s-au diferenţiat în ovocite.
Spre deosebire de bărbat, la care spermatogoniile se produc (după
pubertate) continuu până la bătrâneţe, “capitalul” de ovocite al ovarului este
limitat (la naştere există circa 2 milioane de ovocite în fiecare ovar, iar la
pubertate mai puţin de 200.000).
Ovocitele primare au de asemenea câteva particularităţi (Tabel 1) ce le
deosebesc de spermatocite: sunt celule mari, au un nucleu excentric şi încep
imediat meioza I (luna III-a) dar nu depăşesc stadiul de leptoten, fiind blocate
într-o “fază de aşteptare”; ele rămân în această fază mulţi ani, până la ovulaţie.
După pubertate, sub acţiunea hormonului luteinizant hipofizar, câteva ovocite
îşi încep maturarea, lunar, dar de regulă numai unul singur (maximum două)
termină meioza I, formând două celule haploide inegale (datorită poziţiei
excentrice a nucleului): ovocitul II (care preia aproape toată citoplasma
ovocitului I) şi primul globul polar. Meioza II începe imediat, dar este oprită în
metafaza II şi nu se reia decât dacă s-a produs fecundarea. Atunci are loc
expulzia celui de al doilea globul polar.
Tabel 1. Diferenţe în gametogeneză la bărbat şi femeie (Covic şi colab.,

2011).
Bărbat Femeie
Debut La pubertate În viaţa embrionară

Desfăşurare Continuă Discontinuă
Număr de mitoze 30-500 20-30
în formarea gameţilor
Reglare Autoreglabil Condiţionat de factori externi
Număr de gameţi per 4 spermatide, de două feluri 1 ovul + 3 globuli polari
meioză (cu X şi cu Y) (numai cu X)
Durata procesului Rapid: 64 zile Lent: 10-50 de ani
Intensitate: număr Intens: circa 100-200 Foarte puţin intens:
de gameţi în viaţa adultă milioane per ejaculare 1 ovul / ciclu menstrual
Erori De copiere De distribuţie a materialului
(risc de mutaţii genice) genetic (risc de anomalii
cromozomiale)

La femeie, prin meioză, dintr-un ovocit I rezultă o singură celulă sexuală
matură, aptă de fecundare (şi trei globule polare, care vor degenera). Toate
ovocitele vor avea un cromozom X.
In mod virtual toate celulele sexuale din ovarele unei femei (99.9%) se
opresc în stadiul de ovocite primare şi majoritatea sunt reabsorbite. La 20 de
săptămâni după concepţie există aproximativ 7.000.000 de ovocite primare. Din
acestea, la naştere mai există doar circa 1.200.000, iar la pubertate doar circa
400.000. Pe parcursul vieţii se produce un declin constant în numărul de ovule
potenţiale. De fiecare dată când una dintre ovocite reuşeşte să intre în ovulaţie,
alte circa 2.000 se pierd. In mod normal, femeile au, în medie, 11-14 ovulaţii per
an, timp de 33-36 de ani. Aceasta înseamnă că în mod obişnuit sunt produse mai
puţin de 500 de ovocite secundare din depozitul de sute de mii de ovocite
primare.
Ritmul lent al ovogenezei (un ovul pe lună) face ca gametogeneza
feminină să fie puţin intensă: în cursul perioadei reproductive (de numai 30 ani,
deoarece meioza feminină se opreşte definitiv la menopauză) se maturează
numai 300-400 ovocite. Din acest motiv apar puţine “erori de copiere”. Totuşi,
odată cu creşterea vârstei reproductive, mai ales după 35 de ani, se produc mai
frecvent accidente de distribuţie a cromozomilor rezultând gameţi cu anomalii
cromozomiale de număr care, după fecundare, vor produce zigoţi anormali.
Erori de recombinare şi distribuţie a materialului genetic în

meioză şi consecinţele lor
În desfăşurarea meiozei se pot produce două categorii de erori,

corespunzătoare celor două procese majore care au loc în acest proces: (1)
recombinarea genică; (2) segregarea (disjuncţia) anafazică a cromozomilor.
Prima categorie este reprezentată de crossing-overul inegal, iar cea de a doua de
nedisjuncţia meiotică, pierderea unor cromozomi, sau nesepararea citelor de
ordinul II.
Erorile de recombinare

Fenomenul normal de recombinare genică produs în profaza MI (pahiten),
prin crossing-over, presupune alinierea cromozomilor omologi, împerecherea
secvenţelor omologe şi un schimb reciproc şi egal de material genetic. Uneori se
poate produce accidental un crossing-over inegal, o recombinare “nelegitimă”,
care are loc între secvenţe omologe de ADN (deseori repetitive) dar nealele (nu
sunt situate în aceeaşi poziţie în cromozomi), care s-au aliniat (împerecheat)
incorect în zigoten; după crossing-over rezultă cromozomi cu duplicaţii sau
deleţii ale unor segmente mici (ce conţin una sau mai multe gene).
Fenomenul de recombinare omologă nealelică (inegală sau ectopică) este
considerat procesul fundamental al evoluţiei unor gene prin duplicaţie (de
exemplu, evoluţia genelor globinelor) precum şi mecanismul creşterii numărului
de secvenţe repetate în tandem, din structura ADN înalt repetitiv. Crossing-
overul inegal are, evident, şi consecinţe patologice deoarece duplicaţia sau
deleţia unor mici regiuni cromosomice poate produce un fenotip anormal. Acest
mecanism de producere a “macroleziunilor din ADN” a fost identificat relativ
recent, prin analiză moleculară, în mai multe boli (talasemia α, boala Charcot-
Marie-Tooth, daltonismul, etc) precum şi în multe sindroame cu microdeleţie
sau microduplicaţie.
Erorile de distribuţie

În anafazele meiozei I şi II materialul genetic este împărţit egal şi total
celulelor fiice. Acest proces poate suferi, ca şi în mitoză, erori de distribuţie (de
segregare) care vor duce la formarea unor gameţi neechilibraţi genetic (Fig. 14);
după fecundarea lor vor rezulta zigoţi anormali. În funcţie de evoluţia acestor
zigoţi se pot produce avorturi spontane, nou-născuţi morţi sau nou-născuţi vii
plurimalformaţi. Mecanismele principale de apariţie a acestor erori sunt:
nedisjuncţia (cromozomială, cromatidiană), pierderea unor cromozomi (ca
urmare a migrării întârziate în anafază), nesepararea citelor de ordinul II (celule
rezultate după meioza II).
Nedisjuncţia reprezintă o eroare de segregare (separare) a cromozomilor
omologi în anafaza meiozei I (nedisjuncţie cromozomială) sau a cromatidelor
surori ale unui cromozom (nedisjuncţie cromatidiană) în anafaza meiozei II
(nedisjuncţie cromatidiană). Prin nedisjuncţie în meioza I sau II rezultă gameţi
anormali (disomici şi nulisomici) (Fig. 2) care, după fecundare, vor forma zigoţi
cu anomalii cromozomiale numerice. In nedisjuncţia cromatidiană se formează
(în diferite momente ale dezvoltării) clone celulare anormale, ce vor evolua
alături de celulele normale, formând un mozaic cromozomial.
Fig. 2. Nedisjuncţia cromozomilor în meioza II.
Deşi dezechilibrul cromozomial produs de cele două tipuri de nedisjuncţie

este de acelaşi tip, între nedisjuncţia din meioza I şi nedisjuncţia din meioza II
sunt totuşi diferenţe mai subtile. Dacă eroarea are loc în meioza I, toţi gameţii
vor fi anormali, iar gametul disomic, cu 24 de cromozomi, va avea ambii
cromozomi (matern sau patern) ai perechii; dacă nedisjuncţia are loc în meioza
II, numai jumătate din gameţi vor fi anormali (Fig. 2), iar gametul disomic va
avea ambele copii (cromatide) fie ale cromozomului matern, fie ale celui patern
(disomie uniparentală).
Nedisjuncţia este frecventă, în mod special în meioza maternă (Fig. 3). Se
estimează că 8% din toate concepţiile (zigoţii) umane au anomalii
cromozomiale; majoritatea sunt neviabile şi se elimină prenatal, astfel că numai
0,7-1% din nou născuţii vii au o anomalie cromozomială. În toate cazurile
predomină anomaliile numerice (aproape 90%), produse în special de
nedisjuncţie.
Femeie
Nedisjuncţie
Ovule
Femeie Femeie
(sindrom triplu (sindrom Turner)
X)
Bărbat Spermatozoizi
Bărbat Neviabil
(sindrom
Klinefelter)
Fig. 3. Reprezentarea schematică a consecinţelor nedisjuncţiei cromozomilor X

în gametogeneza feminină.
Originea nedisjuncţiei, maternă sau paternă, se poate stabili cu ajutorul

unor markeri ADN polimorfici. Toate studiile demonstrează că nedisjuncţia este
mult mai frecventă în ovogeneză, în special în meioza I. Dacă ne referim numai
la trisomia 21, cea mai frecventă boală cromozomială (1:700 nou născuţi), s-a
stabilit că în 92% din cazuri sindromul Down este produs prin nedisjuncţie
maternă în meioza I, în 5% din cazuri prin nedisjuncţie paternă în meioza II şi în
3% din cazuri prin nedisjuncţie în mitozele postzigotice. Riscul nedisjuncţiei
creşte odată cu creşterea vârstei reproductive materne, mai ales după 35 de ani
(Fig. 4).
Nedisjuncţia maternă este principala “cauză” a sindromului Down şi ale
altor trisomii autozomale. Sunt totuşi situaţii în care nedisjuncţia meiotică
paternă este regula (de exemplu aneuploidia XYY), sau este relativ frecventă
(70% din sindromul Turner, 45,X).
Efectul vârstei materne (ca factor predispozant la nedisjuncţie) este sigur
şi foarte probabil se corelează cu particularităţile meiozei materne, care (printre
altele) blochează ovocitele timp de câteva decade în profaza meiozei I. Aceasta
duce la o recombinare meiotică aberantă (sinapse incorecte, schimburile
intercromozomiale cu o rată redusă şi o localizare anormală) şi la anomalii în
formarea fusului de diviziune.
Riscul (procentual)
Riscul de trisomie 21 (sindrom Down)

Riscul de trisomii (21, 18, 13, X şi Y)
Vârsta mamei (la naştere)
Fig. 4. Creşterea riscului de trisomie 21 (sindrom Down) şi alte trisomii

în funcţie de vârsta mamei (http://knowgenetics.org/prenatal-genetic-testing/).
Întârzierea anafazică constă în pierderea unui cromozom în cursul

anafazei meiozei I sau II (Fig. 17). În consecinţă, apar gameţi nulisomici (n-1),
care prin fecundare vor forma zigoţi monosomici (2n-1). Cu excepţia
monosomicilor X (45,X), embrionii formaţi din astfel de zigoţi sunt
incompatibili cu supravieţuirea.
Nesepararea “citelor” de ordin II este un eveniment prin care se
formează gameţi diploizi, care au întregul set de cromozomi (2n). Prin fecundare
cu gameţi normali apar zigoţi triploizi, neviabili (3n = 69 cromozomi).
Fecundarea

Prin fecundare se înţelege unirea celor doi gameţi, ovulul şi
spermatozoidul, şi formarea zigotului (celula ou), din care se va dezvolta un nou
organism. În felul acesta, părinţii transmit, prin gameţi, “zestrea” lor ereditară
viitorilor descendenţi.
Fecundarea este un fenomen complex, cu anumite caracteristici; dintre
acestea vom reţine, pentru cadrul discuţiei noastre, faptul că la om fecundarea
este monospermică: pătrunderea unui singur spermatozoid în ovul determină o
serie de evenimente biochimice ce împiedică intrarea altor spermatozoizi.
Concomitent, aparatul mitotic al ovocitului este brusc activat şi se finalizează
meioza II, eliminându-se al doilea globul polar. Setul de cromozomi ce ramâne
în ovocit formează pronucleul feminin. În citoplasma ovulului, spermatozoidul
suferă o serie de modificări (coada şi piesa intermediară, ce are câteva
mitocondrii, sunt dezintegrate) iar nucleul său devine pronucleul masculin. Cei
doi pronuclei se aproprie unul de altul, cromozomii lor se replică sincron şi,
după ruperea membranelor nucleare, se fixează pe fibrele primului fus de
diviziune; zigotul se divide şi formează primele două celule fiice diploide.
În cursul fecundării au loc mai multe evenimente genetice. În primul rând,
prin fuziunea celor doi gameţi haploizi (n=23) se reface numărul diploid de
cromozomi, caracteristic speciei umane (2n=46). Începând cu zigotul toate
celulele somatice vor avea cromozomii în perechi de omologi, identici ca
morfologie şi structură genetică dar diferiţi ca origine. În momentul fecundării,
genele parentale din cromozomii gameţilor formează o structură nouă, total
diferită de a părinţilor, unică şi constantă; ea determină individualitatea genetică
a organismului. Contribuţia părinţilor la ereditatea copiilor nu este perfect egală,
deoarece ADN mitocondrial provine exclusiv de la mamă, prin mitocondriile din
citoplasma ovulului.
În al doilea rând, în momentul fecundării se stabileşte sexul genetic XX
sau XY al viitorului organism, prin asortarea cromozomilor sexuali din gameţi.
Întrucât la om sexul masculin este heterogametic, el va produce două tipuri de
spermatozoizi cu X şi cu Y, care fecundând un ovul cu Y vor realiza sexul
genetic XX şi respectiv XY.
Numărul foarte mare de spermatozoizi lansat în cursul unui raport sexual
fecundant asigură condiţiile statistice care oferă celor două tipuri de
spermatozoizi şanse egale de fecundare; de aceea raportul sexelor la naştere este
aproape 1:1. În realitate, studiile sexului genetic la fetuşi au arătat o uşoară
predominanţă a sexului masculin (120 fetuşi de sex masculin la 100 fetuşi de sex
feminin, deci 54.5%); o explicaţie posibilă ar fi mobilitatea mai mare a
spermatozoizilor cu Y, care ajung mai frecvent la “ţintă”. Diferenţele se mai
reduc la naştere (51.5%) şi se pare că se anulează la pubertate, pentru ca în a
treia decadă de viaţă raportul să fie favorabil sexului feminin.
În cursul fecundării se pot produce o serie de devieri de la mecanismul
sau rezultatul procesului normal de fecundare. Există astfel posibilitatea rară a
unei duble fecundări atunci când ovarul eliberează în momentul ovulaţiei două
ovule. Prin fecundarea lor individuală se vor forma doi gameţi; ei pot evolua
separat, independent unul de altul, formând gemenii dizigoţi, sau se pot uni într-
o singură masă embrionară, ce va produce un singur individ cu două
componente genetice distincte ca origine, numit himeră. În ultimul caz, dacă
zigoţii vor avea acelaşi sex genetic, se realizează o sexualizare normală şi numai
studiul unor caractere ereditare normale (grupe sanguine, serice, etc) va
evidenţia existenţa unei duble populaţii celulare. Dacă zigoţii care s-au unit
aveau sexe genetice diferite, se realizează o constituţie genetică XX/XY care va
produce o tulburare de sexualizare, numită hermafroditism adevărat.
O altă anomalie de fecundare este dispermia, situaţia foarte rară în care un
ovul este fecundat de către doi spermatozoizi. Rezultă un zigot triploid (3n).
Acelaşi rezultat poate fi obţinut atunci când unul din gameţi este diploid (diginie
sau diandrie). Evoluţia unui zigot triploid va depinde de originea setului haploid
suplimentar: dacă este de provenienţă maternă (diginie) atunci dezvoltarea
embrionară este sever întârziată, placenta este mică şi fibrotică iar embrionul
este avortat precoce; dacă este de origine paternă (diandrie) se va forma o
placentă anormală, mare şi polichistică, cu un embrion slab dezvoltat (molă
hidatiformă parţială).
In situaţia în care un spermatozoid 23,X fecundează un ovul fără nucleu şi
setul de cromozomi al spermatozoidului se dublează, se formează un zigot
46,XX în care toţi cromozomii sunt de origine paternă şi toate genele alele vor
fi homozigote; se produce o dezvoltare anormală a trofoblastului şi
dezorganizarea/absenţa embrionului numită mola hidatiformă completă. Există
şi situaţia inversă, în care celule 46,XX conţin numai cromozomi materni; ele
proliferează şi produc un teratom ovarian (alcătuit din celule embrionare, dar nu
şi din ţesut placentar).
BOLILE GENETICE

Bolile genetice sunt numeroase; fiind cunoscute şi descrise peste 10.000
de boli determinate sau condiţionate genetic. Ele au o mare diversitate, se
manifestă la orice vârstă, orice sistem de organe. Bolile genetice sunt frecvente,
afectând cel puţin 5-8% din nou-născuţi (1 din 20) şi probabil 30-40% dintre
indivizi în tot cursul vieţii (Tabelul 2). Bolile genetice au o contribuţie majoră la
mortalitatea infantilă şi morbiditate. Circa 50% din avorturile spontane din
trim. I sunt produse de anomalii cromozomiale. Aproximativ 2-3% din nou-
născuţi au o anomalie congenitală majoră, adesea cauzată de factori genetici; alţi
2% nou-născuţi au o anomalie cromozomială sau o boală monogenică.
Tabelul 2 Incidenţa bolilor genetice (după Covic şi colab., 2011).
Tipuri majore de boli genetice Număr Incidenţa

de subtipuri la 1000 nou-
nascuţi vii
Boli cromozomiale (de exemplu: sindrom Down) > 600 6-9
Boli monogenice (mendeliene) 24
Autozomal dominante (de exemplu: boala
polichistică renală a adultului = ADPKD; 8544 20
Autozomal recesive (de exemplu, fibroza chistică) 2
Legate de X (de exemplu: hemofilia; daltonismul) 527* 2
Boli mitocondriale 60 Rare
Boli multifactoriale (debut înainte de 25 ani) 20 - 50
Malformaţii congenitale majore (de exemplu, >50
spina bifida, DSV, despicăturile labio-maxilo-
palatine)
Boli comune ale adultului (de exemplu: hipertensiunea >50
arterială, diabetul zaharat, boala ulceroasă,
schizofrenia)
Total (înainte de 25 ani) 50 - 83
Boli genetice ale celulelor somatice* >100 250
Total 300 - 383
* Acest tip de boli apar după naştere, la circa 25% adulţi.

Bolile genetice sunt boli cronice care realizează frecvent un handicap
fizic, senzorial, motor sau mintal. Bolile genetice produc peste 50% din cazurile
severe de retard mintal, de surditate sau cecitate la copil.
BOLILE CROMOZOMIALE
Anomaliile cromozomiale constituţionale pot sau nu să producă un

dezechilibru genetic şi în funcţie de acest efect consecinţele lor fenotipice sunt
diferite.
Anomaliile de număr sau structură neechilibrate determină un fenotip
anormal al embrionului, care cel mai frecvent este letal, produsul de concepţie
eliminându-se ca avort spontan sau nou născut mort. Numai 1 la 250 de nou
născuţi vii au trisomii sau monosomii, complete sau parţiale, care produc anomalii
fenotipice caracteristice unor sindroame cromozomiale specific. Anomaliile
autozomale sunt mai grave decât cele heterozomale, manifestându-se prin
tulburări de creştere, retard mintal, anomalii somatice (majore şi/sau minore);
anomaliile cromozomilor sexuali produc în special disgenezii gonadice.
Anomaliile de structură echilibrate, deşi în marea lor majoritate nu
modifică fenotipul purtătorului, pot produce tulburări de reproducere, fie prin
blocarea gametogenezei fie prin producerea unor gameţi anormali.
Anomaliile cromozomiale reprezintă o cauză majoră de morbiditate şi
mortalitate şi de tulburări de reproducere.

BOLI CROMOZOMIALE AUTOZOMALE

Bolile cromozomiale produse prin anomalii neechilibrate ale autozomilor
sunt numeroase (peste 100). Există însă numai trei anomalii complete şi omogene
compatibile cu supravieţuirea: trisomia 21 (sindromul Down), trisomia 18
(sindromul Edwards) şi trisomia 13 (sindromul Patau); alte trisomii autozomale
sunt rare şi se găsesc în mozaic.
Anomaliile de structură neechilibrate produc trisomii şi monosomii parţiale
dintre care menţionăm sindromul velo-cardio-facial (del 22q11), considerat al
doilea ca frecvenţă după sindromul Down.
Anomaliile fenotipice caracteristice fiecărei afecţiuni sunt determinate de
anomalii de dozaj ale unor gene specifice situate pe cromozomii/segmentele
cromozomiale implicate. Dezechilibrul genetic, indiferent de tip, determină o
serie de semne comune: tulburări de creştere prenatală şi postnatală, dismorfie
facială şi, frecvent, anomalii congenitale majore multiple, displazii, dermatoglife
anormale, alterări ale structurii şi funcţiei SNC (retard mintal), tulburări ale
funcţiei gonadale; cunoaşterea lor poate orienta un diagnostic spre categoria
“boli cromozomiale”.
Gravitatea afectării fenotipice depinde de mai mulţi factori: mărimea
dezechilibrului genetic; tipul de anomalie cromozomială; conţinutul genic,
numărul celulelor afectate (aneuploidii omogene sau în mozaic).

SINDROAME CROMOZOMIALE AUTOZOMALE
Sindromul Down
Cauza: trisomia 21 (completă sau parţială).

Incidenţa: 1:650 - 1:800 nou-născuţi vii; frecvenţa produşilor de concepţie
cu trisomie 21 este însă mult mai mare (1 la 200) dar circa 3/4 sunt eliminaţi ca
avorturi spontane.
Sexul afectat: Sindromul poate să apară la ambele sexe, dar este mai
frecvent la copiii de sex masculin (raportul sexelor este de 3 băieţi / 2 fete).
Simptomatologie: Nou-născutul cu trisomie 21 are lungime şi greutate mai
mică decât în mod normal, prezintă hipotonie musculară, hiper-extensibilitate şi
reflexe comportamentale reduse. Capul este brahicefalic, cu occiput turtit şi
fontanele largi. Faţa este rotundă, plată şi prezintă o dismorfie sugestivă:
epicantus (un repliu în unghiul intern al ochiului), fantele palpebrale oblice în sus
şi în afară; nasul mic cu rădăcina turtită şi narine mici şi anteversate; gura
deschisă şi protruzie linguală (datorită cavităţii orale mici); urechile situate mai
jos, mici şi displazice. Gâtul este scurt, cu exces de piele pe ceafă; mâinile sunt
scurte şi late, cu brahidactilie, clinodactilie (încurbarea) a degetului V şi, frecvent,
un singur pliu de flexie palmară (pliu simian); unii dintre copiii cu sindrom Down
prezintă malformaţii viscerale (defecte cardiace, etc).
La copil, talia şi greutatea au valori sub media vârstei. Persistă hipotonia
musculară şi se asociază cu hiperlaxitate articulară şi hiporeflexie nervoasă. Devin
mai evidente câteva dismorfii cranio-faciale: microcefalia cu occiput turtit, fantele
palpebrale oblice în sus şi în afară, irisul pestriţ, hipoplazia etajului mijlociu al
feţei (faţă plată). La nivelul membrelor, brahidactilia şi clinodactilia auricularului
sunt mai pronunţate.
Unii copii cu sindrom Down pot prezenta diferite malformaţii cardio-
vasculare, digestive şi renale. Malformaţiile cardiace afectează circa 40% din
nou-născuţii cu sindrom Down, majoritatea fiind defecte septale (atrio-
ventriculare, ventriculare sau atriale).
La simptomatologia descrisă mai sus se asociază frecvent obezitatea, iar
dezvoltarea pubertară este mult întârziată şi incompletă. Bărbaţii sunt sterili, iar
femeile au o fertilitate redusă (la acestea reproducerea este însă numai
accidentală).
Sindromul Down se asociază întotdeauna cu un retard mental care variază
de la sever la moderat (coeficientul de inteligenţă al persoanelor afectate variază
între 20 şi 85) şi este asociat cu tulburări de limbaj. Un bolnav cu sindrom Down
poate acumula un nivel maxim de cunoştinţe comparabil cu cel al unui copil
normal cu vârsta între 6 şi 8 ani şi nu este capabil de o viaţă independentă.
Diagnostic citogenetic: Analiza citogenetică este esenţială şi obligatorie în
fiecare caz (chiar dacă examenul clinic este relevant), deoarece în funcţie de
rezultatul analizei cromozomiale se calculează riscul de recurenţă şi se acordă
consiliere genetică. Diagnostic de certitudine necesită examenul citogenetic al
amniocitelor (efectuat în săptămânile 12-16 de sarcină) sau al celulelor din
vilozităţile coriale (efectuat în săptămânile 9-12 de sarcină).
Analiza cromozomială poate evidenţia:
- trisomie 21 liberă şi omogenă, în circa 92-95% din cazurile de sindrom

Down; ele se produc prin nedisjuncţie meiotică, cel mai frecvent
maternă (85-90%) şi în special în meioza I (75%);
- trisomie 21 liberă şi în mozaic cromozomial (de tip 47,XY,+21/ 46,XY,
+21 sau 47,XX,+21/46,XX,+21) în circa 2-3% din cazuri; rezultă prin
nedisjuncţie mitotică postzigotică sau, foarte rar, prin pierderea unui
cromozom 21 în celule ce derivă dintr-un zigot trisomic (“salvarea”
unei trisomii omogene);
- trisomie 21 prin translocaţie Robertsoniană neechilibrată între
cromozomul 21 şi un alt cromozom acrocentric, în 4-5% din cazuri; cel
mai frecvent se întâlneşte translocaţia 14q;21q, care în jumătate din
cazuri este moştenită de la unul dintre părinţi (cel mai adesea de la
mamă, dar fără nici o legătură cu vârsta maternă); translocaţiile 21q;22q
sau 21q;21q sunt mult mai rare şi majoritatea sunt de novo;
- trisomie 21 parţială, în mai puţin de 1% din cazuri; rezultă prin
segregarea meiotică a cromozomilor derivativi, formaţi în urma unor
translocaţii echilibrate (ce implică un segment din cromozomul 21),
prezente la unul dintre părinţi.
Riscul de recurenţă: În trisomia 21 liberă şi omogenă riscul de recurenţă

este în medie 1%; pentru femeile sub 30 de ani este puţin mai mare, de circa 1,4%
(probabil datorită unor mozaicuri germinale nedepistate); pentru femeile de peste
30 de ani riscul este acelaşi cu cel determinat de vârsta maternă.
Riscul de recurenţă este nesemnificativ în trisomiile prin mozaic (<0,1%).
În schimb, în cazul trisomiei 21 prin translocaţie Robertsoniană neechilibrată
(Fig. 85), riscul este moderat în translocaţiile între cromozomi neomologi (10-
15% dacă mama este purtătoare şi 3-5% dacă tatăl este purtător) şi total (100%) în
cazul translocaţiilor între cromozomi 21.
Prognostic: Speranţa de viaţă este de circa 60 de ani. Riscul de a dezvolta
leucemie este de 15-20 ori mai mare decât în populaţia generală şi de aceea
mortalitatea în primii 5 ani de viaţă este relativ mai mare. Între 5 şi 40 de ani
mortalitatea în sindromul Down este asemănătoare cu cea din populaţia generală
(însă morbiditatea este mai crescută).
10-15% din pacienţii cu sindrom Down pot prezenta una din următoarele
probleme medicale: epilepsie, tulburări vizuale (cataractă, glaucom, strabism),
surditate, hipotiroidie, instabilitate atlanto-axială. După 40 de ani se instalează
frecvent o demenţă senilă precoce şi mortalitatea creşte semnificativ prin
accidente vasculare.
Sindromul Edwards

Incidenţa: 1:5.000 - 1:8.000 de naşteri (prevalenţa medie: 1/6.000 nou-
născuţi); incidenţa la concepţie este mult mai mare, dar aproximativ 95% dintre
embrionii cu trisomie 18 sunt eliminaţi prin avort.
Sexul afectat: Majoritatea cazurilor (circa 80%) sunt de sex feminin.
Simptomatologie: Nou-născutul cu trisomie 18 prezintă greutate mică,
hipertonie şi o dismorfie cranio-facială sugestivă: cap alungit (dolicocefalie) cu
occiput proeminent, frunte teşită, microretrognatism, urechi situate mai jos şi
hipoplazice. Degetele mâinii sunt strâns flectate şi încălecate într-un mod
caracteristic: degetele 2 şi 5 acoperă degetele 3 şi 4; unghiile sunt hipoplazice şi
dermatoglifele anormale (exces de arcuri, pliu simian). Piciorul are aspectul de
“piolet” (datorită proeminenţei posterioare a calcaneului). Frecvent sunt prezente
malformaţii congenitale grave: cardiace (90% din cazuri), renale, cerebrale,
vertebrale.
Diagnostic citogenetic: Analiza citogenetică este obligatorie pentru
diagnosticul definitiv (de certitudine). Aceasta va evidenţia una din următoarele
situaţii: trisomie 18 completă, omogenă (94%) sau în mozaic (5%); trisomie 18
parţială (1%).
Riscul de recurenţă: In cazul trisomiei 18 complete, riscul de recurenţă
este de 1-2%. În trisomiile 18 parţiale riscul depinde de prezenţa sau absenţa unei
translocaţii la părinţi.
Prognostic: Speranţa de viaţă este foarte mică: aproximativ 90% dintre
copiii cu trisomie 18 mor în primele 6 luni de viaţă datorită malformaţiilor
viscerale grave. Doar 5% supravieţuiesc după vârsta de 1 an, dar prezintă
întârziere severă în dezvoltarea psihomotorie.
Sindromul Patau

Incidenţa: 1:10.000 - 1:20.000 de naşteri.
Sexul afectat: Ambele sexe pot fi afectate de sindromul Patau.
Simptomatologie: Nou-născutul prezintă întârziere în creştere,
microcefalie cu suturi larg deschise, aplazie cutanată în regiunea vertexului sau
occiputului, frunte teşită, microftalmie/anoftalmie, colobom irian, despicături
orofaciale, urechi malformate, pumnul strâns cu degetele încălecate, polidactilie
postaxială la mâini şi/sau picioare. Aproape constant se întâlnesc malformaţii ale
SNC, inimii (80%) şi sistemului urogenital.
Diagnosticul clinic este sugerat de triada caracteristică: despicătură labio-
palatină, microftalmie/anoftalmie şi polidactilie postaxială – observată la
aproximativ 70% dintre pacienţi.
diagnosticul de certitudine; în circa 80% din cazuri trisomia 13 este completă,
liberă şi omogenă; mozaicurile sunt foarte rare, în schimb în circa 20% de cazuri
sunt identificate trisomii complete sau parţiale produse prin translocaţii
neechilibrate, de obicei t(13q;14q) sau t(13q;13q), din care jumătate sunt
moştenite de la unul dintre părinţi.
Ca alternativă la analiza cromozomială convenţională (pentru diagnosticul
trisomiei 13) se poate realiza analiza FISH interfazică cu sonde pentru
cromozomul 13.
Riscul de recurenţă: În cazul trisomiilor libere, riscul de recurenţă este
foarte mic (< 1%). In cazul translocaţiilor Robertsoniene moştenite de la un
părinte riscul poate fi de circa 10% pentru translocaţiile între cromozomi
neomologi, sau chiar 100% pentru translocaţiile între cromozomii 13.
Prognostic: Mai mult de 50% din copiii cu trisomie 13 mor în prima lună
de viaţă din cauza malformaţiilor viscerale multiple şi severe. Doar 3% din
bolnavi supravieţuiesc peste un an, având un retard mental sever. Supravieţuirea
este mai mare în trisomiile parţiale 13q.
SINDROAME CROMOZOMIALE HETEROZOMALE
Sindromul Turner
Cauza: monomia X, completă sau parţială. Dintre cazurile de nou născuţi

cu monosomie X omogenă, 50-70% au origine paternă, fiind consecinţa unei
nedisjuncţii sau întârzieri anafazice în meioza tatălui, care duce la formarea de
gameţi lipsiţi de cromozomul X.
Incidenţa: 1/2.500-1/3.000 nou-născuţi de sex feminin, dar se estimează că
aproximativ 2% din concepţiile recunoscute clinic prezintă monosomie X, care
este letală în 95% din cazuri, embrionii fiind avortaţi.
Sexul afectat: Feminin.
Simptomatologie: sindromul Turner tipic poate fi identificat în circa 1/3
din cazuri la naştere pe baza următoarelor semne clinice şi simptome: talie şi
greutate mai mică decât cea normală, limfedem pe faţa dorsală a mâinilor şi
picioarelor, gât scurt, cu exces de piele pe ceafă şi/sau pterygium coli (pliu cutanat
pe feţele laterale ale gâtului) şi distanţă intermamelonară mare.
1/3 din cazurile de sindrom Turner pot fi diagnosticate înainte de pubertate
pe baza următoarelor semne clinice: întârziere majoră de creştere, gât scurt,
palmat, cu inserţia joasă a părului pe ceafă şi torace lat cu mameloane îndepărtate.
O altă treime din cazuri pot fi diagnosticate numai postpubertar,
diagnosticul clinic fiind sugerat de triada: hipostatură, amenoree primară,
caractere sexuale secundare feminine deficitare. Hipostatura este semnul cardinal
al sindromului Turner: înălţimea pacientelor cu sindrom Turner se încadrează în
intervalul 130-150 cm (dependent de talia părinţilor).
Amenoreea primară (absenţa ciclurilor menstruale) şi deficitul de
sexualizare sunt secundare disgeneziei gonadice, produsă prin degenerescenţa
ovocitelor (ce începe în viaţa fetală) şi înlocuirea ovarelor cu bandelete fibroase.
Rareori, degenerescenţa este incompletă (mai ales la fetele cu monosomie X în
mozaic), ceea ce conduce la o dezvoltare pubertară aproape normală şi la
apariţia de cicluri ovulatorii neregulate. Totuşi, şi în aceste cazuri menopauza este
precoce, iar probabilitatea de a avea o sarcină este infimă. Deoarece ovarele
disgenetice nu produc ovule, pacientele cu sindrom Turner au sterilitate primară şi
definitivă.
Absenţa secreţiei hormonilor sexuali feminini (estrogeni şi progesteron)
induce amenoree primară, dezvoltare insuficientă a caracterelor sexuale secundare
feminine (glande mamare puţin dezvoltate, pilozitate axilară absentă, pilozitate
pubiană redusă).
În 30-40% din cazuri pot fi identificate malformaţii congenitale renale sau
cardiace. Pacientele pot avea deficit auditiv prin anomalii ale urechii interne.
Inteligenţa este normală sau la limita inferioară a normalului.
diagnostic. Testul cromatinei X (testul Barr) este negativ în cazurile cu
monosomie omogenă şi pozitiv (dar cu valori reduse) în cazul monosomiei în
mozaic, sau în monosomiile parţiale prin anomalii structurale.
Examenul cromozomial este esenţial pentru stabilirea diagnosticului de
certitudine. În 50-60% din cazuri cariotipul evidenţiază o monosomie X
omogenă; în 25% din cazuri se întâlnesc difertite tipuri de mozaicuri, ce includ
obligatoriu o linie cu monosomie X totală sau parţială (cel mai frecvent
45,X/46,XX); în restul cazurilor se găsesc anomalii de structură ale
cromozomului X: isocromozomi X de braţ lung sau de braţ scurt, deleţii Xp sau
Xq, cromozomi inelari.
Riscul de recurenţă: Riscul de recurenţă al sindromului Turner este uşor
crescut în raport cu riscul existent în populaţia generală.
Prognostic: Durata de viaţă poate fi normală, cu excepţia cazurilor
asociate cu malformaţii cardiace sau renale severe/grave. În cursul vieţii pot să
apară, mai frecvent decât în populaţia generală, tiroidite autoimune, hipertensiune
arterială, obezitate şi diabet zaharat noninsulino-dependent.
Sindromul Klinefelter
Cauza: aneuploidia (trisomia) XXY sau poli-XY (un fenotip asemănător

au şi bărbaţii XX). Trisomia XXY omogenă are în 60% din cazuri origine paternă
(nedisjuncţie în meioza I) şi în 40% din cazuri origine maternă [nedisjuncţie în
meioza I (75%) sau meioza II (25%)]. Trisomia în mozaic este secundară unei
nedisjuncţii cromatidiene în mitozele unui embrion cu sex genetic masculin, sau
pierderii unui cromozom X la un zigot XXY.
Incidenţa: Mai mare de 1:1.000 nou-născuţi de sex masculin (probabil
1/600), dar multe cazuri nu sunt diagnosticate din cauza modificărilor fenotipice
reduse.
Sexul afectat: Masculin.
Simptomatologie:
Diagnosticul clinic al sindromului Klinefelter este posibil doar
postpubertar, pe baza următoarelor semne: statură înaltă, aspect gracil, dificultăţi
de adaptare şcolară. La pubertate talia creşte, pe seama membrelor
inferioare.Testiculii rămân mici datorită disgeneziei gonadice (nedezvoltarea
celulelor germinale, hialinizarea tubilor seminiferi). Degenerescenţa Leydigiană
determină absenţa spermatogenezei şi a secreţiei de testosteron. În absenţa
testosteronului, caracterele sexuale secundare sunt slab dezvoltate: pilozitatea
facială, axilară şi tronculară sunt absente, pilozitatea pubiană este redusă, corpul
are conformaţie de tip feminin, vocea este înaltă, iar adipozitatea are o dispoziţie
de tip ginoid. Penisul se dezvoltă, de obicei, normal şi funcţia sexuală este
normală. În circa 30% din cazuri apare ginecomastia (dezvoltarea glandelor
mamare la un individ de sex masculin).
Sindromul Klinefelter reprezintă principala cauză de hipogonadism la
bărbat. Sterilitatea este primară şi definitivă, pacienţii cu această afecţiune
reprezentând aproximativ 10% din bărbaţii cu azoospermie. Rar, la pacienţii cu
mozaic cromozomial (46,XY/47,XXY), fertilitatea este păstrată, existând
posibilitatea apariţiei de descendenţi.
Dezvoltarea intelectuală este aproape normală, coeficientul intelectual fiind
la limita inferioară a normalului sau peste aceasta. 70% din pacienţii cu sindrom
Klinefelter prezintă tulburări de învăţare, determinate de dislexie.
diagnosticul de certitudine. Testul cromatinei sexuale X (testul Barr) şi testul
cromatinei sexuale Y sunt pozitive. În circa 85% din cazuri cariotipul relevă o
trisomie 47,XXY liberă omogenă. În 12-13% din cazuri sunt prezente diferite
mozaicuri cromozomiale (cel mai frecvent: 46,XY/ 47,XXY) şi mai rar alte
cariotipuri 48,XXXY, 49,XXXXY; prezenţa unui număr mai mare de cromozomi
X se asociază cu creşterea severităţii modificărilor dismorfice şi a retardului
mental. Rareori se găseşte un cariotip 46,XX (“bărbaţi XX”, la care un mic
segment de pe braţul scurt al cromozomului Y, conţinând gena SRY, este
translocat pe un cromozom X).
Riscul de recurenţă: Nu este mai mare decât în populaţia generală, fiind
dependent de vârsta maternă numai în circa 30% din cazuri.
Prognostic: Speranţa de viaţă este normală.
Sindromul dublu Y (sau XYY)
Cauza: aneuploidia (trisomia) XYY. Toate cazurile sunt consecinţa unei

nedisjuncţii în meioza II paternă.
Incidenţa: Aneuploidia XYY este relativ frecventă, dar diagnosticul clinic
este rareori stabilit datorită modificărilor fenotipice minore pe care le determină.
Incidenţa afecţiunii este de aproximativ 1/1.000 de nou-născuţi.
Sexul afectat: Masculin.
Simptomatologie: Fenotipul persoanelor cu sindrom XYY (dublu Y) se
caracterizează prin talie înaltă (pe baza membrelor inferioare). Dezvoltarea
intelectuală este normală, dar coeficientul de inteligenţă este cu 10-15 puncte mai
mic decât cel al persoanelor înrudite. Prezintă deseori întârziere în dezvoltarea
limbajului, dificultăţi de învăţare (prin dificultăţi de citire şi deficit de atenţie),
hiperactivitate şi impulsivitate.
De regulă, persoanele cu aneuploidie/trisomie XYY au fertilitate normală,
dar uneori pot prezenta tulburări de spermatogeneză, care cauzează scăderea
fertilităţii.
Diagnostic citogenetic: Diagnosticul se pune numai pe baza rezultatului
analizelor citogenetice: testul cromatinei Y pozitiv, cu doi corpusculi F; cariotip
47,XYY.
Riscul de recurenţă: Deşi, teoretic pot forma gameţi anormali, riscul unor
descendenţi XXY sau XXX nu este mai mare decât în populaţia generală.
Sindromul triplu X
Cauza: aneuploidia (trisomia) XXX. În 90% din cazuri, cromozomul X

suplimentar provine dintr-o nedisjuncţie în meioza maternă (cel mai adesea în
meioza I).
Incidenţa: 1/1.000 de nou-născuţi de sex feminin.
Sexul afectat: Feminin.
Simptomatologie: Trisomia XXX nu produce modificări majore
caracteristice. Totuşi, diagnosticul clinic (în general dificil) este sugerat de
următoarele semne: talia deasupra mediei şi coeficientul de inteligenţă la limita
inferioară a normalului (tulburări de vorbire, dificultăţi de învăţare), dismorfie
facială necaracteristică (facies rotund, cu fante palpebrale oblice în sus şi înafară),
tulburări menstruale (cicluri neregulate, menopauză precoce) şi de reproducere
(sterilitate sau avorturi spontane repetate). Aceste modificări sunt inconstante şi
de obicei femeile sunt fertile, putând avea copii normali, sau copii cu trisomie X
sau trisomie XXY.
diagnosticul sindromului triplu X. La fetele/femeile cu acest sindrom, cromatina
X este pozitivă, fiind evidenţiată prezenţa a doi corpusculi Barr în nucleii
celulelor interfazice. Cariotipul poate releva o trisomie X omogenă, sau în
mozaic.
Riscul de recurenţă: Majoritatea cazurilor de sindrom triplu X nu sunt
moştenite. De asemenea, nici mozaicismul 46,XX/47,XXX nu este moştenit
(http://ghr.nlm.nih.gov/condition/triple-x-syndrome).
SINDROAME CROMOZOMIALE CU (MICRO)DELEŢII ŞI (MICRO)
DUPLICAŢII
Sindromul Wolf-Hirschhorn
Cauze: (micro)deleţia unui fragment din braţul scurt al unuia dintre

cromozomii din perechea 4 (4p-), sau lipsa totală a braţului scurt al unui
cromozom 4 (caz în care poartă denumirea de monosomia 4p). Deleţia poate fi
moştenită de la unul dintre părinţi (10-15% din cazuri), sau poate apărea de
novo (85-90% din cazuri). La bolnavii care moştenesc o translocaţie
neechilibrată care a implicat o deleţie la nivelul unui braţ scurt al cromozomului
4, sunt absente (eliminate) gene esenţiale în timpul dezvoltării embrionare, cum
sunt LETM1, MSX1, WHSC1.
Incidenţa: 1:50.000 de nou-născuţi.
Sexul afectat: ambele sexe
Simptomatologie: Bolnavii cu sindrom Wolf-Hirschhorn (WHS) prezintă
hipotrofie staturo-ponderală marcată, dismorfie cranio-facială, anomalii cardiace
şi retard mental sever.
Dismorfia cranio-facială include: microcefalie, asimetrie craniană,
micrognaţie (mandibula subdezvoltată), hipodonţie, hipertelorism, arcade
sprâncenare proeminente, epicantus (plică mongoloidă), coloboma, rădăcina
nazală plată şi largă (ce conferă aspectul pătrat al nasului şi aspectul de “cască
de luptător grec” al feţei), despicătură palatină/labială, anomalii auriculare
(urechi mari sau diforme, inserate jos, helix plat, sinus preauricular).
Malformaţiile cardiace sunt grave, fiind reprezentate cel mai adesea de
defecte de închidere a septurilor interatrial sau interventricular şi defecte ale
valvelor.
Retardul mental este sever, coeficientul de inteligenţă fiind inferior valorii
de 20.
Dependent de mărimea deleţiei, fenotipul WHS poate să includă de
asemenea defecte scheletice (anomalii ale vertebrelor şi ale coastelor, scolioză,
cifoză, cutia toracică alungită şi îngustă, hipoplazia oaselor pubiene,
osteoporoză, degete lungi şi subţiri), pulmonare (plămâni bilobaţi sau trilobaţi
bilateral, hipoplazie pulmonară secundară herniei diafragmatice), ale tractului
gastro-intestinal (hernie ombilicală sau inghinală, hernie diafragmatică, absenţa
vezicii biliare), ale tractului genito-urinar (rinichi hipoplazici, crisptorhidism,
hipospadias, hipoplazia organelor genitale externe, hipoplazia uterului, agenezia
vaginului şi a cervixului) ale sistemului nervos central (subţierea corpului calos),
anomalii ale musculaturii (hipotonie, convulsii, întârziere în executarea
funcţiilor motorii) şi sistemului imun (imunodeficienţă), amprente slab
dezvoltate, un singur pliu palmar.
Diagnostic: Examenul ecografic poate furniza informaţii importante
pentru diagnosticul clinic al sindromului Wolf-Hirschhorn. In cazul existenţei
unor semne ecografice de alarmă, se impune realizarea cariotipării fetale
folosind amniocenteza, cordocenteza şi biopsia vilozităţilor corionice.
Analiza citogenetică este esenţială pentru diagnosticul de certitudine.
Analiza cariotipului pacienţilor cu WHS poate arăta: producerea unei deleţii
simple, parţiale sau totale, a braţului scurt al unui cromozom 4 [deleţia poate fi
mică (< 3.5 Mb), mare (5-18 Mb), sau uriaşă (> 22-25 Mb)]; o translocaţie
nereciprocă între cromozomul 4 şi un alt cromozom, în care este implicată
deleţia; formarea unui cromozom inelar, ca rezultat al fuziunii capetelor unui
cromozom 4 consecutiv pierderii unor segmente mici din extremităţile braţelor
(inclusiv a telomerelor). Se consideră că variabilitatea semnelor clinice şi
simptomelor este dependentă de aceste variaţii ale cantităţii de material genetic
pierdut.
Defectele genetice minore nu pot fi evidenţiate prin cariotipare. Acestea
pot fi însă detectate prin analiza FISH cu sonde pentru regiunea critică a
cromozomului 4 (4p16.3).
Riscul de recurenţă: Deleţia poate fi moştenită de la unul dintre părinţi
(10-15% din cazuri), părinţii fiind (de obicei) purtători ai unei translocaţii
Robertsoniene echilibrate între cromozomul 4 şi un alt cromozom. La părinţi,
schimbul de material genetic prin translocaţie nu implică pierdere sau câştig de
informaţie, singura modificare fiind în structura cromozomilor. In schimb, în
momentul transmiterii la descendenţi (copii), translocaţia devine neechilibrată.
În două treimi din cazurile de moştenire a deleţiei, aceasta este moştenită de la
mamă.
In cazul în care doi părinţi neafectaţi au un copil cu WHS, riscul de a avea
un alt copil cu acest sindrom este nesemnificativ. In schimb, dacă la unul dintre
părinţi există o translocaţie echilibrată, riscul de recurenţă este de aproximativ
10%, ceea ce impune diagnostic prenatal la viitoarele sarcini.
Prognostic: Fiind o boală care afectează multiple sisteme de organe,
inclusiv inima, copiii nu au un prognostic bun. Unii copii se nasc morţi, iar 35%
dintre cei născuţi vii mor în primii doi ani de viaţă datorită defectelor cardiace
congenitale. Dacă copiii trec de acest prag, există o şansă mai mare de a ajunge
în adolescenţă sau chiar în perioada adultă (20-40 de ani). Persoanele cu
sindrom Wolf-Hirschhorn au nevoie aproape în permanenţă de ajutor;
activităţile lor sunt restrânse datorită retardului mental sever şi limitărilor fizice.
Sindromul velo-cardio-facial
Cauza: microdeleţia 22q11.2 (la circa 80-90% din pacienţi deleţia se

produce de novo; restul pacienţilor moştenesc deleţia de la unul din părinţi, mai
frecvent de la mamă).
Incidenţa: 1:2.000 - 1:4.000 nou-născuţi (este una din cele mai frecvente
boli cromozomiale).
Sexul afectat: ambele sexe.
Simptomatologia: Sindromul velo-cardio-facial (SVCF) reprezintă un
spectru fenotipic continuu, larg şi variabil (*), ce include: hipoplazia sau aplazia
timusului (deficite imune) şi a glandelor paratiroide (hipocalcemie), anomalii
cardiace conotruncale, dismorfie facială sugestivă, despicătură palatină sau
insuficienţă velo-palatină, anomalii renale şi urinare, anomalii scheletice,
întârziere în dezvoltarea psihomotorie şi tulburări psihice, dificultăţi de învăţare,
etc. Unele din aceste manifestări au fost decrise ca entităţi distincte, cu denumiri
diferite: sindromul DiGeorge, sindromul velo-facial, sindromul anomalii
conotruncale-faţă, sindromul velo-cardio-facial; ulterior a devenit evidentă
suprapunerea fenotipică parţială a acestor entităţi. In prezent, sindromul DiGeorge
este considerat a fi o formă severă a sindromului velo-cardio-facial.
Anomaliile palatului sunt prezente în 60-85% din cazurile de SVCF, dar
gama de modificări variază de la despicătură palatină evidentă, până la integritate
structurală a palatului.
Malformaţiile cardiace sunt prezente în 75-80% din cazurile de sindrom
velo-cardio-facial şi reprezintă adesea primul semn de diagnostic. Prezenţa
acestora nu este însă obligatorie iar gravitatea lor este diferită.
Dismorfia cranio-facială nu este totdeauna evidentă la sugari, aceasta
devenind mai pronunţată o dată cu creşterea vârstei: microcefalie, faţa lungă,
uneori asimetrică, nasul lung şi proeminent, retrognatism.
In circa 60% din cazurile de sindrom velo-cardio-facial sunt prezente, de
asemenea, anomalii musculo-scheletice.
Dezvoltarea psihomotorie, şi în special dezvoltarea limbajului, este
întârziată. SVCF este asociat cu retard mental uşor sau moderat la circa 40%
dintre pacienţi. Aceştia pot prezenta de asemenea unele tulburări de
comportament, sau tulburări psihiatrice majore (în 10-22% din cazuri).
Diagnostic: Diagnosticul clinic de sindrom velo-cardio-facial este relativ
dificil, deoarece acesta prezintă un spectru larg şi variabil de manifestări
fenotipice; pacienţii pot pot manifesta forma gravă, deseori letală (datorită
malformaţiilor cardiace şi/sau deficienţelor imune) a sindromului DiGeorge,
fenotipuri intermediare (ca în SVCF clasic), sau numai tulburări uşoare de
dezvoltare şi anomalii faciale subtile.
Deoarece deleţia 22q11 este de obicei prea mică pentru a fi identificată prin
analiza cariotipului, diagnosticul de certitudine se pune pe baza rezultatelor
analizei citogenetice moleculare. Microdeleţia poate fi demonstrată prin FISH
metafazic, cu sonde pentru 22q11. Dacă analiza cromozomială sau FISH
evidenţiază deleţia 22q11, atunci vor fi investigaţi ambii părinţi, deoarece în 10-
15% din cazurile de SVCF deleţia va fi prezentă la unul din părinţi (exceptând
cazurile, rare, de mozaicism germinal).
Riscul de recurenţă: In cazul microdeleţiilor de novo riscul de recurenţă
este nesemnificativ. În schimb, prezenţa deleţiei la unul din părinţi face ca riscul
de recurenţă să fie de 50%.
Prognostic: Circa 8% din pacienţi cu sindrom velo-cardio-facial mor de
obicei în primele 6 luni, în special din cauza malformaţiilor cardiace sau a
deficitelor imune severe. Unii dintre pacienţii cu SVCF manifestă un retard
mental uşor, dar majoritatea prezintă dificultăţi de învăţare.
(*) Deşi mărimea deleţiei la persoanele afectate este variabilă nu există nici
o corelaţie între mărimea deleţiei şi fenotip.
(**) La aproximativ 15% din pacienţii cu fenotip cert de SVCF, markerii
moleculari nu detectează o deleţie. Se presupune că în aceste cazuri poate fi
implicată: o deleţie foarte mică în regiunea critică, nedetectabilă cu sondele
moleculare actuale; o mutaţie punctiformă a uneia din genele din această regiune;
o mutaţie sau microdeleţie în alt cromozom (heterogenitate genetică); o fenocopie
produsă de agenţi teratogeni.
Sindromul Williams
Cauza: Microdeleţie produsă la nivelul regiunii q11.23, pe braţul lung al

cromozomului 7. Regiunea deletată include peste 25 de gene (printre care
CLIP2, ELN, GTF2I, GTF2IRD1 şi LIMK1), a căror pierdere contribuie la
trăsăturile caracteristice sindromului Williams.
Incidenţa: 1:7.500 de nou născuţi.
Simptomatologia: Primele semne ale sindromului Williams se manifestă
încă de la naştere şi apoi în primul an de viaţă: greutate scăzută la naştere şi ritm
scăzut de creştere în greutate. Întârzierea creşterii este o caracteristică a tuturor
bolnavilor cu sindrom Williams, consecinţă a tulburărilor ţesutului conjunctiv.
Copii cu acest sindrom prezintă trăsături faciale specifice (nas cârn, buza
superioară lungă, gura largă, buze pline, bărbie mică şi “pernuţe” în jurul
ochilor), anomalii musculo-scheletale, malformaţii/anomalii ale rinichilor,
afecţiuni ale inimii (stenoză supravalvulară a aortei) şi vaselor sanguine,
hipercalcemie (nivel ridicat al calciului din sânge), dentiţie anormală,
hiperacuzie (auz hipersensibil). Cel mai adesea, bolnavii cu sindrom Williams
au o personalitate excesiv de prietenoasă, dificultăţi în procesul de învăţare şi
probleme de concentrare (deficit de atenţie). Retardarea mentală este obişnuită,
iar cea mai mare parte a indivizilor afectaţi manifestă iritabilitate. La vârsta
adultă, majoritatea sunt incapabili de a duce o viaţă independentă.
Diagnostic: Sindromul Williams nu poate fi diagnosticat prenatal prin
ecografie fetală şi nici prin teste genetice de rutină (de exemplu, analiza
cariotipului). Diagnosticul se pune, de regulă, după manifestarea semnelor
clinice caracteristice, prin analiza FISH cu sonde ADN pentru regiunea deletată.
Aceasta poate fi folosită şi pentru diagnosticarea prenatală, atunci când există
suspiciunea unei astfel de afecţiuni, sau ca parte a unui pachet complex de
analize ce diagnostichează preventiv mai multe sindroame genetice. FISH
depistează lipsa genei ELN, responsabilă pentru sinteza proteinei elastină (o
proteină ce se găseşte în special în ţesutul conjunctiv şi în pereţii vaselor mari de
sânge).
Testul prenatal FISH cu sonde pentru regiunea cromozomială 7q11.23 se
poate efectua începând cu a 12-a săptămână de sarcină prin puncţia vilozităţilor
coriale, sau la 16-18 săptămâni prin amniocenteză.
Riscul de recurenţă: Pacienţii cu sindrom Williams au un risc de 50% de
a avea descendenţi afectaţi.
Prognostic: Marea majoritate a pacienţilor cu sindrom Williams
evoluează favorabil, complicaţiile caracteristice fiind secundare afectării
cardiovasculare (insuficienţă aortică, stenoză arterială).
Sindromul Prader-Willi
Cauze:
- Deleţia de novo a unui segment cromozomial de aproximativ 3-4 Mb
din regiunea 15q11-q13 a cromozomului 15 de origine paternă (în
circa 75% din cazuri) (Fig. 34);
- Disomia uniparentală maternă a cromozomului 15, consecinţă a
“salvării” unei trisomii 15 (în circa 20% din cazuri);
- Deleţia interstiţială 15q11-q13 moştenită pe linie paternă, în cazul
malsegregării meiotice a cromozomilor derivativi în inserţii echilibrate
(în 2-4% din cazuri);
- Mutaţia centrului de amprentare, care controlează modificările
epigenetice ale genelor amprentate din regiunea 15q11-q13 (în circa
1% din cazuri)
Principala genă implicată în patogenia sindromului Prader-Willi este
SNRPN. Centrul de amprentare este localizat în amonte de gena SNRPN şi
controlează mecanismul de schimbare a amprentării parentale în gametogeneză.
Incidenţa: 1/10.000 - 1/15.000 de nou născuţi.
Simptomatologie: Semnele clinice caracteristice sindromului Prader-Willi
sunt: hipotonie neonatală, dezvoltare întârziată, hipostatură, mâini şi picioare
mici, dismorfie cranio-facială caracteristică, hiperfagie, obezitate după vârsta de
2-3 ani, hipogonadism hipogonadotrop, retard mental (în grade diferite),
tulburări de comportament (accese de irascibilitate, furie).
Diagnostic citogenetic: Analiza cariotipului cu bandare de înaltă rezoluţie
permite numai identificarea deleţiilor mari. Depistarea micro-deleţiei 15q11-q13
este posibilă folosind sonde FISH pentru locusul SNRPN.
Evidenţierea disomiilor uniparentale 15 se face prin analiza ADN
microsatelit, iar identificarea defectelor de amprentare ale regiunii 15q11-q13 se
poate face prin utilizarea testelor de metilare.
In cazurile în care există istoric familial al bolii este necesar diagnosticul
prenatal, realizat prin teste de citogenetică moleculară (de exemplu, FISH
interfazic) şi teste ADN aplicate celulelor fetale din lichidul amniotic (recoltate
prin amniocenteză) sau celor din vilozităţile corionice (recoltate prin biopsie
transabdominală sau transcervicală).
Riscul de recurenţă: Dependent de cauza sindromului, riscul de recurenţă
este diferit. Astfel, în cazul deleţiilor moştenite riscul de recurenţă este de
aproximativ 12%. Insă în cazul în care există o mutaţie la nivelul centrului de
amprentare, riscul este de 50% (deoarece aceste mutaţii au transmitere
autozomală dominantă). Astfel, pacienţii cu sindrom Prader-Willi (dacă au
descendenţi, această situaţie fiind rară) prezintă un risc de 50% de a avea un
copil bolnav cu sindrom Prader-Willi (dacă pacientul este bărbat) sau cu
sindrom Angelman (dacă pacientul este femeie).
In cazul când sindromul este cauzat de disomia uniparentală sau deleţie
de novo, riscul de recurenţă este nesemnificativ.
Prognostic: Speranţa de viaţă este normală, dar adulţii cu sindrom Prader-
Willi pot avea unele probleme de sănătate cauzate de obezitate (de exemplu, boli
coronariene, hipertensiune arterială, diabet), care pot reduce considerabil durata
de viaţă.
Sindromul Angelman
Cauze:
- Deleţia de novo a unui segment cromozomial de aproximativ 3-4 Mb
din regiunea 15q11-q13 a cromozomului 15 de origine maternă, sau
segregarea incorectă a unor cromozomi derivativi în anomalii
cromozomiale echilibrate materne (în 70-75% din cazuri) (Fig. 34);
- Disomia uniparentală paternă a cromozomului 15, consecinţă a
“salvării” unei trisomii 15 (în 2-5% din cazuri);
- Mutaţia sau microdeleţia centrului de amprentare (*) a regiunii 15q11-
q13;
- Mutaţii dominante inactivatoare în gena UBE3A (în 20-25% din
cazuri), care au o transmitere în conexiune cu amprentarea maternă a
genei UBE3A.
Incidenţa: 1/12.000-1/20.000 nou născuţi
Sexul afectat: Ambele sexe
Simptomatologie: Bolnavii cu sindrom Angelman prezintă retardare
mentală (cu o dezvoltare slabă a vorbirii), microcefalie, tremurături ale
membrelor superioare şi inferioare, mişcări spasmodice, convulsii, coordonare
motorie slabă (ataxie), crize epileptice (care de obicei debutează la vârsta de 2-3
ani), hipopigmentaţie (pigmentaţie redusă la nivelul pielii, părului şi ochilor).
Au o dispoziţie prietenoasă, râd fără vreun motiv aparent, sunt veseli,
hiperactivi.
Diagnostic: Sindromul Angelman poate fi diagnosticat pe baza
rezultatelor testului de metilare a ADN, analizei FISH sau CGH (care poate
evidenţia deleţia cromozomială 15q11.2-q13, prezentă în 70% din cazuri) şi a
testului cu markeri ADN (pentru evidenţierea modului de amprentare/ disomiei
uniparentale).
Riscul de recurenţă: Majoritatea pacienţilor cu sindrom Angelman nu au
un istoric familial pentru această boală. Totuşi, într-un număr mic de cazuri,
sindromul Angelman poate fi moştenit de la un părinte, deci un istoric familial
de sindrom Angelman poate creşte riscul unui copil de a dezvolta această
afecţiune.
Prognostic: Speranţa de viaţă a persoanelor cu sindrom Angelman pare să
fie aproape normală.
(*) Cromozomii omologi, materni şi paterni pot funcţiona diferit, adică
genele conţinute au expresivitate diferită în funcţie de originea parentală. Se
presupune că mecanismul exprimării diferite a genelor materne şi paterne este
determinat de metilarea (-CH3) diferită a acestora. Procesul de amprentare are
loc în stadiile timpurii ale dezvoltării embrionare şi are rol în reglarea la nivel
transcripţional a activităţii genelor. În unele boli, exprimarea fenotipului morbid
este dependentă de moştenirea genei mutante de la mamă, sau de la tată.
Sindromul Smith-Magenis
Cauza: mutaţii (cel mai probabil deleţii) ale unor gene situate pe
cromozomul 17.
Incidenţa: 1:25.000 de nou născuţi.
Simptomatologie: Sindromul Smith-Magenis (SMS) este caracterizat
prin: trăsături particulare ale feţei; retard de dezvoltare fizică; retard mental (de
obicei moderat); tulburări de comportament: tulburări ale somnului (inversarea
ritmului circadian), mişcări repetate obsesiv (stereotipii), tendinţă către auto-
agresivitate. Aceste tulburări sunt prezente în grade variabile la diferiţi pacienti
cu sindrom Smith-Magenis, unele putând chiar lipsi. Astfel, peste 75% din
persoanele cu SMS prezintă:
- modificări craniofaciale şi scheletale: cap mic (brahicefalie),
hipoplazie mediofaciala, prognatism mandibular, anomalii dentare
(absenţa premolarilor), trăsături faciale particulare: faţă mare, pătrată,
cu partea din mijloc largă şi plată, bază largă de implantare a nasului,
sprâncenele cresc şi deasupra bazei nasului, nas mic şi cârn, buza
superioară cărnoasă;
- modificări ORL: anomalii ale urechii medii şi ale laringelui, voce
nazonală;
- tulburări neuro-comportamentale: hipotonie, hiporeflexie, semne de
neuropatie periferică, disfuncţii senzoriale (sensibilitate redusă la
durere), vorbire întârziată, întârziere în dezvoltare şi deficite
cognitive, tulburări de somn cu inversarea ritmului somn-veghe,
tulburări de comportament (stereotipii, violenţă, autoagresivitate).
In numeroase cazuri, sindromul Smith-Magenis este caracterizat prin
ADHD (autism, deficit de atenţie, hiperactivitate), OCD (comportament
obsesiv-compulsiv), ADD (deficit de atenţie) şi/sau schimbări bruşte ale
dispoziţiei.
Diagnostic citogenetic: Analiza cromozomială convenţională un permite
detectarea anomaliei cromozomiale responsabile de apariţia sindromului Smith-
Magenis. Diagnosticul de certitudine se pune pe baza rezultatului analizei FISH
pentru deleţia 17p11.2.
La unii pacienţi, cu variante ale acestui sindrom, este necesară şi testarea
moleculară pentru mutaţii ale genei RAI1.
Riscul de recurenţă: In mod obişnuit, sindromul Smith-Magenis un este
moştenit. Persoanele cu acest sindrom un au un istoric familial al bolii.
Prognostic: Speranţa de viaţă este aproape normală.
Sindromul WAGR
Cauze: Mutaţii produse în regiunea p13 a cromozomului 11 (*). In

majoritatea cazurilor aceste mutaţii sunt deleţii ale 11p13, care se produc
spontan (de novo) în cursul gametogenezei sau în timpul dezvoltării embrionare,
şi aparent în absenţa unui factor determinant (mutaţiile au caracter sporadic).
In cazuri foarte rare sindromul WAGR apare în urma translocaţiilor
cromozomiale. Au fost descrise şi deleţii (în mozaic) ce au ca rezultat apariţia
modificărilor congenitale din WAGR.
Incidenţa: 1:500.000 - 1:1.000.000. S-a estimat că o treime din
persoanele cu aniridie au sindrom WAGR, iar aproximativ 7 din 1.000 de cazuri
de tumoră Wilms pot fi atribuite acestui sindrom.
Sexul afectat: ambele sexe.
Simptomatologia: Pacienţii cu sindrom WAGR suferă de mai multe
malformaţii congenitale. WAGR este acronimul anomaliilor caracteristice
sindromului şi anume: W - tumora Wilms (cel mai frecvent tip de cancer renal la
copii); A - aniridie (lipsa parţială sau completă a irisului); G - malformaţii
genito-urinare (hipospadias, testicul necoborat); R - retard mental. Pacienţii
diagnosticaţi cu sindrom WAGR au minim 2 din aceste anomalii, iar tabloul
clinic variază în funcţie de combinaţia lor.
Aniridia determină scăderea acuităţii vizuale, intensitatea acesteia variind
însă de la pacient la pacient. Se pare că aniridia este asociată (în cazul
pacienţilor cu sindrom WAGR) cu apariţia glaucomului, cel mai probabil
datorită anomaliilor structurale ale camerei anterioare a ochiului. Unii pacienţi
pot evolua spre cataractă.
Malformaţiile genitourinare sunt foarte variate în cadrul sindromului
WAGR şi includ: criptorhidie; hipospadias; malformaţii renale, ureterale şi
uterine.
Alte semne şi simptome ale WAGR pot să includă instalarea obezităţii în
perioada copilăriei (**), inflamarea pancreasului (pancreatită) şi insuficienţa
renală (http://ghr.nlm.nih.gov/condition/wilms-tumor-aniridia-genitourinary-
anomalies-and-mental-retardation-syndrome).
Retardul mental apare inconstant, iar gradul afectării funcţiei cognitive
variază foarte mult.
Diagnostic: Diagnosticul de certitudine presupune realizarea de multiple
investigaţii paraclinice şi analiza citogenetică.
Riscul de recurenţă: In majoritatea cazurilor sindromul WAGR nu este
moştenit (persoanele afectate nu au un istoric al bolii în familie).
Unele dintre persoanele afectate moştenesc un cromozom 11 cu un
segment deletat, de la un părinte neafectat. In aceste cazuri, părintele poartă o
rearanjare cromozomială (o translocaţie echilibrată) ce nu implică câştig sau
pierdere de material genetic. In mod obişnuit translocaţiile echilibrate nu
cauzează probleme de sănătate, dar acestea pot deveni neechilibrate când sunt
transmise în generaţia următoare. Copiii care moştenesc o translocaţie
neechilibrată pot avea o rearanjare cromozomială cu material genetic
suplimentar sau lipsă. In cazul translocaţiei neechilibrate ce determină pierderea
de material genetic din braţul scurt al cromozomului 11, există un risc ridicat de
tumoră Willms, aniridie, anomalii genitourinare şi dizabilitate intelectuală.
Prognostic: In sindromul WAGR prognosticul este rezervat; acesta
trebuie analizat din perspectiva fiecărei anomalii. Rata generală de supravieţurie
a pacienţilor cu tumoră Wilms este bună, dar depinde foarte mult de
caracteristicile histologice ale tumorii şi de stadiul bolii.
(*) Semnele şi simptomele sindromului WAGR sunt legate de piederea
multor gene de pe braţul scurt al cromozomului 11. Acest sindrom este descris
adesea ca un sindrom de deleţie a unor gene contigue, deoarece rezultă din
pierderea mai multor gene învecinate. Genele PAX6 şi WT1 sunt întotdeauna
deletate la persoanele cu semne şi simptome tipice acestui sindrom. Se consideră
că pierderea genei PAX6 este responsabilă de modificările caracteristice ale
ochiului în WAGR. Absenţa genei PAX6 poate afecta şi dezvoltarea creierului.
Tumora Wilms şi anomaliile genitourinare sunt adesea rezultatul mutaţiilor în
gena WT1, aşa încât deleţia acestei gene reprezintă probabil cauza existenţei lor
în sindromul WAGR.
(**) La persoanele cu sindrom WAGRO (acest acronim include şi O
pentru obezitate), deleţia 11p13 include în plus gena BDNF. Această genă este
activă (exprimată) în creier şi joacă un rol în supravieţuirea celulelor nervoase
(neuronilor). Proteina codificată de gena BDNF pare să fie implicată în
comportamentul legat de hrănire. De aceea, este posibil ca pierderea genei
BDNF să fie responsabilă de instalarea obezităţii în perioada copilăriei.
Persoanele cu sindrom WAGRO pot avea un risc mai ridicat de probleme
neurologice, cum ar fi dizabilitate intelectuală şi autism, comparativ cu
persoanele cu sindrom WAGR. Nu se cunoaşte însă dacă riscul crescut este
determinat de pierderea genei BDNF, sau a altor gene din vecinătate.
ABERAŢIILE CROMOZOMIALE
Orice modificare numerică sau structurală a cromozomilor ce formează complementul

cromozomial normal reprezintă o aberaţie cromozomială.
Aberaţiile cromozomiale produc un dezechilibru genetic ce poate avea consecinţe
fenotipice ce variază (dependent de aberaţie) de la nesemnificative la extrem de grave, sau
este incompatibil cu viaţa. Cel puţin 8% din produşii de concepţie prezintă aberaţii
cromozomiale ce determină avortul spontan, decesul perinatal sau sindroame variate.
Aberaţiile cromozomiale sunt clasificate în autozomale (când sunt implicaţi
autozomii) sau heterozomale (când sunt implicaţi cromozomii de sex), şi respectiv în
numerice (când este modificat numărul normal) sau structurale (când este afectată structura
normală a cromozomilor).
ABERAŢII CROMOZOMIALE NUMERICE
Aberaţiile numerice reprezintă o parte semnificativă a modificărilor cromozomiale

detectate la om. Ele pot fi cauzate de erori produse în cursul meiozei sau mitozei şi pot fi
constitutive (prezente în toate celulele) sau în mozaic (prezente în unele celule).
Aberaţiile cromozomiale numerice reprezintă o cauză importantă a pierderilor de
sarcini, deceselor premature şi anomaliilor/ afecţiunilor (incluzând şi retardarea mentală)
prezente la unii indivizi umani.
Poliploidia
Poliploidia se caracterizează prin prezenţa în plus a unuia sau mai multor seturi
haploide de cromozomi. Singurele poliploidii identificate la om sunt triploidia (3n=69) şi
tetraploidia (4n=92).
Triploidia constă în existenţa în celulele somatice ale corpului uman a unui set
suplimentar de cromozomi (23), genotipurile posibile fiind: 69,XXX; 69,XXY; 69,XYY.
Acest tip de poliploidie, cel mai adesea consecinţa polispermiei (fecundarea unui ovul de
către doi spermatozoizi), este prezent în circa 2-3% din sarcini (McFadden şi Robinson, 2006)
şi este constatat la circa 15% din produşii de concepţie avortaţi.
Produsul de concepţie triploid se pierde de obicei în primele săptămâni de sarcină.
Dacă acesta nu este avortat, parcurge stadiile de dezvoltare embrionară şi ajunge la stadiul de
făt (extrem de rar), decesul poate avea loc înainte de naştere, sau după câteva zile de la naştere
(perinatal). In aceste cazuri, fătul/nou născutul prezintă defecte multiple şi severe, incluzând
întârziere (retardare) în creştere, anomalii ale peretelui abdominal, despicătură labială şi
palatină, defecte cardiace, defecte renale şi defecte de tub neural (spina bifida).
Cauzele triploidiei umane pot fi: (1) dispermia – fecundarea unui ovul de către doi
spermatozoizi; (2) fertilizarea unui gamet normal (n) de un gamet diploid (2n), mai rar.
Tetraploidia constă în existenţa în celulele somatice a două seturi suplimentare de
cromozomi (46) şi este consecinţa unei erori în prima diviziune a zigotului, când ADN s-a
replicat (cantitatea totală este 4C), dar nu are loc diviziunea. Genotipurile posibile pot fi:
92,XXXX; 92,XXYY. Acest tip de poliploidie este constatat la circa 10% din produşii de
concepţie avortaţi (Warburton şi colab., 1994).
Naşterile de copii cu tetraploidie sunt foarte rare şi aceştia nu supravieţuiesc, de
regulă, mai mult de câteva zile, săptămâni, sau luni. Totuşi, au fost raportate şi două cazuri de
supravieţuire mai mult de 1 an şi un caz de supravieţuire mai mult de 2 ani (Guc-Scekic şi
colab., 2002), genotipul fiind (în toate trei) 92,XXXX. Nou născuţii/copiii cu tetra-ploidie
prezintă întârziere severă a creşterii şi dezvoltării, şi dimorfism facial.
Organismul uman prezintă (în mod normal) şi celule poliploide, care apar în anumite
ţesuturi ca parte a procesului de diferenţiere terminală. Un exemplu sunt celulele hepatice
(4n), care apar prin procesul de endoreduplicare.
Tetraploidia (4n) este foarte frecventă în cancer, alături de aneuploidie. De altfel, se
consideră că tetraploidia este implicată într-o măsură importantă în generarea instabilităţii
cromozomiale, apariţia aneuploidiei şi transformarea celulelor umane normale în celule
canceroase (Storchova şi Kuffer, 2008).
Aneuploidia
Aneuploidia este definită ca modificarea numărului diploid de cromozomi, prin

pierderea (lipsa) unuia sau a mai multor cromozomi, sau apariţia în celule a unui cromozom
(sau a mai multor cromozomi) suplimentar(i).
In cazul aneuploidiei, numărul de cromozomi nu este aşadar un multiplu al numărului
de bază (monoploid) de cromozomi.
Aneuploidia poate să apară ca rezultat al non-disjuncţiei cromozomiale în cursul
diviziunii celulare, inactivării complete a punctelor de control al mitozei, ataşării merotelice a
chinetocorilor la polii fusului mitotic, formării de fusuri de diviziune multipolare sau a unui
fus monopolar.
Aneuploidia poate fi omogenă sau în mozaic. Aneuploidia omogenă apare ca o
consecinţă a nondisjuncţiei cromozomilor în cursul meiozei I, a nondisjuncţiei cromatidelor
surori în cursul meiozei II, sau a întârzierii anafazice. Aneuploidia în mozaic este întotdeauna
consecinţa nondisjuncţiei cromozomilor în cursul anafazei mitotice, a neataşării comozomilor
la fibrele fusului mitotic, sau a întârzierii unuia sau a mai multor cromozomi în anafaza
mitotică.
Cele mai frecvente forme ale aneuploidiei la om sunt trisomiile şi monosomiile, care
pot fi:
omogene (când toate celulele organismului sunt trisomice sau monosomice), sau în
mozaic (când coexistă două linii celulare, una normală şi alta anormală/aberantă: 2n/2n+1;
2n/2n-1);
complete (când este absent/lipseşte, sau este prezent în plus/suplimentar, un cromozom
întreg), sau parţiale (când este absent/lipseşte, sau este prezent în plus/suplimentar, numai un
segment al unui cromozom).
Existenţa unui cromozom suplimentar sau lipsa unui cromozom sunt o cauză comună
a numeroase boli genetice (sindroame) asociate cu defecte/malformaţii congenitale şi
(frecvent) retardare mentală.
Majoritatea embrionilor umani nu pot supravieţui şi sunt avortaţi spontan dacă lipseşte
un autozom, sau dacă în celulele somatice există un autozom suplimentar.
Cea mai frecventă aneuploidie la om este trisomia 16, însă fetuşii cu trisomie 16
omogenă nu supravieţuiesc până la naştere.
Cea mai comună aneuploidie care permite supravieţuirea de lungă durată este trisomia
21, care are o incidenţă de 1/800 nou născuţi şi cauzează sindromul Down.
Când aneuploidia există doar într-o fracţie din celulele somatice ale corpului unui
individ (mozaicism cromozomial), sindromul se manifestă mai puţin sever, comparativ cu
cazul în care trisomia este omogenă. De altfel, în cazul multor trisomii autozomale, numai
trisomicii cu mozaic cromozomial supravieţuiesc până la naştere.
Aneuploidia (omogenă sau în mozaic, completă sau parţială) este caracteristică multor
tipuri de cancer.
Trisomia
Trisomia constă în prezenţa unui cromozom în plus (suplimentar) în celulele somatice

(2n+1) şi poate fi autozomală sau heterozomală.
Datele statistice arată că trisomia autozomală este prezentă în circa 50% din cazurile
de moarte a fătului şi avort spontan cauzate de anomalii cromozomiale.
Majoritatea trisomiilor autozomale umane determină modificări fenotipice severe şi
sunt letale. Trisomia cromozomilor de sex este asociată cu modificări fenotipice mai puţin
severe şi nu este letală.
Cea mai frecventă trisomie la om este trisomia 16, însă fetuşii cu trisomie 16 omogenă
nu supravieţuiesc până la naştere. Se pot naşte copii cu trisomie 16 în mozaic, dar
supravieţuirea acestora este scurtă ca durată. Alte trisomii care permit supravieţuirea timp
limitat sunt trisomia 18, care are o incidenţă de 1/6.000 nou născuţi şi cauzează sindromul
Edwards, şi respectiv trisomia 13, care are o incidenţă de 1/10.000 nou născuţi şi cauzează
sindromul Patau. Datele statistice arată că circa 10% din copiii cu trisomie 18 sau 13 ajung la
vârsta de 1 an.
Trisomii autozomale prezente frecvent la fetuşii care supravieţuiesc până la naştere
sunt de asemenea trisomia 9, trisomia 8 (care cauzează sindromul Warkany) şi trisomia 22.
Singura trisomie autozomală care permite supravieţuirea până la vârsta adultă este
trisomia 21, care cauzează sindromul Down.
Se estimează că până la 60% din pierderile de sarcini în primul trimestru sunt cauzate
de anomalii cromozomiale, iar trisomiile unice (2n+1) reprezintă majoritatea acestor anomalii.
Trisomiile duble (2n+1+1) sunt rare şi apar doar în 0.21-2.8% cazuri de avort spontan.
Pierderile de sarcină cu trisomii duble se produc la o vârstă gestaţională mai timpurie şi la o
vârstă mai avansată a mamei.
Trisomia dublă poate implica fie numai autozomii, fie autozomi şi cromozomi de sex.
Un astfel de caz este cel al trisomiei duble 48,XXY,+21, care cauzează modificări fenotipice
similare cu cele caracteristice sindromului Down, dar este letală, decesul producându-se cel
mai târziu la câteva zile după naştere.
Trisomia triplă este foarte rar întâlnită şi implică de regulă autozomi şi cromozomi de
sex.
Un studiu realizat pe 1757 produşi de concepţie a arătat că 46% (803) prezentau
cariotip anormal, incluzând 433 cazuri de trisomie simplă (62%), 20 cazuri de trisomie dublă
(2.5%) şi 6 cazuri de trisomie triplă (0.7%). Cele mai frecvente trisomii simple au fost cele ale
cromozomilor 16, 21, 22, iar cele mai frecvente trisomii duble au fost cele ale cromozomilor
21 şi 14. In trisomia triplă au fost implicaţi cromozomii 21, 14 şi 16. Dacă în cazul trisomiei
simple vârsta medie a pierderii sarcinii a fost de 12.3 săptămâni, în cazul trisomiilor duble şi
triple sarcinile s-au pierdut la o vârstă medie mai timpurie, respectiv 8.6 săptămâni. Vârsta
medie a mamei a fost de 38.8 ani în cazul pierderilor de sarcină cu trisomii duble şi triple,
comparativ cu 37.3 ani în cazul pierderilor de sarcină cu trisomie simplă.
Riscul de recurenţă după o sarcină cu trisomie simplă este de aproximativ 1%.
Monosomia
Monosomia constă în prezenţa într-o celulă somatică a unui singur cromozom în locul
unei perechi (2n-1). Monosomia poate fi completă sau parţială (când un segment al unuia
dintre cromozomii unei perechi a fost deletat/pierdut).
Monosomiile autozomale complete sunt letale la om. Cele parţiale pot fi însă
compatibile cu supravieţuirea, indivizii afectaţi prezentând o simptomatologie diversă,
dependent de cromozomul implicat. Un exemplu este monosomia parţială 21q11.2-q21.1,
cunoscută sub denumirea de monosomia 21. Această monosomie cauzează o simptomatologie
ce include dizabilitate intelectuală, dismorfie craniofacială, anomalii scheletice şi cardiace,
insuficienţă respiratorie, etc. Alte monosomii parţiale întâlnite în patologia umană sunt
monosomia 22q13 (care cauzează sindromul Phelan-McDermid), monosomia 18p,
monosomia 13q, monosomia 7, monosomia 5p, monosomia 1p36.
Monosomia X (monosomie heterozomală) este singura monosomie compatibilă cu
viaţa.
In unele tipuri de cancer, monosomiile sunt foarte frecvente, unele dintre ele fiind
markeri de prognostic recunoscuţi. De exemplu, monosomia 9 este marker de recurenţă pentru
cancerul de vezică, iar monosomia 7 este marker de prognostic în leucemia limfoblastică
acută.
Tetrasomia
Tetrasomia este forma de aneuploidie ce constă în prezenţa a patru cromozomi

omologi (4n), deci a unui număr dublu de cromozomi omologi faţă de cel normal în celulele
somatice ale unui organism uman.
Tetrasomia poate implica autozomii sau cromozomii de sex (heterozomii). Atât
tetrasomia autozomală omogenă, cât şi cea în mozaic, sunt letale la om. Tetrasomia
cromozomilor de sex este însă compatibilă cu supravieţuirea până la vârsta adultă, dar este
asociată cu o serie de modificări fenotipice şi retardare mentală severă.
Uneori tetrasomia este parţială, numai un anumit segment al unui cromozom (de
exemplu, un braţ) fiind prezent în patru copii. De exemplu, tetrasomia 18p constă în prezenţa
unui izocromozom adiţional compus din două copii ale braţului scurt al cromozomului 18.
Aceasta cauzează defecte ale dezvoltării, implicând multe părţi ale corpului uman. Această
afecţiune determină întârzierea dezvoltării, dizabilitate intelectuală, modificări ale tonusului
muscular, trăsături faciale distinctive şi alte defecte congenitale. Semnele şi simptomele
variază însă relativ larg la indivizii afectaţi. Astfel, unii copii prezintă scădere a tonusului
muscular (hipotonie), iar alţii creştere a tonusului muscular (hipertonie) şi spasticitate
(modificări ce contribuie la întârzierea dezvoltării abilităţilor motorii). Simptomatologia poate
include de asemenea probleme de vedere, pierderea uşoară până la moderată a auzului,
probleme gastrointestinale, curbarea anormală a coloanei vertebrale (scolioză sau cifoză) şi
defecte cardiace. Băieţii cu tetrasomie 18p se nasc adesea cu criptorhidism (testicule
necoborâte în scrot).
In cancer, tetrasomia este frecventă, putând fi unică (de exemplu, tetrasomia 21 în
leucemia mieloidă acută), sau asociată cu alte tipuri de aneuploidie, cum sunt trisomia şi
monosomia.
In mod similar altor forme de aneuploidie, tetrasomia (parţială) poate exista ca
tetrasomie simplă, sau tetrasomie dublă. Un exemplu este cel al tetrasomiei cromozomilor 8 şi
18, detectată prin analiza FISH în leucocite în unele forme de leucemie. Se consideră că
tetrasomia dublă este cauzată de erorile de segregare, în anafaza mitotică, a celor patru
cromatide ale cromozomilor pereche implicaţi.
Multe alte tetrasomii pot exista în celulele umane ca tetrasomii parţiale complete sau
în mozaic (de exemplu, tetrasomia 1q, tetrasomia 3q, tetrasomia 9p, tetrasomia 10p,
tetrasomia 12p, tetrasomia 15q26, tetrasomia 21, tetrasomia 22q11.1, etc).
Nulisomia
Nulisomia este tipul de aneuploidie constând în absenţa ambilor cromozomi omologi

ai unei perechi (2n-2 = 44 cromozomi).
Nulisomia este letală în stadiul embrionar, astfel încât nu există nou născuţi cu o astfel
de aneuploidie. Nulisomia poate să apară însă de novo postnatal, cel mai adesea în mozaic,
cauzând boli genetice cu simptomatologie diversă.
Nulisomia parţială, denumită şi deleţia homozigotă (lipsa unei regiuni cromozomiale
la ambii cromozomi omologi) este relativ frecventă la cromozomii de sex (de exemplu,
nulisomia pentru regiunea Xp21.1-p21.3).
In unele tipuri de cancer, nulisomia poate să apară alături de celelalte tipuri de
aneuploidie. De exemplu, nulisomia cromozomilor 13 a fost raportată în glioblastom, iar
nulisomia cromozomilor 13 şi 21 a fost observată cu frecvenţă ridicată în limfomul Hodgkin.
Mozaicismul cromozomial
Mozaicismul cromozomial, în majoritatea cazurilor implicând trisomia, este detectat în

1-2% din sarcinile investigate prin biopsia de ţesut din vilozităţile coriale (CVS) şi în
aproximativ 0.1% din cele investigate prin amniocenteză. Această diferenţă reflectă atât faptul
că unele sarcini anormale vor fi pierdute între momentul recoltării de probe pentru analiza
cromozomială prin CVS şi respectiv amniocenteză, cât şi că un număr şi mai mare de
anomalii vor fi detectate în probele recoltate din placentă.
Cel mai adesea, acest mozaicism implică o linie celulară normală din punct de vedere
cromozomial şi o linie celulară anormală.
In cazul anomaliilor compatibile cu viaţa, cum este trisomia 21 sau aneuploidia
cromozomilor de sex, prezenţa unei linii celulare normale determină în mod obişnuit un
fenotip mai puţin sever.
Când mozaicismul implică o anomalie letală în mod normal, cum este trisomia 16,
sarcina poate fi salvată de linia celulară normală şi poate continua până la termen. In astfel de
cazuri, celulele trisomice sunt găsite predominant în ţesutul placentar, în timp ce ţesuturile
fetale sunt formate în cea mai mare parte din linia celulară normală. Rezultatul este în mod
obişnuit cel normal, dar există un risc crescut de limitare a creşterii intrauterine, malformaţii
fetale şi deces fetal târziu. Rezultatul clinic este puternic dependent de cromozomul implicat
şi de prezenţa celulelor trisomice atât în placentă, cât şi în făt. Deşi prezenţa celulelor cu
trisomie în lichidul amniotic reflectă în mod normal prezenţa celulelor trisomice în făt, nivelul
real şi distribuţia celulelor trisomice nu pot fi evaluate cu mare precizie prenatal, fiind necesar
examenul cu ultrasunete (ecografic) pentru o bună predicţie a dezvoltării fetale.
Disomia uniparentală
Celulele cu disomie uniparentală (uniparental disomy, UPD) pot avea un complement

cromozomial echilibrat din punct de vedere numeric, dar neechilibrat din punct de vedere al
contribuţiei parentale.
Disomia uniparentală poate să apară prin: (1) complementare gametică (un ovul cu un
cromozom suplimentar este fertilizat de un spermatozoid în care cromozomul respectiv
lipseşte, sau invers); (2) salvare de la trisomie (pierderea unui cromozom supranumerar dintr-
un produs de concepţie trisomic); (3) disomia uniparentală compensatorie (un cromozom
anormal, sau absent, este înlocuit cu o copie a cromozomului omolog normal).
Pot exista regiuni pentru care au fost transmise secvenţe de la ambii omologi
(heterodisomie), sau regiuni pentru care au fost transmise două copii identice (izodisomie)
(Fig. 33). Izodisomia poate duce la transmiterea a două copii ale unei mutaţii recesive de la un
părinte purtător heterozigot.
Disomia uniparentală (heterodisomie sau izodisomie) poate cauza de asemenea
anomalii ca o consecinţă a amprentării genomice (exprimarea/expresia diferită a anumitor
gene dependent de originea lor parental). Amprentarea este implicată în mai multe sindroame,
cum sunt sindromul Prader-Willi (UPD15mat), sindromul Angelman (UPD15pat), sindromul
Beckwith-Wiedemann (UPD11p15.5pat), sindromul Russell-Silver (UPD7mat), diabetul
neonatal tranzient (UPD6pat).
Sindroamele care reflectă cel mai clar consecinţele disomiei uniparentale sunt
Angelman şi Prader-Willi. Aceste două sindroame apar ca rezultat al mecanismului de salvare
de la trisomie (sau corectare a unei trisomii). Astfel, în cazul trisomiei 15 de origine paternă,
prin pierderea cromozomului 15 de origine maternă se va naşte un copil cu sindrom
Angelman. In cazul trisomiei 15 de origine maternă, prin pierderea cromozomului 15 de
origine paternă se va naşte un copil cu sindrom Prader-Willi.
Facem însă precizarea că sindromul Angelman poate să apară ca o consecinţă a
disomiei uniparentale paterne (în 3% din cazuri), defectelor centrului de amprentare (în 6%
din cazuri), mutaţiilor în gena UBE3A (în 23% din cazuri) şi deleţiei cromozomiale (în 68%
din cazuri).
La fiecare individ uman, unul din cei doi cromozomi 15 este moştenit de la mamă (M,
matern) şi unul de la tată (P, patern). Gena care cauzează sindromul Angelman (UBE3A) este
localizată pe cromozomul 15, banda q12. In creier, gena responsabilă de apariţia sindromului
Angelman este exprimată în primul rând de pe cromozomul 15 moştenit de la mamă.
Deleţia cromozomială ce implică pierderea regiunii 15q12 din cromozomul de origine
maternă (şi odată cu aceasta, pierderea genei UBE3A) este mecanismul responsabil de 68%
din cazurile de sindrom Angelman. Această deleţie poate fi detectată prin testul de metilare a
ADN, realizat în mod obişnuit pe o probă de sânge. Confirmarea deleţiei necesită însă
folosirea testului de hibridizare in situ cu fluorescenţă (FISH) sau a testului de hibridizare
genomică comparativă (CGH).
Mutaţiile în gena UBE3A pot întrerupe funcţionarea sa atunci când sunt prezente pe
cromozomul 15 de origine maternă. Astfel de mutaţii sunt responsabile de 16% din cazurile
de sindrom Angelman. Mutaţiile în gena UBE3A nu pot fi detectate prin testul de metilare a
ADN. Pentru identificarea mutaţiilor care cauzează sindromul este necesar studiul molecular
(secvenţierea ADN şi analiza secvenţei de nucleotide a genei UBE3A).
Centrul de amprentare este o secvenţă scurtă de ADN localizată în regiunea q12, care
controlează activarea şi inactivarea genei UBE3A. Anomalii la nivelul centrului de amprentare
(imprinting center) de pe cromozomul 15 de origine maternă pot cauza sindromul Angelman
într-un procentaj mic de cazuri. Defectele de amprentare pot fi detectate prin testul de metilare
a ADN.
In cazul disomiei uniparentale paterne, sindromul Angelman este cauzat de prezenţa a
doi cromozomi 15 normali de origine paternă. Intrucât cromozomul 15 de origine maternă
este absent (acesta fiind cel care exprimă gena Angelman în creier) apare sindromul
Angelman. Această anomalie poate fi detectată de asemenea prin testul de metilare a ADN.
Confirmarea disomiei uniparentale necesită însă studiul la nivel molecular. Pentru a stabili
dacă ambii cromozomi sunt de origine paternă, se utilizează markeri ADN polimorfici pentru
cromozomul 15.
Testarea pentru disomie uniparentală este recomandată dacă se identifică prin
diagnostic prenatal mozaicism cu trisomie a cromozomilor 7 şi 15, sau mozaicism cu trisomie
a cromozomilor 6 şi 11 (care apare însă rar).
ABERAŢII CROMOZOMIALE STRUCTURALE
Aberaţiile structurale implică ruperea cromozomilor urmată de pierderea de fragmente

cromozomiale sau rearanjări (rearanjamente) ale cromozomilor implicaţi. Cel mai adesea ele
sunt cauzate de acţiunea agenţilor mutageni (chimici, fizici, biologici) sau crossing-overul
inegal.
Rearanjările structurale implică ruperea cromozomilor şi reunirea. Aceste evenimente
pot avea loc în cadrul aceluiaşi cromozom (rearanjări intracromozomiale), sau în doi sau mai
mulţi cromozomi diferiţi (rearanjări intercromozomiale), având ca rezultat cariotipuri
echilibrate sau neechilibrate.
Rearanjările structurale sunt considerate echilibrate dacă nu s-a produs o modificare a
cantităţii de material genetic şi respectiv neechilibrate dacă s-a produs fie câştig de material
genetic (de exemplu, în trisomia parţială), fie pierdere de material genetic (de exemplu, în
monosomia parţială)
Frecvenţa anomaliilor structurale variază considerabil în populaţie. Cea mai ridicată
frecvenţă se constată la avorturile spontane, iar cea mai scăzută la nou născuţi. Reducerea
frecvenţei poate fi explicată, în parte, prin piederile fetale înainte de naştere, în special în
cazurile cu rearanjări structurale neechilibrate semnificative.
Ca şi anomaliile numerice, aberaţiile structurale pot fi prezente în toate celulele
corpului, sau în mozaicuri.
Aberaţiile structurale echilibrate şi neechilibrate pot fi moştenite de la un părinte
purtător, sau pot să apară ca rearanjamente de novo, fiind produse după formarea zigotului.
Dacă o rearanjare structurală echilibrată este moştenită, există un risc scăzut de afectare fizică
sau mentală determinată de aceasta. Când aberaţia a apărut de novo (deci părinţii au
cariotipuri normale), riscul de boală genetică sau efecte fenotipice este crescut, chiar dacă
rearanjarea este una echilibrată. Intr-o astfel de situaţie, boala (sau afectarea fenotipică) poate
fi rezultatul deleţiilor sau duplicaţiilor submicroscopice la nivelul punctelor de rupere, sau al
modificărilor funcţionale în genele învecinate punctelor de rupere, cauzate prin ruperea în
interiorul genei sau prin modificări în regiunile de reglare a activităţii genei (Moore şi Best,
2001).
Pentru un purtător de aberaţie cromozomială echilibrată (heterozigot), singura
problemă fenotipică poate consta în dificultăţi de reproducere, manifestate prin infertilitate,
avortarea spontană, sau descendenţi (copii) anormali. Aceste dificultăţi sunt determinate de
împerecherea şi segregarea anormală în profaza primei diviziuni meiotice, când are loc
împerecherea cromozomilor şi recombinarea.
Consecinţele rearanjărilor echilibrate care sunt identificate prenatal sunt dificil de
estimat, mai ales atunci când au origine de novo.
Rearanjări neechilibrate
Rearanjările neechilibrate au ca rezultat, de regulă, anomalii clinice determinate de

pierderea de material genetic, duplicarea acestuia, sau ambele (în unele cazuri).
Rearanjări neechilibrate sunt de unul din următoarele tipuri: deleţii, duplicaţii,
cromozomi inelari, izocromozomi.
Deleţii
Deleţia (del) reprezintă pierderea unui segment cromozomial, conţinând una sau mai
multe gene, după producerea uneia sau mai multor ruperi. Deleţia poate fi terminală, când
după o singură rupere la nivelul unuia dintre braţele cromozomului se pierde segmental distal,
sau interstiţială, când se pierde segmentul de cromozom dintre două ruperi produse în acelaşi
braţ cromozomial.
Deleţiile de dimensiuni mari (care pot fi observate folosind microscopia optică),
reprezentând pierderea multor gene localizate fizic în aceeaşi bandă sau regiune a
cromozomului, au ca rezultat monosomia pentru respectiva regiune cromozomială. Pentru
mulţi loci, aceasta reprezintă o haploinsuficienţă funcţională şi este adesea suficient de severă
pentru a cauza moartea embrionului. Deleţiile care permit supravieţuirea până la naştere sunt
asociate cu un risc foarte ridicat de defecte congenitale şi afectare a intelectului. Cele care
implică genele supresoare tumorale, determină un risc crescut de cancer şi/sau leucemie.
Deleţiile sunt evenimente mutaţionale comune în celulele tumorale. De exemplu, în
cancerul de prostată sunt detectate frecvent deleţiile 2q13-q33, 5q14-q23, 6q16-q22, 7q22-
q32, 8p21-p22, 9p21-p22, 10q23-q24, 12p12-13, 13q14-q21, 16q22-24 şi 18q21-q24. Recent,
s-a demonstrat că deleţia cromozomială interstiţială este un eveniment critic responsabil de
inactivarea genelor supresoare tumorale în celulele umane. Astfel, deleţia 9p21, care are ca
rezultat îndepărtarea genei supresoare tumorale p16, este o modificare genetică observată într-
o varietate de cancere umane.
Unele deleţii reprezintă marker de prognostic în variate tipuri de cancer. De exemplu,
deleţia 17p (sau mutaţia genei TP53) este un marker de prognostic în leucemia limfocitică
cronică (cel mai frecvent tip de leucemie la adult în numeroase state ale lumii).
Cele mai mici deleţii interstiţiale se numesc microdeleţii şi au, cel mai adesea,
o mărime cuprinsă între 1 şi 3 megabaze. Acestea sunt cauza a numeroase sindroame (de
microdeleţie), printre cele mai cunoscute fiind sindromul DiGeorge/velocardiofacial,
sindromul Prader-Willi, sindromul Angelman, sindromul Smith-Magenis şi sindromul
Williams.
Deleţii terminale
Deleţiile terminale sunt rezultatul ruperii unui cromozom, urmată de pierderea

fragmentului terminal acentric şi formarea unei telomere noi la capătul rupt.
Deleţiile terminale cel mai frecvent întâlnite în patologia umană sunt 4p- şi 5p-. Prima
dintre acestea cauzează sindromul Wolf-Hirschhorn, a cărui manifestare fenotipică include
întârzierea creşterii, microcefalie, despicătură labială şi palatină, anomalii ale organelor
genitale externe, trasături faciale caracteristice şi afectarea intelectului. Cea de a doua
cauzează sindromul “cri du chat”, ale cărui principale manifestări fenotipice sunt plânsul
asemănător mieunatului pisicii, faţa rotundă cu hipertelorism (distanţă mare între globii
oculari), care odată cu înaintarea în vârstă se alungeşte şi devine asimetrică, la care se adaugă
invariabil retardarea mentală severă.
Deleţiile interstiţiale
Deleţiile interstiţiale sunt rezultatul ruperii unui cromozom în două puncte situate pe
acelaşi braţ, urmată de pierderea segmentului interstiţial şi reunirea fragmentelor restante.
Se consideră că majoritatea deleţiilor sunt interstiţiale, iar mecanismul cel mai
frecvent de producere a acestora este reprezentat de recombinarea nealelică omoloagă
intracromozomială sau inter-cromozomială, mediată de o împerechere greşită a cromozomilor
(datorită unor secvenţe repetitive identice sau similare).
Deleţiile interstiţiale determină monosomii parţiale, care cauzează anomalii severe şi
moartea embrionului. De aceea, doar embrionii cu deleţii mici (microdeleţii) au şanse să
supravieţuiască. Aceasta face dificilă detectarea lor prin tehnicile de citogenetică
convenţionale; în consecinţă, multe din deleţiile interstiţiale rămân probabil nedetectate.
Cea mai frecventă deleţie interstiţială (cunoscută) identificată la om este deleţia
cromozomială 22q11, care are o incidenţă de 1/4.000 naşteri. Această deleţie a fost raportată
ca fiind asociată cu mai mult de 80 de defecte de naştere şi malformaţii diferite, ce apar în
multe combinaţii şi cu o severitate ce variază larg. Lista bolilor genetice asociate cu deleţia
interstiţială 22q11 include sindromul DiGeorge, sindromul velocardio-facial (sau Shprintzen),
sindromul Opitz şi sindromul Cayler.
O deleţie interstiţială studiată extensiv este cea care se produce imediat sub
centromerul cromozomului 15 şi care este găsită în cariotipul indivizilor cu două sindroame
distincte şi foarte diferite din punct de vedere clinic: Prader-Willi (PWS) şi respectiv
Angelman (AS). Sindromul Prader-Willi este caracterizat de hiperfagie, obezitate, hipotonie,
organe genitale hipoplazice şi retard mental moderat, în timp ce sindromul Angelman este
asociat cu ataxie, atacuri de apoplexie, trăsături faciale caracteristice, întârzierea sau absenţa
vorbirii, izbucniri spontane de râs, retard mental sever. Segmentele deletate (în cazul acestor
două sindroame) sunt similare, iar adesea identice. Investigarea bazei pentru aceste două
sindroame cauzate de modificări citogenetice în mod virtual identice, a dus la descoperirea
rolului amprentării genomice la om. Genele amprentate sunt gene care sunt inactivate atunci
când au fost moştenite de la un părinte, şi active dacă au fost moştenite de la celălalt părinte,
aşa încât există o monosomie funcţională pentru acel locus. In regiunea critică pentru PWS-
AS, există două gene separate şi amprentate în mod opus. Gena SNRPN este amprentată de
mamă, iar gena UBE3A, strâns legată de aceasta, este amprentată de tată. De aceea, deleţiile în
regiunea critică PWS-AS care sunt moştenite de la tată vor cauza PWS datorită inactivării
maternale a singurei copii a genei SNRPN. In mod contrastant, când sunt moştenite de la
mamă, deleţiile în aceeaşi regiune vor cauza AS, din cauza amprentării paternale a singurei
copii a genei UBE3A.
Analiza modelelor de bandare prometafazică de înaltă rezoluţie a dus la descoperirea
multor sindroame cauzate de mici deleţii (micro-deleţii) interstiţiale. Acestea implică doar 1-2
Mb (sau chiar mai puţin), în aceeaşi bandă cromozomială, şi sunt rar vizibile la nivel
microscopic. De aceea, detectarea lor se poate face utilizând metodele de citogenetică
moleculară, cum este hibridizarea in situ cu fluorescenţă.
Duplicaţii
Duplicaţia este rearanjarea intercromozomială generată prin unirea unui fragment

acentric de cromozom (rezultat în urma unui eveniment de rupere) cu capătul cromozomului
omolog, sau rezultatul dublării unei porţiuni cromozomiale în cursul replicării. Dependent de
modul în care apare, duplicaţia poate fi terminală, sau interstiţială, iar dependent de orientarea
segmentului suplimentar în raport de cea a segmentului duplicat, aceasta poate fi în tandem
direct (cu aceeaşi ordine a genelor), sau în tandem invers (cu ordine inversă a genelor). In
această ultimă situaţie, ordinea locilor/genelor este inversă, datorită rotirii cu 180º a
fragmentului acentric înainte de unirea cu cromozomul omolog.
Cele mai frecvente duplicaţii sunt dup12q şi dup17q. Segmentul duplicat poate avea
mărime variabilă.
Când duplicaţia include întregul braţ scurt sau o mare parte din el, aceasta este
denumită adesea trisomie.
Consecinţele fenotipice ale duplicaţiilor sunt mai puţin severe decât cele ale deleţiilor.
In fapt, duplicaţiile sunt relative frecvent prezente în cariotipul persoanelor sănătoase.
Cromozomi inelari
Cromozomul inelar apare ca rezultat al unirii (fuziunii) capetelor unui fragment de

cromozom după două deleţii terminale, într-o conformaţie circulară/inelară. Formarea unui
cromozom inelar implică deci două ruperi simultane sau aproape simultane în cele două braţe
ale unui cromozom şi unirea capetelor segmentului ce poartă centromerul, rămase fără
telomere.
In condiţiile patologice sunt relativ comune trei tipuri de cromozomi inelari: (1) inele
mari, cu pierderi minime din segmentele terminale ale braţului lung şi respectiv braţului
scurt; (2) inele foarte mici, existente în cariotip ca cromozomi supranumerari (suplimentari);
(3) inele formate din cromozomul X, ce apar de regulă la femeile cu trăsături specific
sindromului Turner.
Deşi cromozomii inelari sunt foarte rari, aproape toţi cromozomii umani formează
astfel de cromozomi. Cel mai adesea sunt identificaţi cromozomi inelari r20 (în sindromul
cromozomului inelar 20, asociat cu epilepsie), r18 (în sindromul retardării mentale), r14 şi r13
(în cariotipurile asociate cu retardare mentală şi trăsături faciale dismorfice), şi r15 (de regulă,
în cariotipurile asociate cu retardare mentală, dwarfism şi microcefalie).
Simptomele constatate la pacienţii purtători de cromozomi inelari sunt cel mai
probabil cauzate nu de structura inelară în sine, ci de deleţia genelor din regiunile telomerice
ale cromozomilor afectaţi.
Cromozomii inelari sunt instabili mitotic, datorită problemelor mecanice în cursul
replicării. In plus, în cromozomii inelari au fost detectate rearanjări complexe, incluzând
microdeleţii şi microduplicaţii segmentale.
Izocromozomi
Izocromozomii sunt cromozomi cu braţe egale, alcătuiţi numai din braţe scurte (p) sau
numai din braţe lungi (q), formaţi ca rezultat al clivajului centromeric greşit, în plan
perpendicular pe axul longitudinal al cromozomului.
Acestor cromozomi, anormali, le lipsesc genele de pe braţul absent; în schimb, genele
de pe braţul prezent sunt duplicate.
Formarea de izocromozomi autozomali are efect letal. Izocromozomul i(Xq) nu are
însă efect letal, acesta fiind identificat la circa 20% dintre pacientele cu sindrom Turner (care
prezintă un cromozom X normal şi un izocromozom pentru braţul lung al cromozomului X).
Izocromozomi sunt identificaţi cu o anumită frecvenţă în variate forme de cancer. De
exemplu, în carcinomul de vezică urinară apar izocromozomii i(21), i(18), i(5p), etc.
Cel mai comun izocromozom în cancer este i(17q). Acesta joacă un rol important în
dezvoltarea şi progresia tumorii. Malignităţile hematologice (cum ar fi leucemia mieloidă
cronică) cu izocromozom i17q au un prognostic slab. S-a descoperit că punctul de rupere care
permite formarea i17q este situat în banda 17p11.2, care face parte dintr-o regiune cu secvenţe
mari, palindromice, într-un număr redus de copii. Această arhitectură genomică complexă
sugerează că izocromozomul 17q apare nu ca un eveniment întâmplător (randomizat), ci mai
degrabă datorită unei susceptibilităţi determinate de structura genomică.
Rearanjări echilibrate
Rearanjările cromozomiale echilibrate se caracterizează prin modificarea poziţiei unor

segmente cromozomiale, fără modificarea cantităţii totale de material genetic. Aceste
rearanjări cromozomiale, care include inversiile şi translocaţiile, nu determină în mod obişnuit
modificări (anomalii) fenotipice, deoarece ele nu implică pierderea sau câştigul de informaţie
genetică; aceasta va fi prezentă însă într-o ordine diferită sau cu o localizare greşită/anormală.
Inversii
Inversia este rearanjarea cromozomială care se produce prin inversarea orientării

segmentului cuprins între două puncte de rupere de pe acelaşi braţ al cromozomului (inversie
paracentrică), sau de pe cele două braţe ale cromozomului (inversie pericentrică). In cea de a
doua situaţie, segmentul care îşi schimbă orientarea ca urmare a rotirii cu 180º conţine
centromerul. Inversia implică aşadar 2 evenimente de rupere într-un cromozom şi reinserţia cu
orientare inversă a segmentului intermediar. Indiferent de tipul inversiei, ordinea genelor de
pe cromozomul implicat în evenimentul mutaţional va fi modificată.
Inversiile sunt aberaţii cromozomiale echilibrate care, de regulă, nu determină
modificări fenotipice.
Inversiile constatate cel mai frecvent în populaţia generală sunt cele produse în
cromozomii 3, 8 şi 9. S-a estimat că inversia inv(9)(p11q12) este prezentă la circa 1% din
indivizii umani, de regulă fără consecinţe fenotipice. O situaţie particulară este cea a inversiei
produse în cromozomul 3, care este asociată la majoritatea purtătorilor acestei rearanjări cu un
fenotip normal, însă la descendenţii acestora poate determina un fenotip anormal, consecinţă a
formării unui cromozom 3 recombinat, în care a avut loc duplicarea segmentului distal 3q21 şi
deleţia segmentului distal 3p25.
Translocaţii
Translocaţia (t) este tipul de rearanjare intercromozomială care implică ruperi în doi
cromozomi diferiţi (neomologi) şi schimbul de segmente între aceştia. La om există două
tipuri majore de translocaţie: (1) translocaţie reciprocă (rcp), în care nu există o pierdere
vizibilă de cromatină; (2) translocaţie Robertsoniană (rob), în care braţele lungi a doi
cromozomi acrocentrici (omologi sau neomologi) se unesc, formând un cromozom
metacentric sau submetacentric (situaţie în care braţele scurte ale celor doi cromozomi
acrocentrici se pierd).
Translocaţiile reciproce şi Robertsoniene sunt frecvente în cazurile de pierdere
multiplă de sarcini sau infertilitate.
Cei doi cromozomi derivativi care rezultă după un eveniment de translocaţie reciprocă
pot avea o morfologie foarte diferită, dependent de punctele de rupere. De aceea,
împerecherea omologilor în meioză este modificată la purtătorii de translocaţii.
Cel mai adesea, cromozomii derivativi nu se împerechează normal, ca bivalenţi, ci
formează (în pachiten) cu cei doi omologi normali un tetravalent în formă de cruce (în care
fiecare segment omolog s-a împerecheat cu corespondentul său). Există patru modele de bază,
de segregare a unui tetravalent format ca o consecinţă a translocaţiei reciproce; în majoritatea
cazurilor doi cromozomi migrează într-o celulă fiică, iar ceilalţi doi cromozomi migrează în
cealaltă celulă fiică; rar, trei cromozomi segregă împreună şi migrează într-o celulă fiică, iar
cel de al patrulea migrează singur în cealaltă celulă fiică.
In numeroase tipuri de cancer (în special în malignităţile hematologice), translocaţiile
reciproce sunt foarte frecvente, contribuind semnificativ la instabilitatea cromozomială şi
genomică care stau la baza transformării celulelor normale în celule canceroase. Dezvoltarea
tumorală sau leucemia sunt adesea consecinţa dereglării ciclului celular datorită repoziţionării
proto-oncogenelor ca urmare a translocaţiilor reciproce.
Gama condiţiilor patologice cauzate de translocaţii reciproce este relativ largă,
incluzând schizofrenia [t(1;11)], leucemia mielogenă acută [t(1;12)], limfomul anaplastic cu
celule mari [t(2;5)], limfomul Burkitt [t(8;14)], leucemia limfoidă acută şi leucemia mieloidă
cronică [t(9;12) şi t(9;22)], sarcomul Ewing [t(11;22)], leucemia mieloidă acută [t(12;15)],
infertilitate [t(13;14)], limfomul folicular [t(14;18)], sindromul Down [t(14;21)], leucemia
promielocitică acută [t(15;17)], sarcomul sinovial [t(18;23)], etc.
Translocaţiile Robertsoniene sunt cel mai adesea fără consecinţe pentru individul
purtător, dar descendenţii acestuia vor avea 45 de cromozomi (incluzând cromozomul rezultat
prin acest tip de translocaţie).
Participarea la fecundare a gameţilor purtători de translocaţie Robertsoniană poate
duce, teoretic, la formarea de zigoţi cu trisomie, cu monosomie, cu o translocaţie echilibrată,
sau normali.
Cele mai frecvenţe translocaţii Robertsoniene sunt rob(q13q14) şi rob(q21q14).
Aceasta din urmă determină prezenţa în celule a unui cromozom 21 suplimentar, condiţie
asociată cu sindromul Down. Translocaţia rob(21;14) poate să apară de novo, dar în
aproximativ 25% din cazuri unul dintre părinţi este purtător (fenotipic normal) al unei
translocaţii echilibrate t(14;21).
Translocaţiile de pe cromozomii de sex pe autozomi
Un caz special este acela al translocaţiei ce implică un cromozom X şi un autozom.

Translocaţiile X-autozom sunt rare şi asociate cu un fenotip variabil. La femeile cu
translocaţie X-autozom echilibrată, segmentul autozomal este adesea inactivat, fiind astfel
atenuat orice fenotip potenţial advers. Ele pot fi fertile, sau pot prezenta (în grade variate)
insuficienţă ovariană prematură şi disgenezie gonadală (determinând infertilitate). Fertilitatea
sau infertilitatea depind de poziţia punctului de rupere pe cromozomul X. Au fost identificate
două regiuni critice pe braţul lung al cromozomului X, în benzile Xq13-q22 şi Xq22-q27 (în
interiorul benzii q22 există un segment scurt neimplicat în consecinţele legate de fertilitate).
Dacă ruperea se produce în cadrul acestor benzi, purtătoarea poate manifesta anomalii ale
funcţiei ovariene; dacă ruperea se produce înafara acestei regiuni, purtătoarea va fi fertilă.
Majoritatea purtătoarelor de translocaţie X-autozom prezintă fenotipuri anormale,
incluzând anomalii congenitale multiple, întârzierea dezvoltării, sau un sindrom legat de X.
Purtătoarele de translocaţie X-autozom neechilibrată prezintă adesea trăsăturile sindromului
Turner (datorită monosomiei cromozomiale X sau disomiei funcţionale a cromozomului X) şi
în mod frecvent fenotipuri mai severe, ca rezultat al dezechilibrelor autozomale. Anomaliile
congenitale multiple şi întârzierea dezvoltării sunt mult mai frecvent asociate cu translocaţiile
X-autozom, decât cu translocaţiile autozom-autozom.
Translocaţiile X-autozom cu puncte de rupere în banda Xp21 sunt asociate cu distrofia
musculară Duchenne sau distrofia musculară Becker la fete.
Translocaţii X-autozom sunt identificate şi în unele tipuri de cancer. O astfel de
rearanjare cromozomială, neechilibrată, este t(X;18) (q13;p11), identificată în limfomul non-
Hodgkin. În carcinomul celular renal au fost identificate translocaţiile t(X;1)(p11;q21) sau
t(X;1)(p11.2;p34).
Translocaţiile Y-autozom sunt de asemenea asociate cu fenotipuri variabile, dependent
de punctul de rupere. Translocaţiile braţului lung al cromozomului Y implicând un braţ scurt
acrocentric nu produc anomalii fizice, dar dacă sunt implicaţi alţi autozomi, acestea sunt
asociate cu afectarea intelectului şi infertilitate.
Un caz particular de translocaţie, cu consecinţe unice, este cel al translocaţiei regiunii
SRY de pe cromozomul Y pe un cromozom X.
Translocaţiile implicând cromozomii X şi Y se produc rar în populaţia umană şi sunt
adesea asociate cu anomalii ale dezvoltării gonadale. O astfel de rearanjare cromozomială
poate fi generată de o eroare în recombinarea dintre X şi Y, limitată în mod normal la
regiunile pseudoautozomale (PAR1 şi PAR2), dar care uneori se produce înfara acestor
regiuni, datorită secvenţelor omoloage existente în cromozomii X şi Y. Această eroare de
recombinare poate cauza transferul secvenţelor Yp, incluzând SRY, pe capătul braţului scurt
al al unui cromozom X. Intr-o astfel de situaţie, fenotipul sexual poate fi: femei şi bărbaţi
fertili; masculinizare 46,XX; hermafroditism adevărat 46,XX (rar).
De regulă, bărbaţii cu cariotip 46,XX, purtători ai translocaţiei regiunii (genei) SRY de
pe cromozomul Y pe un cromozom X, prezintă hipogonadism şi sunt infertili.
Interschimburile Xq – Yq sunt mai puţin frecvente, fiind raportate doar câteva cazuri
de femei cu translocaţie Xq;Yq. In translocaţiile între Yp şi Xq, extinderea inactivării
cromozomului X asupra segmentului Yp translocat, purtând gena SRY, poate fi responsabilă
de masculinizarea incompletă care este observată ocazional la indivizii cu acest tip de
translocaţie.
Inserţii
La nivel cromozomial, inserţia constă în integrarea unui segment dintr-un cromozom

într-un alt cromozom, neomolog (inserţie intercromozomială) sau într-o altă poziţie în acelaşi
cromozom, în acelaşi braţ, sau în celălalt braţ (inserţie intracromozomială). In primul caz, o
astfel de rearanjare cromozomială implică două ruperi într-un cromozom, cu formarea a trei
segmente, dintre care cel intermediar se poate insera într-un alt cromozom, în situsul de
inserţie creat de o rupere a acestuia.
Deoarece implică trei ruperi simultane sau aproape simultanes- a identificat o inserţie
a regiunii cromozomiale 8q11.2-q13 în banda 6q25 la un pacient cu sindrom Duane (asociat
cu microcefalie, surditate, defecte renale, anomalii musculare şi scheletice, retardare mentală,
etc).
Acest tip de rearanjare cromozomială a fost semnalat şi în unele tipuri de cancer.
Astfel, inserţia unui segment din cromozomul 15 în cromozomul 17 a fost raportată în
leucemia promielocitică acută, iar inserţia multiplă de segmente din benzile cromozomiale
3p21, 3q23, 16q11.2 şi 22q11.2, în (punctul de rupere din) banda cromozomială 17q11.2 a
fost raportată în glioblastom. Ultimul dintre aceste evenimente de inserţie a fost demonstrat
atât prin bandarea cromozomială de înaltă rezoluţie, cât şi prin hibridizarea in situ cu
fluorescenţă.

Genetica Medicala 1

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Genetica Medicala 1

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

FCAUZELE BOLILOR GENETICE

Erori de distribuţie a materialului genetic în mitoză

Pentru conservarea identităţii celulelor şi funcţionarea lor adecvată, este

Clivarea transversală a centromerului duce la formarea de izo-

Consecinţele erorilor mitotice

Erorile de distribuţie a materialului genetic în mitoză duc la anomalii

Procesul meiozei durează la persoanele de sex masculin circa 74 de ore.

La femeie ovogeneza (gametogeneza feminină) începe prenatal şi este

Tabel 1. Diferenţe în gametogeneză la bărbat şi femeie (Covic şi colab.,

Debut La pubertate În viaţa embrionară

Erori de recombinare şi distribuţie a materialului genetic în

În desfăşurarea meiozei se pot produce două categorii de erori,

Fig. 2. Nedisjuncţia cromozomilor în meioza II.

Deşi dezechilibrul cromozomial produs de cele două tipuri de nedisjuncţie

Fig. 3. Reprezentarea schematică a consecinţelor nedisjuncţiei cromozomilor X

Originea nedisjuncţiei, maternă sau paternă, se poate stabili cu ajutorul

Riscul de trisomie 21 (sindrom Down)

Vârsta mamei (la naştere)

Fig. 4. Creşterea riscului de trisomie 21 (sindrom Down) şi alte trisomii

Întârzierea anafazică constă în pierderea unui cromozom în cursul

Tabelul 2 Incidenţa bolilor genetice (după Covic şi colab., 2011).

Tipuri majore de boli genetice Număr Incidenţa

Anomaliile cromozomiale constituţionale pot sau nu să producă un

Cauza: trisomia 21 (completă sau parţială).

- trisomie 21 liberă şi omogenă, în circa 92-95% din cazurile de sindrom

Riscul de recurenţă: În trisomia 21 liberă şi omogenă riscul de recurenţă

Cauza: trisomia 18 (completă sau parţială).

Cauza: trisomia 13 (completă sau parţială).

SINDROAME CROMOZOMIALE HETEROZOMALE

Cauza: monomia X, completă sau parţială. Dintre cazurile de nou născuţi

Cauza: aneuploidia (trisomia) XXY sau poli-XY (un fenotip asemănător

Sindromul dublu Y (sau XYY)

Cauza: aneuploidia (trisomia) XYY. Toate cazurile sunt consecinţa unei

Cauza: aneuploidia (trisomia) XXX. În 90% din cazuri, cromozomul X

Cauze: (micro)deleţia unui fragment din braţul scurt al unuia dintre

Cauza: microdeleţia 22q11.2 (la circa 80-90% din pacienţi deleţia se

Cauza: Microdeleţie produsă la nivelul regiunii q11.23, pe braţul lung al

Cauze: Mutaţii produse în regiunea p13 a cromozomului 11 (*). In

Orice modificare numerică sau structurală a cromozomilor ce formează complementul

ABERAŢII CROMOZOMIALE NUMERICE

Aberaţiile numerice reprezintă o parte semnificativă a modificărilor cromozomiale

Aneuploidia este definită ca modificarea numărului diploid de cromozomi, prin

Trisomia constă în prezenţa unui cromozom în plus (suplimentar) în celulele somatice

Tetrasomia este forma de aneuploidie ce constă în prezenţa a patru cromozomi

Nulisomia este tipul de aneuploidie constând în absenţa ambilor cromozomi omologi

Mozaicismul cromozomial, în majoritatea cazurilor implicând trisomia, este detectat în

Celulele cu disomie uniparentală (uniparental disomy, UPD) pot avea un complement

ABERAŢII CROMOZOMIALE STRUCTURALE

Aberaţiile structurale implică ruperea cromozomilor urmată de pierderea de fragmente

Rearanjările neechilibrate au ca rezultat, de regulă, anomalii clinice determinate de

Deleţiile terminale sunt rezultatul ruperii unui cromozom, urmată de pierderea

Duplicaţia este rearanjarea intercromozomială generată prin unirea unui fragment

Cromozomul inelar apare ca rezultat al unirii (fuziunii) capetelor unui fragment de

Rearanjările cromozomiale echilibrate se caracterizează prin modificarea poziţiei unor

Inversia este rearanjarea cromozomială care se produce prin inversarea orientării

Translocaţiile de pe cromozomii de sex pe autozomi

Un caz special este acela al translocaţiei ce implică un cromozom X şi un autozom.

La nivel cromozomial, inserţia constă în integrarea unui segment dintr-un cromozom

S-ar putea să vă placă și