UNIVERSITATEA DE MEDICIN€ S

, I FARMACIE DIN CRAIOVA

S
, COALA DOCTORAL€

ACTUALIT€T
, I CLINICE, HISTOLOGICE S
, I TERAPEUTICE ÎN

CANCERUL DE HIPOFARINGE

TEZ€ DE DOCTORAT

CONDUC€TOR DE DOCTORAT:
Prof. Univ. Dr. ELENA IONIT
, €

STUDENT-DOCTORAND:

Dr. DIANA MARIA CIOBÎRC€

Medic Primar O.R.L.

CRAIOVA

2018
Cuprins
1 Partea I - Generalitati 2
1.1 Introducere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
1.2 Anatomia hipofaringelui . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
1.2.1 Conguratia hipofaringelui . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
1.2.2 Structura hipofaringelui . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
1.2.3 Vascularizatia si inervatia hipofaringelui . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
1.3 Fiziologia si ziopatologia hipofaringelui . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
1.3.1 Fiziologia hipofaringelui . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
1.3.2 Sindroamele faringelui . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
1.4 Etiopatogenia cancerului de hipofaringe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
1.4.1 Etiologia cancerului de hipofaringe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
1.4.2 Patogenia cancerului de hipofaringe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
1.5 Diagnosticul pozitiv al cancerului de hipofaringe . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
1.6 Tratamentul cancerului de hipofaringe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

2 Partea a II-a - Speciala 5

2.1 Materiale si metoda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
2.2 Rezultate clinico-statistice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
2.3 Discutii si corelatii statistice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
2.4 Studii de caz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
2.4.1 Cazul clinic I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
2.4.2 Cazul clinic II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

3 Concluzii 24
3.1 Concluzii generale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
3.2 Contributii si elemente originale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

Bibliograe selectiva 26

1
1 Partea I - Generalitati
1.1 Introducere
Tumorile maligne ale hipofaringelui reprezinta 0.6-1% din totalul tumorilor maligne si 7-10% din
tumorile maligne ale sferei ORL. Aceasta maladie in ultimii ani este in centrul atentiei oncologilor
de specialitate, maladia avand tendinta la crestere continua a morbiditatii. [1, 2]
In declansarea cancerului hipofaringian contribuie mai multi factori (factori de risc): fumatul,
consumul de alcool, majorarea poluarii mediului inconjurator, procese patologice de lunga durata
netratate (faringite cronice, discheratoze ale mucoasei faringelui). [3, 4]
Cel mai important factor de risc este fumatul. In 98% din cazuri pacientii sunt fumatori
abuzivi timp de 15-20 ani. In ceea ce priveste repartitia pe sexe, s-a observat ca daca in trecut
incidenta cancerului de hipofaringe era mai mare la barbati, in prezent diferenta s-a redus pana
la 3/1, in raport cu cresterea incidentei fumatului la femei. Se intalneste in general la varsta
matura cu un maximum de frecventa la 40-60 ani. In 85-90% din cazuri diagnosticul se stabileste
in stadiile III-IV si numai in 10-15% din cazuri in stadiile I-II. In 45-60% din cazuri leziunea
primara este asociata unei adenopatii satelite metastatice in ganglionii limfatici cervicali, care
demonstreaza un prognostic al tratamentului foarte dezagreabil. Aceste procente din literatura
de specialitate pot  comparate cu rezultatele statistice obtinute de noi pe esantionul studiat.
Descoperirile recente in medicina moleculara au aratat ca neoplasmul este o boala genetica,
dezvoltarea celulelor neoplazice se produce ca urmare a dereglarii mecanismelor de proliferare,
diferentiere si apoptoza celulara. [5, 6]

1.2 Anatomia hipofaringelui

1.2.1 Conguratia hipofaringelui
Hipofaringele reprezinta cea mai joasa portiune a faringelui, avand ca limita superioara planul
corespunzator osului hioid, respectiv marginea superioara a epiglotei si limita inferioara planul
corespunzator marginii inferioare a cricoidului, unde se continua cu esofagul - la 15 cm de arcada
dentara, gura esofagului ind inchisa in repaus de sncterul muschiului crico-faringian. Este cel
mai lung segment al faringelui, avand o forma de con, al carui calibru scade de sus in jos. Ra-
porturile hipofaringelui sunt: anterior cu coroana laringiana fata posterioara a laringelui, lateral
cu artera carotida comuna, vena jugulara interna si nervul vag, posterior cu fascia prevertebrala
si corpurile vertebrelor cervicale III-VI. Anatomic i se descriu trei regiuni: sinusul piriform,
regiunea retrocricoidiana si peretele posterior. [12, 23, 24]

1.2.2 Structura hipofaringelui

Din interior spre exterior, hipofaringele este alcatuit din patru straturi: mucoasa, aponevroza
faringiana, strat muscular(muschiul constrictor superior, muschiul constrictor mijlociu, muschiul
constrictor inferior, muschiul stilofaringian, muschiul salpingofaringian), adventice. [21, 22, 23,
25]

1.2.3 Vascularizatia si inervatia hipofaringelui

Vascularizatia arteriala Este reprezentata de artera carotida externa prin ramurile sale (ar-
tera faringiana ascendenta, artera tiroidiana superioara), care formeaza o bogata retea anasto-
motica.

2
Drenajul venos Formeaza un plex submucos si unul perifaringian, ambele ind tributare venei
jugulare interne.

Limfaticele Formeaza doua retele, una submucoasa si una musculara, care dreneaza in gan-
glionii retrofaringieni Gillette si in lantul jugular intern. In submucoasa hipofaringelui se gaseste
superior o retea limfatica bogata, care insoteste ramul intern al nervului laringeu superior, ar-
tera si vena laringiana superioara, impreuna cu care traverseaza membrana tirohioidiana, dre-
nand apoi in nodulii jugulari superiori si mijlocii. Inferior, calea de drenaj este reprezentata de
ganglionii paratraheali, care dreneaza in ganglionii jugulari inferiori si in ganglionii mediastinali
inferiori.

Inervatia hipofaringelui Este asigurata de plexul faringian, situat pe fata laterala a muschiu-
lui constrictor faringian mijlociu, ce cuprinde ramuri faringiene din nervul glosofaringian, nervul
vag (ramul intern al nervului laringeu superior, ce are conexiuni cu nervul auricular al lui Arnold
si nervul recurent) si simpaticul cervical. Plexul emite ramuri motorii pentru muschii faringelui,
ramuri senzitive pentru mucoasa faringelui si ramuri vegetative pentru glandele mucoase.[21, 22,
23, 25]

1.3 Fiziologia si ziopatologia hipofaringelui

1.3.1 Fiziologia hipofaringelui
Functiile faringelui sunt:

• deglutitia faringiana

• functia fonatorie

• functia senzoriala

• functia de aparare [12, 22, 26, 27]

1.3.2 Sindroamele faringelui

• Sindromul digestiv faringian (disfagia)

• sindromul respirator faringian (dispneea)

• sindromul fonator (disfonia)

• sindromul senzitiv (odinofagia, hiperestezia, hipoestezia, paresteziile)

• sindromul senzorial (disgueuzii) [12, 22, 26, 27]

1.4 Etiopatogenia cancerului de hipofaringe

1.4.1 Etiologia cancerului de hipofaringe
Numeroase studii efectuate in lumea intreaga au stabilit inuenta modului de viata in aparitia
cancerului. Prin mod de viata se inteleg obiceiurile si deprinderile alimentare, fumatul, consu-
mul de alcool, factorii de mediu, poluarea (zica, chimica sau biologica), inuenta unor virusuri,
factorul genetic predispozant, factori metabolici si hormonali, imunitatea organismului, factorii
psiho-emotionali. Unele deprinderi alimentare nocive, ca: ingestia unor alcooluri concentrate, la

3
care se asociaza consumul de alimente cu potential oncogen  preparate in mod necorespunzator
(afumaturi, prajeli, conserve)  carora li se adauga fumul de tigara, maresc incidenta cancerelor
de hipofaringe. [1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 11]

1.4.2 Patogenia cancerului de hipofaringe

Hipofaringele este acoperit pe toata suprafata sa de un epiteliu malpighian, astfel ca majoritatea
cancerelor de la acest nivel sunt carcinoame malpighiene diferentiate (epitelioame spino-celulare).
Macroscopic, tumorile hipofaringelui incep cu un proces inltrativ care se poate ulcera (forma
ulcero-inltrativa) si se caracterizeaza printr-o invazie a mucoasei, cu distrugerea mai mult sau
mai putin profunda a structurilor subiacente (glande, muschi, membrane, cartilaje), sau pot apa-
rea vegetatii (forma vegetanta), aceasta forma se dezvolta in suprafata, fara sa afecteze tesuturile
profunde, ind un carcinom izolat la mucoasa, dar care se propaga la distanta, interesand tot sau
numai o parte din epiteliul faringelui. Se poate intalni o combinatie intre aceste procese, forma
ulcero-vegetanta. [12]
Diseminarea tumorala se realizeaza in contiguitate, pe cale limfatica si mai rar pe cale he-
matogena. Directia de extindere a cancerului hipofaringian este determinata de existenta unor
zone de aderenta ce constituie o piedica in calea cresterii tumorale. Cea mai importanta cale de
diseminare tumorala este cea limfatica. In momentul invaziei unui grup de limfonoduli cervicali,
ceea ce ii face evidentiabili clinic, este posibil ca celulele canceroase sa  cuprins si alti limfono-
duli care nu sunt inca palpabili, prin contiguitate, iar neindepartarea lor duce la evolutii si stadii
clinice cu prognostic mai rezervat. Metastazele la distanta ale neoplasmului hipofaringian se pot
produce in cat, plamani. Cancerul este o boala genetica in care genele implicate in functiile
celulare sufera mutatii punctiforme, deletii, rearanjare cromozomiala care duc la aparitia unor
modicari genetice ireversibile. Aceasta alterare genetica cuprinde activarea protooncogenelor si
inactivarea genelor supresor. [9, 10, 13, 14, 15, 16, 17]

1.5 Diagnosticul pozitiv al cancerului de hipofaringe

Diagnosticul cancerului de hipofaringe se stabileste urmand etapele:

• anamneza (modul de viata, in ceea ce priveste lucru in conditii nocive, fumatul timp inde-
lungat, abuzul de alcool, malmenajul vocal; existenta in antecedente a proceselor inama-
torii cronice, tratate timp indelungat fara efect clinic; istoricul de cancer familial)

• simptomatologia (disfagia, odinofagia, disfonia, dispneea, otalgia reexa, scaderea ponde-

rala si astenia zica, adenopatia cervicala)

• palpatia si inspectia vizuala (este obligatorie pentru descoperirea adenopatiilor metastatice,

cerceteaza mobilitatea si starea scheletului laringian)

• laringoscopia indirecta

• laringoscopia directa

• ex. endoscopic (brolaringoscopia)

• microlaringoscopia suspendata

• ex. radiologic (simplu si cu substanta de contrast)

• ecograa cervicala

4
 • tomograa computerizata

• rezonanta magnetica nucleara

• PET scan

• biopsia tumorii cu ex. HP [25, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 48, 49]

1.6 Tratamentul cancerului de hipofaringe

Tratamentul cancerului de hipofaringe este controversat, datorita depistarii afectiunii in stadii
avansate, asociate cu afectiuni cronice care cresc riscul operator si a dicultatilor inerente in
efectuarea unor studii clinice randomizate, prospective, adecvate. Din acest motiv, asociat cu
incidenta ridicata a metastazelor timpurii, rata de supravietuire in cancerul de hipofaringe este
cea mai scazuta din localizarile cancerului de cap si gat. In functie de stadiul tumoral, trata-
mentul cancerului de hipofaringe este complex si cuprinde interventie chirurgicala, radioterapie
si chimioterapie. [36, 37]
Nici o metoda terapeutica unica nu ofera o supravietuire mai buna. Alegerea terapeutica
nala va depinde de o examinare atenta a ecarui caz individual, acordand atentie stadiului
neoplaziei, starii zice si emotionale a pacientului, statusului nutritional si al bolilor asociate,
experientei echipei, tratamentului disponibil cu aprecierea rezecabilitatii prin extensia la artera
carotida, coloana vertebrala, metastaze ganglionare si la distanta.
In cancerele din stadiile I si II tratamentul este chirurgical, urmat de radioterapie postopera-
torie. Unele dintre stadiile timpurii (T1 si T2), carcinoamele sinusurilor piriforme, exotice, cu
volum redus, au fost tratate cu succes numai cu radioterapie. [42, 43]
In cancerele din stadiile III si IV cu tumora rezecabila, tratamentul este chirurgical, radiote-
rapie postoperatorie, chimioterapie neoadjuvanta. [42, 43]
In cancerul din stadiul IV cu tumora nerezecabila, tratamentul consta in radioterapie si chi-
mioterapie. [38] Strategiile alternative care utilizeaza chimioterapia neoadjuvanta si radioterapia
pot creste sansele de control local in prezentari avansate la un nivel apropiat de cel al rezectiei
si radioterapiei postoperatorii. [44, 45]
Chimioterapia neoadjuvanta reduce volumul tumorilor si le converteste in tumori operabile
sau radiotratabile. Este folosita pentru a trata pacientii care prezinta leziuni locale avansate,
pentru imbunatatirea controlului loco-regional si implicit a supravietuirii. [41, 42]
O examinare a rezultatelor clinice publicate ale radioterapiei radicale pentru cancerul capului
si gatului sugereaza o pierdere semnicativa a controlului local cand radioterapia se administreaza
prelungit, sugerand ca trebuie evitata prelungirea programelor de tratament standard, ori de cate
ori este posibil. [46, 47]
Controalele postprocedurale se fac lunar in primul an, la doua luni in al doilea an, la 3 luni
in al treilea an, la sase luni in urmatorii ani. [39, 40]

2 Partea a II-a - Speciala

2.1 Materiale si metoda
In acest studiu prezentam un lot de 225 pacienti diagnosticati cu neoplasm de hipofaringe, care
au avut extinderi la organele din jur si adenopatii metastatice, internati si tratati in Clinica
ORL a Spitalului Clinic Judetean de Urgenta Craiova, in perioada 1.01.2008 - 31.12.2012, studiu
retrospectiv. Au fost studiati pacienti diagnosticati cu neoplasm de hipofaringe, aati in baza de
date a Spitalului Clinic Judetean de Urgenta Craiova, de la care s-au prelevat tesuturi tumorale

5
ce se regasesc in arhiva Departamentului de Anatomie Patologica. Materialul care a stat la baza
cercetarii a fost reprezentat de foile de observatie clinica ale pacientilor, condicile si protocoalele
operatorii, buletinele de analize, examinarile imagistice ale Clinicii ORL (radiologice, CT, RMN,
imagini ecograce, imagini endoscopice), examenele anatomo-patologice si declararile oncologice.
Metoda de studiu folosita a fost cea clinico-statistica, retrospectiva, bazata pe o cercetare mixta
analitica si descriptiva, reprezentata printr-un examen biostatistic si matematic al variabilelor in
raport cu boala cercetata. Alcatuirea lotului de studiu s-a efectuat prin elaborarea unui protocol
de lucru si constituirea unei baze de date electronice, cu criterii de includere si excludere.
Criterii de includere:

• pacienti diagnosticati cu neoplasm de hipofaringe, conrmat prin examen histopatologic;

• pacienti netratati anterior prin chimioterapie, radioterapie sau chirurgie;

• pacienti fara afectiuni psihice majore;

• nu au fost conditii legate de varsta, sex, mediu de provenienta;

• consimtamantul informat al pacientilor;

• posibilitatea urmaririi periodice.

Criterii de excludere:

• pacienti cu tare asociate, care au impiedicat tratamentul chirurgical si oncologic;

• pacienti cu recidive locale sau continuare de evolutie dupa iradiere primara.

2.2 Rezultate clinico-statistice

Rezultatele statistice prezentate in continuare sunt obtinute pe un esantion de 225 de bolnavi
cu cancer de hipofaringe, internati intr-un interval de cinci ani, 2008-2012, in Clinica ORL a
Spitalului Clinic Judetean de Urgenta Craiova. In prima parte a studiului facem o statistica
descriptiva a esantionului de bolnavi, prin care vom prezenta separat distributia cazurilor in
functie de diversi parametri statistici (varsta, sex, mediu de provenienta, judet de provenienta,
ocupatie, diagnostic topograc, prezenta sau absenta adenopatiei, diagnostic anatomopatologic,
stadializare, tipul tratamentului chirurgical aplicat). Toate calculele, tabelele si gracele folosite
in descrierea statistica au fost realizate cu pachetul software Matlab. Pentru denitiile riguroase
ale conceptelor si notiunilor de statistica folosite in continuare, vezi [18, 19, 20].
Repartitia pe anii inclusi in studiu este detaliata in Tabelul 1 si in Figura 1a.

An 2008 2009 2010 2011 2012 Total

Cazuri 50 (22.22%) 41 (18.22%) 36 (16%) 59 (26.22%) 39 (17.33%) 225

Tabela 1: Distributia numarului de cazuri pe anii studiati

Repartitia pe grupe de varsta este prezentata in Tabelul 2 si in Figura 1b.

Grupe de varsta 30 31 - 40 41 - 50 51 - 60 61 - 70 71 - 80 80 Total

Cazuri 1 (0.44%) 3 (1.33%) 36 (16%) 102 (45.33%) 61 (27.11%) 21 (9.33%) 1 (0.44%) 225

Tabela 2: Repartitia pe grupe de varsta

6
 (a) Distributia numarului de cazuri pe anii studiati (b) Repartitia pe grupe de varsta

Figura 1

Bolnavii inclusi in esantionul de studiu au provenit din judetele Olteniei (Dolj, Gorj, Olt,
Valcea, Mehedinti) si, in 4 cazuri izolate, din doua judete limitrofe (Teleorman si Hunedoara).
Repartitia cazurilor pe judete apare in Tabelul 3 si in Figura 2a.

Dolj Valcea Olt Mehedinti Gorj Teleorman Hunedoara Total

124 (55.11%) 34 (15.11%) 29 (12.89%) 19 (8.44%) 15 (6.67%) 3 (1.33%) 1 (0.44%) 225

Tabela 3: Repartitia teritoriala pe judete

Luand in calcul factorii de risc, este interesant de studiat distributia bolnavilor legata de
mediul de provenienta, urban sau rural. Aceasta este detaliata in Tabelul 4 si in Figura 2b.

Urban Rural Total

95 (42%) 130 (58%) 225

Tabela 4: Distributia in functie de mediul de provenienta

7
 (a) Repartitia teritoriala pe judete (b) Distributia in functie de mediul de provenienta

Figura 2

Prezenta femeilor in esantionul studiat a fost extrem de redusa, intr-o proportie de doar 4%
din cazuri. Repartitia bolnavilor in functie de sex este prezentata in Tabelul 5 si in Figura 3a.

Barbati Femei Total

216 (96%) 9 (4%) 225

Tabela 5: Repartitia pe sexe

In ceea ce priveste ocupatia pacientilor, am fost interesati in studiul nostru doar daca bolnavii
au fost salariati, pensionari, someri sau fara ocupatie (cazuri sociale). Aceste categorii reecta
stilul de viata al pacientilor, corelat cu factorii de risc. Repartizarea cazurilor in functie de
ocupatia pacientilor este detaliata in Tabelul 6 si in Figura 3b.

Ocupatie pensionari cazuri sociale salariati someri Total

Cazuri 131 (58%) 74 (33%) 16 (7%) 4 (2%) 225

Tabela 6: Ocupatia pacientilor

8
 (a) Repartitia pe sexe (b) Ocupatia pacientilor

Figura 3

Avand in vedere situatia topograca a hipofaringelui, in imediata vecinatate a laringelui,

analizand statistica pe cei cinci ani, am constatat ca tumora hipofaringiana a evoluat concomitent
cu localizarea laringiana. Distributia cazurilor in functie de localizarea tumorii neoplazice este
prezentata in Tabelul 7 si in Figura 4a. A predominat localizarea faringo-laringiana, in 82% din
cazuri.

faringo-laringian sinus piriform orohipofaringe retrocricoidian Total

185 (82.22%) 33 (14.67%) 6 (2.67%) 1 (0.44%) 225

Tabela 7: Repartitia localizarii tumorii neoplazice

In marea invazie, cancerul de hipofaringe determina adenopatii cu evolutie agresiva, cu xitate

ganglionara. Repartitia bolnavilor in functie de prezenta adenopatiei este data in Tabelul 8 si in
Figura 4b.

Adenopatie cu fara Total

Cazuri 146 79 25

Tabela 8: Adenopatie

9
 (a) Repartitia localizarii tumorii neoplazice (b) Adenopatie

Figura 4

La nivelul hipofaringelui cancerele din punct de vedere histologic sunt sub forma de car-
cinoame epidermoide cu diferite forme de diferentiere. Carcinomul epidermoid nediferentiat a
fost cel mai des intalnit la bolnavii pe care i-am studiat. Repartitia in functie de diagnosticul
anatomopatologic este data in Tabelul 9 si in Figura 5a.

Tip carcinom scuamos scuamos scuamos scuamos leiomiosarcom Total

slab moderat bine nekeratinizat
diferentiat diferentiat diferentiat

Cazuri 184 30 7 (3.11%) 3 (1.33%) 1 (0.44%) 225

(81.78%) (13.33%)

Tabela 9: Repartitia diagnosticului anatomopatologic

Silentiozitatea simptomatologiei si doar prezenta adenopatiei cervicale au determinat bolnavii

sa se prezinte in stadii avansate de boala. Datorita acestui fapt, stadialitatea a fost avansata,
majoritatea ind in stadiile III si IV. In Tabelul 10 si in Figura 5b detaliem repartitia diagnos-
ticului stadial pe esantionul studiat. Procentele sunt asemanatoare cu cele regasite in literatura
de specialitate.

Stadiu IV III II I Total

Cazuri 192 (85.33%) 26 (11.56%) 6 (2.67%) 1 (0.44%) 225

Tabela 10: Distributia diagnosticului stadial

10
(a) Repartitia diagnosticului anatomopatologic (tip car- (b) Distributia diagnosticului stadial
cinom)

Figura 5

Pentru descrierea statistica a tratamentelor chirurgicale aplicate pe esantionul studiat, am de-

limitat si am decis reprezentarea a trei categorii: bolnavii carora nu li s-a efectuat nicio interventie
chirurgicala, bolnavii cu insucienta respiratorie acuta carora li s-a efectuat doar traheotomie
de necesitate si bolnavii care au beneciat de tratament chirurgical radical. Distributia acestor
categorii este data in Tabelul 11 si in Figura 6. Tratamentul chirurgical radical a constat in
laringectomie totala cu faringectomie partiala.

Interventii neoperat operat (laringectomie totala cu hipofaringectomie partiala) traheotomie de necesitate Total

Cazuri 154 (68.44%) 36 (16%) 35 (15.56%) 225

Tabela 11: Distributia interventiilor

Figura 6: Distributia interventiilor

11
2.3 Discutii si corelatii statistice
In a doua parte a studiului analizam existenta corelatiilor intre variabilele statistice prezentate
separat in prima parte. Distingem intre doua tipuri de variabile: cele numerice, asa cum este
varsta (de fapt singura variabila statistica numerica din studiu) si cele categorice (sexul, ocupa-
tia, mediul de provenienta, diagnosticul topograc, etc.). In cazul varstei, analizam distributia
corelata cu o variabila categorica (e.g. distributia varstei pe judete) si calculam media, mediana,
quartilele Q1 si Q3 si deviatia standard (vezi [20], pentru denitiile acestor concepte). Pe langa
calculul acestor valori, reprezentam distributiile varstei in functie de alti parametri prin grace
de tip boxplot (vezi [18]). In aceasta situatie, varsta cuplata cu o variabila categorica, folosim
testul Student (vezi [18, 20]) pentru analiza independentei statistice dintre cele doua variabile.
In cazul distributiei varstei pe anii de studiu (Tabelul 12 si Figura 7a) si in cazul distributiei
varstei in functie de sexul bolnavilor (Tabelul 13 si Figura 7b) testul Student nu releva nicio
corelatie varsta  ani sau varsta  sex.

Numar cazuri Media Mediana (Q2) Q1 Q3 Std

Varsta - 2008 50 58.82 58 54 65 9.11

Varsta - 2009 41 60.24 58 53.75 68.5 8.91
Varsta - 2010 36 55.47 55 52 60.5 6.29
Varsta - 2011 59 58.27 57 52 63 8.56
Varsta - 2012 39 57.56 57 50.25 64 9.14

Tabela 12: Media, mediana, quartilele Q1 si Q3, deviatia standard corespunzatoare distributiei
statistice a varstei pacientilor in functie de ani

Numar cazuri Media Mediana (Q2) Q1 Q3 Std

Varsta - Femei 9 52.11 57 37.25 65.25 14.85

Varsta - Barbati 216 58.43 57.5 53 64 8.19

Tabela 13: Media, mediana, quartilele Q1 si Q3, deviatia standard corespunzatoare distributiei
statistice a varstei pacientilor in functie de sex

(a) Distributia statistica a varstei pacientilor (b) Distributia statistica a varstei pacientilor
in functie de ani in functie de sex

Figura 7

12
 In cazul distributiei varstei raportata la judetul de provenienta (Tabelul 14 si Figura 8a) a
fost descoperita o corelatie interesanta. Testul Student respinge ipoteza statistica H0 ca judetele
Dolj si Mehedinti au aceeasi medie a distributiei varstei cu valoarea-p = 0.0494. In limitele
aceluiasi test Student, celelalte judete (Valcea, Olt, Gorj) au aceeasi medie de varsta, statistic,
ca si judetul Dolj. Cu trei cazuri, respectiv un caz, judetele Teleorman si Hunedoara nu sunt
relevante din punct de vedere statistic.

Numar cazuri Media Mediana (Q2) Q1 Q3 Std

Varsta - DJ 124 57.45 57 52 63.5 9.07

Varsta - VL 34 58.52 57 55 65 7.66
Varsta - OT 29 57.96 58 51.75 65 7.71
Varsta - MH 19 61.47 61 56 67.75 8.32
Varsta - GJ 15 58.13 60 53.5 62 8.61
Varsta - TR 3 66.7 69 63.75 69 4.04
Varsta - HD 1 55 55 55 55 0

Tabela 14: Media, mediana, quartilele Q1 si Q3, deviatia standard corespunzatoare distributiei
statistice a varstei pacientilor in functie de judetul de provenienta

O alta corelatia descoperita este varsta  ocupatia bolnavilor (Tabelul 15 si Figura 8b).
Aceasta dependenta a varstei de ocupatia bolnavilor era de asteptat apriori, stiindu-se ca pen-
sionarii depasesc un anumit prag de varsta, si a fost utila pentru vericarea metodelor si a
software-ului folosit pentru calculele statistice. In aceasta situatie, testul Student respinge ipo-
teza H0 ca bolnavii pensionari si cazurile sociale au aceeasi medie a distributiei de varsta cu
valoarea-p = 6.8 · 10−20 . Acelasi test Student accepta ipoteza H0 ca salariatii si cazurile sociale
au aceeasi medie a distributiei varstei. Cu patru cazuri, categoria someri este nereprezentativa
statistic.

Numar cazuri Media Mediana (Q2) Q1 Q3 Std

Varsta - pensionari 131 62.42 62 56.25 69 7.31

Varsta - cazuri sociale 74 52.51 53 49 57 6.79
Varsta - salariati 16 51.37 51.5 46.5 55.5 5.13
Varsta - someri 4 51.25 52 45 57.5 7.41

Tabela 15: Media, mediana, quartilele Q1 si Q3, deviatia standard corespunzatoare distributiei
statistice a varstei pacientilor in functie de ocupatie

13
(a) Distributia statistica a varstei pacientilor (b) Distributia statistica a varstei pacientilor
in functie de judetul de provenienta in functie de ocupatie

Figura 8

Si in cazul distributiei pe grupe de varsta in functie de diagnosticul stadial (Tabelul 16 si

Figura 9) testul Student descopera o corelatie. Ipoteza H0 ca distributiile varstei pentru stadiul
IV, respectiv stadiul III ar avea aceeasi medie este respinsa cu valoarea-p = 0.0262.

Numar cazuri Media Mediana (Q2) Q1 Q3 Std

Varsta - Stadiul IV 192 58.38 58 53 65 8.76

Varsta - Stadiul III 26 55.38 55.5 52 60 6.46
Varsta - Stadiul II 6 63.5 63 55 70 9.31
Varsta - Stadiul I 1 61 61 61 61 0

Tabela 16: Media, mediana, quartilele Q1 si Q3, deviatia standard corespunzatoare distributiei
statistice a varstei pacientilor in functie de stadializare

14
Figura 9: Gracul boxplot corespunzator distributiei statistice a varstei pacientilor in functie de
stadializare

In investigarea corelatiilor dintre variabilele categorice instrumentul statistic principal de lu-

cru este tabelul de centralizare incrucisata, iar testul statistic care decide daca doua variabile
sunt independente sau nu este testul Pearson χ2 (sau chi2), vezi [18, 20]. In continuare prezen-
tam perechi de variabile categorice pentru care testul Pearson respinge ipoteza statistica H0 ca
varibilele respective ar  independente. Pentru corelatia dintre localizarea tumorii si diagnosti-
cul stadial, Tabelul 17 prezinta centralizarea incrucisata si valorile testului Pearson. Ipoteza H0
(independenta statistica) este respinsa cu valoarea-p = 1.548 · 10−9 . Figura 10 arata histograma
distributiei cazurilor in functie de localizarea tumorii si de diagnosticul stadial.

Stadializare
Diagnostic topograc
IV III II I Total

faringo-laringian 166 (86.45%) 16 (61.54%) 3 0 185

orohipofaringe 6 (3.13%) 0 0 0 6
retrocricoidian 0 0 1 0 1
sinus piriform 20 (10.42%) 10 (38.46%) 2 1 33
Total 192 26 6 1 225
χ2 =59.6749, p-value = 1.548 · 10−9

Tabela 17: Centralizarea incrucisata a diagnosticului topograc in functie de stadializare, valorile

testului χ2 (chi2)

15
 Figura 10: Histogramele diagnosticului topograc in functie de stadializare

Distributia in functie de localizarea tumorii si de tratamentul chirurgical aplicat este data in

Tabelul 18 prin centralizarea incrucisata si in Figura 11a. Ipoteza H0 de independenta statistica
este respinsa prin testul Pearson (chi2) cu valoarea-p = 0.0147.

Tratament
neoperat operat traheotomie Total
D. topograc

faringo-laringian 122 (79%) 28 (78%) 35 (100%) 185 (82%)

sinus piriform 26 (17%) 7 (19%) 0 33 (15%)
orohipofaringe 6 (4%) 0 0 6 (2.6%)
retrocricoidian 0 1 (3%) 0 1 (0.4%)
Total 154 36 35 225
2
χ = 15.8263, p-value = 0.0147

Tabela 18: Centralizarea incrucisata a diagnosticului topograc corelat cu tipul de tratament

aplicat, valorile testului χ2 (chi2)

In Tabelul 19 de centralizare incrucisata detaliem distributia cazurilor in functie de diagnosti-

cul anatomopatologic si de tratamentul chirurgical aplicat. Ipoteza H0 de independenta statistica
este respinsa prin testul Pearson chi2 cu valoarea-p = 0.0185.

Tratament
Diagnostic histopatologic
neoperat operat traheotomie Total

scuamos slab diferentiat 127 (82.47%) 26 (72.22%) 31 (88.57%) 184

scuamos moderat diferentiat 22 (14.28%) 6 (16.67%) 2 (5.71%) 30
scuamos bine diferentiat 2 (1.30%) 4 (11.11%) 1 (2.86%) 7
scuamos nekeratinizat 3 (1.95%) 0 0 3
leiomiosarcom 0 0 1 (2.86%) 1
Total 154 36 35 225
χ2 = 18.3877, p-value = 0.0185

Tabela 19: Centralizarea incrucisata a distributiei diagnosticului histopatologic corelat cu tipul

tratamentului chirurgical aplicat, valorile testului χ2

16
(a) Histograma diagnosticului topograc co- (b) Histograma distributiei diagnosticului histopatolo-
relat cu tipul tratamentului aplicat gic corelat cu tipul tratamentului chirurgical aplicat

Figura 11

2.4 Studii de caz

2.4.1 Cazul clinic I
Pacientul este de sex masculin, in varsta de 48 de ani, din mediul urban, salariat, are antecedente
de tuberculoza pulmonara, este fumator si consumator de alcool. Simptomatologia pentru care
s-a prezentat in serviciul ORL a fost disfagie cu odinofagie predominant pe stanga, dispnee
moderata, disfonie, tuse iritativa. Pacientul a fost examinat clinic din punct de vedere ORL prin
inspectia si palparea gatului, prin laringoscopie indirecta, prin laringoscopie directa si imagistic
prin tomograe computerizata.

Figura 12: Reconstructia 3D a regiunii cervicale (bazata pe tomograa computerizata).

17
 Imaginile tomograce au evidentiat localizarea tumorii la nivelul sinusului piriform stang, cu
extensie catre esofagul cervical, cu invazia cartilajului tiroid si efect de masa asupra hemilaringelui
stang, cu imobilizarea acestuia (vezi sectiunile din gura 13).

Figura 13: Sectiuni tomograce axiale in care se observa localizarea si extensia tumorii.

Instrumentele software de analiza imagistica si reconstructie 3D au ajutat la o mai buna loca-

lizare a tumorii si a extensiei tumorale. Astfel, in gura 14, in sectiunile bidimensionale pozitia
tumorii este indicata printr-un cursor 2D, iar in reconstructia 3D un instrument schematizat
arata zona laringelui comprimata de tumora.

18
 Figura 14: Reconstructie 3D, impreuna cu sectiunile axiala, sagitala si coronala.

Pachetul software utilizat pentru analiza imagistica a indepartat tesutul cutanat si indica
si mai vizibil printr-un instrument schematizat zona in care tumora comprima laringele (vezi
gura 15).

19
 Figura 15: Perspectiva 3D in reconstructia tomograca, cu tesutul cutanat indepartat.

2.4.2 Cazul clinic II

Pacientul este de sex masculin, in varsta de 70 de ani, din mediul rural, pensionar, are antecedente
de tuberculoza pulmonara, este fumator si consumator de alcool. Simptomatologia pentru care
s-a prezentat in serviciul ORL a fost disfagie cu odinofagie predominant pe dreapta, tuse iritativa.
Pacientul a fost examinat clinic din punct de vedere ORL prin inspectia si palparea gatului, prin
laringoscopie indirecta, prin laringoscopie directa si imagistic prin tomograe computerizata.

20
 Figura 16: Reconstructia 3D a regiunii cervicale (bazata pe tomograa computerizata).

Imaginile tomograce au evidentiat localizarea tumorii la nivelul sinusului piriform drept si

epiglota (vezi sectiunile din gura 17).

21
 Figura 17: Sectiuni tomograce axiale in care se observa localizarea si extensia tumorii.

Cu ajutorul instrumentelor software de analiza imagistica si de reconstructie 3D am obtinut

gura 18, unde in sectiunile bidimensionale pozitia tumorii este indicata printr-un cursor 2D, iar
in reconstructia 3D un instrument schematizat arata zona laringelui comprimata de tumora.

22
 Figura 18: Reconstructie 3D, impreuna cu sectiunile axiala, sagitala si coronala.

Pachetul software utilizat pentru analiza imagistica a indepartat tesutul cutanat si indica
si mai vizibil printr-un instrument schematizat zona in care tumora comprima laringele (vezi
gura 19).

23
 Figura 19: Perspectiva 3D in reconstructia tomograca, cu tesutul cutanat indepartat.

3 Concluzii
3.1 Concluzii generale
Alaturi de cancerul laringian, cancerul de hipofaringe reprezinta una dintre cele mai frecvente
patologii neoplazice din sfera ORL.
In aceasta lucrare am facut un studiu clinico-statistic al cancerului de hipofaringe, pe un
lot de 225 de pacienti internati in clinica ORL a Spitalului Clinic Judetean de Urgenta Craiova
intr-un interval de cinci ani, 2008 - 2012. In prima parte a lucrarii am sintetizat notiuni de
anatomie, ziologie si ziopatologie a hipofaringelui, am adus in discutie factorii etiopatogenici
ai cancerului de hipofaringe, metode clinice si imagistice de diagnostic. Tipurile de tratament
(chirurgical si oncologic) au fost, de asemenea, prezentate pe scurt in aceasta parte a lucrarii.
In partea a doua, am analizat statistic esantionul de pacienti, in functie de diversi parametri,
si am corelat rezultatele statistice cu aspectele clinice. La inceputul acestei parti am denit pe
scurt termenii statistici si instrumentele matematice de analiza statistica pe care le-am folosit in
text. In nalul lucrarii am facut doua studii de caz, in care un rol important l-au avut instrumente
software moderne de analiza imagistica si reconstructie 3D bazata pe tomograa computerizata.
Se desprind urmatoarele concluzii generale:

• Ca si in literatura de specialitate, am remarcat predominanta neoplasmului de hipofaringe

la sexul masculin (96%).

• Media de varta a fost, in cazul esantionului studiat, in intervalul 55-60 de ani, chiar daca
literatura de specialitate indica o medie peste 60 de ani. Ca o particularitate a studiilor
diverselor corelatii statistice, am descoperit in judetul Mehedinti o medie de varsta statistic
mai ridicata, 61 de ani, decat in celelalte judete.

24
 • In functie de localizarea anatomo-clinica a tumorii, majoritatea pacientilor au fost faringo-
laringieni (82%).

• Ca si stadializare, cei mai multi pacienti au fost internati in stadiul IV (85%).

• Adenopatiile au fost intalnite in 65% din cazuri.

• Ca forma anatomopatologica, cel mai des intalnit a fost carcinomul scuamos slab diferentiat
(82%).

• Avand in vedere stadiul avansat al neoplaziei la prezentarea pacientului, s-au putut efectua
interventii chirurgical doar la o proportie de 16% din cazuri, constand in laringectomie
totala cu faringectomie partiala.

• Ca si in literatura de specialitate, principalii factori etiologici implicati in declansarea

neoplasmului de hipofaringe au fost reprezentati de tutun si de consumul de alcool.

3.2 Contributii si elemente originale

Principalele contributii aduse de teza prezenta sunt:
• Actualizarea informatiei din literatura de specialitate privitor la diagnosticul si conduita
terapeutica in carcinomul de hipofaringe.

• Aspecte clinico-statistice relevante pentru acest tip de patologie oncologica in arealul Ol-
tenia.

• Conduita terapeutica aplicata in Clinica ORL Craiova prezentata intr-un studiu retrospec-
tiv, descriptiv, analitic, in perioada 2008-2012 pe un lot selectiv de 225 de pacienti.

In plus fata de studiul clinico-statistic, o parte originala si specica a tezei este constituita de
un studiu imagistic privind utilitatea si valoarea reconstructiilor imagistice 3D bazate
pe tomograi computerizate in indicatia tipului de interventie chirurgicala rezectionala cu
margini de siguranta oncologica si evidare ganglionara. Ca o extensie a tezei si ca subiecte viitoare
de studiu se recomanda asocierea reconstructiei CT 3D cu RMN, PET-CT (fuziune imagistica
sau  image fusion in aplicatiile software de imagistica medicala) si examen bioptic + IHC, cu
evaluarea globala (volumetrica) a tumorii si a ganglionilor cervicali si mediastinali.

25
Bibliograe selectiva
[1] Forastiere A., Koch W., Trotti A. et al.  Head and neck cancer. N. Engl. J. Med. Dec. 27
2001; 345(26): 1890-900

[2] Mucci L., Adami H. - Oral and Pharyngeal Cancer. In: Adami H., Hunter. D., Trichopoulos
D., eds. Textbook of Cancer Epidemiology. New York; NY: Oxford University Press 2002:
115-32.

[3] Head and Neck Cancer. In: Schottenfeld D., Fraumeni J., eds. - Cancer Epidemiology and
Prevention. 3rd ed. Oxford University Press, USA 2006

[4] Davies L., Welch H.G. - Epidemiology of head and neck cancer in the United States. Oto-
laryngology Head Neck Surgery Sep. 2006; 135(3):451-7.

[5] Gallo O., Chiarelli I., Boddi V. et al.  Cumulative prognostic value of p53 mutation and
bcl-2 protein expression in head-and-neck cancer treated by radiotherapy. Int. J. Cancer
84(6): 573-579, 1999

[6] Tibirna Gh.  Ghid clinic de oncologie, Editura Universul 2003

[7] Pfeifer G.P., Denissenko M.F., Olivier M. et al.  Tabacco smoke carcinogens, DNA damage
and p53 mutations in smoching-associated cancers; Oncogene, 2002, 21, 7435-7451

[8] Gillison M.L., Koch W.M., Capone R.B. et al.  Evidence for a causal association between
human papilloma virus and a subset of head and neck cancers. J. Natl. Cancer Inst. 92:
709-720, 2000

[9] Nylander K., Dabelsteen E., Hall P.A.  The p53 molecule and its prognostic role in squa-
mous cell carcinoma of the head and neck. J. Oral Pathol. Med. 29(9), 413-25, 2000

[10] Munger K., Howley P.M.  Human papilloma virus immortalization and transformation
functions, Virus Res., 2002, 89, 213-228

[11] Marchand J.L., Luce D., Leclerc A., et al.  Laringeal and hypopharyngeal cancer and
occupational exposure to asbestos and man-made vitreous ber: results of a case-control
study. Am. J. Ind. Med. June 2000; 37(6): 581-9

[12] Comsa G.I.  Elemente de patologie bucala, faringiana si esofagiana, Ed. Europolis, Con-
stanta 2005, pag. 49-62

[13] Pries R., Wollenberg B.  Cytokins in head and neck cancer; Cytokine Growth Factors Rev.,
2006, 17, 141-146

[14] Pries R., Nitsch S., Wollenberg B.  Role of cytokines in head and neck squamous cell
carcinoma, Expert Rev. Anticancer Ther, 2006, 6, 1195-1203

[15] Grandis J.R., Drenning S.D., Zeng Q. et al.  Constitutive activation of Stat 3 sigbaling
abrogates apoptosis in squamous cell carcinogenesis in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:
4227-4232, 2000

[16] Matsurba S., Takeda K, et al.  IL-2 and IL-18 attenuation of airway hyperresponsiveness
requires STAT4, IFNγ and natural killer cells, Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 2007, 36,
324-332

26
[17] Bierie B., Moses H.L.  Transforming growth factor beta (TGF-β ) and information in cancer,
Cytokine Growth Factor Rev., 2010, 21, 49-59

[18] Martinez, Wendy L.; Cho Moonjung - Statistics in Matlab. A Primer, Computer Science
and Data Analysis Series, Chapman & Hall/CRC, 2014

[19] Vidakovic, Brani - Statistics for Bioengineering Sciences, Springer-Verlag New York, 2011

[20] Hogg, Robert V.; Tanis, Elliot; Zimmerman, Dale - Probability and Statistical Inference,
Prentice Hall, 2010

[21] Victor Papilian: Anatomia omului, volumul II - Splanhnologia, Editia a XI-a, revizuita
integral de prof. univ. dr. Ion Albu. Editura ALL, 2006

[22] Faringologie - St. Garbea, N. Albu, I. Bodea - Otorinolaringologie, vol I, 1964, pg 15

[23] Ranga Viorel - Anatomia omului, Capul si gatul, Ed. Cerma

[24] N. Costinescu, St. Garbea, Gh. Popovici, V. Racoveanu, I. Tetu - Otorinolaringologie, vol.
I, Editura Medicala, Bucuresti 1964

[25] Mihail Dan Cobzeanu, Daniela Rusu - Cancerul de hipofaringe, Editura Vasiliana, Iasi 2001

[26] Tractul gastro-intestinal - Guyton - Fiziologia umana si mecanismele bolilor, pag. 426

[27] Popescu C. R., Beuran M., Anghel I., Nitu L., Pedestru I., Racoveanu A., Ionescu D. -
Otorinolaringologie, Manual universitar, Ed. Niculescu, Bucuresti 2002, pg. 147-150

[28] Castelins J.A.: :Diagnostic radiology of head and neck oncology - Curr. Opin. Oncol. 3:
512, 1991.

[29] Gritzmann N. and others: Invasion of the carotid artery and jugular vein by lymph node
metastases: detection with sonography Am. J. Roentgenol. 154: 411, 1990.

[30] Snow J.B. - Malignant neoplasm of the hypopharynx. In: Cummings C.W., Fredrickson
J.M., Harker L.A., et al., eds. Otolaryngology - Head and Neck Surgery. St. Louis: CV
Mosby, 2017, 1986.

[31] Cinca D., Popescu C.R., Abbas A., Danes C. - Patologia ganglionilor limfatici ai capului si
gatului, Ed. Silviu Popescu, pg 13-23

[32] Carrara de Angelis E., Feher O., Brandao Barros A.P. et al. - Voice and swallowing in patiens
enrolled in a larynx preservation trial. Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 129: 733-738,
2003.

[33] V. Ciuchi, C. Mocanu, D. Predescu, C. Romanitan - Otorinolaringologie, Curs Postuniver-

sitar, Editura SYLVI 2000

[34] Redactia: Prof. Dr. Traian Ataman - Tehnici chirurgicale otorinolaringologice, Editura SI-
TECH, Craiova 2005

[35] Hirano M., Kurita S., Tanaka H. - Histopathologic study of carcinoma of the hypopharynx:
implication for conservation surgery. Ann Otol Rhinol Laryngol 96: 625, 1987.

[36] Angelescu N. - Tratat de patologie chirurgicala. vol. I, Ed. Medicala, Bucuresti 2003, pg.
667-770

27
[37] Spector J. G., Session D. G., Emami B., et al - Squamous cell carcinoma of the pyriform
sinus: a nonrandomized comparasion of therapeutic modalities and long-term results. La-
ryngoscope 105: 397, 1995.

[38] Gleich Lyon L., Collins Michael et al. - Therapeutic Decision Making in stage III and IV
Head and Neck Squamous Carcinoma, Arch. Orolaryngol. Head Neck Surg. 129 (1): 26,
2003

[39] Garbea St., Dimitriu I., Firica D., Garbea D. - Chirurgie ORL, Ed. Didactica si Pedagogica,
Bucuresti 1974, pg. 552-537

[40] Cummings Charles W., Fredrickson John M., Harker Lee A., Krause Charles J., Richardson
Mark A., Schuller David E. - Otolaryngology. Head and Neck Surgery, Third Edition, vol.
2, pag. 1436-1441, 2130, Ed. Mosby, 1998.

[41] Lefebvre JL, Andry G, Chevalier D, et al.: Laryngeal preservation with induction chemothe-
rapy for hypopharyngeal squamous cell carcinoma: 10-year results of EORTC trial 24891.
Ann Oncol 23 (10): 2708-14, 2012. [PMC free article] [PubMed]

[42] Hinerman RW, Amdur RJ, Mendenhall WM, et al.: Hypopharyngeal carcinoma. Curr Treat
Options Oncol 3 (1): 41-9, 2002. [PubMed]

[43] Mendenhall WM, Parsons JT, Stringer SP, et al.: Radiotherapy alone or combined with
neck dissection for T1-T2 carcinoma of the pyriform sinus: an alternative to conservation
surgery. Int J Radiat Oncol Biol Phys 27 (5): 1017-27, 1993. [PubMed]

[44] Mendenhall WM, Werning JW, Pster DG: Treatment of head and neck cancer. In: DeVita
VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 9th ed.
Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins, 2011, pp 729-80.

[45] Godballe C, Jørgensen K, Hansen O, et al.: Hypopharyngeal cancer: results of treatment

based on radiation therapy and salvage surgery. Laryngoscope 112 (5): 834-8, 2002. [Pu-
bMed]

[46] Fowler JF, Lindstrom MJ: Loss of local control with prolongation in radiotherapy. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 23 (2): 457-67, 1992. [PubMed]

[47] Hansen O, Overgaard J, Hansen HS, et al.: Importance of overall treatment time for the
outcome of radiotherapy of advanced head and neck carcinoma: dependency on tumor
dierentiation. Radiother Oncol 43 (1): 47-51, 1997. [PubMed]

[48] Oral cavity and oropharynx. In: Rosai J, ed.: Ackerman's Surgical Pathology. 8th ed. St.
Louis, Mo: Mosby, 1996, pp 223-55.

[49] Bailey, D.L; D.W. Townsend; P.E. Valk; M.N. Maisey (2005). Positron-Emission Tomogra-
phy: Basic Sciences. Secaucus, NJ: Springer-Verlag. ISBN 1-85233-798-2.

[50] Obreja, S.; Ionita, E.; Mitroi, M.; Ionita, I. - Lexicon al diagnosticului in otorinolaringologie,
Editura didactica si pedagogica, Bucuresti 1998, pg. 249 - 252.

[51] Zainea, Viorel - Tratat de chirurgie - Vol I, Otorinolaringologie si chirurgie cervico-faciala,

Editura Academiei Romane, 2012, pg. 268.

28