Copyright Protection: Confidential - ISO 16016

o carte medicală LANGE

Lui
De baza
Greenspanși
Endocrinologie
clinica
Ediția a zecea

Editare de
David G. Gardner, MD, MS
Fondul de Sănătate Muntele Sion Distins
profesor de endocrinologie și medicină
Șef. Divizia de Endocrinologie și
Metabolismul Departamentul de Centrul
Medicină și Diabet Universitatea din
California San Francisco

Dolores Shoback, MD
Profesor de Medicină
Departamentul de
Medicină
Universitatea din California, San Francisco
Medic personal, Secțiunea Metabolismul
endocrin, Departamentul de Medicină

New York Chicago San Francisco Atena Londra Madrid Mexico City
Milano New Delhi Singapore Sydney Toronto
Copyright © 2018 de către McGraw-Hill Education. Toate drepturile rezervate. Cu excepția cazurilor permise în
conformitate cu Legea drepturilor de autor din Statele Unite ale Americii din 1976, nici o parte a acestei publicații nu poate fi
reprodusă sau distribuită în nici o formă sau prin orice mijloace, sau stocate într-o bază de date sau sistemde recuperare, withot
permisiunea scrisă prealabilă a editorului.
ISBN: 978-1-25-958929-4
MHID: 1-25-958929-3.

Materialul din această carte electronică apare, de asemenea, în versiunea tipărită a acestui titlu:
ISBN: 978-1-25-958928-7, MHID: 1-25-958928-5.

eBook de conversie de
codeMantra Versiunea 1.0

Toate mărcile comerciale sunt mărci comerciale ale proprietarilor respectivi. În loc să punem un simbol al mărcii comerciale după
fiecare apariție a unui nume înregistrat, folosim nume numai în mod editorial și în beneficiul proprietarului mărcii comerciale, fără a
aducenicio încălcare a mărcii comerciale. În cazul în care astfel de denumiri apar în această carte, ele au fost tipărite cu capace inițiale.

sau pentru a fi utilizate în programe de formare corpo-rata. Pentru a contacta un reprezentant, vă rugăm să vizitați pagina Contactați-
ne la www.mhprofessional.com.

Obser
va
Medicina este o știință în continuă schimbare. Pe măsură ce noi cercetări și experiență clinică ne lărgesc cunoștințele, sunt necesare
schimbări în tratament și terapie medicamentoasă. Autorii și editorul acestei lucrări au verificat cu surse considerate a fi de încredere
în fforts lor epentru a furniza informații care este completă și, în general, în conformitate cu standardele acceptate la momentul
publicării. Cu toate acestea, având în vedere posibilitatea unei erori umane sau a unor modificări ale științelor medicale, nici autorii,
nici editorul, nici orice altă parte care a fost implicată în pregătirea sau publicarea acestei lucrări nu justifică faptul că
informațiile conținute în prezentul document sunt exacte sau com-plete, și își declină orice responsabilitate pentru orice erori
sau omisiuni sau pentru rezultatele obținute din utilizarea informațiilor conținute în această lucrare. Cititorii sunt încurajați
să confirme informațiile conținute în acest document cu alte surse. De exemplu și, în special, cititorii sunt sfătuiți să verifice
fișa cu informații despre produs inclusă în ambalajul fiecărui medicament pe care intenționează să îl administreze pentru a se asigura
că informațiile conținute în această lucrare sunt corecte și că nu au fost efectuate modificări în doza recomandată sau în
CONDIȚII DE
UTILIZARE
Aceasta este o lucrare protejată prin drepturi de autor și McGraw-Hill Educație și licențiatorii săi își rezervă toate drepturile în
și la locul de muncă. Utilizarea acestei lucrări este supusă acestor termeni. Cu excepția cazurilor permise în conformitate cu
Legea drepturilor de autor din 1976 și dreptul de a stoca și prelua o copie a operei, nu aveți dreptul să decompilați, dezasamblați, să
inversați inginer, reproduceți, modificați, creațilucrări derivatepe baza, transmite, distribui, difuza, vinde, publica sau sublicenția
lucrarea sau orice parte a acesteia fără acordul prealabil al McGraw-Hill Education. Puteți folosi lucrarea pentru uz personal și
necomercial; orice altă utilizare a lucrării este strict interzisă. Dreptul dumneavoastră de a utiliza lucrarea poate fi reziliat dacă nu
respectați acești termeni.
LUCRAREA ESTE FURNIZATĂ CA ȘI AR FI. MCGRAW-HILL EDUCAȚIE ȘI LICENȚIATORII SĂI NU FAC NICI O
GARANȚIE SAU DE RĂZBOI-RANTIES CU PRIVIRE LA ACURATEȚEA, ADECVAREA SAU CARACTERUL COMPLET
AL SAU REZULTATELE CARE URMEAZĂ SĂ FIE OBȚINUTE DE LA UTILIZAREA LUCRĂRII, INCLUSIV ORICE
INFORMAȚII CARE POT FI ACCESATE PRIN INTERMEDIUL LUCRĂRII PRIN INTERMEDIUL HYPERLINK SAU ÎN ALT
MOD, ȘI ÎN MOD EXPRES DECLINA ORICE GARANȚIE, EXPRES SAU IMPLICIT, INCLUSIV, DAR FĂRĂ A SE
LIMITA LA GARANȚII IMPLIED DE VANDABILITATE SAU DE FITNESS PENTRU UN ANUMIT SCOP. McGraw-Hill
Educație și
licențiatorii săi nu garantează și nu garantează că funcțiile conținute în lucrare vor îndeplini cerințele dumneavoastră sau că
funcționarea acesteia va fi neîntreruptă sau fără erori. Nici McGraw-Hill Education, nici licențiatorii săi nu vor fi răspunzători
față de dumneavoastră sau față de oricine altcineva pentru orice inexactitate, eroare sau omisiune, indiferent de cauză, în
muncă sau pentru orice daune care rezultă din aceasta. McGraw-Hill Educație nu are nici o responsabilitate pentru conținutul de
orice informații accesate prin intermediul lucrării. În nici un caz McGraw-Hill Education și/sau licențiatorii săi nu vor fi
răspunzători pentru orice daune indirecte, accidentale, speciale, punitive, indirecte sau similare care rezultă din utilizarea sau
 Francis Măcriş Greenspan Md. (1920-
2016)

Cea de-a zecea ediție a Greenspan de baza & Endocrinologie clinica este dedica amintilor de patru endocrinologi
restante-Dr. John Baxter Dr. Claude Arnaud Dr. Melvin Grumbach, și, mai ales, Dr. Francis Greenspan, îngrijire
R fost responsabil pentru a lua măriile inițiale pentru R asamblarele acest manual mai mult de treizeci de ani în
urmă. Fiecare dintre aceste individualu-als un fost Onu om de ștință Endocrin restante și / sau endocrinolog
Clinica în comuna Endocrin la nivel mondial, și fiecare a contributit enorm la succesul acesti manual.
Această paginală lăză
necompleta în mod intenționat
Conținut
ul
Autori
Prefața
1. Hormoni și hormon de
acțiune
Edward C. Hsiao, Md Dr. și
David G. Gardner Md 2 Modele animale de diabet zaharat autoimun 42 Aspects
Relația cu sistem nervos
Natura chimică a hormonilor 4
Glandele endocrine și organele țeinței 4
Reglementarea nivelului hormonilor
în plasmă
Biosinteza hormonală 4
Prelucrarea precursorilor 4
Eliberarea de hormoni 4
Legarea hormonilor în plasmă 4
Metabolismul Hormonului 5
Reglarea nivelului hormonilor 5
Hormonul de
Receptorii 5 acțiune 5
Neurotransmiator si receptorii de hormon peptidic
G Proteine-Cupolate Receptorii 7
G Traductoare de proteine 8
Efectori 9
Tulburi ale proteinelor G și g proteine-cupat
receptorii 11
Creșterea Factor Receptorii 13
Receptorii citokine 14
Hormonul de crestere si receptorii
prolactina TGF-B Receptorii 15
Receptorii TNF 16
WNT/Beta Catenină 16
Guanylyl Cyclame-Linked Receptorii 18
Acțiunenucleară a hormonilor peptidici 19
receptorii nucleari 19
Familie receptori steroizi 20
Receptor tiroidian Familie 22
Efectele nongenomice ale hormonilor
Steroizi
steroizi și receptorilor tiroideni Receptorii
Sindroame 26
2. Autoimunitate endocrinologă
Juan Carlos Jaume, MD
Componente imune de baza si mecanisme de 30
recunoaștere și răspuns imunitar 30
Toleranța 33
Toleranța cu țiul T 33
B-Cell Toleranța 35
Autoimunitate este Multifactorie 37
Factori genetici în autoimunitate 37 Factori
de mediu în autoimunitate 38 Sindroame
autoimune cu o singură glandă 38 Aspecte
autoimune ale boli tiroidiene 38
Gene și mediu 39
Xx
iii
1 Rășinari autoimun 39
Modele animale de boli tiroidene autoimune 40
Aspecte autoimune ale diabetului zaharat de tip 1 40
Gene și mediu 40 Răspuns autoimun 41
autoimune de alte endocrinologii 42
Insuficiența supraimună autoimună 42
4 Ooforiță autoimună și Orchiță 43 Hipofizită
autoimună 43
Hipoparatiroidism autoimun 43 Sindroame
poliendocrine autoimune 44 Sindromul
poliendocrin autoimun 1 (APS-1) 44
Sindromul poliendocrin autoimun 2 (APS-2) 45
Managementul sindroameilor poliendocrine
autoimune 46
Imunodeficiența, Poliendocrinopatie și Enteropatie,
6 Sindromul X-Linked (IPEX) 46
Sindromul POEMS (Mielom osteosclerotic) 46
Endocrinologie baza pe dovezi
3.
și epidemiologie clinică 49
David C. Aron, MD, MS și Ajay Sood, MD
14 Epidemiologie clinică 49
Testarea diagnosticului: Caracteristici de testare 49
Sensibilitate si specificitate 50
Curbe ROC 52
Valori predictive, rapoarte de probabilitate si
acuratete a diagnosticului 53
O abordare a diagnosticului în practică 53
Principiile epidemiologice clinica aplicare
deciziilor de tratament 56
26 Analiza decizilor 57
Determina probabilitate de fiecare 59 decide cu privire
La O strategie: În medie, și pliere înapoi copac
59
29 Reducerea eventimentelor viitoare 59
Analiza sensibiliți 59
Analiza cost-eficacitate utilizând analiza deciziei 59
Alte assecte ale epidemiologiei clinice 60
Endocrinologie pe dovezi 60
Pasul Unu: Traducerea problemei clinice în cadrul ă cu
rășinari 60
Pasul doi: Găsarea celor mai bune dovezi 60
Pasul trei: Evaluarea dovezilor pentru validitatea și
utiliatea sa 63
Etapele patru și cinci: Aplicarea rezultatelor în
practică și evaluare Performance 65
Evoluțiile de îngrijire pot afecta abordarea EBM 65
vi Conținutul

4. Hipotalamus și glanda pituitara BradLey 69 Evaluarea LH și FSH 92 Nivelurile de

testosteron și estrogen 92 LH și
R. Javorsky, Md David C. Aron, Md MS,
Nivelurile de FSH 92
James W. Findling, Md și J. Blake Tyrrell, Testul GnRH 92
Md Probleme în evaluarea axei hipotalamice-
pituitare 92
Anatomie și embriologie 70
Obezitatea 93
Alimentare cu sânge 72
Dezvoltarea hipofiză și histologie 72 Hormoni Diabet zaharat 93
hipotalamici 75 Uremia 93
Hormoni hipofiziotropi 75 Neuroendocrinologie: Spume și Anorexie Nervosa 93
Hipotalamus ca parte a unui sistem mai mare 78 Depresie 93
Hipotalamusul și controlul poftei de mâncare 79 Pharm agenți acologic și alcool 93
Glanda pineală și organele circumventriculare Teste endocrine de hipotalamo-pituitara
79 Funcția 93
Hormoni hipofiza anterioare 80 Evaluarea neurologică 93
Adrenocorticotropic hormon și peptidă conexe Imagistica prin rezonanta magnetica
80 (RMN) 94 Tulburarii si hipotalamice 95
Biosinteza 80 Etiologia și manifestul timpurilor 95
Funcția 81 Manifestații comune și ulterioare 95
Măsurarea 81 Sindromul Sella gol 96 Etiologia
Sec. 81 și incidența 96 Caracteristici
Hormonul de clinice 96
crestere 82 Diagnosticul 96
Biosinteza 82 Disfuncție hipotalamică 97
Funcția 82 Caracteristici clinice 97
Măsurarea 82 Diagnosticul 97
Secreția 83 Tratamentul 97
Prolactina 84 Hipopituitarism 98
Biosinteza 84 Etiologie 98
Funcția 84 Caracteristici clinice 100
Măsurarea 85 Diagnosticul 102
Secreție 85 Tratamentul 103
Tirotropină 86 Adenom hipofizar 104
Biosinteza 86 Tratamentul 105
Funcția 86 Urmăire posttratare 105
Măsurarea 86 Prolactinoame 106
Secreția 86 Patologie 106
Gonadotropină: Hormonul luteinizant (LH) și Caracteristici clinice 106
hormonul de stimulare foliculare (FSH) 87 Diagnostic diferențial 107
Biosinteza 87 Diagnosticul 107
Funcția 88 Tratamentul 108
Măsurarea 88 Selectare terapiei pentru 109
Secreția 88 Prolactinomas Acromegalie și
Evaluarea endocrinologică un hipotalamic- Axa Gigantism 109 Patologie 110
pituitara 89
Evaluarea hormonului adrenocorticotropic 89 Etiologie și patogeneză 110
Plasma ACTH Niveluri 89 Fiziopatologie 110
Evaluarea deficitului de ACTH 89 Caracteristici clinice 110
Stimularea suprarenală 89 Diagnosticul 112
Stimularea hipofiză 89 Diagnostic diferențial 113
ACTH Hipersecreția 91 Evaluarea Tratamentul 113
hormonului de creștere 91 Răspuns la tratamentul 114
Hipoglicemie indusă de insulină 92 Posttreatment Follow-Up 114 ACTH-
GHRH-Arginina Test 92 Secreting Pituitary Adenoms: Boala
Testul de stimulare a glucagonului 92 Cushing 114
Teste cu Levodopa, Arginina, și alți stimuli GH 92 Patologie 114
Hypersecreție 92 Patogeneza 114
Evaluarea Prolactina 92 Caracteristici clinice 115
Evaluarea hormonului de stimulare tiroidiană 92 Diagnosticul 115
Măsurători bazale 92 Tratamentul 115
Testul TRH 92 Sindromul Nelson 116
 Conținutul vii

Patogeneză 116 Tulburi cromozomiale autosomale și

Incidența 116 sindroame 152
Caracteristici clinice Displazii scheletice 152
117 Stauța de la cauza tulburarilor endocrine 154
Diagnosticul 117 Deficit congenital de hormon de crestere 154
Tratamentul 117
Thyrotropin-Secretoare Adenome 117 Declora de hormon de crestere dobândite 155
Gonadotropin-Secreta adenom hipofizar 117 Alfa Alte sfaturi de disfuncție GH 156 Diagnosticul
Subunitat-Secreta adenom pituitar 117 Adenom de deficit de GH 156
hipofizar nefunctional 117 Tratamentul deficitului de GH
Carcinom hipofiza 118 157 Diagnosticul de statură 165
Evaluation de statură scurtă 165
5. Hipofiza posterioară (Neurohipofiza) 121 Stau în din cauza Cauzelor Nonendocrine 167
Gigantism cerebral 167
Alan G. Robinson, MD
Sindromul Marfan 167
Fiziologia funcțiilor hormonale 121 Homocistinuria 167
Anatomia sintezei hormonale și eliberarea 123 Sindromul Beckwith-Wiedemann 167
Fiziopatologie 123 Sindromul XY 167
Deficit de vasopresină: Diabet Insipidus 124 Sindromul Klinefelter 167
Teste de diagnostic de diabet 127 Statura din cauza 167
Tratamentul
Insipidus diabetului Insipidus 128
Excesul de vasopresină: Sindromul hormonului 7. Glanda tiroidă 171
antidiuretic inadecvat 128 David S. Cooper, MD și
Tratamentul hiponatrumiei în SIADH 131
Paul W. Ladenson, MD (Oxon)., MD
Rezumat 132
Oxitocina 132 Embriologie, Anatomie și Histologie 171 Fiziologie
172
6. Creștere 137 Structura si sinteza hormonilor tiroidieni 172
Dennis Styne, MD Metabolismul iodului 172
Sinteza și secreția hormonilor tiroidieni 174
Creștere normale 137 Tiroglobulină 174
Creșterea 137 Iodură Transport 175
intrauterină
Placenta 138 Peroxidaza tiroidiană 176
Hormoni clasici de creștere și de creștere 138 Iodination de Tiroglobulină 176
Factorii
fetală de creștere și Oncogenes în creșterea 138 Cuplarea reziduurilor de iodotirosil în 176
fetală
Factori de creștere insulino-like, receptori, și Thyroglobulin Proteoliza tiroglobulinei și secreția
proteine legare 138 de hormoni tiroideni 176
Insulină 139 Deiodicarea intratiroidiană 177 Anomalii în
Factor de creștere 139 sinteza hormonilor tiroideni și
epidermică
Factor de creștere 139 Lansate 177
fibroblastă
Factori genetici, materni și uterini 139 Anomalii Deficit de iod dietetică și defecte moștenite 177
cromozomiale și sindrome de malformații 140 Efectele excesului de iod pe biosinteza hormonului 178
Origini fetale ale bolii adulte 140 Transport hormon tiroidian 178
Creștere postnatală 140 Globulină cu legare de tiroxină
Factoriendocrine 141 178
Alți factori 144 Transthyretin (Thyroxine-Binding Prealbumina) 179
Catch-up Creștere 146 Măsurarea Albumină 179
creșterii 146 Metabolismul hormonului tiroidians 180
Înălțare 147 Controlul tiroidiei tiroidene și hormon de acțiune 181
Relația cu mijlocul părinților: Tehnica de înălțare Thyrotropin-Eliberarea Hormonului 182
țința de mărirare 148 147 Tirotropina (Hormonul de stimulare tiroidiană) 182
Sumarul și vitezei de creștere 148 Greutate și Efectele TSH asupra celulei tiroidene 183
IMC 148 Ser TSH 184
Controlul secreții de TSH hipofizar 185
Scheletice (osoase) Varsta 150 Alte stimulatoare tiroidene and Inhibitori 185
Tulburarii de creștere 150 Acțiunile hormonilor tiroideni 185 Efecte
Stauța scurtă din cauza Cauzelor Nonendocrine 150 asupra dezvoltării fetale 187
Turner Sindromul și variantele vânzare 152 Efecte asupra consumului de oxigen, producția de
Sindromul Noonan (Sindromul Pseudo-Turner) 152 căldură, și formarea radicalilor liberi 187
Sindromul Prader-Willi 152 Efecte cardiovasculare 187
Sindromul Bardet-Biedl 152 Efecte simpatic 187
Efecte pulmonare 188
Efecte hematopoietice 188
Vii ContinuareE
i NTS

Efecte gastro-intestinale 188 Tratamentul 219 Curs

Efecte scheletice 189 și Prognostic 220
Efecte neuromusculare 189 Tiroidilă 220
Efecte asupra lipidelor și carbohidrați 189 Caracteristici clinice
metabolismul efecte Endocrin 189 220 Diagnostic 220
Modificări fiziologice ale funcții tiroidene 189 diferențial Tratament
Funcția tiroidiană la Făt 189 221 și Prognostic
Curs 221
Funcția tiroidiană în timpul sarcinii 189 Etiologie și patogeneză 221
Modificări ale funcțiii tiroidene cu îmbătrânirea 190 Caracteristici clinice 221
Efectele bolilor Acută și orice asupra rectio tiroiden Diagnostic diferențial 222 Și
n(Sindromul de boală eutiroidiană) 190 Sechele 222 Tratament 222
Autoimunitate tiroidiană 191
Teste ale funcții tiroidene 191 Curs și Prognostic 222
Teste de hormoni tiroidieni în sânge 192 Efectele radiatiilor ionizante asupra nodulilor 223
Ser TSH Măsurare 192 tiroideni si a cancerului tiroidian 223
Serul T4 și T3 Măsuratori 194 Etiologie 224
Evaluarea metabolismul iodului tiroidian și a activitate Diferențerea leziunilor benigne și maligne 224
biosintetice 195 Managementul nodulilor tiroidieni 227
Imagistica tiroidiană 195 Patologie 229
Ecografie tiroidiană și alte tehnici de imagistică 196 Managementul cancerului tiroidian 231
Biopsia tiroidiană 197
Test de acțiuni periferice hormon tiroidian 198 8. Boala metabolica a oaselor 239
Măsurarea autoanticorpi tiroideni 198 Tulbururi ale
tiroidei 199 Dolores M. Shoback, Md Anne L. Schäfer
Istorie 199 Md și Daniel D. Bikle, nu-mi spune. Md
Examenfizică 199 Doctorat
Hipotiroidism 200 Metabolismul calculului celular si extracelular 239
Etiologie și incidență 200 Patogeneză Hormonul paratiroidian 240
201 Anatomia și embriologia glandelor paratiroide
Prezentări clinice și constaturi 201 Diagnostic Secreția
240 de hormon paratiroidian 241
203 Sinteza si prelucrarea hormonului paratiroidian 242
204. Clearance-ul si metabolismul PTH 243
Tratamentul 205 Teste de PTH 243
Efectele adverse ale Terapiei T4 206 Efectele biologice ale PTH 244
Curs și Prognostic 206 Mecanismul de acțiune al hormonului paratiroidian 244
Hipertiroidism și tirotoxicoză 206 PTHrP 245
Etiologie 207 Calcitonină 245
Patogeneză 207 Vitamina D 246
Caracteristici clinice 208 Nomenclatura 246
Alte prezentări 210 Sinteza cutanată a vitaminei D 248 Surse
211 alimentare și absorbția intestinală 248
Tratamentul bolii Graves 211 Proteine legare pentru metaboliții de vitamina D 248
Alegerea terapiei 213 Metabolism 249
Tratamentul 213 Curs și Mecanisms de acțiune 251
Prognostic 214 vitamina D și PTH Control Mineral Homeostazie 253
Toxice Adenoma 215 Carcinor medular al tiroidei 254
Toxice Multinodular Hipercalcemie 256
Goiter (Boala Plummer) Caracteristici clinice 256
215 Mecanism 256
Tirotoxicoza indusă de amiodaronă 215 Tiroidă Diagnostic diferențial 257 Tulburi
subacută și tăcuță 216 Tirotoxicoza Factitia 216 care cauzeaza hipercalcemia 258
Forme rare de tirotoxicoză 216 Etiologie și patogeneză 258
Rezistența la sindrome de hormoni Caracteristici clinice 259
tiroideni 217 Tratament 260
Tsh Receptor Gene Mut217 Gușă Variante de hiperparatiroidism primar 263 Tirotoxicoză
nontoxică 217 264
Etiologie 217 Insuficienței suprarenală 264
Patogeneza 218 Hipervitaminoză D 265
Caracteristici clinice 218 Hypervitaminosis A 265
Diferențial diagnostic 218 Imobiliare 265
Insuficiențe renale 265

Tratamentul hipercalcemiei 266
Hipocalcemia 266
Clasificarea 266
Caracteristici clinice 266
Cauzele hipocalcemiei 267
Hipoparatiroidism chirurgical 267
Hipoparatiroidism idiopatic 268
Hipoparatiroidism familial 268 Alte
cauze ale hipoparatiroidismului 268
Caracteristici clinica 269
Fiziopatologie 269
Genetică 270
Diagnosticul 270
Patogeneză 270
Caracteristici clinice 271
Tratamentul 271
Tratamentul hipocalcemiei 272
Hipocalcemie acută 272
Chronic Hipocalcemia 272
Anatomia oaselor și remodelarea
272
Funcțiile osului 272
Structura osului 273
Bone Mineral 274
Celule osoase 274
Modelarea si remodelarea oaselor 275
Osteoporoza
Comuna276 Câștig, Nr. întreținere, și 277
pierderea oaselor
Pierderea de Os asociere cu deficit de
Estrogen Pierderea oaselor în viața ulterioară
Diagnosticul osteoporoze 279
Managementul osteoporozelor 280
Aspecte nonfarmacologică ale
managementului osteoporozei 280
Acorduri de la Fermacologică pentru
managementul osteoporozelor 281
Agenți antiresorbți 282
Agenți de formare a oaselor 283
Osteoporoza indusă de glucocorticoizi 283
Fiziopatologie 284
Comuna Prevenirea și tratamentul osteoporozei legat
de glucocorticoizi 284
Terapia fermacologică R osteoporozei legat de
glucocorticoizi 285
Osteomalacia și Rahitism 285
Patogeneza 285
Diagnosticul 285
Caracteristici clinice 285
Tratamentul 287
Sindromul nefrotic 287
Osteodistrofie hepatică 288
Osteomalacia indusă de droguri 288
Tulburi hipofosfatmice 288
X-Linked și Autosomal Dominant
Hypofosfatemia 288
Osteomalacia indusă de tumori 289
Displazie fibroașă 289
Sindromul Toni-Debré-Fanconi și rahitismul
hipofosfatmic ereditar cu hipercalciurie 289
Deficit de calciu 290
Tulburi primare ale Osului Matrix 290
Osteogeneza Imperfecta 290
Conținutul Ix
Hipofosfatazie 290
Fibrogenesis Imperfecta Ossium 290
Inhibitori de mineralizare 291
Aluminiu 291
Fluor 291
Paget Boala oaselor (Osteitis Deformans) 291 Etiologie
291
Patologie 291
Patogeneză 291
Forme genetice 291
Caracteristici clinice 292
292
Tratamentul 293
Boală în boală renală cronica 294 Patogeneza 294
Caracteristici clinice 295
Tratamentul 295
Forme ereditare de hiperfosfatmie 295 Calcinoza
tumorală 295
Glucocorticoizi și androgeni suprarenali
9. Ty B. Carroll, MD, David C. Aron, Md 299
MS, James W. Findling, Md și J. Blake
Tyrrell, Md
Embriologie și Anatomie 300 Embriologie
300
Anatomie 300
278 Anatomie microscopică 300
Biosinteza cortizolului și androgenilor 301
suprarenalali Steroidogeneza 301
Reglarea secreții 304
Circulația cortizolului și androgenii 306
suprarenalali Proteine legare la plasmă 306
Cortizol liber și legat 306
Metabolismul cortizolului și androgenii 306
suprarenalali Conversa și excreția
cortizolului 306 Conversa și excreția
androgenilor suprarenali 308
Efectele biologice ale steroizi suprarenale 308
Glucocorticoizi 308
Mecanisme moleculare 308
Agoniști și antagoniști glucocorticoizi 308
Metabolism intermediar 311
Efecte asupra altor țesuturi și funcții 311
Androgeni suprarenali 313
Efecte la bărbați 313
Efecte la femei 313
Evaluarea de laborator 313
Plasmă ACTH 314
Cortizol plasmatic 314
Cortizol salivar 314 Cortizol
fără plasmă 315
Corticosteroizi urinari 315
Dexametazona suprimarea Teste 315
Hipofiza-Suprarenale Rezerve 316
Androgeni 317
Tulburi ale insuficienței adrenocorticale 317
Insuficiențe adrenocorticală primară
(Boala Addison) 317 Etiologie
și patologie 317
Fiziopatologie 320
X Conținutul
Caracteristici clinice 320
Etiologia insuficienței adrenocorticale 322
secundare 322
Fiziopatologie 322
Caracteristici clinice 322
Diagnosticul testelor de ale de 322
diagnosticare insuficienței
adrenocorticale 322
Test de stimulatie rapida ACTH 322
Niveluri acth plasmatice 324
324
Deficit parțial de ACTH 324
Tratamentul insuficienței adrenocorticale
Criza addisoniană acută 324
Terapie de întreținere 325 Răspuns
la terapie 325 Prevenirea Crizei
Adrenal 326 Acoperire a steroizilor
pentru chirurgie 326 326
Prognosticul insuficienței adrenocorticale
Sindromul Cushing 326
Clasificare și incidență 326 Patologie
328
Patogeneză și genetică 329
Caracteristici clinice 332
Caracteristici îngrijire sugerează 333
Onu diagnostic cauza specifice
334
Probleme în diagnostic 334
Diagnostic diferențial 335
Tratamentul 336
Prognostic 337
Hirsutism și Virilism 337 Incidental
Suprarenale Masa 338
Excluderea maigniții 338
Evaluareendocrine
Adenom produsor de338cortizol 338
Feocromocitom 338
Aldosterone produsoare de Adenom
339 glucocorticoidă pentru tulburi nonendocrine
Terapia
Principii 339
Glucocorticoizi sintetici 339
Moduri de administrare 339
Efecte secundare 339
10. Hipertensiune endocrinologă
William F. Young, Jr, MD, MSc
Sistemul Renin-Angiotensin-Aldosteron 343
Renin și Angiotensin 343 Aldosteron
345
Aldosteronism primar 346
Prevalența 347
Prezentare clinica 347
Diagnosticul 347
Tratamentul 353
Alte forme de exces sau efect
mineralocorticoid
Hiperdeoxicorticosteronism 355
Sindrom aparent mineralocorticoid în excess 355
Sindrom liddle — Transport ionic tubular renal
anormal 356
Hipertensiune arterială exacerbată de sarcina
356 Alte tulburi endocrine asociat cu
hipertensiune arterială 356
Sindromul Cushing 356
Disfuncție tiroidiană 357
Acromegalie 357
11. Medulla suprarenale și Paraganglia 359
Paul A. Fitzgerald, MD
Anatomie 360
Embriologie 360
Structura brută 360
Structura microscopică 361
Alimentare a nervilor 361
Alimentare cu sânge 361
Hormonii medullei suprarenale și 361
paraganglielor 361
Biosinteza 361
Depozitarea catecolaminelor 362
Secreția de catecolamină 363
Metabolismul și excreția catecolaminelor 363
Catecolamine (Adrenergice) Receptorii 366
Reglementarea activităților sympatoadrenale
369 Acțiuni de catechlamine circulante 370
Efecte fiziologice ale catecolaminelor 371
Tulbururi ale Medulla suprarenale și 371
Paraganglia
Deficit de epinefrina si noradrenalina 371
Insuficiența autonomă 372
Feocromocitom și Paragangliom 373
Prevalența 373
Screening pentru feocromocitome și
paragangliomas 375
Afecțiuni genetice asociate cu feocromocitome și
paraganglioms 375 mutații somatice în
feocromocitom și paragangliom 382
Fiziologia feocromocitomului și
paragangliomului 382
Secreția altor peptidă de feocromocitoam și
339 paragangliomas 383
Manifesti ale feocromocitomului și
paragangliomului 384
Zona de testare biochimică pentru Feocromocitom
388 Factori Îngrijire Oală provoca teste biochimică
înșeletare pentru Feocromocitom 391
343 Diagnosticul diferențial al feocromocitomului și
paragangliomului 392
Studii de localizare pentru Feocromocitom 393 De
altfelL Descoperițied Mase suprarenale 397
suprarenale percutanat Ac fin Aspirație (FNA)
Citologie 397
Managementul medical al pacienților cu
feocromocitom și paragangliom 397 Managementul
chirurgic al feocromocitomului și paragangliomului
400
Sarcina și Feocromocitomul/
354 Paraganglioma 402
Feocromocitom induse de viața induse compuse:
Cardiomiopatie, ARDS, și Criza Multisystem 403
Patologia feocromocitomului și
paragangliomului 403
Feocromocitom metastatic și paragangliom 403
 Conținutul X
i

Tratamentul pacienților cu feocromocitom recurent Compunerea și sechele 428 Tratament

sau metastatic și paragangliom 405 Prognostic 408 428
Feocromocitom și paragangliom: Supraveghere Anorchia bilaterală congenitală (sindromul
postoperatorie pe termen pulmonar 409 testiculelor dispărută) 429
Etiologie și fiziopatologie 429 Patologie
testiculară 429
12. Testicule 413 Caracteristici clinice 429
Diagnostic diferențial 429
Bradley D. Anawalt, Md și
Tratament 429 Leydig
Glenn D. Braunstein Md
Cell Aplasia 429
Anatomie și structură-funcție Relații Testicule 413 Etiologie și fiziologie 429 Caracteristici
413 clinice 429
Structuri accesorii 415 Diagnostic diferențial 430
Fiziologia sistemului de masculin reproductiv 415 Tratament 430
Gonadal Steroizi 415 Sindromul Noonan (Sindromul Male Turner) 430
Controlul funcțiilor testiculare 417 Hipotalamo- Caracteristici clinice 430
Pituitary-Leydig Cell Axis 417 Hipotalamo- Diagnostic diferențial 430
Pituitary-Seminifere Tubular Axis 418 Tratament 430
Evaluarea funcțiilor gonade masculin 418 Cauzele hipogonadismului primar Prezentarea
Evaluare clinică 418 la maturitate 430
Prezentare clinica 418 Distrofie miotonică 430
Examen 419 Caracteristici clinice 430
Teste de tory Laboraa testiculare 420 Serum Tratamentul 431
Testosteronul Măsurare 420 Serum Hipogonadism masculin cu debut
Estradiol Mărirare 421 târziu 431și fiziologie
Etiologie, patologie 431
Caracteristici clinica 431
Gonadotropină și Prolactina Măsurători 421 Diferențial diagnostic 431
teste speciale 421 Tratamentul 431
Analiza materialului seminal 421 Sechele specifice de 432
Test de stimulator a gonadotropinei corionice 422 Hipogonadism Infertilitate
Biopsie testiculară 422 masculină 432 432
Evaluarea pentru hipogonadism masculin 422 Etiologie și fiziopatologie
Medicamente utilizare pentru terapia de substituire Caracteristică clinică 433
testosteron în hipogonadism masculin 422 Tratamentul 433
Androgeni 422 Curs și Prognostic 434
Androgeni orali 422 Disfuncție erectilă 434 434
Injectabil testosteron Esteri 423 implantabile Etiologie și fiziologie
testosteron Pelete 424 Transdermic Caracteristică clinică 434
testosteron Terapie 424 Tratamentul 436
Gonadotropina Terapie 424 Ginecomastie 436 436
Gonadotropină corionică umană injectabilă 424 Etiologie și fiziologie
Hormon luteinizant uman recombinant 424 Patologie 437
Efectele secundarare ale terapii de substituire 424 Diagnostic diferențial
Caracteristici 438 Și
clinice 437
testosteron clinica de sex masculin gonadale sechele 439 Tratament 439
tulbururi 425 Curs și Prognostic 439 Tumori
Sindrame asociat cu disfuncție gonadală primară 425 testiculare 439
Cauzele hipogonadismului primar Prezentarea Etiologie și fiziologie 439
în coriile 425 Patologie 439
Sindromul Klinefelter (XXY Seminifere Tubul Caracteristici clinice 440
Disgeneza) 425 Diagnostic diferențial 440
Etiologie și fiziopatologie 426 Tratamentul 441
Patologie testiculară 426 Curs și Prognostic 441
Caracteristici clinice 426
Diferențial diagnostic 427 Endocrinologie reproductivă feminină
Tratamentul 427 13. și infertilitate
Criptorhidism 427 443
Etiologie și fiziologie
Mitchell P. Rosen Md și Marcelle I. Cedru,
427
Patologie 427 nu-i așa? Md
Caracteristici clinice 428 Embriologie și anatomie 444
Diferențial diagnostic 428 Steroidogeneza ovariană 446
Xi Conținutul
i
Fiziologia folliculogenezei și un ciclului
Menstruale Axa hipotalamo-pituitara 448
Rolul hipofiza 449 Rolul
ovarului 450 Rolul
uterului 456
Tulburari menstruale 457
Amenoree 457
Amenore hipotalamicea 457
Deficit izolat de GnRH 457
Amenoree hipofiză 461
Amenoree ovariană 463
Insuficienței ovariană prematură
464
Anovulație 466 466
Hiperandrogenism și obezitate
anovulație 474 obezităților 474
Managementul
Anovulation dără legatură cu exces de
sex steroizi de produse 474
Tulburarii ale tractului de ieșire 475
Menopauza 476
Epuizare ovocitelor 477
Modificări ale sistemului endocrinolog cu
imbatranire 478 Estrogeni / Progesteron 479
Androgeni 479
Hipotalamică/Hipofiză 479
Consecințele menopauza 480
Simptome vasomotorii 480
Atrofie genitală 480
Osteoporoza 480
Tratamentul bolilor cardiovasculare
aterosclerotice —Rezumat 482
Infertilitate 483
Diagnosticul de infertilitate
483 Defecte ovulatorii
483
Tulburarii pelvine 484
Factor masculin Cauze
Managementul
484 tulburarilor 485
ovulatorii de cuplu infertili 485
Tulburarii pelvine 485
Factor masculin Infertilitate 485
Infertilitate inexplicabilă 486
Contracepție 486
Oral contraceptiv 486
Pastila combinatie 486
Progestin Numai 490
Contracepție: Contraceptiv cu acțiune în
delunga contraceptive injectabile 492
Implanturi subdermice 494
Plasture transdermic 495
Inele vaginale 496
Dispozitive intrauterine 496
Contracepție de urgență 497
14. Tulburarii dezvoltare sexuală
Rodolfo A. Rey, MD, PhD,
Christopher P. Houk, MD,
Selma Witchel, Md și Peter R. Lee Md
Doctorat
Diferențerea normală a sexului fetal 503
Etica nediferențiată 503
448 Formarea inițială a crestelor urogenitale 503
Gonadele Bipotențiale 504
Conducte interne Unipotential 504
Wolffian Conducte 505
Conduită mülleriene 505
Sinusul urogenital bipotential și organele
genitale externe 505
Diferențerea Gonadal 505
Testicular Differen505
Diferențerea ovariană 506
Mecanisme genetice 507
Importanța cromozomomului Y și a
genei SRY 507
Alte căi în diferențerea testiculară versus
ovariană 507
Diferențele în dezvoltarea celulelor germinale
ovariene testiculare și 509
Diferențerea dependentă de hormoni a
organelor genitale 509
O gonadă, două tiule, doi hormoni 509 AMH și
sorta conductelor Müllerian 509
Regulatul expresiei AMH 509 AMH
Acțiunea 510
Derivat mülleriene în femelele 510 androgeni
și soarta conductelor wolffiene, sinusului
urogenital și organelor genitale externe 510
Steroidogeneza 510
Acțiunea androgenilor în țesuturile țeșinta 511
Derivați ai conductei Wolffian 512
482 Sinusul Urogenital Bipotential 512
Bipotentiial Organele genitale externe
513 Coborâre testiculară 513
Tulburi de diferențiere a sexului (DSD) 513
Definiții și perspectiva istorice 513
Clasificarepatogenă 516
DSD malformativ: Defecte în morfogeneza
Primordia urogenitală 516
Dsd disgenetică: Diferențe
gonadală anormală 519
Dsd non-disgenetice cu
diferențiere testiculară 522
DSD non-disgenetic cu
diferențiere ovariană 525
Gestionarea Patients cu DSD 532
Aspecte generale 532
Diagnosticare a lucrului 534
491 Atributii a genului 539
Rezultate pe termen pulmonar 541
Probleme de fertilizare 543
15. Pubertate 547
Dennis Styne, MD
501 Fiziologia pubertăților 547
Modificări fizice asociat cu pubertate 547
Modificări endocrine de la viața fetală la pubertate
551 Ovulația și Menarche 554
Adrenarche 554
Diverse modificări metabolice 554 pubertate
în cârziata sau pubertate absentă (infantilism
sexual) 554

Încârțului în creștene și adolescenței 554
Hipogonadotropic Hipogonadism 556
Hipogonadism hipergonadotropic 560
Diagnosticul diferențial al pubertății în 563
Tratamentul pubertății în 564
Pubertate precoce (Precoce sexuală) 566
Centrală (Comple)te sau Adeverat) Pubertate precoce
566 periferice sau incomplete Izosexual pubertate
precoce la baieti 568
Precoce contrasexuală periferică sau incompletă la
băieți 568
Pubertatea precoce izosexuală periferică sau incompletă
la fete 569
Periferic sau incomplet Contracocydery la fete 569
Variații în dezvoltarea pubertate 569
Diagnosticul diferențial de pubertate
precoce 570
Tratamentul pubertății precoce 572
16. Endocrinologia sarcinii Bansari Patel
Md Joshua F. Nitsche, Md Doctorat și
Robert N. Taylor Md Doctorat
Concepție și implantare 575 Fertilipare 575
Implantarea și produsa de hCG 576
Hormoni ovariani ai sarcinii 577
Simptome și semne de sarcină 577
Unitate fetală-placentară-deciduală 577
Hormoni polipeptide 577
Gonadotropină corionică 577 Lactogen
placentar uman 577
Alte peptidă corionice Hormones și factori de
creștere 580
Hormoni steroizi 580
Progesteron 580
Estrogeni 580
Adaptarea maternă la sarcină 581
Glanda pituitara materna 581 glanda
tiroida materna 581 glandei
paratiroide materne 581 pancreas
matern 581
Cortexul suprarenal matern
583 Endocrinologie fetală 584
Fetale Hipofiza Hormoni 584
fetale Glanda tiroida 584
Fetale Suprarenale Cortexul
584 Fetale Gonads 584
Controlul endocrinologilor al parturiții 585
Receptorii progesteronului și
progesteronului nuclear 585
Estrogeni și receptorii nucleari estrogeni 585
Corticotropin-Eliberarea Hormon585
Oxitocina 586
Prostaglandină 586
Travali prematur/Naștere
586Predictori/Prevenirea muncii premature 586
Managementul muncii premature 587
Sarcina postterm 587
Managementul sarcinii postterm 588
Conținutul Xii
i
Endocrinologia Puerperium 588 Modificări
fiziologice și anatomice 588 Modificări
uterine 588
Modificări endocrine 588
Lacție 589
Tulburi endocrine și sarcina 589
Hipertiroidism în timpul sarcinii 589
Hipotiroidism în timpul sarcinii 589
Tulburarii pituitare în timpul sarcinii
589 Obezitatea și sarcina 590 Boală
paratiroidiană și sarcina 591
Preeclampsie/Eclampsie 591
Fiziopatologie 592
Clinical Caracteristici 592 Tratamentul /
Managementul Preeclampsia 592
17. Hormoni pancreatici și diabet
zaharat 595
Umesh Masharani, MB, BS, MRCP
(Marea Britanie) și Michael S.
575
Germania, Md
Pancreasul endocrinolog 596
Anatomie și Histologie 596
Hormonii pancreasului endocrinolog 597
Biosinteza 597
Biochimie 597
Secreția 599
Receptorii de insulină și acțiunea insulinei
601 Efectele metabolice ale insulinei 602
Glucoză Transportor Proteine 604
Insulta Amiloid Polypeptide 605
Biochimie 605
Secreția 605
Onuction de Glucagon 605
Glucagon-legat de peptidă 606
Diabet zaharat 609
Clasificarea 609
Diabet zaharat de vârf 1 609
Autoimunitate și diabet zaharat de sfat 1
610 611
Genetica diabetului zaharat de Sfat 1 611
Factori de mediu în diabetul de sfat 1
Diabet zaharat de vârf 2 612
Diabet monogenic
Ciule 615B 615
pancreatice
618
Alte defect genetice ale celulelor
pancreatice B Cetoza-Predispuse diabet
zaharat 619
Defecte genetice ale insulinei acreiune 620
Sindrame autoimune
diabet neonatal 621 monogenice 621 Alte
sindrome genetice unori asociere cu diabetul
621
Diabet secundar 621
621
Diabet zaharat din cauza bolilor de exocrine
pancreas endocrinologii 622
Diabet zaharat indus de droguri sau chimice 622
Infecții care cauzează diabet zaharat 622
622
Forme mai putin frecvente de diabet imunitar
mediate Caracteristici clinice of Diabet zaharat 622
Diabet zaharat de vârf 1 622
Xi Conținutul
v
Diabet zaharat de vârf 2 623
Teste de laborator în diabet zaharat 624
Urină Glucoză 624
Microalbuminurie și Proteinurie 624
Testarea glicemiei 625
Sisteme continua de monitorizare a 626
glucozei Determinarea urinei si a cetonei 626
serice Teste de hemoglobina glicata 627
Ser Fructosamine 628
Test oral de toleranța la glucoză 628
Nivelurile de insulină 628
Intravenoasa Glucoză Toleranța Test 628
Lipoproteine în diabet zaharat 629
Studii clinice in diabet zaharat 629
Tratamentul diabetului zaharat 631
Dieta 631
Considerații speciale în agenți de control 632
dietetice pentru tratamentul hiperglicemei 632
Sulfonilureas 634
Analogi Meglitinide 636
d-Derivat din fenilalanină 636
Metformină 636
Agoniști ai receptorilor peroxidi-activi 637
Inhibitori ai alfa-glucozidăzei 638
Agoniști ai receptorilor GLP-1 638
DPP-4 Inhibitori 639
Combinatii de droguri 641
Preparate de insulină cu acțiune scurtă
642 Preparat de insulină cu acțiune
prelungită 643 Amestecuri de insulină
644
Metode de administrare a insulinei 644 Pași
în managementul pacientului Diabetici
Istorie și examen 645
Diagnostic de laborator 646
Educația pacientului și formarea auto-management 646
Terapie specifică 647
Imunopatologia insulinoterapiei 651
Comparatii acute ale diabetului zaharat 652
Hipoglicemie 652
Cetoacidoza diabetică 653
Patogeneză 653
Caracteristici clinice 654
Tratamentul 655
Tranzitia la tratamentul cu insulina 657
subcutanta Comparatii si prognostic 657
Disparitie 657
Hiperglicemică, Patogeneză de stat 657
hiperosmolară 658
Caracteristici clinice 658
Tratamentul 658
Comparație și prognostic 659
Acidoza lactică 659
Patogeneză 659
Caracteristici clinice 659
Tratamentul 659
Enii ale diabetului zaharat 660
Clasele ale boli vasculare diabetice 660
Prevalența de la sfatul lui, după vârful de diabet
zaharat 660
Mecanism moleculare prin Îngrijire hiperglicemie
frunze leziuni microvasculare și macrovasculare 661
Factori genetici în Susceptibility la
dezvoltareacompuseorice ale diabetului zaharat 661
Compuse cronice specifice ale diabetului zaharat 662
Retinopatie diabetică 662
Cataractă 663
Glaucom 663
Nefropatie diabetică 663
Papilită necrozantă 664
Decompensarea renală Dupăadministrarea
ionului de colorati radiografici 664
Neuropatie periferică 665
Neuropatie autonomă 666
Boli de inima 667
Boală vasculară periferică 668
Managementul diabetului la pacientul spitalizat 670
Obiective pentru controlul glucozei in spital
Pacient 671
Diabet zaharat și sarcina 673
Hormon si echilibrul de combustibil in timpul sarcinii
673 Sarcina la femei cu diabet zaharat preexistente 673
Management 675
Diabet gestational 677
18. Tulburi hipoglicemice 683
Umesh Masharani, MB, BS, MRCP
(MareaE.
Ștefan Britanie),
Gitelman, Md și Roger K. Pulmonar
Md
Fiziopatologia răspunsului contraregulator la
neuroglicopenie 684
Răspunsul contrareglementar la hipoglicemie 685
646 Mentinerea euglicemiei în statul postabsorptiv 686
Clasificarea de la Hipoglicemice 687 Tulburi
hipoglicemiace specifice 688
Constatarii clinice 690
Testarea diagnosticului 691
Localizarea tumorii Studius 692
Tratamentul Insulinoma 693
Hipoglicemie în urma intervenției chirurgiale
gastrice 695 Sindromul hipoglicemiei
pancreatogene noninsulinom (NIFS) 696
Hipoglicemie târzie a diabetului ocult 696
Hipoglicemie alimentare funcțională 697
Hipoglicemie pediatrică 697
Congenital Hiperinsulinism 697
Hiperinsulinism tranzitoriu 698
Hiperinsulinism persistent 698
Prezentare clinica 700
Diagnosticul 700
Tratament 700
Hipoglicemie non-insulinodependentă 701
Rezultat 702
Tulburi ale metabolismului
19. lipoproteinelor 705
Maria J. Malloy, MD și Ioan P. Kane Md
Doctorat
Ateroscleroza 705
Inversarea aterosclerozei 706 Prezentare

Lipoproteinele plasmatice 706
B Apolipoproteină 706
Alte Apolipoproteine 706 Absorbia de
dieta grăsime; Secreția de
Chylomicrons 707
Formation de lipoproteine cu densitate
foaiete scazutălipoproteinelor bogat în
Metabolismul
trigliceride în plasmă 707
Catabolism de lipoproteine cu densitate scazută
709 Metabolismul lipoproteinelor de înaltă
Economia colesterolului 709 Diferențerea
densitate 709
metabolismului lipoproteinelor 710
Analize de laborator ale
lipidelor și lipoproteinelor 710
Diferențerea clinica un modelelor anormale de
plasmatice lipoproteine 710
Cazul 1: Nivelul colesterolului seric crescut;
Triglycerides Normal 711
Cazul 2: Creșterea predominantă a trigliceridelor;
Creșterea moderată a colesterolului 30 711
Cazul 3: Colectivul colesterolului și
trigliceridelor ambele crescute 711
Descriere clinica ale ale tulburarilor primare si secundare
ale metabolismului lipoproteinelor 711
Hipertrigliceridemia 711
Aterogenitate 711 Cauza
pancreatitei 711 Semne
clinice 712
Efectele hipertrigliceridemiei asupra măsurătorilor de
laborator 712
Hipertrigliceridemie primară 713
Deficit de Liproproteină Lipazei 713
Activitatea Decontarii clinica 713
Tratamentul 713
Lipomi endogene și mixt 713 Etiologie
și patogeneză 713 Clinica Findings
713
Tratamentul 714
Hiperlipidemie combinată familială 714
Etiologie 714
Constatarii clinice 714
Tratamentul 714
Disbetalipoproteinemia familială
(Hiperlipoproteinemie de sfat III) 714.
Etiologie și patogeneză 714
Constaturi clinice 714
Tratamentul 714
Hipertrigliceridemie setundară 714
Hipercolesterolemie familială (FH) 717
Deficit de receptori LDL 717
Etiologie și patogeneză 717
Constaturi clinice 717
Tratamentul 717
Familial combinat Hyperlipidemie (FCH) 717
Ligand familial-defect APO B-100 718
Colesterol 7a-Deficit hidroxilaza 718
Hipercolesterolemie recesivă autosomală
(ARH) 718
Proproteină Conversie Subtilisin/Kexin Sfat 9
(PCSK9) Variantă 718
Conținutul X
v
LP(a) Hiperlipoproteinemie 718
Hipercolesterolemie setundară 718
Hipotiroidism 718
Nefroză 718
Tulburi de imunoglobulină 718
707 Anorexie Nervosa 719
Colestază 719
Hipolipidemia primară 719
Hipolipidemie primară din cauza deficitului de
lipoproteine de înaltă densitate 719
Boala Tanger 719
Etiologie și patogeneză 719
Constatarii clinice 719
Tratamentul 719
Hipoalfalipoproteinemie familială 719
Etiologie și patogeneză 719
Factor etiologic în boală coronariană 720
Tratament 720
Hipolipidemie primară din cauza deficitului de
Lipoproteine APO B-Care conțin 720
Etiologie și patogeneză 720
Constaturi clinice 720
Trea721
Hipolipidemie setundară 721
Alte tulburi ale metabolismului lipoproteinelor
721 Lipodistrofii 721
Clasificarea 721
Asociația Tulburi 722
Tulburi rare 722
Sindromul Werner, Progeria,
Hipercalcemia infantilă,
Sfingolipidozele și Boală Niemann-
Pick 722
Orala Wolman și Cholesteryl Ester Depozitare
Boala 722
Xanthomatoza cerebrotendinoasă 722
Fitosterolemia 722
Cholesteryl Ester Transfer Protein (CETP)
Deficiency 722
Tratamentul hiperlipidemiei 722
Atenție în ceea ce privește terapia de droguri
723 factori dietetice în gestionarea lipoproteine
tulburarilor 723
Restricția aportului caloric 723
Restricționarea aportului de grăsimi
723 Acizi grași Omega-3 marini 723
Reducrea aportului de colesterol
723 Rolul carbohidraților în Dieta
723 Ingesia de alcool 723
Antioxidanți 724
Vitaminele B 724
Alte substanțe dietetice 724
Dieta universală 724
Medicate ate in tratamentul hiperlipoproteinemiei 724
Sequestrants acid biliar 724
Mecanismul de acțiune și eficacitat 724
Doza de droguri 724
Efecte secundar 725
Niacina (Acid nicotinic) 725
Mecanismul de acciune și eficacitat 725
Doza de droguri 725
Efecte secundar 725
Xv Conținutul
i

Acid fibric Derivat 725 Mecanismul Screening-ul și pretenției 738 Acordări pentru a-ți da la
de acțiune și eficacitatea 725 rând 738
doza de droguri 726
Efecte secundar 726
21. Manifestarii umorale de malignitate 743
HMG-CoA Reductaza Inhibitori 726 Dolores M. Shoback, MD și Janet L. Funk, MD
Mecanismul de acantiune si eficacitat
726 Doza de droguri 726 Sindromul hormonului ectopic și al receptorilor 743
Efecte secundar 726 APUD Conceptul de tumori neuroendocrine 744
Inhibitori de absorbție a colesterolului 727 celule Hipercalcemia de malignitate 744
Mecanismul de acăde și Efficacy 727 Patogeneză 744
Doza de droguri 727 Mediatori umorali 745
Efecte secundar 727 Tumori solide asociate cu hipercalcemia
Anticorpi monoclonali PCSK9 727 deMaligna 746
Mecanismul de acțiune și 727 Maigniță hematologică asociere cu
eficacitatea doza de droguri hipercalcemia magnității 746 Diagnostic
Efecte
727 secundar 727 747
Inhibarea proteinei de Transfer de Tratamentul 747
Sindromul Ectopic Cushing 747
trigliceride microsomale 727 Diagnostic diferențial 747
Mecanismul de acțiune și eficacitat 727 Caracteristici clinice 749
Doza de droguri 727 Tratament 750
Efecte secundar 727
Sindromul secreții necorespunzătoare de hormon
APO B Antisense Oligonucleotidă 728 antidiuretic 750
Mecanismul de acțiune și eficacit 728 Doza Etiologie și patogeneză 750
de droguri 728 Caracteristici clinice și de laborator
Efecte secundarare 728 751
Terapie combinată de droguri Non-Islet Clule Tumora induse de hipogliemie 751
728 Alți hormoni secretate de tumori 752 Osteomalacie
Niacina cu alți agenți 728 oncogenic753
HMG-coa reductaza inhibitors cu alți agenți Etiologie și Clinical Caracteristici 753
728 Patologie și patogeneză 753 Localizare
20. 731
753
Obezitate Comuna cu alte tulburi de FGF23
Alka M. Kanaya, MD și Supraproducția 754
creștin Vaisse,și Md
Definitivație 731 Hormoni gut 754
epidemiologie Definitie 22. 757
731
Prevalența și proiecțiile 732 Neoplazie endocrinologă multiplă
Paraziții posibil pentru creșterea obezității David G. Gardner, MD, MS
Tarife 732
Neoplazie endocrinologă multiplă sfat 1 757
Fiziopatologia și genetica obezității 732
Patogeneza 759
Reglementarea consumului de alimente și a
cheltuielilor cu energia 732 Tratamentul 761
Informarea creierului de stare energetică: Leptina și Screening 761
semne gastro-intestinale pe termen scurt 732 Neoplazie endocrinologă multiplă sfat 2 762
Integrarea centrala a semnalelor homeostaziei energetice Patogeneza 764
733 Rezistenta la leptina in obezitate 734 Tratamentul 766
Screening 767
Genetica obezității 734 Alte tulburi caracterizate prin implicarea multiplă a
Consecințele asupra sănătății ale obezităților 735 organelor endocrine 769
Mecanismul îngrijire stau la baza în comparație Complexul Carney 769
obezității: Țesutul adipos ca organ endocrinolog 735 Sindromul McCune-Albright 769
Enii metabolice of Obezitatea: Rezistenta la insulina si Sfat Neurofibromatoza 1 769
diabet zaharat de tip 2 736 Boala Von Hippel-Lindau 769
Dislipidemie 737
Sindromul metabolic 737 Compoziții 23. Endocrinologie transgen 771
cardiovasculare 737 Stephen M. Rosenthal, MD și
737 Wylie C.Mbree, MD
Enii gastro-intestinali 738
Reproducerea și în cadrul unei preciie 738 Cancer 738 Partea I: Managementul endocrinolog al tineretului
Managementul pacientului obez 738 transgen 771 Introducere 771
Termene și definiții 771
Prevalența transgenderismului în tineret 772
 Conținutul Xvi
i

Preotupării legat de sănătatea mintală și Setarea clinicii 794

impactul sprijinului familial 772 Diagnosticul 794
Fundamentele biologice ale identiței de gen 772 Management 795
Tineretul transgen: Istoria naturală 773 795
Orientarea practică pentru tineretul transgen Criza hipercalcemică 796
774 Setare clinică 796
Managementul tineretului transgen Diagnosticul 796
pubertate timpuriu 774 Management 796
Managementul tineretului transgen Hipocalcemie 798
Setarea clinicii 798
târziu Pubertal 775 Diagnosticul 799
Domenii de incertitudine/bariere în calea îngrădirii/și
Management 799
prioritate pentru cercetare 776
Hiponatremie 800
Managementul endocrinologului al tinerilor
Setare clinică 800
transsexuali: Concluzii 776
Diagnosticul 800
Parte a II-a: Managementul endocrinolog al
Management 801
adulelor transsexuali 777
802
Introduce 777
Diabet Insipidus 803
Presentarea pentru adulți a disforiei de gen 777
Setare clinică 803
Considerații endocrine și management 778
Diagnosticul 803
Supravegherea efectelor adverse potențiale ale
Management 804
tratamentului Hormonale 779
805
779
Opțiuni de reproducție 779
Terapia vocală 780
25. Sida Endocrinologii 809
Îmbătrânirea și Transgender Care 780 Carl Grunfeld, MD, PhD
Managementul endocrinologului al adulților
Tulburi tiroidene 809
transsexuali: Concluzii 780
Modificări ale testelor funcții 810
24. Urgențe endocrine 783 tiroideneoportuniste și neoplasme 810
Infecții
Efecte medicație 810
David G. Gardner Md
Tulburarii suprarenale 811
Doamna
Infecții oportuniste și neoplasme 811
Myxedema Coma 783 Glucocorticoizi 811
Setare clinică 783 Androgeni suprarenale 812
Diagnosticul 783 Mineralocorticoizi 812
Management 784 Efecte medicamente 812
Furtună tiroidiană 785 Rezumat al tulburarilor suprarenale
Setare clinică 785 812 Tulburarii osoase și minerale 813
Diagnosticul 785 Osteopenie și osteoporoză 813
Management 785 Paralizie 786 Osteonecroză 814
periodică tirotoxică Homeostazia calciului și fosfatului 814
Setarea clinicii 786 Tulburarii gonadale 814
Management 787
Diagnosticul 786 Testiculară 814
Setarea clinica a tirotoxicozei induse 787 Funcția ovariană 815
de amiodaronă 787 816
Management 788 Infecții oportuniste și neoplasme 816 Funcția
Insuficiența suprarenală 788 pituitara anterioară 816
acută Setare clinică Funcția hipofiza posterioară 816
788 SIDA Pierdem Sindromul 816
Diagnosticul 788 Anomalii ale distribuție grăsimilor asociat cu HIV
Management 789 817
Hipofiza Apoplexie 789 Tulburarii ale metabolismului glucozei și
Setarea clinicii 789 lipidelor 818 Rezistența la insulină, Glucoză
Diagnosticul 789 Intolerance, și diabet zaharat 818
Management 789 Tulburarii lipidice 821
Cetoacidoza diabetică 790 HIV, terapia antiretrovirală și riscul de
Setare clinică 790 ateroscleroză 823
Diagnosticul 790 Concluzia 823
Coma hiperosmolară
nonketotică 794
xviii Conținutul
26. Chirurgie endocrinologică
Geeta Lucian Md Msc FRCS (C), Facs și
Orlo H. Clark Md
Introducere 825
Glanda tiroidă 825 Embriologie și
Anatomie 825
Indicii pentru Chirurgie 826
Anomalii tiroidiene de dezvoltare 826 Hipertiroidism
826
Teste de diagnosticare 826
Managementul hipertiroidismului 826
Pregetirea preoperatorie 827
Amploarea intervenției
chirurgice 827
Tiroidilă 827
Goiter (netoxic) 827
Noduli tiroidieni 827
Teste de diagnosticare 828
Management 828
Cancer tiroidian 828
Tratament chirurgic 828 830
Tratamentul
postoperator
Portul tiroidectomiei 832
Completiile tiroidectomiei
Glanda paratiroida 832
Embriologie și anatomie 832
Indicii pentru Chirurgie 832
Hiperparatiroidism primar 832
Teste de diagnosticare 834
Managementul chirurgului 835
Hiperparatiroidism primar normocalcemic
Hiperparatiroidism persistentși recursent
Hiperparatiroidism primar 837
Hiperparatiroidism secundar 837
Considerație specială: Hiperparatiroidism
familial 837
Complicațiile chirurgiaie
paratiroidiene glandei suprarenale
(suprarenale) 838
Embriologie și Anatomie 838
Indicații pentru Chirurgie 838
Hiperaldosteronism primar 838
Teste de diagnosticare 838
Managementul chirurgului 838
825 Hipercortizolism 838
Teste de diagnosticare 838
Managementul chirurgului 839
Carcinor cortical suprarenal 839
Diagnosticul 839
Tratamentul chirurgial 839
Sex Steroizi Excess 839
Teste de diagnosticare 840
Managementul chirurgului 840
Feocromocitom 840
Teste de diagnosticare 840
Tratament chirurgic 840
Suprarenale Incidentaloma 840
Diagnosticul 841
Tratamentul 841
Tehnica de suprarenalectomie 841 Complicații
ale suprarenalectomiei laparoscopică 842
Pancreasul endocrinolog 842
Embriologie și Anatomie 842
Indicatii pentru Chirurgie 842
Insulinoma 842
Teste de diagnosticare 842
Tratamentul 842
832 Gastrinoma (Sindromul Zollinger-Ellison) 843
Teste de diagnostic 843
Tratamentul 843
VIPoma (Verner-Morrison) Sindromul 844 Teste
de diagnostic 844
Tratamentul 844
Glucagonoma 844
836 Teste de diagnosticare 844
Tratamentul 844
Somatostatinom 844
Tumori pancreatice nefuncționale 844
Tratament chirurgic 844
Terapii noi 845
838 Tehnoca de explorare pancreatică fsau tumori
neuroendocrine 845
Comuna chirurgia pancreatice 845
Apendice: Indicale normal de referintiță al 847
hormonilor 869
Autori
Bradley D. Anawalt, Md David S. Cooper, MD
Șef de Medicină Profesor de Medicină, Division de endocrinologie și
Universitatea din Washington Medical Center metabolismul, Johns Hopkins University School of
Profesor și vicepreședinte Medicine;
Universitatea din Washington Departamentul Baltimore, Maryland
de Medicină Seattle, Washington dscooper@jhmi.edu
Testicule glanda tiroida

David C. Aron, MD, MS James W. Findling, MD

Prof. univ. Departamentul de Medicină și Departamentul de Profesor de medicină, director Al Serviciilor Comuna
Epidemiologie și Biostatistică, Divizia de Endocrinologie endocrină, Colegiul Medicale din Wisconsin
Clinica și Moleculară, Școala de Medicină, Cazul Milwaukee
Universitatea Best western Rezervă; Șef asociat de jfindling@mcw.edu
personal / Educației, Louis Stokes Cleveland Hipotalamus și glanda pituitara
Departamentul de Veterani Afaceri Medicale Centrul Glucocorticoizi și androgeni
Cleveland Ohio suprarenale
david.aron@med.va.gov
Endocrinologie bazată pe dovezi și epidemiologie
Paul A. Fitzgerald, MD
clinica Hipotalamus și glanda pituitara
Profesor clinica deMedicină e, Divizia de Endocrinologie,
Glucocorticoizi și androgeni suprarenali Departamentul de Medicină, Universitatea din California,
paul.fitzgerald@ucsf.e
Daniel D. Bikle, medic, dr. du San Francisco
Profesor de Medicină și Dermatologie, Veterani Afaceri Medulla suprarenale și Paraganglia
Medicale Centrul și Universitatea din California San
Francisco Janet L. Funk, MD
daniel.bikle@ucsf.edu Profesor asociat de medicină, Diviziune de endocrinologie,
Boala metabolica a oaselor Departamentul de Medicină, nr. Universitatea din
Arizona Tucson jfunk@u.arizona.edu
Glenn D. Braunstein, Dr. Manifestații umorale de malignitate
Profesor de Medicină
CCentrul Medical Edars- David G. Gardner, MD, MS
Sinai Muntele Fondul de Sănătate Zion Distins profesor de
Profesor emerit de medicină endocrinologie și medicină; Șef, Divizia de
David Geffen Scoala de Medicina de la UCLA Endocrinologie și Metabolism, Departament de Medicină
Testicule și Diabet Centrul Universitatea din California San
Francisco
Ty B. Carroll, MD dgardner@diabetes.ucsf.edu
Profesor asistent, Centrul de Endocrinologie, hormoni și hormon de
Departamentul de Medicină, Colegiul Medicale din acțiune Mai multe Endocrin
Wisconsin Milwaukee neoplazie
tcarroll@mcw.edu Urgențe endocrine
Glucocorticoizi și androgeni suprarenali
Michael S. German, MD
Marcelle I. Cedars, MD
Profesorul și Justine K. Schreyer dotat catedra în diabet
Profesor și director, Divizia de Endocrinologie zaharat de cercetare, Plecarement de medicină, Divizia
Reproductivă, Departament de Obstetrică, Ginecologie de Endocrinologie și Centrul Diabet, Universitatea din
șiȘtii ale Reproducerii, Universitatea din California, California, San Francisco
marcelle.cedars@ucsfmedctr. mgerman@biochem.ucsf.edu
org San Francisco Hormoni pancreatici si diabet zaharat
Endocrinologie reproductivă feminină și infertilă
Stephen E. Gitelman, MD
Orlo H. Clark, MD
Profesor de Pediatrie Clinica, Șef. Divizia de
Profesor emerit de chirurgie, Departament de Chirurgie,
X Autori
x

Carl Grunfeld, MD, PhD John P. Kane, MD, PhD

Profesor de medicină la Universitatea din California San profesor emerit de medicină, biochimie și biofizică și director
Francisco, ce s-a făcut? Șef asociat Al Statului Major asociat, Institutul de Cercetare Cardiovasculară,
pentru Cercetare și Dezvoltare; și șef. Metabolismul și Universitatea din California, San Francisco
Endocrin Comuna Secțiuni, Nr. Veterani Afaceri john.kane@ucsf.edu
Medicale Centrul San Francisco Tulburi ale metabolismului lipoproteinelor
carl.grunfeld@ucsf.edu
Sida Endocrinologii
Paul W. Ladenson, MD (Oxon)., MD
John Eager Howard profesor de endocrinologie și
Wylie C.Mbree, MD metabolismul; Profesor de Medicină,Patologie,
Asistent asociat, Spitalul Presbiterian din New York; Profesor Ginecologie și Radiologie și Știință Radiologice;
asociat pensionat de medicină și obstetrică și ginecologie; Profesor distins la Universitatea, Johns Hopkins
Lector special, Departament de Medicină, Divizia University School of Medicine, Baltimore, Maryland
Endocrinologică, Colegiul Medicilor și Chirurgilor, ladenson@jhmi.edu
Columbia Universitatea Medicale Centrul Noi New Glanda tiroidă
york Noi New york wch2@columbia.edu
Endocrinologie transgen
Geeta Lal, MD, MSc, FRCS(C), FACS
Christopher P. Houk, MD Profesor asociat de chirurgie; Director asociat calit, internat
adult
Profesor asociat de pediatrie; Șef. Endocrinologie pediatrică, Universitatea din Iowa Iowa
Colegiul Medical din Georgia, Universitatea Regents din City Iowa geeta-lal@uiowa.edu
Georgia, Augusta, Georgia Chirurgie endocrinologică
chouk@gru.edu
Tulburarii dezvoltare sexuală
Peter A. Lee, MD, PhD
Edward C. Hsiao, MD, PhD Profesor de Pediatrie, Colegiul de Medicină de Stat Penn,
Hershey Medicale Centrul Hershey
Profesor asociere în rezidență, Divizia de
Pennsylvania plee@psu.edu
Endocrinologie și Metabolism și Institutul de Genetică
Tulburarii dezvoltare sexuală
Umană, str.
Universitatea din California, San Francisco
edward.hsiao@ucsf.edu Roger K. Long, MD
Hormoni și hormon de acluune Profesor asociere de pediatrie, Divizia de
Endocrinologie Pediatrie, Universitatea din California
Juan Carlos Jaume, MD San Francisco
Profesor de medicină; Șef, Divizia de Endocrinologie, Roger.Long@ucsf.edu
Diabet și Metabolism; și director clinic al Centrului Tulburi hipoglicemice
pentru Diabet și Cercetare Endocrinologia (CeDER),
Colegiul de Medicină și Ștințele Vietii, nr. Mary J. Malloy, MD
Universitatea din Toledo, Toledo, Ohio Profesor (emerit), Departamentul de Pediatrie și
Juan.Jaume@utoledo.edu Medicină, Director, Clinica de Lipide Pediatrice și Co-
Autoimunitate endocrinologă Director, Clinica de Lipide pentru Adulți, Universitatea
din California San Francisco
Bradley R. Javorsky, Md mary.malloy@ucsf.edu
Profesor asistent de medicină, Centrul de Endocrinologie, Tulburi ale metabolismului lipoproteinelor
Colegiul Medical din Wisconsin, Menomonee Falls
bjavorsky@mcw.edu Umesh Masharani, MB, BS, MRCP(Marea Britanie)
Hipotalamus și glanda pituitara Profesor de Medicină Clinică, Divizia de Endocrinologie
și Metabolismul, Universitatea din California San
Alka M. Kanaya, MD Francisco
Profesor asociat de medicină, epidemiologie și biostatistică, umesh.masharani@ucsf.edu
Universitatea din California, San Francisco Hormoni pancreatici și diabet zaharat
alka.kanaya@ucsf.edu Hipoglicemic DisordeRs

Joshua F. Nitsche, MD, PhD

Profesor asistent, Departamentul de Obstetrică și
Ginecologie, Wake Pădure Şcoală De Medicament
Winston-salem
 Autori Xx
i

Bansari Patel, MD Ajay Sood, MD

Profesor asistent, Wake Forest Baptist Medical Șef, Secțiunea Endocrinologie, și profesor asociat
Center, Centrul de Medicina Reproductiva, de medicină, Scoala de Medicina, Case Western
Winston-Salem, Reserve University și Louis Stokes Cleveland
Carolina de Nord Departamentul de Veterans Affairs Medical
bgpatel@wakehealth.edu Center, Cleveland, Ohio
Endocrinologia sarcinii ajay.sood@va.gov
Endocrinologie bazată pe dovezi și epidemiologie clinică
Rodolfo A. Rey, MD, PhD
Director, Centro de Investigaciones Endocrinologicas Dennis Styne, MD
"Dr. Cesar Bergada", CONIC - FEI - Divizia de Profesor și președinte rumsey, Departamentul de Pediatrie,
Endocrinologie, Spitalul de Ninos Ricardoierrez, Secția de Endocrinologie, Universitatea din California,
Buenos Aires, Argentina Davis,
rodolforey@cedie.org.ar Sacramento
Tulburări de dezvoltare dmstyne@ucdavis.edu
sexuală creștere, Pubertate

Alan G. Robinson, MD Robert N. Taylor, MD, PhD

Profesor de medicină, Associate Vice Cancelar, Medical
Sciences și Executive Associate Dean, David
Geffen School of Medicine la UCLA,
Universitatea din California,
robinson@ucla.e
du Los Angeles
Hipofiza posterioară (Neurohipofiza)
Profesor și vicepreședinte pentru cercetare, Departamentul
de Obstetrică și Ginecologie; Co-director, Programul de
Medicină Moleculară și Științe Translaționale, Wake
Forest School of Medicine, Winston-Salem, Carolina
de Nord
rtaylor@wakehealth.edu
Endocrinologia sarcinii

Mitchell P. Rosen, MD J. Blake Tyrrell, MD

Profesor asociat, director, UCSF Programul de conservare a Profesor clinic emerit de medicină; Șef, Clinica
fertilității și laboratoare de reproducere. Divizia de Endocrină, Divizia de Endocrinologie și
endocrinologie reproductivă și infertilitate, Universitatea din Metabolism,
California, San Francisco Universitatea din California, San Francisco
Mitchell.Rosen@ucsf.edu blaket@medicine.ucsf.edu
Endocrinologie reproductivă feminină și Hipotalamus și glanda pituitara
infertilitate Transgender Endocrinologie Glucocorticoizi și androgeni
suprarenale
Stephen M. Rosenthal, MD
Profesor emerit de pediatrie, Divizia de Endocrinologie Christian Vaisse, MD, PhD
Pediatrică; Director medical, Child and Adolescent Profesor de Medicină, Departamentul de Medicină,
Gender Center, Universitatea din California, San Diabetes Center, Universitatea din California, San
Francisco Francisco vaisse@medicine.ucsf.edu
stephen.rosenthal@ucsf.edu Obezitate
Endocrinologie transgen
Selma Witchel, MD
Anne L. Schafer, MD Director, Pediatric Endocrinologie Fellowship Training
Profesor asistent de medicină, Universitatea din Program; și profesor asociat cu titularizare, Spitalul de
California, San Francisco; Medic personal, San Copii din Pittsburgh și Universitatea din Pittsburgh
Francisco Veterans Affairs Medical Center, San Medical Center, Pittsburgh, Pennsylvania
Francisco, California witchelsf@upmc.edu
anne.schafer@ucsf.edu Tulburări de dezvoltare sexuală
Boala metabolica a oaselor
William F. Young, Jr, MD, MSc
Dolores M. Shoback, MD
Profesor de medicină, Departamentul de Medicină,
Universitatea din California, San Francisco; Medic
personal, Endocrine- Metabolism Secțiunea, Department
de Medicină,
Această paginală lăză
necompleta în mod intenționat
Prefăț
Astasta reprezintă cea de-a zecea ediție a Greenspan de baza Endocrinologie transgen (capitolulul 23). Avem încredere
& Endocrinologie clinică-o piatră de hotar dulce-amar, în că ați găsit versiunile anterioare ale acesti Text utile și
îngrijire marchează, de asemenea, trecerea recentă R Dr. Informativ și că versiunea curentă Va continua să
Francis Greenspan inițiatorul și numele-de dragul acesti servescă drept instrument valoros pentru educația
manual. Implicarea lui Frank în acest manual Va fi foaiete stagiarilor și gestionarea pacienților dumneavoastra
ratată în anii următori. Ca și în cazul fiecărei ediții endocrinologi.
anterioare, capitolele individuale au fost revizuite și
actualizare pentru a coține Cristian mai recente informare David G. Gardner, MD, MS
din domeniu. Colaboratorii noștri continuă să furnizeze Dolores Shoback, MD
conținut cuprindător într-un format foaiete lizibil. San Francisco, CA
Capitolul 14 (Tulburarii dezvoltare sexuală) a fost complet
Această pagină lăsată
necompletată în mod intenționat
 1
C H A P T E R

Hormoni și hormon de
acțiune
Edward C. Hsiao, Md Dr. și David G. Gardner Md
Doamna

Acth Adrenocorticotropin hormon Activin Moft Flavin adenin dinucleotidă

ACVR1 Un receptor, sfat I Activitate FGF Factor fibroblastist de
AD1 domeniu 1 FMN creștere Flavin
AD2 Domeniu de Fox A1 mononucleotidă
AF-1 activare 2 Funcția FXR Factorul de transcriere a capului de
AF-2 activator-1 Funcția GAP furcă A1 Farnesoid X activat
Akt activator-2 Protein GAZ receptor GTPase-activator
Amh kinaza B PIB proteină
Anp Hormon anti-müllerian GH Secvențe activa cu interferon gamma
AP-1 Atrial natriuretic GHR Guanosine difosfat
APC activator peptid GLUT4 Hormonul
Ar proteină-1 Gr Receptorul hormonului de
a-ARK Polipoza adenomatoasă coli gena GRB2 creștere Vârful
a-TrCP Receptorul androgen GRE transportorului glucoză 4
BMP β-Kinaza a receptorilor adrenergici GRIP Receptorilor
BNP Beta-transducin repetă proteinele GSK3 Glucocorticoizi
BXR morfogenetice osoase GTF Proteină legata de receptorul factorului de
Tabăr Receptor peptidă GTP creștere-2 Element de răspuns
ă HRE
natriuretica de tip B glucocorticoid Receptorilor
Masin Benzoat X HSP glucocorticoid-proteină îngrijire
a Adenozină ciclică-3′,5′-monofosat ID interacționea Glicogen sintază kinaza-3
Cbp
Receptorilor androstan constitutiv IGF Factor general de transcriere
Cgmp
Arginină asociată cu coactivator I.jB Guanosine trifosfat Hormon
CKI metiltransferaza IKK reselement ponse Proteină șoc
CNP
Proteină cu legare creb IP3 termic
CREB
Guanozină ciclică-3′,5′-monofosat Cazeină Ip4 Domeniul de interachiziune receptor-
DAG kinaza I ISRE represor Factor de creștere insulino-like
DAN Peptidă natriuretica de tip C Jak Inhibitor al factorului nuclear kappa B
proteină delegare a elementului de KHD Inhibitor al factorului Nucleare Kappa
Dbd
răspuns cAMP Diacilglicerol LBD B kinază Inozitol 1,4,5-trisfosfat
PICU
Lh Inozitol 1,3,4,5-tetrakis-fosfat Element de
RAR Genaselectare cu ecran diferențial în
neuroblastom LRP răspuns stimulat de interferon Janus
E
Domeniu legat de ADN LXR kinaza
DVL
Vitamina D receptor-interaccioneaza MAPK Kinase homologie domeniu
Feg
Er proteine Dishevelled

1
2 CAPITOLUL 1 Hormoni și acțiune hormonală

ME Receptor mineralocorticoid RAR Element de răspuns al

K MAPK kinază RE receptorului acidului retinoic
MR Hormon de stimulare a melanocitelor RGS Regulatori de proteină G de semnalizare
MSH Receptorul nuclear corepresor Factor RSK Ribosomal S6 kinază
N-Cor nuclear kappa B RXR Receptorul Retinoid X
NF-κB Oxid nitric SH2 src homologie domeniu tip
NO Oxid nitric sintază Receptor SIE 2 Sis-element inductibil
NOS peptidic natriuretic Receptor SMRT Mediator de silencing pentru
NPR nuclear SOCS RXR și TR Supresoare de
NR Non-receptor proteină tirozin kinază SOST
citokine de semnalizare Son-of-
NRPTK p21-activat kinază SR
sevenless
PAK factor asociat p300/CBP SRC
Receptorul
P/CAF proteină p300/CBP asociată cu cointegrator SRF
steroizilor
P/CIP Fosfodiesterazei STAT
PDE Factor de creștere derivat din trombocite
sclerostină
PDGF Phosphatidilinozitol-3,4,5 trisfosfat- kinază Coactivator al receptorilor
PDK dependentă steroizi Element de răspuns
PHP-1a Pseudohipoparatiroidism tip 1a seric Factor de răspuns seric
SWI/SNF
PI-3K Fosfoinositide-3-OH kinază Traductor de semnal și activator de
PIP2 Phosphatidilinozitol-4,5-bisfosfat Taz transcriere
PIP3 Phosphatidilinozitol-3,4,5-trisfosfat Complexde remodelare a
PI(3,4)P2
Phosphatidilinozitol-3,4-bisfosfat Protein
TBP cromatinei dependent de ATP
PKA TCF/LEF WW domeniu care conțin transcrierea de
kinază A
PKB TGF-β reglementare proteină 1
Protein kinază
PKC TLE Proteină cu legare TATA
PKG B Proteină Tpa Factor de celule T/factor de potențiator
PLCβ kinază C limfoid Transformarea factorului de
TR
PLCγ proteina kinază dependentă de cGMP TRAF creștere beta Proteină potențiator de
PLCPC Fosfolipasa C beta Fosfolipasa C sânge asemănătoare transducinului
gamma Capca 12-O-tetradecanoyl-phorbol 13-acetat
POL Fosfolipădică selectivă a na Receptorul hormonului tiroidian
II fosfolipei TRE Factorul de necroză tumorală receptor-
PPAR ARN polimerază II TSH asociat factor
Receptorul proliferator-activat peroxizo-activat VD
PR Prot ein protasociat receptorilor
Receptorul progesteronului
PTH R hormonilortiroidieni
Hormonul
PXR Wnt Element de răspuns TPA
paratiroidian Pregnane
Hormon de stimulare tiroidiană

Hormonii sunt molecule de semnalizare că informațiile de
trafic de la un punct la altul, de obicei printr-un mediu
solubil ca lichidul extracelular sau sânge. Hormonii se
încadrează într-una dintr-un număr de clase hormonale
diferite (de exemplu, steroizi, mono-amine, peptide,
proteine, și eicosanoids) și semnal printr-o var iety de
general (de exemplu, nucleare vs suprafața celulelor) și
specifice (de exemplu, tirozin kinaza vs fosfoinositide cifra
de afaceri) mecanisme în celulele țintă.
Hormonii produși într-un țesut pot promova
activitatea într-un țesut țintă la o anumită distanță de
punctul de secreție (efect endo- crine). În acest caz,
hormonul călătorește prin fluxul de sânge, adesea legat de o
proteină plasmatică, pentru a accesa țesutul țintă. În plus,
hormonii pot acționa local după secreție; fie pe o celulă
(efect de autocrine) sau fără a fi eliberat efectiv din
celula secretorie (efect intracrine) (Figura 1–1).
Identificarea unui țesut ca țintă pentru un anumit
hormon necesită prezența receptorilor pentru hormon în
celulele țesutului țintă. Acești receptori, la rândul lor, sunt
legate de mecanisme efectoare care duc la efectele
fiziologice asociate cu hormonul.
RELAȚIA CU SISTEMUL NERVOS
Multe caracteristici ale sistemului endocrin, cum ar fi
utilizarea de liganzi și receptori pentru a comunica între
celule, se găsesc, de asemenea, în sistemul nervos. De fapt,
din punct de vedere funcțional, cele două
 CAPITOLU Hormoni și hormon de acțiune 3
L1

Celule Celule
endocrine neurotransmitator
H H
H R H R
H H

H
H H H H
H N

Intracrine
H N
R H R H
Axon
Auto-

Endocrin
crine Vas de
sânge

Paracrine
R N
Para N
crine
RH R H H N
N
H N
R R

Celulă țintă
hormonală

H R

Neurotransmitator si hormon țintă de celule

FIGURA 1–1 Acțiuni de hormoni și neurotransmițători. Celulele endocrine și neurotransmitatori sintetizează hormonii și le eliberează prin
căi secretoare specializate sau prin difuzie. Hormonii pot acționa la locul de producție fie după eliberare (autocrine), fie fără eliberare
(intracrine) din celula producătorului. Ele pot acționa, de asemenea, pe celulele țintă vecine, inclusiv celulele producătoare de
neurotransmitatori, fără a intra în circulație (paracrine). În cele din urmă, ele pot accesa celulele țintă prin circulație (endocrine).
Neurotransmițătorii care accesează un om extracelular, inclusiv plasma circulantă, pot acționa ca regulatori de paracrină sau endocrini
ai activității celulelor țintă (H, hormon;

sisteme sunt, probabil, legate evolutiv. Cu toate acestea, Neuron. Ea face acest lucru prin eliberarea pulsatile de
există unele diferențe importante între cele două sisteme. granule secretoare într-un volum incredibil de mic (de
În timp ce sistemul nervos utilizează un sistem foarte aceea, că determinată de vol- ume în fisura sinaptică).
compartimentat, închis de axoni și dendrite pentru a conecta Sistemul endocrin, pe de altă parte, are un volum foarte
celulele la o anumită distanță una de alta, sistemul mare de distribuție pentru mulți dintre liganzii săi (de
endocrin se bazează pe plasma circulantă pentru a transporta exemplu, volumul sanguin circulant). Menținerea
hormonii nou eliberați la țintele lor îndepărtate. Ca concentrațiilor ligadelor similare cu cele prezente în fisura
urmare, constantele de timp pentru livrarea semnalului sinaptică ar necesita prodigios secre-tory capacitate.
sunt destul de diferite între cele două- practic instantanee Sistemul endocrin eludează această problemă prin
pentru sistemul nervos, dar întârziate, în virtutea timpilor utilizarea interacțiunilor ligand-receptor cu afinitate de
de circulație, pentru sistemul endocrin. Astfel, în timp legare de 100-10.000 de ori mai mare decât cele utilizate
ce răspunsurile neuronale sunt de obicei măsurate în în sistemul nervos. De fapt, sistemul nervos este
secunde, răspunsurile endocrine sunt adesea măsurate în structurat pentru a oferi concentratii ligade ridicate
minute până la ore, acomodând astfel nevoi diferite în receptorilor cu afinitate relativ scazva, permitandu-i sa
organism. O diferență sec-ond se referă la natura activeze si sa inactiveze rapid si intr-o topografie relativ
interacțiunii ligand-receptor. În sistemul nervos, afinitatea bine definita. Efectele sale sunt de scurtă durată. În
receptorului pentru ligand tinde să fie relativ scăzută. Acest schimb, sistemul endocrin utilizează receptori de înaltă
lucru permite disocierea rapidă a ligandului de receptor afinitate pentru a extrage și reține ligandul dintr-un bazin
și, dacă ligandul este degradat local, o încetare rapidă a relativ "diluat" în plasma circulantă. Efectele sale
efectului biologic. În ciuda acestei disocii rapide, biologice sunt de lungă durată. Ea a sacrificat un răspuns
4 CAPITOLUL 1 Hormoni și acțiune hormonală
complementare în rolurile respective pe care le joacă în
funcția fiziologică normală.
NATURA CHIMICĂ A HORMONILOR
Hormonii variază foarte mult în ceea ce privește
compoziția lor chimică. Exemple specifice includ proteine
(de exemplu, adrenocorticotrophin), peptide (de exemplu,
vasopresină), monoamine (de exemplu, noradrenalină),
derivați de aminoacizi (de exemplu, triiodotironină), steroizi
(de exemplu, cortizol), și lipide (de exemplu, prostaglandine).
Proteinele pot fi glicozilate (de exemplu, hormon de stimulare
tiroidiană) și / sau dimerized (de exemplu, follicle-stim-ul
hormon) pentru a genera activitate biologică completă.
În general, proteine, peptidă, monoamină, și hormoni
lipofile tind să-și exercite efectele lor în primul rând prin
receptorii de proteine la membrana celulară, în timp ce
hormonul tiroidian și steroizi tind să funcționeze în nucleul
celular. Cu toate acestea, excepțiile de la aceste reguli sunt
rec- ognized (de exemplu, triiodotironina activează receptorii
clasici ai hormonilor tiroidieni în compartimentul nuclear și
receptorul de urmărire a aminei [TAR1] pe suprafața celulei)
und estradiol pare să activeze atât receptorii nucleari, cât
GLANDELE ENDOCRINE ȘI
ORGANELE ȚINTĂ
Glandele endocrine sunt definite în mod tradițional ca structuri
glandulare fără conducte care eliberează secrețiile lor
hormonale în spațiul extracelular unde pot accesa în cele din
urmă plasma circulantă. Glandele endocrine clasice includ
organe ar fi glanda pituitara, glanda tiroida, glandele
paratiroide, insulițe pancreatice, glandele suprarenale, ovare, și
testicule. Acum este clar că hormonii pot fi secretați
din organele endocrine non-tradi tionale și joacă roluri critice
în reglarea homeostaziei fiziologice. Exemple de acestea din
urmă includ inima (peptide natriuretice), rinichi
(eritropoietină și renină), țesut adipos (leptină și
adiponectină), os (osteocalcină) și intestin (cole- cistokinină
și incretină). Odată a intrat în circulație, hormonii se leagă de
receptorii de pe țesuturile țintă pentru a obține efectele lor
biologice. Țintă tis-dă în judecată pentru unii hormoni (de
exemplu, glucocorticoizi) sunt numeroase, reflecta-ing
REGLAREA NIVELURILOR DE
HORMONI ÎN PLASMĂ
Nivelurile hormonale din plasmă determină ligandul eficient la
nivelul receptorilor hormonali din celulele țintă
periferice. Astfel, reglarea nivelurilor de hormoni joacă
un rol important în controlul efectelor biologice pe
care hormonul le exercită.
Biosinteza hormonilor
Noua sinteză hormonală este unul dintre principalele
mecanisme utilizate pentru a ridica nivelul hormonilor în
de proteine sau hormoni peptidici acest lucru reflectă, de
obicei, expresia crescută a genei care codifică hormonul
(de exemplu, a crescut pro-duction a ARNm codificare a
hormonului) cu creșteri ulterioare în sinteza hormonilor.
În cazul hormonilor steroizi sau tiroidieni reflectă
sechestrarea crescută a precursorilor pentru sinteza hor-
mone (de exemplu, colesterolul pentru hormonii steroizi sau
iodura pentru hormonul tiroidian), precum și creșterea
activității pro- teinelor enzimatice responsabile pentru
executarea evenimentelor catalitice individuale necesare
pentru producerea hormonilor. Acesta din urmă poate
implica o etapă de limitare a ratei în cascada sintetică (de
exemplu, activitatea 1-alfa hidroxilază în sinteza 1,25-
dihidroxivitamina D).
Procesarea precursorilor
Prelucrarea precursorilor de hormoni contribuie la diferite grade
în controlul nivelurilor de hormoni circulante. Majoritatea
hormonilor peptidici și pro-tein necesită o
anumită prelucrare pentru a genera produsul hormonal
matur (de exemplu, conversia proinsulinei în insulină) și
afectarea activității de prelucrare poate modifica raportul
dintre precur- sor la produs în plasmă. În alte cazuri, un
eveniment critic de prelucrare face parte din procesul
secretor în sine (de exemplu, clivaj de tiroxină din
tiroglobulină) și procesarea afectată poate duce la o
reducere dra- matică a imunoreactivității, precum și
bioactivitate a hormonului matur. În plus, hormonii proteici
pot necesita modificări post-translaționale (de exemplu,
glicozilare) sau asamblare (de exemplu, erodimerizare het)
înainte de secreție, în scopul de a optimiza activitatea
bio-logică.
Eliberarea de hormoni
Mulți hormoni (de exemplu, peptide, proteine și monoamine)
sunt stocați în granule secretoare în celulele endocrine.
Eliberarea acestor granule este promovată prin semnalizarea
evenimentelor declanșate de regulatorii exogeni de data la care
se numește secretagogues. Acest lucru necesită adesea
Legarea hormonilor în plasmă
Hormonii din plasmă pot circula fie într-o formă liberă,
necom-plexed cu alte molecule, sau legat de alte
molecule, cum ar fi proteinele plasmatice. Este forma
necomplexă sau liberă a hor-mone care reprezintă
fracția biologic activă a hormonului din compartimentul
plasmatic, și este această fracție pe care mecanismele de
reglementare homeo- statice lucrează pentru a o conserva.
Cu toate acestea, legarea hormonului de proteinele
plasmatice joacă un rol important în fiziologia endocrină.
În primul rând, acesta oferă un reser-voir de hormon
care schimburile cu fracția de hormon liber în conformitate
cu legile de acțiune în masă (a se vedea în receptori).
Acest lucru face ca concentrațiile plasmatice de hormoni să
fie mai puțin dependente de sinteza și eliberarea hor-mone,
stabilizând în mod eficient aceste concentra- tions pe

Vas de sânge Țesuturi țintă
FIGURA 1–2 Rolul legării plasmei în livrarea hormonilor
în țesuturile periferice. Exemplu arată un hormon care este legat
(cercuri mici roșii) la o proteină plasmatică (cercuri mari) și un
hormon care nu este legat de proteine (cercuri mici portocalii).
Cu hormonul legat, numai fracția liberă este disponibilă
pentru absorbția țesuturilor. Pe măsură ce frac-tion liber este
epuizat, hormon suplimentar disociază de la plasma-legare a proteinei,
ceea ce face hormon disponibile pentru mai multe porțiuni
distale ale țesutului. În schimb, toți hormonii care nu sunt
perfuzarea țesuturilor țintă (figura 1–2). În al doilea rând,
încetinește metabo-lism sau cifra de afaceri a hormonului
prin sechestrarea-l departe de enzime degradative sau filtrare
a rinichiului.
Metabolismul hormonal
Metabolismul hormonilor, de asemenea, joacă un rol
important în reglarea concentrațiilor de hormoni. În unele
cazuri, metabolismul este responsabil pentru conversia
precursorilor cu activitate hormonală mai mică în produse cu
activitate mai mare (de exemplu, conversia 25-
hidroxivitamina D la 1,25-dihidroxivitamina D, sau
conversion de androstenedione la testosteron). În alte
cazuri, metabolismul duce la degradarea și inactivarea
hormonului cu o încetare a activității hormonale. Acest
tip de degradare este adesea specific clasei hormonale
în curs de examinare. Steroizi, de exemplu, sunt catalitic con-
verted la metaboliți inactivi și / sau sulfatpentru a promova
excreția. Hormonii tiroidieni sunt supuși deiodicării care
îi dezbracă de activitatea lor biologică. Proteine și hormoni
peptidici sunt inter-nalized de țintă, precum și
nontarget, celule și degradate în intra- celulare lizozomi. În
general, cu cât mecanismele degradative sunt mai avide, cu
atât timpul de înjumătățire plasmatică al hormonului este
mai scurt.
Reglarea nivelului hormonilor
CAPITOLUL 1 Hormoni și acțiune hormonală 5
secreția hormonală și sinteza. Multe, dacă nu cele mai multe,
nivelurile de hormoni sunt controlate fie direct sau indirect
de activitatea biologică pe care le servesc pentru a controla.
De exemplu, secreția de hormon paratiroidian (PTH), care
răspunde la niveluri scăzute de calciu extracelular,
mobilizează calciul din os care, la rândul său, semnalează
înapoi la glanda paratiroidă pentru a opri secreția
suplimentară de PTH. Această buclă de feedback negativ
este un semn distinctiv al reglementării endocrine. Produsul
final sau regulatorul negativ poate fi fie un ion
anorganic sau metabolit (de exemplu, calciu pentru PTH)
sau un produs hor- monal în cascadă endocrină (de exemplu,
hormon tiroidian pentru TSH). Nu toate feedback-ul este
negativ în natură. Pozitiv feed-back bucle (de exemplu,
mid-ciclu estradiol induse de secreție de hormon luteinizant)
ACȚIUNE
HORMONALĂ
Hormonii produc efectele lor biologice prin interacțiunea cu
receptorii de înaltă afinitate, care sunt, la rândul lor, legate de
unul sau mai multe sisteme de efector în cadrul celulei.
Acești efectori implică multe componente dif-ferent ale
mașinilor metabolice ale celulei, variind de la transportul
ionic la suprafața celulei la stimularea aparatului
nuclear tran-scriptional. Steroizi și hormoni tiroidieni
exercita efectele lor în nucleul celulei, deși activitatea de
reglementare în compartimentul extranuclear a fost, de
asemenea, documentate. Hormonii peptidici și
neurotransmițătorii, pe de altă parte, declanșează o
multitudine de activități de semnalizare în compartmele
citoplasmatice și membranare, exercitând în același timp
efecte paralele asupra aparatului transcripțional. Discuția
care urmează se va concentra asupra sistemelor primare
de semnalizare utilizate de agoniștii aleși hor- monal și va
Receptorii
Activitatea biologică a hormonilor individuali depinde de
interacțiunile acestora cu receptorii specifici de înaltă afinitate
de pe fețele sur sau din citoplasma sau nucleele celulelor
țintă. Receptorii, la rândul lor, sunt legate de sistemele
de semnalizare efector responsabilitatea pentru generarea
răspunsurilor biologice observate. Receptorii, prin urmare,
transmite nu numai specificitatea răspunsului (de
exemplu, celulele lipsite de recep-tors lipsa de
receptivitate la hormon), dar, de asemenea, mijloacele
pentru activarea mecanismului efector. În general,
receptorii pentru hormoni peptidici și neurotransmițători
sunt aliniate pe suprafața celulelor și cele pentru hormoni
steroizi, hormon tiroidian, și vitamina D se găsesc în
citoplasmatice sau nucleare compart-ments, deși, după
cum sa menționat mai devreme, excepții au fost identificate
în ambele cazuri.
- k+
[H ] + [R- ] -- -
k −1
1[HR] -
unde [H] este concentrația hormonului, [R] este
concentrația receptorilor, [HR] este concentrația
hormonului-receptor
6 CAPITOLUL 1 Hormoni și acțiune hormonală

complexe, iar k+1 și k–1 sunt constantele de rată pentru la care jumătate din receptorii disponibili sunt ocupați.
[HR] forma- tion și, respectiv, disociere. Astfel, la Astfel, cunoașterea concentrațiilor de ligand legate și
echilibru, libere, care pot fi determinate experimental, oferă informații
cu privire la afinitatea receptorului pentru ligandul său și
k+1[H ][R ] = concentrația totală a receptorului în preparat.
k−1[HR]
[H ][R] k−1
Agenții care se leagă de receptorii cu afinitate ridicată
= D sunt clasificați fie ca agoniști, fie ca antagoniști pe baza
=[HR] K
1
rezultatului funcțional al acestei interacțiuni receptor-
unde KD este constanta de disociere a echilibrului care ligand. Agoniștii sunt liganzi care declanșează mecanismele
definește afinitatea interacțiunii hormon-receptor efectoare și produc efecte biologice. Antagoniștii se leagă
(adică, mai mică constanta disso-ciation, mai mare de receptor, dar nu activează mecanismele efectoare.
afinitatea). Presupunând că concentrația totală a receptorilor Pentru că ocupă receptorul și blochează asocierea cu
R0 = [HR] + [R], această ecuație poate fi rearanjată agonistul, antagonizează activitatea funcțională a
pentru a agonistului. Agoniști parțiali se leagă de receptor, dar
[HR]  R0 posedă capacitatea de a activa mecanismele efectoare. În
=−  
[H]
[HR] KD KD circumstanțe diferite, în urmă cu puțin timp, niștii pot
  demonstra o activitate biologică variabilă. De exemplu,
Aceasta este ecuația Scatchard și afirmă că atunci când atunci când sunt utilizate singure, ele pot afișa o activitate de
este legat ligand peste ligand liber (adică, [HR]/[H]) este activare slabă, în timp ce utilizarea lor împreună cu un
reprezentată grafic împotriva ligandului legat (adică, agonist complet poate duce la inhibi- tion a funcției,
[HR]), panta liniei este definită de -1/KD , y-intercepta deoarece acesta din urmă este deplasat din molecula
de R0/KD , și x-intercepta de R 0 (Figura 1-3). Când [HR] receptorului de către un ligand cu activitate intrinsecă mai
= R0/2, mică.
R In unele sisteme, receptorii sunt disponibile în surplus,
care poate fi de mai multe ori mai mare decât cea necesară
pentru a obține un răspuns maxim bio-logică. Deși astfel
de sisteme de receptori de rezervă apar superficial redundante,
ele sunt concepute pentru a rectifica o nepotrivire între
[HR] nivelurile scăzute de ligand circulant și o interacțiune

NEUROTRANSMIȚĂTOR ȘI
KD RECEPTORII DE HORMON
PEPTIDIC
După sa menționat mai devreme, neurotransmitator si
[H]
hormoni peptidici interacționează predominant cu receptorii
exprimați pe membrana plasmatică la suprafața celulei.
B KD de un neurotransmitator pentru receptorul său este de
R0
KD obicei mai mare decât cea a unui hormon pentru
receptorul său, reflectând o constantă mai mare koff rata (a
1 se vedea mai devreme). Ocuparea receptorilor
Pantă = −
KD neurotransmitatorului este determinată de concen-trations
extraordinar de mare de ligand care pot fi realizate în
[HR]
fisura sinaptică, și ocuparea receptorului hormonal
[H
] este condus de afinitatea sa ridicată pentru ligand. K ridicat
off de neurotransmitator-receptor interac-tion garantează
că efectul este rapid în debutul, dar de dura scurt- tion,
în timp ce kmai mici off de interacțiune hormon-receptor
garantează că efectul este lent în debutul, dar dificil de
R0 extin-guish, cinetica, care sunt mai potrivite pentru func-
tions hormonale ale acestor liganzi.
[HR] Neurotransmițătorul și receptorii peptidici pot fi împărțiți
în mai multe grupuri majore (Tabelul 1–1 și Figura 1–4).
FIGURA 1–3 Saturația ligandului (A) și analiza Scatchard (B) a Primul include așa-numitele serpentine sau "șapte-
o interacțiune ipotetică a receptorilor hormonali. KD reprezintă
dis- transmembrane- domeniu" receptori. Acești receptori conțin
constanta de sociație; R0 concentrația totală a receptorilor; [HR]
fiecare un domeniu extracelular amino termi-nal urmat de
și [H] ligandul legat și, respectiv, liber. Rețineți la (A) că șapte segmente de aminoacizi hidrofobi, fiecare dintre
KD este concentrația [H] la care jumătate din receptorii acestea fiind considerat a cuprinde bistratul membranei
 CAPITOLUL 1 Hormoni și acțiune hormonală 7

TABELUL Subdiviziuni majore (cu exemple) ale Domeniu de

legare Y
1–1 familiilor receptorilor de hormon Y NH2
a
neurotransmitator-peptidic. Y
Șapte-
Domeniul Seven-Transmembranei transmembraran-
β -PTH receptor domeniu
adrenergic (de exemplu, β-
LH adrenergice
TSH catecolamine)
GRH
TRH
ACTH
MSH
Glucagon COOH
dopamina
α2-Adrenergic (–)
Somatostatină (–) Domeniu de
legare Receptorul
Domeniu monotransmembranat factorului de
Receptorii factorului de creștere
(de
creștere Insulină Tirozin
exemplu, FEG) kinază
IGF Domeniu
EGF
PDGF
Receptorii citokine Domeniu de
Hormonul de legare Receptor
crestere Prolactina ul
Erythropoietin CSF citokinelo
(de
Receptorii de cluază guanylyl legați de peptide exemplu,
Proteină GH) cu
accesoriu
natriuretice domeniul tirozin
kinază
a
Receptorii au fost subdivizate pe baza comune structurale și funcționale similare-
legături. Semnul Minus (–) denotă un efect negativ asupra activității Domeniu de
legare
TGF- receptor β
(de exemplu,TGF-
pe traductoare de proteine G (GPCRs discutat mai târziu) β)
pentru a executa multe dintre efectele lor biologice. Un al Domeniul
Serine/Treonine
doilea grup include receptorii de domeniu cu un singur Kinase
transmembraran care adăpostesc activitatea intrinsecă a
tirozinului kinază. Aceasta include insulina, insulin-ca Domeniu de
legare Receptorul de
factor de creștere (IGF), și factor de creștere epidermică ciclază guanylyl
(FEG) receptori. Un al treilea grup, care este funcțional (de
similar cu al doilea grup, este char-acterized de un exemplu,
DomeniuANP)
asemănător
domeniu mare, extracelular legare urmată de un singur kinazei
segment membrana-spanning și o coadă citoplasmatică.
Guanylyl ciclază
Acești receptori nu posedă activitate intrinsecă tirozin
kinază, dar par să funcționeze prin interacțiuni cu FIGURA 1–4 Schemele structurale ale diferitelor clase de
moleculele de traductor solubile care posedă o astfel de receptori hormonali asociați membranei. Liganzii reprezentativisunt
activitate. Prolactina și hormonul de creștere sunt incluse prezentați între paranteze (ANP, peptidă natriuretică atrială; FEG,
în acest grup. Un al patrulea grup este trans-formarea factor de creștere epidermică; GH, hormon de crestere; TGF-β,
factorului de creștere beta (TGF-β) familie care semnale prin transformarea factorului de creștere beta).
serine / treonine kinaza domenii în cozile lor citoplasmatice.
Un al cincilea grup, care include receptorii peptidici natriuretic,
operează prin activarea unei particule guanylyl ciclazei și semnalizarea intracelulară prin activarea uneia (sau, în
sinteza cGMP. Ciclaza este atașată covalent la porțiunea unele cazuri, a unei proteine G multiple) care duce la
răspunsuri biologice. Acești receptori au caracteristici
G PROTEIN-CUPLAT RECEPTORI structurale generale,în special șapte regiuni care
acoperămembrana, conectate prin bucle intracelulare și
G proteine-cuplat receptori (GPCRs) constituie o mare extracelulare (a se vedea figura 1–4). Receptorii sunt
super-familie de molecule capabile să răspundă la orientați astfel încât domeniul amino terminal este
liganzi de remarcă-capabil diversitatea structurală-variind extracelular, în timp ce coada carboxil ter- minal este
de la fotoni la hormoni polipeptide mari. Datorită citoplasmatică. Segmentele care acoperă membrana
diversității lor, GPCRs sunt ținta a peste 40% din interacționează între ele, formând un pachet cilindric
produsele farmaceutice moderne. GPCRs iniția neregulat în jurul unei cavități centrale din interiorul
8 CAPITOLUL 1 Hormoni și acțiune hormonală

segmente de acoperire a membranei una față de cealaltă. O TABELUL 1–2 Subunitățile proteice G
oare-tation este favorizată în absența unui ligand interacționează selectiv cu mecanisme
agonist. În această orien-tation receptorul nu activează o specifice ale receptorilor și efectorilor.
proteină G (conformație inactivă). A doua orientare este
stabilizată prin legarea unui ligand agonist adecvat. În Reprezentant G
Proteina Asociat
această conformație receptorul activează o proteină G Efector receptori subunități
cognate (conformație activă). Toate GPCRs sunt
considerate a fi supuse unui comutator conformational αs β-Adrenergic Adenylyl cyclase
TSH Ca2+ canale
similare pe legarea agonist, producând o schimbare Glucagon K+ canale
structurală în domeniul citoplasmatic care promovează
αi α2-Adrenergic Adenylyl cyclase
activarea proteinei G. Unii agoniști mici, ar fi Muscarinic (tip II) Ca2+ canale
catecolaminele, sunt capabili să intre în cavitatea K+ canale
formată de segmentele transmarembratare, stabilizând αq α1-Β ADrenergic PLC
astfel direct receinția activă recep-tor. Alte agoniști, ar fi
β /γ Adenylyl cyclamase (+ sau –)
hormoni polipeptide mari, se leagă în primul rând la
PLC suportă β fosforilare a
domeniul extracelular al GPCRs lor. Mai recent, un număr
de GPCRs orfan s-au dovedit a fi activate de liganzi receptorilor mediate
hidrofobe, inclusiv steroizi (de exemplu, estrogen legarea deARK și desensibilizare

de GPR30) și lipide (de exemplu, LPA legarea de

GPR23). Legarea ligandului duce indirect la mișcarea Proteinele G sunt legate noncovalent de membrana
regiunii transmembranare a receptorului și stabilizarea plasmatică și sunt astfel apropiate de receptorii lor de cognat
conformării receptorilor activi. și de țintele lor efectoare. Baza specificității
Până de curând, s-a crezut că GPCRs funcționează interacțiunilor dintre proteinele receptor-G nu a fost pe
exclusiv ca monomeri. Multe GPCRs sunt acum deplin definită. Este probabil ca determinanții structurali
cunoscute pentru a dimerize fie cu ei înșiși specifici prezentați de buclele citoplasmatice ale GPCR
(homodimerization) sau cu alte GPCRs (het- să determine identitatea proteinelor G care sunt
erodimerization). În unele cazuri, dimerizarea este activate. Natura subunității α a proteinei G este
importantă pentru biosinteza eficientă a receptorilor și esențială pentru semnalizarea receptorilor. Există
localizarea membranei. În alte cazuri, dimerizarea este aproximativ o duzină de proteine G diferite α subunități
importantă pentru afinitatea, specificitatea sau și sute de GPCRs distincte.
semnalizareareceptorului. În mod clar, fiecare proteină G specifică poate fi activată
Mutații ereditare într-o varietate de GPCRs sunt de un număr mare de receptori diferiți. De exemplu, Gs este
cunoscute a fi asociate cu boala. Fenotipurile de pierdere a activat de receptorii pentru liganzi la fel de diverse ca β
funcției pot rezulta din mutații care elimină una sau ambele -catecolamine adrenergice și hormoni polipeptide mari, cum
alele ale receptorilor sau care duc la sinteza receptorilor de ar fi hormonul luteinizant (LH). LH este astfel capabil să
semnalizare-defecti. Fenotipurile de câștig-de-funcție stimuleze adenylyl ciclaza și să ridice nivelurile intracel-
rezultă, în general, din mutații punctuale care produc lulare de cAMP în celulele care exprimă receptorii LH (de
exemplu, celulele Leydig ale testiculelor). În schimb, un
TRADUCTOARE DE GPCR individual se poate cupla cu mai multe subunități
Gα, adesea ca răspuns la diferite liganzi (de exemplu,
PROTEINE G receptorul PTH poate activa Gs,Giși Gq).
Proteinele G sunt o familie de proteine heterotrimerice
care reglează activitatea moleculelor efectoare (de exemplu, Figura 1–5 este o reprezentare schematică a
enzime, canale ionice) (exemple în tabelul 1-2), rezultând în evenimentelor moleculare asociate cu activarea proteinelor
cele din urmă în răspunsuri biologice. Identitatea unei G de către GPCRs. În stare bazală, inactivă, proteina
proteine G este definită de natura subunității sale α, G este un heterotrimer intact cu guanozin difosfat (PIB)
care este în mare măsură responsabilă pentru efector legat de subunitatea α. Legarea agonistă la un GPCR
actinzion. Proteinele G majore implicate în acțiunea promovează interacțiunea fizică dintre receptor și
hormonală (și acțiunile lor asupra efectorilor) sunt G s proteina G. Acest lucru produce o modificare conforma-
(stimularea adenylyl ciclazei), Gi (inhibarea adenylyl tională a proteinei G, rezultând în disocierea PIB-ului. Acest
ciclazei; reglarea canalelor de calciu și potasiu) și Gq/11 lucru, la rândul său, permite legarea GTP (care este
(stimularea phosfoli- pase C [PLC] β). Recent, GPCRs prezent la o concentrație mult mai mare în celule decât
legate de G12/13 au fost identi-fied ca intrări cheie ale este PIB) la subunitate α. Disocierea subunității α legate de
Hipopotam / YAP / TAZ regulatori de transcriere, care joacă GTP de tel βγ dimer are loc apoi, permițând acestor
un rol central în controlul dimensiunea organelor, creștere, subunități să-și activeze țintele efec-tor. Disocierea
și integrarea indicii extracelulare. În fiecare dintre aceste complexului hormon-receptor apare, de asemenea. Durata
cazuri, β și γ subunități de proteine G sunt strâns activării este determinată de activitatea intrinsecă
asociate între ele și funcționează ca un dimer. În unele GTPase a subunității de α proteinei G. Hidroliza GTP în
 CAPITOLUL 1 Hormoni și acțiune hormonală 9

R EFECTORI
H Numerosi efectori au fost legati de GPCRs. O serie
R dintre acestea sunt prezentate în tabel 1-2. O mare de multe
Gtp
alte G pro-teins-nu sunt tratate aici-sunt cupolat La
fizice sau biochemi-cal Stimuli Dragos au implicarea
R Α foaiete limită în acțiunehormina. Dupa cum s-a discutet,
H H
adenylyl ciclaza, probabil cel mare mai bine studiut din
β/γ grup, este activa de G s (Figura 1-6). Această activare
Α Pib duce La O creștere tranzitorie a nivelurilor cAMP
β/γ Gd P
intracelulare. Tabără se leagă de subunitatea de
Α reglementare inhibitor R proteinei Inactiv kinaza A
β/γ Gtp (PKA) și promoveaza disocierea aesteia de Complexe
E
permițând astfel O activitate șorită R subunități catalitice.
Asta din urmă fosforilează O varietate de substraturi
celulare, imprimare Îngrijire fosforilaza hepatică kinază
Α Α Îngrijire inițiază cascada enzimatică care duce la
Pib E Gtp glicogenoliză. De asemenea, fosforilați și activeaza
elementul de răspuns cAMP–legare protein (CREB), care
PI Efect biologic mediază multe dintre răspunsurile transcripționale cunoscute
La Tabără (și. într-o anumită măsură comuna Calciu) în
FIGURA 1–5 G transducție de semnal mediată de proteine.
compartimentul nuclear. Alți factori de transciere sunt, de
sunt descrise α și Β/γ subunitate ale unei proteine G asemenea, cunoscute R fi fosforilat de Pka.
reprezentative (a se vedea textul pentru detalii) (E. efector; H Ligand
Epinefrina Transportul în
spațiul extracelular

β-AR Adenylyl
Gs ciclază Atp
Tabără
Pka
subunitare
R Tabără
de
reglemen
R R Fosfodiesterazei
Pka 5'-AMP

Pka
subunita
t
catalitică Nucleul

Enzime citosolice
fosforilat (de Factori de
exemplu, fosforila transcriere de
kinaza) bază
CREB CREB
TGACGTCA

Po4 Po4
Transcriere
crescută
CREB CREB
TGACGTCA

FIGURA 1–6 Β-Receptor adrenergic/G s mediat de semnalizare în comparatimentele citoplasmatică și nucleare. Elementul de răducă
Tabără – proteină de legare (CREB) este descris legat de Onu cre consensic în stare bazală. Fosforilarea acestei proteine duce La
activitate mecanicism de transciere de bază al juxtei.
10 CAPITOLUL 1 Hormoni și acțiune hormonală
transducția semnalelor generate de o gamă largă de
complexe hormon– receptori, inclusiv cele pentru angiotensina
II, α-agonistele adrenteric și endotelina. Activarea
enzimei duce la vârsta de cleav- fosfoinositol 4,5-bisfosfat în
membrana plasmatică pentru a genera inozitol 1,4,5-trisfosfat
(IP3) și diacylglicerol (DAG) (Figura 1-7). Primul
interacționează cu un receptor specific prezent pe membrana
reticulum endoplasmic pentru a promova eliberarea de Ca2+
în compartimentul citoplasmatic. Creșterea calciului, la rândul
său, poate activa proteine kinaze, promova secreția, sau de a
promova activitatea contractile. Epuizarea bazinelor
intracelulare de calciu prin IP 3 duce la o absorbție sporită de
calciu în membrana plasmatică (probabil prin generarea
de IP4 [1,3,4,5- tetrakisfosfat]), activând astfel un al
doilea mecanism de semnalizare, deși indirect, care servește
la creșterea și mai mult a nivelului de calciu intracelular.
DAG funcționează ca activator al mai multor izoforme de
proteină kinază C (PKC) din interiorul celulelor. Mai multe
izoforme diferite de PKC (de exemplu, α, β, γ) pot exista
într-un anumit tip de celulă. O parte dintre acestea sunt
dependente de calciu, o proprietate care, având în vedere
Ligand
PC
PLC
Phosphatidil- Receptoril
colină or
G?
Colină
Dag
Pkc
+
Fosforilarea
proteinelor
citoplasmatice și
membranare
+ Nucleul
c-jun c-fos CREB
TGACTCA TGACGTCA
FIGURA 1–7 PLCβ -receptor cuplat/Gq mediat de semnalizare în compartimentele
diacylglicerol; PC, fosfatidilcolină; PKC, proteina kinază C; PLC, fosfolipază).
Cu toate acestea, nu toate activitatea PKC derivă din
defalcarea substratului PIP2. Metabolismul fosfatidilcolinei
de către PLCPC (fosfolipidiscolă selectivă a fosfatidilcolinei)
duce la generarea fosfocolinei și a DAG. Această
ultimă cale este considerat a fi responsabil pentru
mminereu prelungite creșteri în PKC activ-thy observate în
urma expunerii la agonist.
Alte fosfolipase pot fi, de asemenea, importante în
hormon-dependente de semnalizare. Fosfolipasa D utilizează
fosphatidylcho- linie ca un substrat pentru a genera colină
și acid fosfatidic. Acesta din urmă poate servi ca
precursor pentru formarea ulterioară a DAG. Ca și în cazul
PLCPC mai devreme, nu se generează ip3 ca o consecință
a acestei reacții. Fosfolipasa A2 declanșează eliberarea
acidului arahidonic, un precursor al prostaglandinelor,
leucotrienelor, endoperoxizilor și tromboxanilor, toate
moleculele de semnalizare în sine. Contribuția rela-tive
a acestor alte fosfolipase la transducția semnalului
mediată de hormoni și rolul produselor specifice de defalcare
a lipidelor (de exemplu, fosfocolină, acid fosfatidic) în
transmiterea informațiilor de reglementare rămâne un domeniu de
PLCβ2
PIP2
Gq
Dag IP3
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Calmodulin
Ca2+-calmodulin
CaM kinază
+
Transcriere
crescută
CREB
Factori de transcriere de
bază
citoplasmatice și nucleare (DAG,
 CAPITOLUL 1 Hormoni și acțiune hormonală 11

H
H

H H
H

R
Aca
G

ATP cAMP

Pka
β-ARK

Receptoril
or Adenylyl ciclază
R R
Aci Aci

G P
Proteina
G Fosfatazei

Arsistin

FIGURA 1–8 Desensibilizarea dependentă de kinază a complexului ligand-receptor. Schema prezentată este că pentru β
-receptor adrenergic, dar sisteme similare există probabil pentru alte tipuri de receptori legați de proteina G (ACa, adenylyl cyclamase
activ; ACi, adenylyl cyclamase inactiv; β-ARK, β -receptorilor adrenergici kinază; PKA, proteina kinază A).

Ligand. La nivelul receptorului, se cunosc două
evenimente de reglementare. Una este desensibilizarea, în
care stimularea inițială a unui receptor de către
agoniștii săi duce la o pierdere a capacității
receptorului de a obține ulterior activarea proteinei G.
Acest lucru este prezentat schemati- cally în Figura 1-8
pentru β-receptor adrenergic. Un mecanism similar de
regula- tory există pentru multe alte GPCRs. Legarea
agonistă a receptorului produce activarea proteinei G și
are ca rezultat, de asemenea, acti- vația unei kinaze
(denumită kinază a receptorilor cuplate cu proteină G, GRK)
care fosforilează domeniul citoplasmatic al receptorului. În
virtutea acestei fosforilare, receptorul dobândește un afin
ridicat pentru un membru al familiei de proteine. Numele
"arrestin" derivă din observația că receptorul nu este
lon-ger capabil să interacționeze cu o proteină G atunci
când arestin este legat. Astfel, receptorul fosforilat devine
decuplat de proteina G, împiedicând semnalizarea către
efector. Receptorul rămâne inactiv până când o fosfatază
acționează pentru a restabili receptorul la starea sa
nefosforilată, eliberând astfel arrestina legată. Recent, au
fost identificate β căi de semnalizare dependente de arest,
unde arrestins pot lega GPCRs de semnalizarea
intracelulară, cum ar fi cascadele MAPK. Beta arrestins, de
asemenea, par să acționeze direct ca traductoare de semnal
prin interacțiunea cu autoritățile de reglementare a factorilor de
transcriere. Această capacitate de semnalizare independentă
de receptori are probabil implicații pentru bolile endocrine,
inclusiv cele care afectează oasele. Multe GPCRs sunt, de
asemenea, sensibile la agonist-induse în jos-regulament,
rezultând într-un nivel redus de receptori de suprafață
scăderea nivelului receptorilor în stare stabilă. Împreună, aceste
evenimente de reglementare asigură că celula este protejată
de stimularea excesivă în prezența unor niveluri ridicate
susținute ale unui agonist.
Recent, a devenit clar că aceste evenimente care servesc
la atenuarea g proteine de semnalizare poate avea, de
asemenea, roluri importante în pro-moting celule de
semnalizare. De exemplu, arrestin asociere cu GPCRs
poate activa căi specifice, cum ar fi calea MAP kinază
independent de semnalizarea proteinei G. În plus, GPCR-
urile inter-nalizate pot, în unele cazuri, să păstreze
capacitatea de a semnala, iar efectele pot diferi de cele
TULBURĂRI ALE PROTEINELOR G
ȘI ALE RECEPTORILOR CUPLATE
CU PROTEINE G
Două toxine bacteriene sunt capabile să modifice covalent
anumite proteine G α subunități, modificând astfel activitatea
lor funcțională. Toxina de epocă este o proteină care se
leagă de receptorii prezenți pe toate celulele, ducând la
internalizarea subunității enzimatice a toxinei. Enzima
toxină este o transferază ADP-ribosyl care trans- fers ADP-
riboză de la NAD la un loc acceptor (Arg 201) pe
subunitatea α de Gs. Această modificare covalentă inhibă
foarte mult activitatea GTPase a α s, sporind activarea
adenylyl ciclazei prin prelungirea duratei formei active
legate de GTP a proteinei G. Chiar și în absența unui
GPCR activ, PIB-ul se disociază (deși foarte lent) de
proteina G. Astfel, toxina holeră va activa în cele din
urmă activitatea adenylyl ciclazei chiar și fără legarea
agonistului la un GPCR. Rezultatul este o activare mare
12 CAPITOLUL 1 Hormoni și acțiune hormonală
creșterea masivă a cAMP duce la creșterea secreției de
apă și sare în intestin, care este caracteristică holerei.
Toxina pertussis este, de asemenea, un transferază ADP-
ribosyl. Cu toate acestea, în acest caz, substraturile sunt α
subunități de proteine G diferite, în special Gi și Go.
Moiety ADP-riboză este transferat la un reziduu de
cisteină în apropierea terminusului carboxil al
subunității α, o regiune necesară pentru interacțiunea cu
GPCRs activat. Odată ce unDP-ribosylated de toxina
pertussis, aceste proteine G nu mai sunt capabile să
interacționeze cu receptorii activați și sunt astfel blocat
într-o inactivă (PIB-legat) conformație. Inhibarea activării
mediate de receptori a Gi și Go reprezintă multe dintre
manifestările clinice ale infecției cu pertussis.
Mutațiile genetice în proteina G α subunități sunt
observate într-o serie de boli umane. Mutațiile
activatoare dobândite în Gαs pot pro-duce o varietate de
fenotipuri în funcție de locul de exprimare a proteinei
mutante. În sindromul McCune-Albright, mutația apare
într-un subset de celule neurale creasta în timpul
embriogenezei. Toți descendenții acestor celule, inclusiv
anumite osteoblaste, melano- cytes și celule ovariene sau
testiculare, exprimă proteina mutantă. Rezultatul este o
formă de mozaicism genetic în care consecința
producției nereglementate de cAMP în anumite țesuturi
este evidentă (de exemplu, displazia fibroasă poliostotică a
tulburării osoase progresive, pigmentarea anormală a
pielii, denumită pete café au lait, și pubertatea precoce
independentă de gonadotropină). În celulele în care cAMP
este legată de proliferarea celulelor (de exemplu, tirotropi,
somatotropi), un subset de pacienți cu tumori benigne a
fost dovedit a fi dobândite mutații activarea în Gαs.
Activarea mutații în Gαi2,care este cuplat la proliferarea
celulelor, au fost raportate într-un subset de tumori
suprarenale și ovariene.
Mutațiile de pierdere a funcției în Gα sunt asociate cu
tulburarea ereditară pseudohipoparatiroidism de tip 1 (PHP-
1a). Această tulburare, descrisă pentru prima dată de Fuller
Albright, a fost primul exemplu docu- mented de o boală
umană atribuibilă rezistenței celulelor țintă la un hormon.
Pacienții afectați prezintă caracteristici biochimicel ale
hipoparatiroidismului (de exemplu, hipocalcemie, hiperfosfa-
temia), dar au crescut semnificativ nivelurile circulante de
PTH și afișează rezistența celulelor țintă la PTH. Mulți
receptori hormonali cuplu la adenylyl cyclamase prin Gαs,
dar pacienții cu PHP-1a gen- erally afișa numai defecte
subtile în receptivitate la alte hor- mones (de exemplu,
TSH, LH). Explicația pentru acest lucru constă în genetica
fascinantă a acestei tulburări. Pe scurt, pacienții afectați au
o alelă normală și o alelă Gα mutantă. Alela mutantă nu
reușește să producă o formă activă a proteinei.
Țesuturile la acești pacienți trebuie să exprime
aproximativ 50% din nivelul normal de Gαs, un nivel
suficient pentru a sprijini semnalizarea la adenylyl
cyclamaza. Cu toate acestea, în anumite țesuturi, gena α
este supusă imprimării genetice, astfel încât alela
paternă este exprimată slab sau deloc. În indi- viduals
adăpostind mutații inactive, dacă alela paternă are
cu haploinsufficiency de αs sunt rezistente la PTH.
Interesant, în esență, toți pacienții cu haploinsufficiency de
Gαs afișa Albright osteodistrofie ereditară, o tulburare de
dezvoltare cu manifestări fenotipice care afectează o varietate
de țesuturi. Acest indi- cates că chiar și o pierdere parțială
de semnalizare adenylyl cyclamase este incom- patible cu
dezvoltare normală.
Mutații în genele care codifică GPCRs sunt din ce în ce
mai recunoscute ca fiind importante în patogeneza
tulburărilor endocrine. Mutațiile de pierdere a funcției
trebuie, în general, să fie homozigote (sau heterozigote
compuse) pentru a duce la un fenotip semnificativ al bolii.
Acest lucru se datorează, probabil, faptului că
majoritatea celulelor exprimă niveluri mai ridicate ale
fiecărui receptor, peste ceea ce este necesar pentru răspunsul
maxim cel-lular (receptorii de rezervă). Astfel, o reducere de
50% a cantității unui receptor de suprafață celulară poate
avea o influență redusă asupra capacității unei celule țintă
de a răspunde. Cu toate acestea, în unele situații, hap-
coapsesuficiența unui GPCR poate produce un fenotip
clinic. De exemplu, mutații heterozigoase ale pierderii
funcției în proteina G– receptorul de detecție a calciului
cuplat are ca rezultat hipercalcemia hipocalciurică familială a
tulburării dominante autosomale de tip 1 datorită disregulării
ușoare a secreției de PTH șimanipularea calciului renal d.
Pierderea homozigotă a funcției receptorului de detectare a
calciului duce la hiperparatiroidism neonatal sever datorită
pierderii capacității calciului plasmatic de a suprima
secreția de PTH și de a promova clearance-ul de calciu renal.
De asemenea, au fost raportate sindroame de rezistență
hormonală la pacienții care nu au expresia GPCRs
funcțional pentru vasopresină, ACTH și TSH. Pierderea
expresiei funcționale a receptorului PTH duce la
Blomstrand chondrodysplazia, o tulburare care este letală
datorită incapacității proteinei legate de PTH (un agonist al
receptorilor PTH) de a promova dezvoltarea normală a
cartilajului.
Mutațiile care fac GPCRs constitutiv activ (în absența
unui ligand agonist) sunt observate într-o serie de
tulburări endocrine. Generally vorbind, astfel de mutații
produc un fenotip de boală asemănătoare cu cea văzută cu
niveluri excesive de corre-sponding hormon agonist. Astfel,
activarea mutațiilor în receptorul TSH produce
tirotoxicoză neonatală, iar activarea mutațiilor în receptorul
LH duce la pubertate pseudoprecocă sau testotoxi- cosis.
Activarea mutațiilor în receptorul PTH duce la
chondrodisplazia metafiseală de tip Jansen; o tulburare
caracterizată prin hipercalcemie și creșterea resorbției osoase
(mimicareafectează efectele excesului de PTH asupra osului)
și diferențierea întârziată a cartilajului (mim- icking efectele
excesului de proteine legate de PTH asupra cartilajului). O
abordare pentru tratarea tulburărilor care rezultă din GPCRs
constitutiv activ ar fi administrarea de "agoniști inverse,"
agenți care stabilizează receptorii în conformație lor
inactive. Deși agoniști invers au fost identificate pentru un
număr de GPCRs, acestea nu au fost încă să fie utilizate cu
succes ca terapeutice. În schimb, imitațiile moleculare ale
 CAPITOLUL 1 Hormoni și acțiune hormonală 13

RECEPTORII FACTORULUI DE dimerizarea receptorilor. Durata semnalizării poate fi reglată

CREȘTERE
Receptorii factorului de creștere diferă de cei descriși mai
devreme atât structural, cât și funcțional. Spre deosebire
de GPCRs, receptorii factorului de creștere se întind pe
membrană o singură dată și dobândesc capacitatea lor de
semnalizare, cel puțin parțial, prin activarea activității
tirozin kinază, care este intrinsecă la receptorul individual
aluniță- cules. Receptorii de insulină și IGF se încadrează
în acest grup, la fel ca și cele pentru autocrine sau
paracrine regulatori trombocite derivate factor de creștere
(PDGF), factor de creștere fibroblaste (FGF), și EGF.
Semnalizarea este inițiată de asocierea ligandului (de
Ligand
Receptori
lor
Y Y
Y P Y P
SH3
prin clatrină, o proteină necesară pentru endocitoza
celulară. Internalizarea complexului ligand/receptor are ca
rezultat fos- photilarea tirozinelor atât pe receptorul în
sine, cât și pe substraturile nonreceptor. Se presupune
că fosforilarea acestor substraturi duce la o cascadă de
evenimente de activare, similare cu cele descrise pentru
sistemele de proteine G-cuplate, care con- tribut la
perturbații în căile intracelulare. Autofos- phorylation
a moleculelor receptorilor în sine a fost studiat pe larg și să
ofere unele intuiții interesante în mecha- nisms care stau la
baza transducției semnalului de către acest grup de
proteine. Tirozină fosforilare are loc în locații specifice în
molecula receptorilor. Odată fosforilate, aceste site-uri
associ-a mâncat, într-un mod foarte specific, cu o
varietate de proteine accesorii care posedă capacitatea de
semnalizare independentă. Acestea includ
PLCγ,fosfoinositol (PI) 3′ kinază, GTPase-activarea proteine
(GAP), factor de creștere receptor-legat de proteine-2
(GRB2), și familia Src nonreceptor tirozin kinaze. Aceste
interacțiuni sunt încurajate de prezența de tip foarte
conservate 2 src homologie (pe baza homologiei
secvențiale la src proto-onco- gena) domenii (SH2) în
P fiecare dintre moleculele accesorii. Fiecare domeniu SH2
individual prezintă specificitate pentru aminoacizii
contextuali din jurul reziduurilor de fosforirozină din
molecula receptorului. În receptorul PDGF, de
exemplu, domeniul SH2 al PLCγ asociază selectiv cu
Tyr977 și Tyr989, în timp ce cel al PI 3′ kinază se asociază cu
Tyr708 și Tyr719. Astfel, diversitatea răspunsului este
controlată de secvențe contextuale în jurul reziduurilor
individuale de fosforirozină care determină ty pes de
proteine accesorii aduse în complexul de semnalizare.

SH3

SH2 SH2 Aceste interacțiuni proteino-proteice pot oferi un mijloc

de control direct molecula de semnalizare în cauză,
probabil printr-o schimbare în conformație steric.
Y
Y

P
Alternativ, ele pot facilita sechestrarea acestor proteine
accesorii în sau în apropierea compartimentului
membranei plasmatice, în imediata apropiere a
substraturilor cheie (de exemplu, lipidele membranare în
Asamblar cazul PLCγ)sau a altor
e importante proteine de reglementare.
Efect
complexă
biologic Unele dintre aceste asociații declanșează evenimente de
supliment
semnalizare imediată, dar altele (de exemplu, GRB2)
Y P pot acționa în mare măsură pentru a furniza schelele
SH3

SH2 necesare pentru a construi un aparat de semnalizare mai

Efect complex (Figura 1-10). În cazul GRB2, o altă proteină
biologic
acces-sory (fiu-de-șapteless; SOS). se asociază cu
Y

P
complexul recep-tor-GRB2 printr-un domeniu de tip 3 src
FIGURA 1–9 Semnalizarea printr-o creștere care conține homology (SH3) prezent în acesta din urmă. Acest
receptorul factorului. Receptorii descrise aici ca monomeri pentru domeniu recunoaște o secvență de aminoacizi prolini
simplitate; de obicei dimerizarea receptorilor urmează asocierea prezenți în proteina SOS. SOS, la rândul său,
cu ligand. Autofosforilarea unuia sau mai multor reziduuri de tirozină facilitează asamblarea complexului Ras-Raf, care permite
poziționate critic în receptor duce la asocierea cu proteine activarea efectorilor din aval, ar fi kinaza kinază (MEK)
kinază de proteine activată de mitogen( MAPK). Această
sau efectori accesorii prin intermediul domeniilor SH2
din urmă kinază, care posedă atât activitate serine-treonină,
prezente pe acesta din urmă. În unele cazuri, un domeniu SH3
cât și tirozin kinază, acti- vates p42 și p44 MAPKs
prezent pe aceeași proteină duce la recrutarea de alte
(de asemenea, numit semnal extracelular- kinaze
14 CAPITOLU Hormoni și hormon de acțiune
L1

Ligand
PIP3
PI(3,4)P2

P Raf-1
p110 GRB2 SOS Ras
Pkb p85 P MEK-1
P

PI3K
P ERK
PDK1

PDK2

ERK

6-PFK Srf AP-1

GSK3
GLUT4
S6 kinază

FIGURA 1–10 Calea dependentă de factor de creștere. Asamblarea componentelor implicate în mecanismele de semnalizare
Ras/Raf/MEK/MAPK și PI-3K/PKB.

Receptorii factorului de creștere legat de ligand, inclusiv
receptorul insulinei, pot semnala, de asemenea, prin
fosfoinositida 3-OH kinază (PI-3K). Domeniile SH2 ale
subunității de reglementare p85 a pi-3K asso- ciate cu
receptorul factorului de creștere prin reziduuri specifice de
sinus fosforicro -(Tyr740 și Tyr751 în receptorul PDGF) într-
un mod similar cu cel descris anterior pentru GRB2 (a se
vedea figura 1-10). Acest lucru duce la activarea
subunității catalitice p110 de PI-3K și la creșterea producției
de fosfatidilinozitol-3,4,5-trisfosfat (PIP3) și fosfatidilinozitol-
3,4-bisfosfat (PI[3,4]P2). Aceste din urmă molecules sechestra
proteina kinaza B (de asemenea, cunoscut sub numele de Akt)
la membrana celulară prin asocierea cu domeniile de
homologie plekstrin în terminalul amino al moleculei de
kinază. Acest lucru, la rândul său, duce la fosforilarea
PKB la două site-uri separate (Thr308 în domeniul kinază
activă și Ser473 în coada terminalului carboxil) de PIP3
-kinaze dependente (PDK1 și PDK2). Aceste fosforyla-
tions duce la activarea PKB. În cazul celulelor cu
gudron sensibil la insulină, țintele din aval ale PKB
activat (de exemplu, în urma stimulării insulinei) includ 6-
fosfofructo-2-kinază (activitate crescută), glicogen sintază kinază-
3 (GSK3) (activitate scăzută), transportorul de glucoză glut
4 (translocație și activitate crescută) și p70 S6 kinază
(activitate crescută). Acest lucru duce la creșterea glicolizei,
creșterea sintezei glicogenului, creșterea transportului glucozei și,
respectiv, creșterea sintezei proteinelor. Există, de asemenea,
un corp tot mai mare de dovezi care sugerează că PKB
poate proteja celulele de moartea celulară programată prin
printr-o proteină nonreceptor tirozin kinază (NRPTK,
cum ar fi Src și Fyn), mai degrabă decât receptorul
factorului de creștere tradițional– legate de tirozin kinaze.
Detaliile mecanismului sunt incom- pletely înțeles, dar se
pare că necesită participarea β-arrestin (discussed mai
devreme) ca o moleculă adaptor care leagă receptorul
proteinei G la NRPTK. Interesant, acest lucru implică
faptul că β-arridin, care în mod normal se termină de
cuplare între receptor și proteina G, poate promova de
fapt de cuplare între receptorul desensibilizat și efectorii din
aval în mod tradițional asociate cu factorul de creștere-
RECEPTORII CITOKINE
Acestea includ receptorii pentru o varietate de citokine, cum
ar fi eritropoietina, factor de stimulare a coloniilor, GH, și
prolactina. Acești receptori ai membranei celulare au o
singură întindere hidrofobă internă de aminoacizi,
sugerând că aceștia se întind o singură dată pe membrană
(a se vedea figura 1-4). Ele pot fi compuse din
monomeri sau heterodimeri de molecule diferite.
Hormonul de crestere si receptorii prolactina
Receptorii pentru GH și prolactină sunt citokine citokine
prototipice recep- tors (Figura 1–11). Interesant, epilarea
alternativă a genei receptorilor GH transcriere primară
rezultate într-un foreshortened "recep-tor" care nu are
ancora membrana și domeniul terminal carboxil al proteinei.
Acest "receptor" este secretat și servește pentru a lega
 CAPITOLUL 1 Hormoni și acțiune hormonală 15

Gh

Gh

GHR GHR GHR GHR

Y Y P JAK2 Y Y JAK2 P
Y Y
JAK2 JAK2
Y Y
P P

STAT STAT

Gh

STAT STAT
GHR GHR P P
Transcriere
JAK2 JAK2 Adn
P Y Y Y Y P Sie Gaz ISRE

P P

STAT STAT

P P

FIGURA 1–11 Semnalizarea prin receptorul hormonuluicreștere (GHR). Porțiuni diferite ale unei molecule unice de
de
hormon de creștere se asociază cu regiunile omogene a două molecule independente de GHR. Acest lucru este considerat a duce
la recrutarea de JAK2, care fosforylates GHR, oferind un site de andocare pentru STAT. Acesta din urmă este fosforilat, se
disociază de complexul receptorilor ligandați și migrează către nucleu, unde se asociază cu elementele de legare ale genelor țintă

receptorii factorului de creștere descriși mai devreme,
receptorii GH nu au un domeniu de tirozin kinază. Diferite
domenii ale unei singure mole GH- cule asociat cu
regiuni omogene de doi receptori GH independente,
promovarea dimerizarea receptorilor și asocierea subse-
quent cu și activarea Janus kinaza (JAK) 2. Janus
kinaza 2 (JAK2) suferă autofosforilare și con- în prezent
tirozină fosforilates receptorii GH. Acesta din urmă oferă
un site de andocare pentru traductorul de semnal și
activatorul factorilor de transcriere (STAT); STAT 5a și
5b par a fi par- ticularly relevante pentru GH și prolactina
acțiune. STATs sunt fosforilate, disociate de receptorul
GH, migrează la nucleu, și se leagă de specifice STAT-
legare ADN-ul de reglementare ele- ments (SIE / ISRE /
GAS) responsabil pentru controlul transcripțional al genelor
țintă GH, cum ar fi IGF-1. Există un număr de
membri ai familiei STAT diferite, și există specificitatea
anumitor receptori de citokine pentru anumiți membri ai
familiei STAT. Acest lucru ajută la direcționarea
specificității semnalizării după fiecare tip de receptor.
Semnalizarea STAT este, de asemenea, reglementată de o
familie de inhibitori denumiți supresoare ale proteinelor de
semnalizare citokinelor (SOCS). Proteinele SOCS se
Receptorii TGF-a
Acești receptori leagă o varietate de liganzi care includ
factorul de creștere cito- kine care transformă beta
(TGF-β), hormonii inhibin, activin, hormonul anti-
müllerian (AMH) și
proteina morfogenetică osoasă (BMP). Bolile asociate cu
mutații în căile receptorilor de β TGF pot fi foarte
dramatice. De exemplu, mutațiile activi în receptorul acvr1
de tip 1 activin A au ca rezultat ossifica heterotopică severă
într-o tulburare cunoscută sub numele de fibrodysplazie
ossificans progressiva (FOP). Liganzii pentru acești
receptori sunt de obicei homo- sau heterodimeri ai
subunităților care au o structură foarte conservată,
dependentă de cisteină. Receptorii de familie tgf-β se
leagă de liganzi printr-un receptor heterodimeric format
din două subunități transmembranare cunoscute sub
numele de receptori de tip I și de tip II (Figura 1-12).
Există un număr de diferite subunități de tip I și de tip
II receptorilor în această familie și de tip I / tip II
perechi pot forma între mai mulți membri de familie
diferite. Atât receptorii de tip I, cât și receptorii de tip II au
un domeniu serine/treonină kinază intracelulară. Receptorul
de tip II este constitutively phos- phoylated și activ, în
timp ce receptorul de tip I nu este. Liganzii din
această familie leagă inițial receptorul de tip II.
Receptorul de tip I este apoi recrutat în complexul
în care receptorul de tip II kinază fosforilează și
activează receptorul de tip I, care apoi propagă în
continuare semnalul. Down-stream în calea de
semnalizare sunt un grup de obiective de fosforilare
numit proteine Smad. Aceste proteine, la phos-phorylation,
pot migra la nucleu pentru a activa otranscrierend / sau
reprima de gene țintă.
Modulatoare deTGF-β semnalizare, de asemenea, joacă
16 CAPITOLUL 1 Hormoni și acțiune hormonală

Receptorul de tip Receptor de tip I Receptorul de tip Receptor de tip I

II II
P P

TGF-β
TGF-β

Receptorul de tip Receptor de tip I

II
P
P P P
P

Smad Smad P

FIGURA 1–12 Semnalizarea de către receptorii tgf-β. TGF-β primul doc cu receptorul de tip II care are un domeniu intracelular
serine/ treonină kinază care este constitutiv activ. După legarea ligandului, receptorul de tip I este apoi recrutat în complex, iar
receptorul de tip II poate fosforilat domeniul serinei/kinazei intracelulare al receptorului de tip I. Aceasta propagă apoi semnalul
în aval, ducând la fosforilarea și activarea proteinelor Smad care pot migra în nucleu și otranscriere a genei ctivate sau reprima.

O proteină DAN, sclerostina (SOST), este de interes deosebit cale proteasome. NF-κB se translocă apoi în nucleu, unde
din cauza rolului său cheie în reglarea funcției anabolice reglează transcrierea genelor.
osteoblastice prin LRP5/6 și receptorii frizzled care leagă
Wnt. Pacienții cu pierderea mutațiilor funcției în SOST
arată dramati- cally increased masa osoasă și sclerosteoza WNT/Beta Catenin
sau van Buchem dis-ease. Anticorpii care inhibă activitatea Semnalizarea prin complexul Wnt/β-catenin este critică
sclerostinei arată o mare promisiune ca agenți anabolici pentru dezvoltarea embrionară și homeostazia celulară. Β
ososi pentru tratarea afecțiunilor asociate- ated cu -catonin
pierderea oaselor.
Ligand
Receptorii TNF
Factorul de necroză tumorală (TNF) familia de receptori Receptorul
este un grup mare de receptori citokine care se leagă atât TNF

de liganzi solubili, cât și de liganzii asociați membranei Citoplasma

celulare. Un membru important al acestei familii este
activatorul receptorilor factorului nuclear kappa B (RANK), Degradare
Ikk Ikk P
care joacă o funcție critică în reglarea fiziologiei osoase (a se Iκ−B
P
vedea capitolul 8). Acești receptori constau dintr-un
complex trimeric format din trei receptori transmembranici Iκ−B
unici care se leagă de ligand. Coada citoplasmatică a multor
Nucleul
receptori TNF (inclusiv RANK) interacționează cu o NFκ−B NFκ−B

familie de molecule adaptor numite receptorilor TNF- Activarea și/sau

factori asociați (TRAF) care activeazăîn continuare
serie de căi în aval, dintre care cea mai importantă este
activarea factorului nuclear kappa B (NF-κB) (Figura
1-13). Activarea NF-κB este un eveniment central în
multe, dacă nu toate răspunsurile inflamatorii și duce la
inducerea de multe molecule, inclusiv cele implicate în
apop- totic, citokine, și căi chemokine. Semnalul
receptorilor TNF duce la activarea NF-κB prin
fosforilarea complexului heterotrimeric I-κBkinază (IKK),
care apoi fosforilează inhibitorul NF-κB (I-κB). I-κB
complexe cu NF-κB în citosol și păstrează inactiv; cu
toate acestea, atunci când I-κBeste fosforilat se disociază
reprimarea
o transcrierii
genelor
FIGURA 1– semnalizarea receptorilor TNF. TNF se leagă de
13
receptorul un celulelor
suprafeței trimolecu-lar care transmite un semnal
duce la fosforilarea și activarea I-κB kinază (IKK).
IKK fosforilează inhibitorul NF-κB (I-κB), care este apoi
etichetat pentru degradare printr-o cale proteosomală
Mod. Acest lucru permite NF-κB să migreze la nucleul în
cazul în care se poate efectua activarea sau reprimarea
 CAPITOLUL 1 Hormoni și acțiune hormonală 17

proteinele se găsesc în două complexe principale: ca
formă de adeziune cu aderență legată de proteine în
joncțiunile aderente (Figura 1–14A) și într-un complex
cu APC, Axin și GSK3 ca parte a căii de semnalizare
Wnt (Figura 1–14B).
La membrana celulară, β-catoninele servesc la
promovarea celulelor celulare adhe- sions prin legarea
cadherinelor de filamentele de actină (a se vedea figura
1-14A). Mutațiile β-cadeninele par să joace un rol critic
în pro- gresiunea către cancer prin reglarea degradării
complexului Wnt/β-catenin sau prin schimbarea legăturilor
de aderență celulară corespunzătoare. Aceste mutations se
găsesc în cancere colorectale, mamare, ovariene, și
endometrial.
Beta-catenina poate fi, de asemenea, reglementată de
proteine Wnt secretate, oferind o legătură cheie între
semnalizarea extracelulară Wnt și acțiunea programelor de
prin fosforilare prin glicogen sintază kinază 3 alfa și beta
(GSK3α și β) și cazeină kinază I (CKI). Acest proces
este amplificat de proteinele schelei Disheveled și Axin.
Aceste componente se asamblează pentru a crea un complex
mare care marchează moleculele β-catenină pentru
distrugerea ulterioară de proteazomi.
Recent, activarea căii Wnt/β-catenină în osteocite a
fost identificată ca un regulator critic al activității osoase
anabolice, în timp ce activarea aceleiași căi în osteoblaste
poate fi responsabilă pentru scăderea resorbției osoase.
După cum s-a descris anterior, mutațiile din receptorul Wnt
LRP5/6 pot modifica, de asemenea, funcția anabolică
osteoblastică, contribuind la masa osoasă ridicată
(activarea mutațiilor în LRP5) și a bolilor cum ar fi
sindromul osteopo- rosis-pseudogliom (pierderea mutațiilor
funcției în LRP5). Aceste caracteristici fac Wnt /β-catenin cale
particu- larly intrigant ca o țintă terapeutică pentru un

Cagherin

β-Catenin β-Catenin
α-Catenin α-Catenin

F actin F actin

B Off Pe
LRP5/6 Wnt LRP5/6
Wnt

Wnt
Frizzled Frizzled

P
Dvl CKI P GSK3 D
Axin v
Ub
A Β-Catenin l
GSK3P PPPP β-Catenin
Axin

β-Catenin
C β-Trcp
PPPP CKI β-Catenin
Degradarea
proteozomilo
r

Tle β-Catenin
Tcf Tcf
Gena receptivă Wnt Gena receptivă Wnt

FIGURA 1–14 Semnalizarea beta-catenină. β -catenină proteine se găsesc în două complexe principale de semnalizare: ca o
aderență celulară caderină pro- tein-legat formă în joncțiuni aderens (A) care promovează aderența celulelor celulare și ca parte a
căii de semnalizare Wnt într-un complex asociat cu APC, Axin, și GSK3 (B). Când calea este inactivă, β-catenină forme
complexe și CKI adaugă 4-lea fosfat, activând astfel ubiq- uitination și degradarea ulterioară proteazom de β-catenin. Activarea
receptorilor de semnalizare Wnt Frizzled și LRP5/6 permite unphos- faringated β-catenin pentru a intra în nucleu și de a activa
18 CAPITOLUL 1 Hormoni și acțiune hormonală

RECEPTORII GUANYLYL Forma inductibilă (i) a NO synthaza (NOS-2) se

CYCLASE-LEGATE
Activarea cascadelor de semnalizare guanylyl ciclază-
dependente poate apărea prin două mecanisme
independente. Prima implică activarea guanylyl ciclazei
solubile, o enzimă care conține hem, care este activată de
oxidul nitric gazos (NO) generat în aceleași celule sau
celule învecinate. NO este produs de enzima heme-con-
taining oxid nitric sintaza. NU există sintază ca trei
izozime diferite în țesuturile corpului selectate. Formele
constitutive de NO synthază (NOS) sunt produse în
celulele endoteliale (NOS-3) și neuronale (NOS-1). Enzima
endotelială possesses bind-ing site-uri pentru FAD și FMN,
precum și de calciu și pare să necesite calciu pentru
activitatea optimă. Activitatea endotelială a NOS este
reglementată de miristoylare și palmitoilație, care ancorează
enzima în compartimentul membranei, și de fosforilare. Agenți
precum bradikinina și acetilcolina, care interacționează cu
receptorii de pe suprafața celulelor endoteliale și cresc
nivelurile de calciu intracel- lular, declanșează o creștere a
activității constitutive NO syn- thase cu generarea
ulterioară de NO și activarea activității solubile guanylyl
ciclază în celulele musculare netede vasculare vecine (Figura
1-15). Astfel, în acest caz, activitatea vasodilatatoare
dependentă de cGMP a acetilcolinei necesită unde sequen-
găsește pre-dominant în celulele inflamatorii ale
sistemului imunitar, deși s-a raportat, de asemenea, că
este prezentă în celulele musculare netede ale peretelui
vascular. Spre deosebire de forma endotelială a NO
synthaza, expresia iNO synthaza este scăzută în starea
bazală. Tratamentul celulelor cu o varietate de citokine
declanșează o creștere a noii sinteze de sintază iNO (prin
urmare, componenta inductibilă a activității sin-tazei
iNO), probabil prin activarea elementelor cis specifice în
promotorul iNO sintază. Astfel, hormonii, citokinele sau
factorii de creștere cu capacitatea de inducție a activității
de sintază iNO pot direcționa cel puțin o parte din activitatea
lor de semnalizare printr-o cale dependentă de cGMP.
Un al treilea mecanism pentru creșterea nivelurilor de
cGMP în celulele țintă implică activarea particulelor
guanylyl ciclaze (Figura 1-16). Din punct de vedere
endocrine, acest lucru implică predominant receptorii
peptidici natriuretic (NPR). NPR-A este un receptor cu un
singur domeniu transmembranan (aproximativ 130 kDa) cu un
domeniu extracelular mare, care oferă recunoaștere ligand
și legare. Aceasta este urmată de un domeniu
transmembranat hidrofob și un domeniu intracelular mare
care adăpostește funcția de semnalizare. Porțiunea
amino terminală a acestei regiuni intracelulare conține un
domeniu de homologie kinază obligatorie ATP (KHD) care

Acetilcolina
Bradikinin

O2 Arginina

Ca2+ Enos Endoteliul

Nu Citrulină

+
Netedă
Nu GC solubil Muscul
are
GC solubil
Inos Gtp Cgmp
Gtp Cgmp Pkg Pkg
−
Vasorelaxare

Steroizi

Citokine

FIGURA 1–15 Semnalizarea prin endotelial (e) și inductibilă (i) sintază de oxid nitric (NOS) în peretele vascular. Activarea
eNOS în celula endotelială sau iNOS în celula musculară netedă vasculară duce la o creștere a NO și stimularea activității
solubile guanylyl ciclază (GC). Creșterile ulterioare ale cGMP activează proteina kinază dependentă de cGMP (PKG) și promovează

Ligand peptidic natriuretic
Domeniu de legare
extracelulară a ligandului
Plasmă
Membrana
Domeniul
homologiei kinazei
Particule guanylyl
Rac/PAK-1
ciclază
Gtp Cgmp
PDE PKG Efecte directe
canale ionice
FIGURA 1–16 Semnalizarea prin particule guanylyl ciclază.
Ligand (ANP sau BNP pentru receptorul peptidic natriuretic de
tip A sau CNP pentru receptorul de tip B) se asociază cu
domeniul extracelular al receptorului. Acest lucru afectează o
modificare a receptorului care reduce afinitatea pentru ligand și
modifică conformație khd care, la rândul său, inversează
inhibarea tonică a activității de particule guanylyl ciclază la
porțiunea terminală carboxixă a receptorului. Rac și PAK-1
sunt considerate a acționa- vate receptorul printr-o interacțiune
mai directă cu domeniul guanylyl ciclase. Creșterea activității
ciclazei crește nivelul cGMP celular which crește activitatea proteinei
kinază G (PKG) printr-un mech- anism similar cu cel descris
domeniul extracelular duce la o modificare conformațională
a receptorului care arestați controlul inhibitor tonic al
domeniului asemănător kinazei și permite activarea
activității ciclazei guanylyl. Studii recente sugerează că
gtpase mici Rac poate acționa direct ivate domeniul catalitic
prin efector kinaza PAK (p21-activat kinază). NPR-B,
produsul unei gene separate, are o topologie similară și un
nivel relativ ridicat de homologie secvențială cu
produsul genetic NPR-A; cu toate acestea, în timp ce NPR-A
răspunde predomi- nantly la peptida natriuretică
atrială cardiacă (ANP) și peptida natriuretică cerebrală
(BNP), NPR-B este activat de NP de tip C (CNP), o
peptidă găsită în sistemul nervos central, endothe- lium,
și țesuturile reproducătoare, dar nu și în inimă. Astfel,
expresia segre-gated a ligandului și a receptorului său
cognat transmite un nivel ridicat de specificitate a
răspunsului la aceste două sisteme, în ciuda faptului că
acestea împărtășesc un mecanism comun de efector final.
Notewor-thy, atât NPR-A și NPR-B necesită un grad
ridicat de fosfor- lation în KHD pentru a menține
sensibilitatea la agonist. Defosforilarea, probabil prin
CAPITOLUL 1 Hormoni și acțiune hormonală 19
mutația homozigotă a genelor NPR-B duce la displazie
acromeso- melică de tip Maroteaux (AMDM), o formă
rară de dwarfism autoso- mal recesiv, cu membre scurte.
ACȚIUNEA NUCLEARĂ A
HORMONILOR PEPTIDICI
Deși țintele inițiale ale semnalizării receptorilor hormonului
peptidic par să se limiteze la citoplasma, este clar că
aceste recep-tors pot avea, de asemenea, efecte profunde
asupra activității de transcriere nucleară. Ei realizează
acest lucru prin aceleași mecanisme pe care le folosesc
pentru a reglementa activitatea enzimatică în
compartimentul citoplasmatic (de exemplu, prin activarea
kinazelor și fosfatazelor) prin intermediul mesagerilor secundare
care transmit informații în nucleu. În acest caz, cu toate
acestea, obiectivele finale sunt factorii de transcriere care
guvernează expresia genelor țintă . Exemplele includ
activarea hormonală a factorilor de transcriere nucleară c-Jun
și c-Fos care alcătuiesc complexul heterodimeric AP-1.
S-a demonstrat că acest complex modifică expresia unei
mari varietăți de gene eucariote prin asocierea cu un
element specific de recunoaștere, denumit elementul de
răspuns phorbol ester (TPA) (TRE), prezent în secvența
ADN a promotorilor respectivi. Alți receptori ai factorului
de creștere care utilizează mecha-nism de semnalizare
dependent de MAPK par să vizeze factorul de răspuns seric
(SRF) și proteinele sale complexe ternare asociate. Se crede
că modificarea post-translațională a acestor factori de
transcriere amplifică semnalul că traficul din acest
complex, atunci când este asociat cu elementul de răspuns
seric (SRE), către aparatul de transcriere de bază. Activarea
dependentă de cAMP a proteinei kinază A are ca
rezultat fosforilarea unei proteine nucleare CREB
(elementul de răspuns cAMP–proteină de legare) la Ser 119, un
eveniment care are carezultat o activitate de transcriere
îmbunătățită a promotorilor poziționați îndeaproape. Aceasta
din urmă necesită participarea unei proteine
intermediare cu legare creb (CBP). CBP este o moleculă
de co-activator thla func- tionally tethers CREB la proteine
ale mașinilor de transcriere de bază. Interesant, CBP poate
juca, de asemenea, un rol similar în receptorii nucleari (NR)
de semnalizare (a se vedea receptorii nucleari). Mai multe studii
RECEPTORII NUCLEARI
NRs, care includ cele pentru glucocorticoizi, mineralo-
corticoizi, androgeni, progesteron, estrogeni, hormon tiroidian,
și vitamina D, diferă de receptors a membranei de
suprafață descrise mai devreme în care acestea sunt
receptori solubili cu o înclinație pentru utilizarea
regulamentului de transcriere ca un mijloc de promovare a
efectelor lor biologice. Astfel, deși unii receptori sunt
compartmen- talized în citoplasma (de exemplu,
receptorul glucocorticoid), în timp ce altele sunt limitate
la nucleu (de exemplu, receptorul hormonului tiroidian),
20 CAPITOLUL 1 Hormoni și acțiune hormonală

cascadă de semnalizare. Acești receptori pot fi grupați în FAMILIA RECEPTORILOR

două subtipuri majore bazate pe proprietăți structurale și
funcționale comune. Primul, familia receptorilor
STEROIZI
Receptorii steroizi (de exemplu, GR, MR, AR, și PR),
steroizi, include receptorul prototipic glucocor- ticoid (GR) și în conformitate cu con-ditions bazale, există ca
receptorii pentru mineralocorticoizi (MR), androgeni (AR) citoplasmatice, complexe multimerice care includ
și progesteron (PR). Al doilea, familia receptorilor proteine șoc termic (HSPs) 90, 70, și 56 și imunofili din
tiroidieni, include receptorul hormonului tiroidian familia FK506 (FKBP51 și FKBP52). ER, deși
(TR) și receptorii pentru estrogen (ER), acid retinoic (RAR demonstrează o asociere similară cu HSP, se limitează în
și RXR), și vitamina D (VDR), precum și receptorul mare măsură la compartimentul nuclear. Asocierea
peroxisome proliferator-activat (PPAR). Există, de ligandului de steroizi cu receptorul duce la disocierea
asemenea, așa-numitele receptori orfani care poartă HSP. Acest lucru, la rândul său, expune un semnal
homologie structurală pentru membrii familiei extinse NR. de translocalizare nucleară previîngropat în structura
Pentru multe dintre acestea, "ligand" este necunoscut, iar receptorilor (în apropierea regiunilor de legare a ADN-
rolurile lor funcționale în reglarea expresiei genelor nu ului și balamale, a se vedea mai târziu) și inițiază
au fost încă determinate. Oth-ers au fost legate de liganzi transportul receptorului la nucleu, unde se asociază cu
specifice. De exemplu, PPARs se leagă de acizi grași, FXR elementul de răspuns hormonal (Figura 1-17).
cu izoprenoide și acizi biliari, LXR cu oxi- steroli, PXR Fiecare membru al familiei a fost clonat și
cu metaboliți steroizi, CAR cu xenobiotice, și BXR cu secvențiat, iar structurile cristalografice au fost obținute

H
Membrană
plasmatică

Hsp
Hsp
R
R

Hsp
Protein
e
H H

R R
Arnm
euG AAA
A
Membrană nucleară

pre-mRNA
Factori de
H H transcriere de
bază
R R

HRE TAT
A

Modificarea structurii de introducere

treptată/cromatină nucleozim

FIGURA 1–17 Semnalizarea prin complexul receptorilor steroizi. Mecanisme similare sunt utilizate de către membrii
familiei genei TR, deși cele mai multe dintre acestea din urmă sunt concentrate în compartimentul nuclear și nu sunt
asociate cu complexul HSP înainte de legarea ligand (meG, metil guanozină).
 CAPITOLUL 1 Hormoni și acțiune hormonală 21

NH2 Dbd LBD secvență de homologie atât în familiile de gene ale

receptorilor steroizi, cât și în cele ale receptorilor tiroidieni.
Această regiune de bază codifică două motive ale
Ligand- Legarea Hetero- și homo- degetelor de zinc (Figura 1-19) care s-au dovedit a stabili
transactivare ADN-ului dimerizare
independentă Dimerizare
contacte în canelura majoră a elementului de recunoaștere a
Legare ligand ADN-ului cognat (a se vedea discus- sion mai târziu).
Pe baza datelor cristalografice colectate pentru regiunea
Transactivare de legare a ADN-ului din GR, știm că secvența de
dependentă de
ligand
aminoacizi situată între primul și al doilea deget (de
Translocalizare exemplu, recogni- tion helix) este responsabil pentru
nucleară stabilirea unor contacte specifice cu ADN-ul. Al doilea
Asocierea cu deget oferă contactele stabilizatoare care cresc afinitatea
proteinele de șoc
receptorului pentru ADN. Regiunea de legare a ADN-ului
termic
adăpostește, de asemenea, reziduuri de aminoacizi care
FIGURA 1–18 Schema structurală a unei molecule contribuie la dimerization de monomeri care se
reprezentative de receptori steroizi. Denumiri separate sunt date aplicăelementului de recunoaștere a ADN-ului. În urma
pentru aminoterminal (NH 2), ADN-legare (DBD), și ligand-legare regiunii de bază este domeniul terminal carboxil al
(LBD) domenii. Activitatea funcțională asociată cu fiecare dintre aceste proteinei. Acest domeniu este respon-sible pentru
domenii individuale, determinată de studiile de mutageneză, legarea ligand relevante, dimerizarea receptorilor sau
funcția (Figura 1–18). Fiecare are un domeniu extins heterodimerizare, și asocierea cu HSPs. De asemenea,
amino terminal de lungime variabilă și homologie con-tributuri la funcția de transactivare ligand-dependente
secvență limitată la alți membri ai familiei. În cel puțin (incor-porated într-un subdomeniu numit AF-2) care
unii receptori, această regiune, care a fost numit AF-1, conduce activitatea de transcriere. Interesant, în cazuri
este considerat a participa- pate în funcția de selectate, nonligands s-au dovedit a fi capabile de
transactivare prin care receptorii indi- vidual promova activarea receptorilor steroizi. Dopamina activează
transcrierea genelor crescut. Variabilitatea semnificativă a receptorul de progesteron și crește activitatea de transcriere
lungimii regiunilor aminoterminale ale diferiților dependentă de PR, probabil printr-un eveniment de
receptori sugerează diferențe potențiale în ismele lor mecan fosforilare, care provoacă o schimbare conformațională
pentrureglareatranscripțională. De fapt, diferite domenii AF- similară cu cea pro- dusă de ocia fund a receptorului
1 afișează afinitate diferențială pentru interacțiunea cu cu progesteron.
proteinele coactivator (a se vedea mai târziu). Amino ter- Regiunile de legare a ADN-ului acestor receptori intră în
minal este urmat de o regiune de bază care are un grad contact cu ADN-ul printr-un HRE canonic, care este

G C H
S Y K I R
A G D R
E V
I K
D L
S T I N
C 480 C C
C N D
V G P
Zn 2+ R Zn 2+
440 L S R
G R
C C C C
K VFFKR A V E G Q H N Y L 460 R
470 Y
R K 500
C
Recunoaștere helix L
Q
A

FIGURA 1–19 Schema celor două degete de zinc, împreună cu ionii de zinc coordonați, care alcătuiesc domeniul de
legare a ADN-ului al GR (aminoacizii sunt numerotati în raport cu receptorul de lungime completă). Regiunile umbrite denotă
două structuri elicoidale alfa care sunt orientate perpen- dicularly unul către altul în molecula receptorilor. Primul dintre acestea,
helixul de recunoaștere, intră în contact cu bazele din canelura majoră a ADN-ului. Săgețile roșii identifică aminoacizii care intră
în contact cu bazele specifice din elementul de răspuns glucocorticoid (GRE). Săgețile negre identifică aminoacizii care conferă
specificitate gre; substituțiile selective din aceste poziții pot transfera specificitatea receptorilor la alte elemente de răspuns. Punctele
identifică aminoacizii care fac contacte specifice cu coloana vertebrală fosfat a ADN-ului. (Reprodus cu permisiunea luisi BF, Xu WX,
22 CAPITOLUL 1 Hormoni și acțiune hormonală

TABELUL Elemente de recunoaștere a ADN-ului biologia acestor receptori. Partenerii cei mai raspandi asociati tr
1–3 pentru clasele majore de receptori de par a fi RXR- urile. Acești din urmă receptori, care ca
homodimeri formează asocieri de înaltă afinitate cu acid 9-cis-
Receptor secvență derecunoaștere a retinoic, formează, de asemenea, complexe heterodimerice
elementelor
HRE Glucocorticoid în stare neligandată cu VDR și RAR. În cazurile
AGAACANNNNTTTCT
Mineralocorticoid individuale în care a fost examinată, heterodimerizarea
Progesteron cu RXR amplifică atât legarea ADN-ului, cât și activitatea
Androgeni
funcțională a acestor alți receptori. Astfel, capacitatea de
Estrogen ERE AGGTCANNTGANTGACCT a forma astfel de complexe heterodimerice poate adăuga
TRE AGGTCA(N)nAGGTCA Vitamina D signifi- cantly la flexibilitatea și potența acestor sisteme
Hormontiroidian de receptori hormonali în reglarea expresiei genelor.
Acizi retinoici Interesant, poziția-ing (5′ vs 3 ′) a proteinelor
Liganzi PPAR
participant pe RE este important în determinarea
a
Elementele reprezintă secvențe de consens selectate pentru a sublinia
rezultatului funcțional al asociației. În cele mai multe
dintre aceste situații legate de activarea transcripțională,
natura modulară a semi-site-urilor și capacitatea lor de generare a
palindromului. Secvențe citite în direcția 5′ la 3′. N denotă un nucleozid RXR pare să prefere poziția în amonte (5 ′) în
distanțier (A, G, C sau T). Semi-site-uri sunt identificate de săgețile de complexul dimeric. Astfel, diversitatea răspunsului
deasupra. TRE este arrayed ca o repetare directă, dar poate exista, de este generată de selectarea elementelor de recunoaștere (de
asemenea, ca un palindrom sau un palindrom inversat. Un număr variabil de exemplu, site-uri monomerice vs dimeric vs oligomerice)
nucleo-maree distanțiere sunt poziționate între cele două repetări directe, în și de alegerea și poziționarea partenerului dimeric (de
exemplu, homodimer vs heterodimer), după caz.
Structurile cristalografice ale LBD-urilor mai multor
elementului. Interesant, GR, precum și unele alte NRs
din familia TR au fost descrise. Acestea includ dimeric
(de exemplu, ER), sunt capabile de legare la secvența adn-
unliganded RXRα, monomeric liganded RARγ, mono-
ului lipsit de HRE clasic. Descrise inițial în promotorul
meric liganded TRα, dimeric agonist (de exemplu, estradiol)
genei proliferinei șoarecilor, aceste elemente compozite se
-și antago- nist (de exemplu, raloxifen)-liganded ERα,
asociază cu complexe heterologe care conțin GR, precum și
liganded VDR, și liganded PPARγ. Un LBD compozit
cu componente ale complexului de factori de transcriere
afișează un model de pliere comun cu 12 helice alfa
AP-1 (de la c-Jun și c-Fos). Acestea afișează o activitate
(numerotate prin convenția H1-H12) și un viraj beta
de reglementare unică la nivelul promotorilor poziționați
conservat. Există o anumită variabilitate prin faptul că
contiguu. Un astfel de element compozit, de exemplu,
nu există H2 în γ RAR și un helix H2scurt este prezent
direcționează efecte de transcriere foarte specifice, în
în PPARγ, dar configurația structurală globală este
funcție de faptul dacă GR sau MR sunt incluse în complex.
păstrată. Interfața dimerică se formează prin interacțiunea
Mai multe steroizi, în special glucocorticoizi și estrogeni, aminoacizilor localizați în helices 7 până la 10, cu cea
au fost raportate pentru a avea efecte independente mai puternică influență exercitată de H10. Aceste interac-
asupra stabilității transcrierilor genelor țintă. În acest tions par a fi importante atât pentru homodimeric ca well ca
moment, nu este clar ce rol joacă receptorii hormonali în interacțiuni heterodimerice. Legarea ligandului s-a
acest proces și dacă stabilizarea transcrierii este legată dovedit a avea loc prin ceea ce s-a numit un mecanism de
mecanic de îmbunătățirea activității tran-scriptionale. "capcană a șoarecilor". În starea neligandată, H12, care
conține domeniul de activare carboxil termi- nal AF-2,
FAMILIA RECEPTORILOR este deplasat departe de buzunarul de legare ligand
TIROIDIENI (Figura 1-20). Asocierea ligandului agonist (de
Familia receptorilor tiroidieni include TR, RAR, RXR, exemplu, estradiol în cazul ER) cu miezul hidrofob al
ER, PPAR și VDR. Ele împart un grad ridicat de receptorului duce la o repoziționare a H12 peste cavitatea
homologie proto-oncogene c-erbA și afinitate ridicată pentru legare a ligandului, unde stabilizează interacțiunile receptor-
un loccomun de recunoaștere a ADN-ului (a se vedea ligand și închide "capcana de șoareci". Legarea unui
tabelul 1-3). Cu excepția ER, ele nu se asociază cu ligand antagonist, cum ar fi raloxi-fene, care, datorită
HSP și sunt legate constitutiv de cromatină în nucleul structurii sale generează obstacole sterice în buzunarul de
celulei. Specificitatea legării pentru fiecare dintre legare a ligandului, împiedică închiderea H12 în poziția
receptorii individuali este, încă o dată, probabil conferită de agonistă nor- mal. În schimb, H12 se pliază într-o
o secvență contextuală care înconjoară acest element, alternativă de loca-tion între H4 și H3, o conformație care
orientarea elementelor (de exemplu, repetări directe sau suprimă funcția de activare a receptorului (discutată mai
repetări inversate sau pal-indrome), polaritatea (de târziu). Structura cristalină a unei perechi de receptori
exemplu, 5′ în contrast cu poziția 3′ pe două repetări nucleari de lungime completă (în acest caz PPAR gamma și
succesive), precum și numărul și natura nucleotidelor RXR alfa) arată că proteina gamma PPAR domină
spațiate care separă repetă. partenerul său heterodimeric, dictând structura generală a
ER se leagă de RE ca un homodimer, în timp ce complexului.
VDR, RAR, RXR, și TR preferă legarea ca heterodimeri.
 CAPITOLIU Hormoni și hormon de acțiune 23
L1

H4

H5

H3

FIGURA 1– Structuri tridimensionale pentru er-ulocupat de Agonist și Antagonist α LBD. (A) în cazul în care, în Vederi
20
dietilstilbestrol-ERα complexul peptidic LBD-NR Box II. Peptida coactivatorului și LBD sunt prezentate ca diagrame panglică.
Peptida este colorată portocaliu mediu, helix (H) 12 (ERα reziduuri 538-546) este de culoare portocaliu închis. Helices 3, 4,
descrise cu roșu într-un format de umplere a spațiului. (B) Vederi ortogonale ale antagonistului 4-hidroxitamoxifen-ERα complex
LBD. Schema de culori este aceeași ca în panoul A. 4-Hidroxitamoxifen este prezentat în verde într-un format de umplere a
spațiului. Rețineți că NR Box II este absent în această structură. (C) Reprezentarea schematică a mecanismului care stă la baza
activării dependente de agonist a receptorului hormonului nuclear (a se vedea pagina următoare.) În prezența agonistului, helix 12
(helixul terminal din LBD) se pliază peste buzunarul de legare a ligandului, stabilizând interacțiunea ligand-receptor și promovând
receptorului. (Reprodus cu permisiunea lui Shiau AK, Barstad D, Loria PM, et al. Baza structurală a recunoașterii receptorului
estrogen/coactivatorului și antagonismului acestei interacțiuni prin tamoxifen. Celulă. 1998 Dec 23;95(7):927-937.)
24 CAPITOLUL 1 Hormoni și acțiune hormonală

Heli
x 12
Coactiv
ator
Heli
Heli
x 12
x
Heli 11
x Antagonist
11
Agonist

FIGURA 1– (Continuare)
20

Sin3 RPD3

N-Cor Deacetilare
sau histone
SMRT

LBD LBD

Dbd Dbd
Transcriere
HRE HRE
scazută

SWI/SNF Remodelarea
cromatinei Ligand
dependente

CAPCANĂ/
P/CAF Complex
PICURARE
CBP/p300
e
Acetilație
histone
SRC-1, GRIP-1, CAPCAN
sau CIP A220

p160
acetilare
LBD LBD LBD LBD
GTF-
uri
Dbd Dbd Dbd Dbd TBP POL II
Transcriere
HRE HRE HRE HRE
crescută Transcriere
crescută
FIGURA 1–21 Interacțiunea moleculelor corepresor (n.r. Faţă coactivator (jos) cu LBD-ul unui Receptorilor Nucleare
reprezentativ (a se vedea text pentru detalii). Ordinea temporală R p160 Faţă PICURARE/TRAP–legare rămâne nedeterminație.

(ID-uri) să se asocieze cu NR (un represor; doi
receptori). Fiecare ID conține o secvență de aminoacizi
(L/IXXI/VI, unde I = izoleucină, L = leucină, V =
valină, X = orice aminoacid), care interacționează cu
helices 4, 5 și 6 din NR LBD. Histone acetila-tion
este de obicei asociat cu activarea transcrierea genelor
(probabil reflectând decompacțiunea cromatinei din jurul
unitățiitranscriptionale), astfel încât prezența activității
histone deacetylase în complex este gândită pentru a
promova o stare de transcriere quiescentă. Adăugarea
ligandului duce la o schimbare a conformării receptorilor
care nu mai favorizează interacțiunea cu corepres-sor (o
schimbare în poziția helix 12 în LBD previne
interacțiunea corepressor și promovează asamblarea
coactivatorului în complex) și promovează atât remodelarea
cromatinei dependente de ATP, cât și asamblarea unui
complex activator care conține proteine de coactivator P160
(de exemplu, SRC-1, GRIP-1 sau P/CIP) și, în al doilea rând,
proteina de legare creb (CBP) și histone acetilaza P/CAF.
Acumularea netă a activității de acetilază histone (CBP
și P/CI P, precum și P/CAF posedă activitatea de
acetilază) duce la acetilarea proteinelor cromatinei (de
exemplu, histone), precum și a componentelor mașinilor
de transcriere de bază, rezultând în decompac- tion
cromatină și o creștere netă a activității de transcriere.
Interacțiunea NR cu coactivatorii din acest complex
are loc prin intermediul motivelor LXXLL (unde L =
leucina și X = orice aminoacid) pres- ent în proteinele
coactivator. Fiecare coactivator poate avea mai multe dintre
aceste motive, care se asociază preferențial cu diferite RR,
alți factori de transcriere sau alți coactivatori. Acest lucru
permite un grad de selectivitate în ceea ce privește
proteinele de reglementare care sunt încorporate în complex.
În special, o analiză structurală recentă a arătat that opeptidă
13-amino-acid, care conține un motiv LXXLL din proteina
GRIP-1, interacționează cu TR β printr-o fisură hidrofobă
generată de helices 3, 4, și 12 (inclusiv AF-2) în
proteina receptorului. Aceasta este aceeași crăpătură
care este occu-pied de helix 12, care adăpostește un
motiv LXXLL, în raloxifen-legat ERα. Acest lucru
sugerează că antagonistul dobândește în ultima instanță
proprietățile sale de blocare a activării prin repoziționarea
helixului 12 într-un mod care duce la deplasarea
proteinei coacti- vator din această canelură (a se vedea
discuția anterioară). SRC interacționează, de asemenea, cu
domeniul AF-1, sugerând un mecanism potențial pentru
maximizarea activității sinergice între AF-1 și AF-2 domenii
în receptori. Importanța SRC1 în acțiunea hormonilor
tiroidieni este subliniată de constatarea că șoarecii SRC1
knock-out prezintă o rezistență semnificativă la hormoni
tiroidieni în țesuturile perif-erale.
SE CREDE CĂ CBP funcționează ca o componentă
esențială a complexului de reglementare NR. În timp ce
clasa p160 de coactivatori interacționează direct cu NRs
(coactivator primar), CBP asociază pri- marily cu
coactivatorii p160, stabilind astfel o legătură indirectă cu
receptorii (coactivator secundar). CBP are, de asemenea,
CAPITOLUL 1 Hormoni și acțiune hormonală 25
metilates proteina. Acest lucru duce la o reducere a activării
genelor dependente de CREB și, în al doilea rând, la o
creștere a transcripției genelor dependente de NR. Acest
mecanism de comutare reorientează în mod eficient
mecanismul de transcriere pe expresia expresiei gene
dependente de NR. CARM1 interacționează, de asemenea,
cu toți cei trei membri ai familiei SRC. Se leagă de
domeniul AD2 la terminusul carboxic al
coactivatorilor p160 (în schimb, CBP se asociază cu
domeniul AD1 situat în miezul mijlociu al moleculei).
CARM1 promovează în acest context metilarea
coactivatorului p160 și disocierea complexului
CARM1-SRC de ADN-ul asociat NR, defrișând efectiv
promotorul complexului de reglementare transcripțională.
O altă familie de complexe de coactivatori a fost, de
asemenea, identificată ca jucând un rol important în
semnalizarea NR. Complexele umane de proteine asociate tr
(TRAP) și ale receptorilor de vitamina D care interacționează
(DRIP) sunt cele mai bine caracterizate până în prezent.
Aceste complexe, care contain în vecinătatea a 25
de proteine indi- vidual, sunt considerate a servi ca o punte
funcțională între NR liganded legat la ADN și factorii
generali tran- scription (GTFs) (de exemplu, TBP,
TFIIB, ARN polimerase II, și TAFs) implicate în
formarea complexului de preinitție, o funcție atribuită
anterior complexului Mediator în drojdie. Subunitatea
TRAP220 pare să stabilească contactele relevante, prin
intermediul motivelor LXXLL, cu NR-urile în promovarea
acestei adunări. Rolul lor față de coactivatorii p160 la care
au făcut aluzie mai devreme rămâne nedefinit; cu toate
acestea, s-a sugerat că acestea succed complexului de
coactivator p160 în legarea cu NRs liganded posi-tioned pe
promotorii genelor țintă, să stabilească conexiunile structurale
necesare și functional cu machin-ery transcrierea de
bază, și de a iniția sinteza ARNm. S-a sugerat, de
asemenea, că acetilarea unuia dintre motivele cheie de
legare a NR (LXXLL) pe coactivatorul SRC prin CBP
duce la disocierea SRC de receptorii nucleari, permițând
astfel accesul pentru asamblarea complexului
TRAP/DRIP (a se vedea figura 1-21).
Receptorii nucleari pot fi modificați post-translațional
prin acetilare, omniprezerație și fosforilare. Modificările sunt
frecvente în domeniul aminoterminal AF-1, unde pot
afecta afinitatea pentru proteinele coactivatoare selectate
și, prin urmare, pot modula activitatea receptorilor.
Fosforilarea, care este cea mai studiată dintre aceste
modificări, poate afecta practic toți receptorii nucleari.
Fosforilarea prin kinaze asociate cu mașinile de transcriere
generală (de exemplu, kinaza dependentă de ciclină 7) sau
căile majore de semnalizare intracelulară (de exemplu,
Akt) pot servi la recrutarea de coactivatori în complex,
facilitând astfel reglarea tran-scriptională. Moleculele de
coactivator sau alți factori recrutați în complexele de
transcriere multisubunit pot pos- sess kinaza, ubiquitin
ligase, ATPase, metiltransferase, sau activitatea acety- lase
care pot viza fie receptori nucleari sau alți coregulatori.
Astfel, pe lângă capacitatea lor de a furniza schelele pentru