FARMACOLOGIE Introducere Farmacologia este o stint biomedical, care studiaz medicamentele in relatie cu sistemele si organismele vii. Din punct de vedere etimologic termenul deriva din cuvintele grecesti “pharmakon" — medicament, otrava si “logos” ~ stiint’. Farmacologia cuprinde 6 ramuri principale, unele eu caracter fundamental, iar altele cu caracter aplicativ. Farmacocinetica studiazi_“migcarea”._medicamentelor__ in organism, respectiv absorbtia, distributia, metabolizarea gi eliminarea. Farmacodinamia studiazi fenomenele care se produc in urma interactiunii dintre medicament si organism, respectiv_efectele. Farmacodinamia generald constituie partea teoretici a farmacologiei care se ocupi cu regulile generale de actiune ale medicamentelor. Farmacodinamia specialé explici actiunea medicamentelor supra diferitelor aparate si sisteme. Farmacotoxicologia studiazi_ manifestirile _produse de administrarea gresité sau accidental a medicamentelor si de combatere a efectelor produse, precum gi reactiile adverse ale medicamentelor. Farmacografia stabileste regulile de prescriere a medicamentelor. Farmacoterapia studiazi modul de administrare a unui medicament, indicatiile, contraindicatiile. Farmacoepidemiologia cuprinde masurile de precautie menite si evite sau si diminueze posibilele efecte nedorite ale medicamentelor. Aceasta mai include gi farmacovigilenfa, care are ca obiect examinarea, inregistrarea, validarea gi evaluarea reactiilor adverse medicamentoase de cétre personalul medical care efectueaz’ farmacoterapia Farmacologia clinica reprezint etapa de evaluare clinicé a unui medicament care a trecut examenul evaluirilor experimentale pe animale, se executi pe voluntari sinitosi sau pe bolnavi, respectindu-se anumite principii etice. Din punct de vedere didactic farmacologia se clasifici in 2 parti - farmacologia general — studiazi aspectele generale ale relatiilor dintre medicament si organism, urmirind evidentierea legilor obiective pe baza cirora au loc aceste relatii, Cuprinde noyiuni generale de farmacodinamie, farmacocinetic4, farmacotoxicologie. - farmacologia special — cuprinde studiul analitic al diferitelor grupe de medicamente, pe aparate si sisteme (conform principiului ATC — anatomic, terapeutic, chimic).FARMACOLOGIE AI.NOTIUNI GENERALE DESPRE MEDICAMENT Definitia medicamentului — orice compus chimic pur sau produs complex, care datorita actiunii exercitate asupra organismului, poate fi folosit pentru diagnosticul, prevenirea, tratamentul si ameliorarea bolilor. Originea medicamentelor . * vegetald: morfina, atropina, digoxinul; animalé: hormoni (insulina poreind, bovin) ; enzime (tripsina, amilaza); + mineralé: sulfatul de magneziu, un purgativ; * — semisintetice: unele antibiotice (penicilina G); + _ sintetice: chimioterapicele, sulfamidele antibacteriene, etc. Drogul este materia prim bruta folosit’ pentru prepararea medicamentelor. Contine una sau mai multe substanfe active care se pot extrage, izola sau reproduce si materii balast. Principiile active sunt substante medicamentoase chimic pure, cu efect farmacodinamic. Ele se clasifict in functie de structura chimicd, proprietittile fizico-chimice gi efectele biologice i 1. Alcaloizi - compusi organici cu azot, baze cuaternare de amoniu, au reactie alcalina; sarurile lor sunt hidrosolubile. Au efect farmacodinamic puternic. Ex. morfina, atropina. 2. Glicozide - au molecula format din 2 componente: o parte neghucidica cu structura steroidicd, numita aglicon sau genind, responsabila de efectul farmacodinamic si o parte glucidic’, compusi din una sau mai multe ze. Ex. glicozidele —tonicardiace, __glicozidele antrachinonice. 3. Saponine - au structura glicozidica, dar agliconul are structur steroidicd sau triterpenicd. Au proprietiti tensioactive, emulgatoare, producdnd spuma fn contact cu apa. Local au efect iritant, injectate intravascular produc hemolizi. Ex. infuzia din ridicing de Primula, cu efect expectorant. 4, Materii tanante - au structura chimici de derivati_ polifenolici condensati. Au actiune astringent (de stringere), datorita precipitirii proteinelor extracelulare, Se gasesc, de exemplu in fructele de afin, care sunt folosite pentru tratamentul simptomatic al diareelor. 5. Uleiurile volatile (eterice) - sunt compusi liposolubili, volatili cu miros aromat. Se obtin din plante prin antrenare cu vapori de ap. Ex. uleiul de mentd, de cimbrigor, de eucalipt. Au actiune antiseptica si spasmolitica. 6. Substangele mucilaginoase - sunt compusi cu structuri polizaharidic’, ce formeazi cu apa solutii coloidale vascoase. Realizeazi o pelicula protectoare la suprafata mucoaselor, Ex, infuzia de nalb’,FARMACOLOGIE Preparatele medicamentoase (formele medicamentoase) Preparatele medicamentoase au urmatoarea compozitie general: 1. substanta sau substantele active principale - responsabile de efectul terapeutic. 2. “substantele adjuvante - care au rolul de a intensifica efectul substantei active principale sau de a contracara sau atenua unele efecte nedorite ale acesteia 3. substantele cu rol corectiv - folosite pentru ameliorarea proprietatilor organoleptice necorespunzitoare ale substantelor active principale si adjuvante (ex. edulcoranti pentru corectarea gustului, aromatizanti pentru corectarea mirosului, coloranti). 4, excipientul - o substant& inert cu rol de completare a cantititilor si de inglobare a tuturor celorlalte ingrediente. in cazul preparatelor lichide se numeste vehicol. 5, substanjele ajuttitoare tehnice - conservanti, emulgatori, antiagreganti, stabilizanti. Clasificarea preparatclor medicamentoase: a) dupa starea de agregare: - solide = semisolide si moi - lichide ~ gazoase b) dupa calea de administrare : - pentru uz extern — care se aplicd pe tegumentele si mucoasele accesibile. Cele preparate in farmacie au eticheta alba cu chenar rosu. ~ pentru uz intern care se administreazA prin inghitire sau per os. Cele obtinute in farmacie au eticheta alba cu chenar albastra. ~ pentru administrare parenteral sau injectabile: injectile si perfuziile. ©) dupa modul de prescriere si preparare + magistrale - se prepari in farmacie dup’ prescripfia medicului, avand o compozitie individualizata, indicat de reteta. Ex. pilulele, potiunile. + oficinale - se prepara in farmacie dup’ modul de preparare prevazut de farmacopee. Pot fi folosite ca atare sau intra in compozitia preparatelor magistrale, Ex. tincturile, infuziile. + tipizate (specialititile farmaceutice) - se prepar’ in forma finitk pe scara industriala in fabricile de medicamente, fiind eliberate bolnavilor in farmacii, Au compozitie fixd, aspectul exterior, ca forma, culoare si ambalaj este constant. d) dupé intensitatea actiunii + toxice si stupefiante (stupefiantele pot determina dependenti de tipul toxicomaniilor). in Farmacopee se gisesc in tabelul cu 4FARMACOLOGIE editeazi si o revisti numiti “Farmacovigilenta”, prin care personalul medico-sanitar este informat despre riscul utilizarii unor preparate medicamentoase, atét din tard catgi din strainatate, deoarece se afli in legaturA cu structuri similare din eadrul Organizatiei Mondiale a Sanatatii de Ja Geneva. " medicamente, fie retragerea din mas unui medicament. Acesta IT, ASPECTE GENERALE PRIVIND EFECTUL BARMADOLOGIC: Efectul farmacologic reprezinta totalitatea modificarilor produse de medicament in starea morfo-functionala a organismului. ‘Actiunea este procesul prin care se ajunge la obtinerea efectului. Pentru producerea efectului medicamentul trebuie si indeplineascd 2 conditii: - substanta activa s& aiba proprietiti fizico- chimice adecvate pentru a reactiona cu structurile receptive din sistemele biologice; - substanta activa sé ajunga in concentratie adecvata la locul actiunii. Se cunose mai multe tipuri de actiuni pe care medicamentele le pot exercita: - in functie de locul unde se desfasoara, actiunea poate fi locald sau generala; “in functie de important’, actiunea poate fi principal sau secundard (utild sau nedorita); ~ in functie de utilitate, poate fi terapeutictt (in scop simptomatic, cauzal, substitutiv) sau toxicd; - dupa desfasurarea in timp, poate fi imediaté sau tardivé, etc. Dup administrarea medicamentului, acesta pareurge 3 faze, care se desfagoara in parte simultan: 1. Faza biofarmaceuticé (galenicé) — care consti in eliberarea substantei active din preparatul medicamentos, respectiv dizolvarea acesteia in lichidele biologice, facind-o disponibilé pentru absorbtia in organism; 2. Faza farmacocineticd — se desfagoara la nivelul intregului organism, cuprinzand procesele de absorbtie, distributie, metabolizare si eliminare; 3. Faza farmacodinamici — are loc in biofazi (locul de actiune al medicamentului), constand in fixarea si interactiunea dintre medicament si structurile receptoare, urmata de producerea efectului farmacodinamic. Se petrece simultan cu faza farmacocinetica. Pentru a produce un efect farmacologic medicamentele trebuie si strabaté membranele biologice ale organismului. Membranele biologice reprezinté un sistem complex semipermeabil, care acoperi celulele si organitele intracelulare, separand si controland schimburile intreds FARMACOLOGIE compartimentele organismului. Trecerea medicamentelor prin membranele biologice este dependenta de: - factori dependenti de membrand (continutul in lipide, prezenta porilor, stirile patologice ale membranei); - factori dependenti de medicamente (masa moleculara, lipo- sau hidrosolubilitatea, constanta de ionizare); - factori dependenti de mediu (pH-ul, debitul circulator local). Exist 2 modalitati principale de traversare a membranelor biologice: 1, procese de transport pasiv procese de transport specializat 1. Procesele de transport pasiv sau difuziunea simple se realizeazA fra consum de energie, medicamentele migcdndu-se in sensul gradientului de concentratic, de la o concentratie mare la o concentratie mica. Substantele liposolubile pot difuza pe toat& suprafata membranel, iar cele hidrosolubile pot traversa membrana numai prin canale preformate sau pori. Majoritatea medicamentelor sunt electroliti slabi, prezentandu-se ca acizi slabi sau baze slabe, care se pot gasi sub forma ionizati sau neionizata. Forma neionizata este liposolubila gi traverseazi usor membrana, iar cea ionizata este hidrosolubila, traversand cu dificultate membrana lipidic4. 2. Procesele de transport specializat sunt destinate pentru moleculele care nu pot traversa membrana prin difuziune. Difuziunea facilitata se face in sensul gradientului de concentratie, de Ja o concentratie mare la o concentratie mic’ prin intermediul unor molecule transportoare numite céréugi sau molecule carrier. Acest mecanism transportor se caracterizeaz printr-o specificitate sterica, iar compusii cu structura asemanatoare pot concura pentru acelagi ciraus. Transportul activ este un proces ce decurge cu cheltuial de energie in sens contrar gradicntului de concentratie. Molecula de medicament este preluata de pe o parte a membranei si este transportati pe cealalt parte, puténdu-se acumula fntr-un anumit compartiment. fn starea de repaus a celulei ATP-aza Na“/K* dependenta transport ionii de sodiu in afara celulei, prin schimb cu ionii de potasiu pe baza energiei generate de ATP. Anumiti compusi pot incetini sau bloca procesele de transport activ prin inhibarea formarii de energie. Pinocitoza (endocitoza) este o altA modalitate de transport, care constd in inglobarea de cdtre celule a unor picdturi care contin substanta dizolvata. Picdtura este inconjuraté de o portiune de membrani, formand o vezicula, care apoi se detaseaza in citoplasma, unde poate fi metabolizata sau poate piriisi celula prin procesul invers, de exocitozé. AIH, ELEMENTE DE FARMACOCINETICA GENERALA Farmacocinetica este 0 ramuri a farmacologiei care studiazi soarta medicamentelor in organism, de la administrare pana la eliminare. Etapele farmacocineticii se deruleazi simultan, realizand un sistem unitar. Absorbtia reprezintA procesul de pitrundere a medicamentului de la locul 8FARMACOLOGIE administrarii_ in circulatia sangvind. Distribufia reprezinti transportul medicamentului in sange si trecerea lui in fesuturi, Metabolizarea consti in modificarea structurii chimice a moleculei initiale a medicamentului, cu realizarea in general a unei inactivari a acestuia. Eliminarea consti in excretia medicamentului si a metabolitilor acestuia. Viteza de desfigurare a acestor etape ale farmacocineticii este caracteristicd fiectirui medicament in parte, deci fiecare substanti are un profil farmacocinetic specific. A.IIL.1, ABSORBTIA MEDICAMENTELOR Absorbtia este primul proces al farmacocineticii, reprezentand patrunderea medicamentului de la locul de administrare in circulatia sangvina. Caile de administrare a medicamentelor sunt de 2 tipuri: naturale siartificiale. a)Caile naturale: calea digestiv’; calea pulmonar’; mucoasele; tegumentele. b)Céile an seroasele; articulat: iciale: extravasculare; intravasculare; intracardiac; ; maduva osoast; miduva spinirii (calea rahidiana). a, Cétile de administrare naturale 1.Calea digestiva (enteral) sau per os este cea mai frecvent intélnita in practica medical, fiind comodi si avand avantajul autoadministrarii, Medicamentele administrate prin inghitire sunt supuse tuturor proceselor secreto-motorii din tubul digestiv. Absorbtia pe cale oral este influentat’ de factori fiziologici (pH-ul local, circulatia sangyina, motilitatea gastrointestinal, virst’), de factori patologici (hipo- sau anaclorhidria, hiperaciditatea, tulburarile de motilitate gastrointestinala), precum si de interactiunile medicamentoase care au loc in urma asocierilor de medicamente. in stomac absorbtia este influentati de pH-ul sucului gastric si de prezenta alimentelor. Un pH acid al sucului gastric este esential pentru absorbtia sarurilor de fier (Fe) folosite in tratamentul anemiilor feriprive. Medicamentele cu caracter acid (aspirina, fenobarbitalul) se pot absorbi inci de la acest nivel. Bazele slabe, intens ionizate (alcaloizii) nu se absorb. Alimentele, prin diluare, pot intérzia absorbtia medicamentelor, astfel ci optim ar fi ca acestea si se administreze pe nemancate (a jeun). insa, din cauza efectelor iritante ale majoritatii substantelor medicamentoase, ele se administreaza in general postprandial, sau se folosesc forme enterosolubile, care se absorb in intestin. Absorbtia unor medicamente poate fi redus& sau chiar ‘impiedicati de unele alimente: de exemplu, administrarea concomitenta de tetraciclina cu preparate lactate determina formarea de chelati insolubili, cu sciderea mareata a absorbtiei antibioticului si reducerea eficacititii terapeutice. Organul specializat pentru absorbtia medicamentelor este intestinul subtire, datorit& circulatiei abundente, suprafetei mari (cca 100 m*), prezentei vilozitatilor intestinale si a proceselor de transport activ. PH-ul este variabil de-a lungul intestinului (slab acid in duoden gi slab alcalin in jejun). Se absorb atat substantele cu caracter bazic, cat si cele cu 9FARMACOLOGIE caracter slab acid. De la nivelul intestinului subtire medicamentele ajung prin vena porta in ficat, unde pot suferi un proces de metabolizare partiala, numit “efectul primului pasaj hepatic” sau metabolizare presistemica. In intestinul gros absorbtia medicamentelor este foarte redus’. 2. Calea pulmonara reprezinti administrarea medicamentelor prin inhalajie. Aceasta se realizeazi bine datoriti suprafetei mari si vascularizatiei bogate a pliménilor. La nivelul alveolelor pulmonare se absorb gaze, lichide volatile si aerosoli, Substantele au molecule mici (optim diametrul este de 1-5 microni) si sunt liposolubile. 3. Mucoasele se pot folosi atat pentru obtinerea unor efecte sistemice, dar gi locale, Mucoasa bucali este foarte bine vascularizata si permite absorbtia substantelor liposolubile la nivel sublingual si perlingual, care ajung direct in vena cav& superioard cu ocolirea ficatului, cu o vitezd de absorbtie destul de mare, care permite obtinerea unui efect rapid. De exemplu, nitroglicerina folosité in tratamentul crizelor de angin pectoral, se absoarbe in cca 3 minute. Administrarea la nivelul mucoasei rectale (sub forma de supozitoare gsi clisme) poate determina efecte locale sau sistemice. Substantele liposolubile trec in sange la nivelul venelor hemoroidale si apoi in vena cava inferioara, cu ocolirea ficatului. Se prefera aceasta cale in cazul intolerantei gastrice, la bolnavii hepatici, la comatosi si copii mici. Dozele de medicament sunt ins4 mai mari ca pentru calea orala (cu cca 25-30%). Mucoasa nazalé este bine vascularizati si permite absorbtia sistemici a unor compusi liposolubili (de ex. preparate hormonale ca pulberea de retrohipofiza, _administrati prin procedeul de prizare). Mucoasa conjunctivalé se foloseste pentru administrarea unor medicamente sub forma de solutii, unguente, in general pentru efecte locale. Mucoasa genito- urinard este folosita limitat pentru aplicarea de antiseptice, anestezice locale, fara aparitia unor efecte sistemice. 4.Tegumentele nu constituie 0 cale uzualé de administrare a medicamentelor datorita stratului cornos, care face’ absorbtia dificila in special pentru substantele hidrosolubile. Medicamentele liposolubile se pot absorbi lent, mai ales daca pielea este frictionati sau masata. in general, aceasta cale este preferata pentru efecte locale, dar se pot obtine si efecte sistemice prin aplicarea de plasturi sau sisteme terapeutice transdermice - TTS (de ex. cu hormoni sau nitroglicerina). Pentru substantele hidrosolubile 0 modalitate de absorbtie cutanata este prin intermediul utilizarii curentului electric, procedeul fiind denumit iontoforezé, folosit in afectiunile reumatice. b. Caile de administrare artificiale (injectabile) Caile artificiale sau parenterale se realizeazA prin stripungerea tesuturilor. Asigura 0 absorbtie mai rapida si completa, prezentand avantaje pentru medicamentele care nu se pot absorbi pe cale digestiva sau in caz de urgente. Dezavantajele ar fi ci necesiti personal calificat, iar preparatele trebuie sii indeplineasca o serie de conditii (si fie sterile, apirogene, si aibi o anumiti presiune osmotica). 10FARMACOLOGIE 1.Caile extravasculare 4) Calea intradermicd - reprezinta injectarea unui volum redus de solutie 1) pe fata anterioara a antebratului, in scop de testare a ‘organismului sau pentru desensibilizare. b) Calea subcutanaté - permite injectarea in volum de 1-2 ml a unor solutii sterile, neiritante, izotone, cu pH apropiat de neutralitate in tesutul conjunctiv subcutanat, de unde substanta medicamentoasi se absoarbe prin capilarele sangvine si limfatice. Injectiile pot fi dureroase datoriti inervatiei sensitive bogate. Daci se adaugi hialuronidazA, enzima ce permeabilizeazi substanta fundamentalé a tesutului conjunctiv, este grabita absorbtia substant ©) Calea intramuscularé - prezint unele particularitati deoarece in masele musculare vascularizatia este bogata ceea ce asiguri o absorbtie rapid’, iar inervatia senzitiva este redusa si injectarea este mai putin dureroasi. Pe aceasta cale se pot administra solutii apoase, uleioase, substante iritante cu pH diferit de al plasmei, in cantitate de 1-10 ml. De asemenea, este o cale de administrare a medicamentelor de depozit (retard). Se va urméri ca solutiile uleioase si nu fie injectate intr-un vas de sange. La sugari si copii mici se recomandi retinere de la folosirea acestei cli, datorita riscului de fibrozd musculara si atrofie. 2.Caile intravasculare a) Calea intravenoasé permite absorbfia rapid’ si completa a medicamentelor, cu aparitia prompti a efectului terapeutic, find principala cale utilizaté in urgentele medico-chirurgicale. Se pot administra solutii apoase izotone, hipertone, cu pH diferit de al plasmei Nu. se pot administra solutii uleioase, hipotone, emulsii, suspens’ substante hemolitice si hemaglutinante. Se poate folosi, de asemenea, pentru administrarea unor cantitiiti mari pe o perioad& lunga de timp in ritm lent, prin intermediul trusei de perfuzie. Preparatele trebuie si fie sterile si apirogene (lipsite de impuritati lipopolizaharidice care provoaci febra). b) Calea intraarteriala este folosita extrem de rar pentru dirij; intr-o zona limitata a organismului (de ex. pentru diagnostic radiologic in cazul arteriografiilor sau pentru administrarea de citostatice). Riscuri: hemoragie, spasmul arterial si ischemia acuta a tesuturilor irigate de acea artera. 3. Calea intracardiaca se foloseste pentru resuscitare. 4. Seroasele (pleura, pericardul si peritoneul) - permit absorbtia rapidi a solutillor apoase. Se folosesc limitat, de exemplu pentru administrarea de citostatice sau izotopi radioactivi (calea intraperitoneala in caz de tumori abdominale sau ascita carcinomatoasé), 5. Calea intraarticulara - se foloseste pentru tratamente locale. 6, Maduva osoasi - se utilizeaza in pediatrie pentru obtinerea unor efecte sistemice, 7. Calea rahidiana - consta in administrarea medicamentelor la nivelul m&duvei spinarii, Aceasta se poale realiza intrarahidian, in spatiul uFARMACOLOGIE subarahnoidian la nivelul vertebrelor L,-L, (ex. rahianestezia) sau peridural, jn jurul radacinilor nervilor spinali (ex. anestezia epidural). incetinirea absorbtiei - scop si mijloace incetinirea absorbtiei se indica pentru 2 scopuri: prelungirea actiunii locale gi atenuarea sau anihilarea efectelor generale, respectiv pentru realizarea unei actiuni generale prelungite. 1. prelungirea efectului local si atenuarea sau anihilarea cclor generale se poate realiza prin administrarea concomitent’ a unei substante yasoconstrictoare. Este cazul anestezicelor locale (xilina, articaina), care in general au un efect vasodilatator si difuzeazi de la locul injectarii, in asociere cu adrenalina produce prelungirea efectului lor local gi impiedica efectele generale. 2. pentru realizarea unei actiuni generale prelungite si obtinerea preparatelor retard (de depozit), Aceasta se poate realiza in, urmitoarele moduri: pe cale injectabilé prin folosirea unor solventi macromoleculari, a esterilor sau administrarea sub forma de solutii uleioase, emulsii sau suspensii, care se absorb lent sau cedeazi lent substantele active (ex.Moldamin, 0 penicilinA retard folositd. in profilaxia reumatismului articular acut); pe ale oralé prin folosirea de drajeuri cu inveliguri multiple (duplex, triplex), de spansule, comprimate tip sandwich sau cu matrité inerté; pe cale subcutanaté prin aplicarea sub piele de pelete sau comprimate sterile (de ex. cu disulfiram); pe cale cutanatdé prin folosirea de plasturi cu absorbtie transdermica (de ex. cu nitroglicerina, scopolamina). A,II.2. DISTRIBUTIA MEDICAMENTELOR Distributia se realizeazi dupa absorbtie gi este procesul in care are loc transportul medicamentelor in singe si difaziunea in tesuturi, in diferitele compartimente lichidiene ale organismului. Se pot deosebi 3 compartimente sau spatii in care are loc distributia medicamentelor: - intravascular (medicamentele se distribuie numai in sistemul vascular; are un volum de cca 3 litri sau 0,04 I/kge); = extracelular (medicamentele de distribuie in sAnge gi lichidul interstitial; are un volum de cca 12 litri sau 0,16-0,18 I/kge); - intracelular (medicamentele se distribuie in toaté apa organismului; volumul este de cca 42 litri sau 0,6 1/kgc). Distributia poate fi uniform’ sau neuniforma. Putine substante se distribuie uniform in organism (de ex. alcoolul), dar majoritatea medicamentelor se distribuie inegal. Factorii care influenteaza distributia medicamentelor sunt: a) circulatia sangvind - organele cu o vascularizatie bogata (ficat, muschi, rinichi) capteazd o cantitate mare de substante, spre deosebire de organele slab irigate (oase, piele) care capteazi cantititi reduse de medicamente. b) permeabilitatea capilara si existenta unor bariere fiziologice - pot determina o distributie inegal& intre diferite medicament. Astfel, capilarele din ficat sunt foarte permeabile, sangele venind in 12& FARMACOLOGIE contact aproape direct cu celulele parenchimatoase; in sistemul nervos central trecerea din sdnge in {esut se face cu greutate deoarece la acest nivel se afla bariera hematoencefalica (capilarele sangyine sunt inconjurate de celule gliale sau nevroglii cu rol de suport gi trofic al neuronilor). Astfel, medicamentele liposolubile pot trece cu ugurint& in creier, iar difuzibilitatea moleculelor polare, hidrosolubile este foarte mult limitata; bariera placentara este foarte permeabili pentru substanje medicamentoase, mai ales in cazul sarcinii la termen, unele medicamente distribuindu-se gi in organismul fetal, cu aparitia unor efecte toxice. raportul dintre solubilitatea in apd si lipide (coeficientul de partitie) - medicamentele liposolubile patrund ugor in tesuturile bogate in lipide (creier, tesut adipos). a legarea de proteinele plasmatice este un factor important care poate modifica distributia in organism. Astfel, fractiunea legat& este inactiva, nu se elimina si nu se transforma. Numai fractiunea libera este activa. farmacodinamic. La niyelul proteinelor plasmatice au loc fenomene de interactiune si concurenta cu deplasarea medicamentului legat de pe acest sediu, eresterea eficacitatii si chiar aparitia de efecte toxice. De exemplu, in cazul administrarii de antiinflamatoare nesteroidiene la bolnavi aflati sub tratament cu anticoagulante orale sau antidiabetice orale, din cauza legirii puternice de proteinele plasmatice ele deplaseazi de pe acest sedi medicamentele mentionate, cu cresterea proportiei formei libere si aparitia de efecte adverse (hemoragii, respectiv hipoglicemie). °) legarea de proteinele tisulare poate duce la depozitarea unor medicamente in unele tesuturi (de ex. tetraciclina se poate acumula in oase). La nivel tisular medicamentele pot constitui adevarate “situsuri silentioase”, de unde in anumite conditii se pot mobiliza, cu aparitia unor efecte toxice locale sau determinand fenomene de intoxicatie cronicd (ex. plumbul). Redistributia este procesul invers distributiei, cand medicamentul, dupa distributia primara intr-un tesut, ajunge din nou in sdnge gi de aici se redistribuie in alt tesut. Acest fenomen are loc in cazul narcoticelor intravenoase, substante liposolubile, care sunt captate de creier, organ bine vascularizat, bogat in lipide. {si produc efectul rapid, apoi trec in sange si de aici se redistribuie in tesutul adipos. Insé, cu toate cd efectul farmacodinamic (nareoza) dispare, ele raman in organism si o nowa administrare poate duce la depisirea capacititii organismului de .a metaboliza si elimina medicamentul. De aceea, este interzisd repetarea administrarii in decurs de 24 de ore. A.IH.3. METABOLIZAREA (BIOTRANSFORMAREA) MEDICAMENTELOR Metabolizarea medicamentelor este o tapi farmacocinetici important, fiind considerati o modalitate de detoxifiere prin care 13FARMACOLOGIE organismul transformé compusii exogeni, printr-un lant de reactii biochimice catalizate enzimatic in compugi inactivi, cu 0 hidrosolubilitate mai accentuati, usor de eliminat, Uneori exist situatii in care metabolitii sunt substante active farmacodinamic, in cazul pro-drog-urilor gi in cazul in care metabolitii au o solubilitate mai redusi decat substanta mama (ex. sulfamidele). Reactiile de biotransformare pot si aib& loc in plasm’, in ficat, plim4ni, rinichi, Principalul organ de metabolizare este ficatul, Metabolizarea este catalizata de doua tipuri de enzime: a) enzime microzomiale (din ficat) - care prezint& slab specificitate de substrat si determing transformarea _diiferitelor xenobiotice; b) enzime nemicrozomiale (din _ citosol, mitocondrii) — cuprinde enzime libere, solubile, din plasma, ficat —_specifice metabolismului intermediar, care intervin in metabolizarea medicamentelor hidrosolubile sia celor cu o structuri asemtinitoare metabolitilor fiziologici. Reactitle de biotransformare se clasific’ in 2 categori I. Reactii ale fazei I (nonsintetice) TI. Reactii ale fazei a II-a (de conjugare sau sintezit) LReactiile fazei_I— sunt cele in care apar sau sunt puse in evident grupari functionale care confer polaritate ridicat compusului respectiv (reactii de oxidare, reducere, hidroliz4, reactii mixte). a) Hidroxilare alifatica sau aromatica. ») Oxidare — oxidarea aleoolilor gi a aldehidelor. °) Dezaichilare (demetilarea la codeina cu obtinerea de morfina). d) Dezaminare oxidativd — ex. la adrenalina. ©) Dehidrogenarea — de la alcooli la aldehide si apoi la acizi. ) Reducerea — nitroreducere (cloramfenicol), cetoreducere (cloralhidrat). 2) Hidroliza ~ esterilor (acidul acetilsalicilie in acid salicilic), amidelor (procainamida, lidocaina), peptidelor. ea ‘azei a [-a (de sintez’i sau are) — sunt reactii in care metabolitii primari rezultati in reactiile fazei I sunt conjugati cu diferite substraturi endogene, rezultand metaboliti secundari, intens polari, cu hidrosolubilitate mariti, cu capacitate redusa de a traversa membranele biologice, care sunt usor eliminabili. a) Glucuronoconjugarea - este o reactie prin care se transferd acid glucuronic sub actiunea catalitica a glucuroniltransferazei, b) Glutationconjugarea - are loc pentru paracetamol. Dar in doze mari se ajunge la epuizarea gruparilor SH libere ale glutationului cu necrozA hepatica. Antidotul este acetileisteina, care serveste ca donor de grupari -SH. ©) Sulfoconjugarea - sub actiunea sulfotransferazei (de ex. pentru fenoli, steroizi). 14pf FARMACOLOGIE 4) Acetilarea - sub actiunea acetiltransferazei (ex. la izoniazidi, sulfamide). Procesul metabolic de la nivel microzomial hepatic poate fi influentat de administrarea concomitent’ a mai multor substante, in urma unor fenomene de interactiune, care sunt inductia enzimaticd gi inhibitia enzimatica. Inductia enzimaticé este un proces metabolic care const in stimalarea sintezei unor enzime cu rol in metabolizarea medicamentelor, sub actiunea unei substante exogene numiti inductor enzimatic. Inductia enzimatica este iusotita de cregterea sintezei proteice microzomiale hepatice si la nivelul citocromului P450, cu hipertrofia reticulului sarcoplasmic. Este un proces care se adapteaza la cantitatea de substrat si poate fi blocat de substante care inhiba sinteza proteicé. Are importanti clinick deosebit& deoarece poate afecta metabolizarea substantei respective si a altora care se administreazi concomitent. Astfel, cregte viteza de metabolizare a medicamentelor, scade concentratia plasmatica a acestora cu reducerea eficacitatii terapeutice si necesitatea cresterii dozei pentru a obtine acelasi efect terapeutic. Substantele medicamentoase cu actiune inductoare enzimatica sunt numeroase: barbiturice, glutetimida, meprobamatul, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, griseofulvina. Fenobarbitalul creste metabolizarea _anticoagulantelor orale, _antidepresivelor _triciclice, propranololului, glucocorticoizilor. Rifampicina creste metabolizarea anticoagulantelor orale, beta-blocantilor, estrogenilor, _tolbutamidei, teofilinei, glucocorticoizilor. Cand substanta inductoare enzimatica gribeste pe lang metabolizarea altor medicamente si propria metabolizare este vorba de autoinductie enzimatici. Fenomenul de inductie enzimaticd are si aplicatii clinice, de exemplu in icterul neonatal, cand administrarea de fenobarbital creste activitatea unei enzime implicate in conjugarea bilirubinei, Fumul de tigara si unele hidrocarburi pot produce fenomenul de inductie enzimatica, astfel c& la fumitori trebuie ajustatt doza unor medicamente (ex. teofilina). Inhibitia enzimatica este un proces care interfera cu activitatea enzimatica normald prin inhibarea unor reactii enzimatice, datoriti impiedicarii legarii substratului. Acest proces este un fenomen de sens opus inductiei enzimatice. Administrarea concomitent’ a 2 medicamente care folosese aceeasi cale enzimatic’ sau care se leagi de aceleasi situsuri de legare determina apariia unor concentratii plasmatice apropiate de doza toxica, prin inhibarea metabolizarii. Mai multe medicamente se comporta ca inhibitori enzimatici: cimetidina inhiba metabolizarea anticoagulantelor orale, benzodiazepinelor, fenitoinei. Eritromicina inhibi metabolizarea teofilinei, carbamazepinei. Alte inhibitoare enzimatice: fenilbutazona, cloramfenicolul, ketoconazolul, disulfiramul. A.IIL.4.ELIMINAREA MEDICAMENTELOR Eliminarea_medicamentelor din organism este ultima etapa farmacocinetic. Mecanismele implicate sunt proprii fiecdrei c&i de eliminare si sunt de fapt cele fiziologice prin care organismul inlitur& produsii de 15FARMACOLOGIE metabolism. Medicamentele se elimina ca atare sau sub forma metabolitilor rezultati prin biotransformare. Eliminarea se face in principal prin rinichi, apoi prin ficat, plamani, mucoase, tegumente gi secretia lactat’. Eliminarea medicamentelor prin rinichi, cel mai important organ de excretie se face prin 3 procese: filtrare glomerular, secretie si reabsorbtie tubulara, -Filtrarea glomerularé este un proces pasiv, majoritatea medicamentelor’ filtrandu-se la nivelul membranei glomerulare. Trecerea moleculelor in urina primar este in functie de cantitatea de plasma filtrati si de proportia moleculelor libere din plasma. - Secretia tubularé este un proces activ realizat prin intermediul unor molecule transportoare specializate numite cariusi. Exist’ cirusi speciali pentru acizii organici (anioni) si pentru bazele organice (cationi). Medicamentele pot intra in competitie pentru secretia tubular, modificindu-gi eliminarea (de ex. probenecidul scade excretia penicilinei G, ambele molecule acide, cu prelungirea efectului penicilinei G in organism, ceea ce este benefic in anumite infectii, cum ar fi sifilisul). - Reabsorbtia tubularé este un proces pasiv, prin care medicamentele trec din urina primara catre interstitiu gi singe. Substantele neionizate sunt livosolubile $i deci difuzibile, astfel se reabsorb; cele ionizate nu difuzeaz si raman tn urin’. Prin modificarea pH-ului urinar in aga fel incat substanta si ionizeze se poate impiedica procesul de reabsorbtie. Astfel, la pH acid creste disocierea substantelor alcaline cu favorizarea eliminarii, iar alcalinizarea urinii ereste disocierea substantelor acide si deci eliminarea acestora. Acest fapt are importan{é in tratamentul intoxicatiilor acute medicamentoase. In intoxicatiile cu aspirin’ sau fenobarbital se alcalinizeazi urina cu bicarbonat de sodiu, iar in intoxicatiile cu amfetamina sau alcaloizi se acidificd urina cu clorura de amoniu sau vitamina C. Ficatul este un alt organ de excretie prin intermediul secretiei biliare. Medicamentele sau metabolitii -acestora ‘folosesc mecanisme trasportoare active. Micgorarea fluxului biliar poate duce la acumularea medicamentelor care se elimina prin bili. Medicamente care se elimina prin bila sunt: eritromicina, ampicilina, rifampicina, tetraciclinele, digitoxina, hormonii_ steroidieni, tubocurarina. Unele medicamente care formeazi metaboliti glucuronoconjugati_ se elimina prin bilA in intestin, iar de aici se reabsorb, realizdnd circuitul entero-hepatic, Pléménul este un organ de excretie in general pentru acele substante care s-au administrat inhalator: anestezicele generale volatile sau gazoase. Viteza eliminarii depinde de debitul ventilator, debitul circulator, diferenta de presiune partiala a substanfei din singe si aerul alveolar. Mucoasele pot constitui uneori cai de excretie pentru unii halogeni God, brom), cu aparitia unor fenomene locale inflamatorii (conjunctivita, rinita). Excretia salivara este de micd importanta, dar ionii de metale grele se transforma in sulfuri insolubile si precipit’ pe coletul dintilor, formand lizereul gingival, un simptom caracteristic in intoxicatiile cu aceste metale. La nivelul tegumentelor medicamentele se pot excreta prin intermediul secretiei sudorale, seboreice sau la nivelul fanerelor. Sub forma 16£ FARMACOLOGIE dizolvata in secretia sudorala pot determina fenomene iritative si inflamatie local, de ex. bromul se excreta astfel gi determina acnee bromica. Glanda mamaré poate constitui prin secretia lactati 0 modalitate de excretie a unor medicamente. Medicamentele lipofile pot realiza in lapte concentratii chiar mai mari decat cele plasmatice. Fenomenul prezint& importanta la sugar, deoarece pot apare consecinte toxice. De ex. se excreta prin lapte glicozidele antrachinonice si cloramfenicolul, care sunt contraindicate in cursul perioadei de aliptare. Principalii parametri farmacocinetici 1, Biodisponibilitatea (Bd) reprezint& fractia din doza administrat& oral care ajunge in circulatia general. 2. Volumul aparent de distributie (Vd) reprezint& volumul total de lichid in care s-a dizolvat medicamentul, dupa cum rezulté din concentratia sa in plasma. Nu exprima un volum real, ci unul imaginar, avand o semnificatie relativ. Se exprima in litri sau /kge. 3 Clearance-ul (CD reda procesul de epurare a medicamentelor $i reprezinti volumul de plasma epurat de medicament in unitatea de timp. Se exprimé in ml/min sau lord, raportat la greutatea corporal. ‘Timpul de injumeitatire (ty») este timpul necesar sciderii la jumatate a concentrafiei medicamentului in plasma. 5, LottrTO— parmacocinetica dozelor multiple In cazul administrarii repetate a medicamentelor conteaza intervalul de timp dintre doze. Cand intervalul dintre doze este mai mic decat cel necesar epuririi totale (adicd de 4 ori timpul de injumatatire), substanta se acumuleazi. Cénd cantitatea administrati’ devine egal cu cea epurati se realizeaza o stare de echilibru sau de platou. in jurul acestui platou se produc fluctuatii dupa fiecare administrare. Dack o substant este putin toxicd se pot admite fluctuatii mari (de ex. penicilina G), In cazul medicamentelor cu timp de injumatatire lung, se incepe tratamentul prin administrarea unei doze mai mari, de atae pind ce se ajunge la starea stationard, iar apoi se administreaz’ doze mai mici, de intretinere pentru inlocuirea cantitatii pierdute (de ex. digoxinul), La administrari repetate apare riscul intoxicatiei prin cumulare material, Dar exist si situatia cand se produce o cumulare a efectelor in timp sau alobioza (de ex. la alcootul etilic) ‘AIV.ELEMENTE DE FARMACODINAMIE GENERALA © A.IV.1. MECANISMUL DE ACTIUNE AL MEDICAMENTELOR Farmacodinamia este ramura farmacologiei care studiazi efectul medicamentului, in urma interactiunii cu structura vie. Ea determina relatiile de cauzalitate dintre medicament si efectul farmacologic prin 7FARMACOLOGIE stabilirea mecanismului de actiune. Medicamentele pot actiona la nivelul diferitelor aparate si sisteme, la nivel celular gi la nivel molecular. 1 ‘Actiunea medicamentelor la nivelul aparatelor si sistemelor organismului - medicamentele pot actiona asupra diferitelor aparate gi sisteme efectoare, precum gsi asupra organismului intreg ca sistem biologic. Astfel, ele pot actiona asupra sistemului nervos vegetativ, sistemului nervos central, la nivelul autacoizilor, etc. ‘Actiunea medicamentelor la nivel celular - majoritatea medicamentelor actioneaz la nivel celular asupra unor structuri biologice tinté. La nivelul membranei celulare medicamentele pot modifica transportul unor ioni, cu fenomene de depolarizare si excitatie san hiperpolarizare cu inhibitie; functia unor mecanisme transportoare specifice (de ex. tonicardiacele inhib& ATP-aza Na*/K*- dependent; omeprazolul inhibi pompa protonic’ H'/K’-ATP-aza). La nivelul organitelor pot actiona unele antibiotice (cloramfenicol, macrolide) care interfer cu sinteza proteica la nivel ribozomial; corticosteroizii stabilizeaz’ membrana lizozomala, etc. La nivelul nucleului actioneaz medicamentele anticanceroase, hormonii steroizi 3. Actiunea medicamentelor la nivel molecular - la acest nivel medicamentele pot actiona specific si nespecific, Mecanismele nespecifice sunt fenomene de tip fizic sau fizico-chimic. De exemplu, anestezicele generale produc 0 modificare a starii coloid-osmotice a membranelor neuronale, cu stabilizare membranara gi inhibitie. Mecanismele specifice se realizeazi atunci cand substanta medicamentoasa produce modificéri Ja nivelul unor structuri Diologice sau intervine in procese fiziologice. Medicamentele pot influenta anumite procese biochimice: blocarea unor canale ionice (blocantii canalelor de calciu); inhibarea sau_stimularea activitatii enzimatice (de ex. inhibarea activititii enzimei de conversie a angiotensinei). Tot specifica este gi actiunea asupra unor structuri biologice specializate numite receptori farmacologici sau farmacoreceptori. Acestia sunt macromolecule proteice care au ‘capacitatea de a recunoaste si lega specific molecule mici (mediatori, medicamente), formand complexe, care comanda actiuni biologice. Substantele medicamentoase care stimuleaza receptorii se numesc agonisti, iar cele care blocheazi receptorii se numese. antagonisti. Actiunea medicamentului asupra structurii receptoare determina aparitia unui efect in urma a 3 etape farmacodinamice distincte: - legarea medicamentului de stractura biologica tint; -amplificarea raspunsului produs de medicament prin reactii enzimatice in cascada; - raspunsul biologic propriu-zis (contractil, secretor, metabolic). A.IV.2,.RELATHLE DOZA-EFECT CARE CARACTERIZEAZA EFECTUL FARMACOLOGIC 187 FARMACOLOGIE Efectul farmacologic reprezinta tofalitatea modificarilor produse in starea morfofunctionali a organismului ea raspuns la o doz’ de substantia activa. Relatia dintre marimea dozei‘ si efectul medicamentului este o problema fundamental. Stabilirea rélatiei dozii-efect impune misurarea efectului produs si corelarea Ini cu doza administra’. Intr-un sistem cartezian, notindu-se pe abscisidozele administrate, iar pe ordonat’ efectele observate (intensitatea sau frecventa lor), se vor obtine curbe doz efect care corespund urmatoarelor tipuri de relatii: 1. relatia liniaraé este o dreaptd, in care intensitatea efectului creste direct proportional cu doza de medicament. Apare extrem de rar, mai ales in cazul medicamentelor cu actiune nespecifica. 2. relatia exponentiald este o hiperbold, in care la inceput paralel cu cresterea dozei se observa o crestere proportionala a efectului, iar apoi o crestere din ce in ce mai lenta a efectului, (portiunea aplatizata a curbei), datorit saturarii structurilor receptoare. 3. relatia sigmoidé/corespunde unei curbe sigmoide, avand forma unui S alungit, cu portiyhea initial si terminala aplatizate, unde cresterea dozelor duce lao crestere micd a efectelor. In portiunea mijlocie o crestere mica a dozelor determin variatii mari ale efectului. Majoritatea eféctelor farmacodinamice obtinute dupi administrarea medicamentelor sé pot incadra in urmitoarele 2 categorii: a) efecte grate (cantitative)- care variazi in functie de doza. b) efecte uftice (cuantale, calitative) exprimate printr-un cuantum (procenf) sau efecte de tip ,tot sau nimic”, A.IV.3. TIPURI DE DOZE Exista mai multe tipuri de doze ce caracterizeazi medicamentele: I. Dozele eficiente (DE) sau dozele terapeutice sunt acelea care provoaca efecte farmacodinamice corespunzatoare din punct de vedere terapeutic. Domeniul dozelor terapeutice incepe cu doza eficienté minima care produce efect numai la indivizii hipersensibili. Doza maxima toleraté sau doza eficienta 100 (DE;o) este doza care produce efect la toti indiviii. Doza cea mai semnificativa dn punet de vedere biologic este doza eficient& medie (DE5o),care provoacd efect in 50% din cazuri. in practica medical se lucreazi cu doze uzuale, care sunt dozele eficiente medi pentru odata si pentru 24 de ore. in Farmacopeea Romana Nr. X sunt prevazute dozele terapeutice maxime, adici acele cantititi care pot fi administrate fri rise de intoxicatie. Il. Dozele toxice (DT) sunt acele doze mai mari decAt cele terapeutice care determina intoxicatii acute medicamentoase (doz toxicd minim’, medie si maxima). IIL Dozele letale (DL) sunt acele doze care produe moartea animalelor de experienta. De ex. DL;, DLs, Dlg. Cea mai important este doza letala medie (DL;.), acea dozi care produce moartea a 50% din animalele unui lot de experienti. 19FARMACOLOGIE Riscul adminis! unui medicament depinde de raportul intre dozele terapeutice, respectiv toxice sau letale. Astfel, exist’ mai multe relatii intre doze, ca de exemplu: a) Zona maniabilé (zona terapeutica) este intervalul dintre doza eficienta minima si doza maximi tolerata; b) Indicele terapeutic este raportul dintre doza letali medie (DL gs) si doza eficienta medie (DE;.); pentru ca un medicament s& poat& fi introdus in terapie trebuie sii fie de minimum 10. c) Marginea de siguranté este distanta dintre doza maximi tolerat& si doza toxied minima. A.IV.4-FACTORH CARE INFLUENTEAZA RELATIA DOZA-EFECT Efectul medicamentului, ca rispuns la o anumiti doza administrat& poate fi influentat de mai multi factori: a) factori dependenti de organism b) factori dependenti de mediu ©) efectul placebo «@) Factorii dependenti de organism |. specia - este importanti in cadrul farmacologiei experimentale, deoarece intre speci pot exista deosebiri importante —privind metabolizarea sau receptivitatea faté de medicament. De asemenea, nu exist 0 suprapunere perfect intre sistemele biologice de la om si animal. De exemplu, iepurele este rezistent la atropind, deoarece detine 0 enzima care inactiveaz substanta, care este insii foarte toxic pentru om. 2, varsta - poate fi cauza unor modificari ale efectelor datoritd unor particularititi farmacocinetice, mai ales la varstele extreme, Astfel, la sugari si copit mici, masa corporal este mai mick, cantitatea de api mai mare, sistemele enzimatice sunt imature. De aceea se folosesc anumite formule pentru a calcula. dozele la aceassti categorie de varsta. Exist formule care iau in calcul varsta, altele greutatea corporala. Cele mai bune sunt nomogramele, de pe care se pot citi direct dozele in functie de suprafata corporala. Formula lui Young : De=Dax V/(V+12), unde De este doza la copil, Da este doza la adult, V este varsta copilului (in ani). Formula lui Clark: Dc = Dy. x_G x F /70, unde G este greutatea copilului in kg, F este factorul de corectie a masei corporale (egal cu 2 daci greutatea este cuprinsi intre 10-16 kg; egal cu 1,5 daci greutatea este cuprinsa intre 16-36 kg si egal cu 1,25 dae greutatea este cuprins’ intre 36- 56 kg). Formula lui Fried (pentru sugari): Ds = D4 x Vs/150, unde Vs este varsta sugarului (in luni), La copii distrofici - se foloseste un procent calculat din doza corespunzitoare a adultului. (%) CD = 2a + 6 + 12, unde a este varsta copilului (in ani); b este greutatea copilului (in kg); se adaugh 12 dack medicamentele sunt bine suportate de copil (ex. barbituricele) si se scade 12 dec’ copilul prezinta o tolerabilitate scazuta la medicament (ex. opioidele). 20/o FARMACOLOGIE La biitréni (peste 65 ani) dozele terapeutice trebuie reduse cu cca 25% fata de adult. 3. starea hormonal - poate uneori modifica relatia doza-efect, deoarece hormonii androgeni crese metabolizarea hepatic a medicamentelor, iar estrogenii scad metabolizarea medicamentelor. 4. factorii eveditari - pot modifica reactivitatea individuala a organismului. Exist{ unele deficite enzimatice congenitale, care determina aparitia unor reactii paradoxale dup’ unele medicamente, ca urmare a alterarii proceselor de metabolizare a medicamentelor (asa numite reactii de idiosincrazie). Un exemplu este deficitul congenital de pseudocolinesterazi, care determin’ aparitia apneei prelingite dupa administrarea de suxametoniu. 5. starile patologice - influenteazd raspunsul terapeutic la o anumita doz de medicament. De obicei o functie dereglata este mai sensibil la actiunea unui medicament. De exemplu, tonicardiacele nu au efect pe miocardul sanatos, dar cresc forta de contractie a miocardului insuficient; antipireticele scad febra, dar nu influenteazi temperatura normal. Insuficienta hepatica contribuie la diminuarea metabolizarii la acest nivel a medicamentelor; in ciroza hepatica exist’ o hipoproteinemie care poate modifica legarea medicamentelor de proteinele plasmatice. Insuficienta renala duce la acumularea medicamentelor care se elimina renal. b) Factorii dependenti de mediu 1. alimentatia - poate modifica rispunsul biologic. Astfel, in timpul tratamentului cu unele antihelmintice nu se consumi alimente bogate in grésimi, deoarece este favorizaté emulsionarea medicamentelor, cu absorbtia sistemicd gi efecte toxice asupra macroorganismului. 2. temperatura ambianti - poate influenta eficacitatea unor medicamente. De exemplu, antihipertensivele sunt mai eficiente vara datorita vasodilatatiei si transpiratiei intense, cu: pierdere marcati de ioni de sodiu, decat iarna cand exist o vasoconstrictie reactiva. 3. bioritmurile (cronobiologia). De — exemplu, —_administrarea glucocorticoizilor se face dimineata, cand si secretia endogen’ de cortizol este maxima, gi astfel se previne instalarea unei atrofii a corticosuprarenalei, printr-un mecanism de contrareglare. ©) Ffectul placebo Placebo este un termen din limba latina, care tradus inseamna ,eu voi place”. Reprezint’ un efect favorabil, de natura psihologica, a unei substante sau procedeu terapeutic, fara a avea legiturd cu proprietitile farmacodinamice ale substantei sau procedeului folosit. In farmacologie prin placebo se inelege efectul unui medicament aparent, lipsit de substanta medicamentoasa, dar cu forma identicd cu a unui preparat medicamentos. Se considera ci cca 35% din populatie sunt placebo reactivi si un asemenea medicament aparent poate influenta la acest segment din populatie un proces patologic. Mecanismul de producere a acestui efect nu este pe deplin elucidat, considerandu-se ca la bazi ar sta eliberarea de endorfine din nevrax, fenomene de ordin psihologic, autosugestia, experienta trecuta, reflexele conditionate. Prezinti efect placebo antialgicele, anxioliticele, 2i/) FARMACOLOGIE ) Grabirea golirii_ stomacului poate accelera _absorbtia. Metoclopramidul favorizeazé absorbtia mai rapidi a aspirinei si paracetamolului. f) Sctiderea motilitétii intestinale prin parasimpatolitice, antihistaminice H1, antidepresive triciclice si neuroleptice fenotiazinice favorizeaz’ absorbtia substantelor mai putin solubile, cum sunt anticoagulantele orale, 8) Cresterea motilitétii intestinale prin laxative, metoclopramid si neostigmini scade absorbtia medicamentelor mai putin solubile. ‘h) in cazul administrarii medicamentelor pe cale injectabilé: pot apare interactiuni la nivelul absorbtiei. Tat& cditeva exemple: vasodilatatoarele favorizeazi absorbtia medicamentelor injectate subcutanat sau intramuscular, iar vasoconstrictoarele o intarzie (adrenalina incetineste absorbtia_ anestezicelor locale); hialuronidaza favorizeaz difuziunea substantelor injectate subcutanat gi le gribegte absorbtia; asocierea benzilpenicilinei cu procaina determina formarea unui ester greu solubil care se absoarbe lent de la locul injectarii, 2, Interactiuni la nivelul procesului de distributie a) Modificarea fluxului sanguin hepatic poate avea consecinte asupra biodisponibilitatii medicamentelor metabolizate puternic de catre ficat. De exemplu, propranololul scade fluxul hepatic cu reducerea metabolizarii lidocainei, procainamidei si astfel cresterea concentratiei lor plasmatice. Izoprenalina cregte circulatia hepatica si scade concentratia lidocainei in singe. b) Deplasarea de pe proteinele plasmatice se datoreazA concurentei medicamentelor care se leagi intens de acest sediu. Ca urmare a acestei interactiuni, poate creste eficacitatea medicamentului deplasat sau chia aparitia unor efecte toxice ale acestuia. De exemplu, aspirina in doze mari deplaseazi sulfamidele antidiabetice cu aparitia hipoglicemiei, iar sulfamidele antibacteriene deplaseaz4 anticoagulantele orale cu aparitia hemoragiilor, ¢) Deplasarea de pe locurile de'legare de la nivelul fesuturilor poate determina cresterea concentratiei plasmatice a unor medicamente. De exemplu, verapamilul gi chinidina pot deplasa digoxina. 3. Interactiuni la nivelul procesului de metabolizare a) Inhibitia enzimaticd este realizaté de unele medicamente care inhib’ mai ales enzimele microzomiale oxidative hepatice, datorita competitiei pentru locurile de legare ale substratului pentru enzima. Ca urmare cresc efectele farmacologice si riscurile toxice, ceea ce impune ajustarea dozei, De exemplu, cimetidina, fenilbutazona, unele sulfamide, cloramfenicolul, ketoconazolul, disulfiramul micsoreazi metabolizarea fenitoinei, _anticoagulantelor orale, _teofilinei, diazepamului_—_ si medazepamului. b) Inductia enzimaticé se realizeaz’ prin interventia unor medicamente cu proprietiti inductoare asupra enzimelor microzomiale care metabolizeazi xenobioticele, cu accelerarea metabolizdrii substantelor cu care se administreazi concomitent si astfel sciderea concentratiei lor 23FARMACOLOGIE plasmatice si reducerea efectelor terapeutice. Au efect inductor enzimatic fenobarbitalul, glutetimida, fenitoina, carbamazepina, _rifampicina, griseofulvina. De _ exemplu, fenobarbitalul reste metabolizarea anticoagnlantelor orale, antidepresivelor _triciclice, _ propranololului, blocantilor canalelor » calciului, glucocorticoizilor. Rifampicina _crest¢ metabolizarea anticoagulantelor orale, chinidinei, estrogenilor, tolbutamidei, teofilinei, beta-blocantilor. 4, Interactiuni la nivelul procesului de eliminare a) Diureticele crese climinarea medicamentelor prin modificarea reabsorbtiei tubulare, iar fortarea diurezei este 0 metod de tratament in cursul intoxicatiilor acute medicamentoase. b) Modificarea pH-ului urinar influenteazd reabsorbtia tubularé a medicamentelor. Astfel, alcalinizarea urinii creste eliminarea substantelor acide, iar acidifierea urinii creste eliminarea substantelor alcaline. )Competitia pentru transportorii activi (carrier) poate reduce climinarea unor medicamente. De exemplu, asocierea dintre probenecid gi penicilina G este utili in practica terapeutici, deoarece acesta inhiba procesul de eliminare la nivelul secretiei tubulare a antibioticului si-i prelungeste prezenia in organism. INTERACTIUNILE MEDICAMENTOASE DE ORDIN FARMACODINAMIC in eazul in care in urma asocierii a dou sau mai multe medicamente au loc interactiuni la nivelul biofazei este vorba de interactiuni de ordin farmacodinamic. Efectul asocierii poate fi de crestere a eficacititii terapeutice, cand se vorbeste de un sinergism sau dimpotriv’ se poate ajunge la o diminuare, anulare sau chiar inversare a efectului, cAnd este vorba de antagonism. 4.Sinergismul consti in intensificarea unor efecte farmacodinamice ca urmare a asocierii a doua sau mai multe medicamente. In functie de gradul de influentare deosebim 2 tipuri de sinergism: a) Sinergismul aditiv (de sumare) apare atunci cand efectul asocierii este egal cu suma aritmetica a efectelor partiale. Se produce in urma asocierii medicamentelor cu efecte similare, cu mecanisme de actiune aseméniitoare. De exemplu, apare intre medicamentele analgezice antipiretice care intra in compozitia unor preparate de tip antinevralgic (Fasconal, Codamin, etc). Avantajul acestui fenomen este cA permite reducerea dozei din fiecare ingredient si astfel sciderea incidentei efectelor adverse. b) Sinergismul supraaditiv (potentializator) se realizeaz’ atunci cnd efectul global al combinatiei depageste cu mult suma efectelor partiale sau asocierea determina intensificarea unor efecte care se observa numai la unul din medicamentele asociate. De exemplu, la asocierea dintre clorpromazina si anestezice generale se observa intensificarea marcati a efectului narcotic, cu prelungirea duratei si profunzimii narcozei. Aceasta permite folosirea unor doze mai mici de anestezic general cu mai putine riscuri toxice. 24Jie FARMACOLOGIE Importanta sinergismului rezidi in posibilitatea utilizirii de doze mai mici de medicamente cu mai putine riscuri de efecte adverse. Dar sinergismul poate apare si intre efectele secundare, nedorite. De aceea nu se asociazi niciodata medicamente care au efecte adverse similare (de ex. aminoglicozide cu polimixine, metotrexat cu cloramfenicol). 2.Antagonismul se produce cdnd o substanta scade, anuleazi sau chiar inverseaza efectul unei alte substante cu care se asociazi. Exista mai multe mecanisme de producere a antagonismului a) fizico-chimic - care se realizeaz& prin reactii fizice sau chimice. De ex. neutralizarea unui acid cu o baz4; folosirea substantelor chelatoare (EDTA, dimercaptopropanol) care leagi metale grele; impiedicarea absorbtiei toxicelor prin folosirea de substante adsorbante (carbunele medicinal). b) fiziologic - se produce intre doud medicamente care actioneazi pe aceleagi structuri biologice, dar cu mecanisme de actiune contrare. De ex. adiinistrarea concomitenti de parasimpatomimetice cu simpatomimetice sau de central-excitante cu central-deprimante. ¢) farmacolagic - se produce la nivelul receptorilor farmacologici. Dupa mecanism este de 2 feluri: c,) competitiv - apare cand cele 2 substante administrate concomitent concureaz4 pentru ocuparea aceluiasi sediu de legare de la nivelul receptorului farmacologic. Antagonismul competitiv este reciproc complet deoarece cele 2 substante isi pot anula reciproc efectele, reversibil gi specific. De ex. antagonismul dintre acetilcolin’ (un parasimpatomimetic) gi atropina. (un parasimpatolitic), sau dintre morfini gi antagonistul de opioide naloxon. ¢.) necompetitiv - apare cand medicamentele actioneazi\ pe diferite puncte de legare ale aceluiasi receptor, fara a intra in competitie sau actioneazi intr-o alt veriga, intr-un alt moment al mecanismului de actiune sau actioneazi pe receptori diferiti, Antagonismul necompetitiv este ireversibil. De ex. antagonizarea efectului acetileolinei cu papaverin’, un antagonist functional al acesteia. Antagonismul este important in tratamentul intoxicatiilor acute medicamentoase prin folosirea de antidoturi, dar si pentru reducerea sau anularea efectelor adverse ale unor substante medicamentoase. INCOMPATIBILITATILE MEDICAMENTOASE Incompatibilitatile medicamentoase _reprezint& acele _asocieri medicamentoase care sunt nedorite, nefolositoare, chiar periculoase deoarece pot duce la anularea efectului terapeutic sau Ia aparitia unor efecte adverse grave. Pot avea loc inaintea procesului de absorblie (in vitro), fiind numite incompatibilittiti farmaceutice sau dup’ absorbtia in organism (in vivo), care se numese incompatibilitdgi farmacodinamice. Incompatibilitatile farmaceutice au loc inaintea patrunderii medicamentelor in organism. Pentru solutiile injectabile sau perfuzii pot 25FARMACOLOGIE surveni complexiiri, precipitiri, oxidiri sau reactii fizico-chimice cu aparitia inactivarii. Exemple: ° ° 0000 oo 000000 0 ° ° Aminofilina nu se amesteca cu nici un alt medicament in seringa, iar in perfuzie nu se amestecd cu clorura de calciu, penicilina G, noradrenalina, izoprenalina. Ampicilina nu se amesteci cu alte medicamente. ‘Atropina sulfat nu se amestecd cu bicarbonat de sodiu, noradrenalina. Bicarbonatul de sodiu nu se amesteci cu saruri de calciu, atropina, adrenalina. Calciul gluconat nu se amesteci cu bicarbonat si tetracicline. Cloramfenicotul nu se amesteci cu tetraciclinele. Dopamina nu se amesteci cu alte medicamente. ‘Diazepamutl nu se amestecd cu alte medicamente in seringi, nu se dilueaza. Digoxinul nu se amesteci cu alte medicamente. Fierul injectabil nu se amesteci cu vitamina C. Fitomenadiona (vitamina Ki) nu se amesteci cu alte medicamente. Furosemidul nu se amesteca cu alte medicamente. Gentamicina nu se amestecd cu alte medicamente. Heparina nu se amesteci cu gentamicin’, barbiturice, opioide. Hidrocortizonul hemisuccinat nu se amesteci cu insulina, opioide. Insulina nu se amesteca cu aminofilina, heparina. Izoprenalina nu se amesteci cu aminofilina, barbiturice, calciu, ser fiziologic. Kanamicina nu se amesteca cu alte antibiotice, barbiturice. Lidocaina nu se amesteca cu bicarbonat de sodiu. Lincomicina mu se amesteca cu alte antibiotice. MgSO, nu se amesteca cu aminofilina, bicarbonatul de sodiu. Metotrexatul nu se amesteca cu alte medicamente. Noradrenalina nu se amestecd cu aminofilina, bicarbonat de sodiu, ser fiziologic, Ringer lactat. Nitroprusiatul de sodiu nu se amesteca cu alte medicamente. Oxacilina nu se amestecd cu alte antibiotice, aminofilina, bicarbonat de sodiu. Oxitocina nu se amestecd cu aminofilina, bicarbonat de sodiu si vitamina C. Papaverina nu se amestec& cu substante acide (vitamina C, heparina). Penicilina G potasicé nu se amesteck cu aminofilina, vitaminele B, vitamina C, Ringer lactat. Tetraciclinele nu se amesteca cu alte medicamente. 26Bs FARMACOLOGIE o Vitaminele B si vitamina C mm se amesteci cu aminofilin’, antibiotice. Incompatibilitatile farmacodinamice - au loc in vivo. De exemplu, nu se asociaz antibiotice bactericide de tipul penicilinelor cu antibiotice bacteriostatice de tipul tetraciclinelor sau al cloramfenicolului. A.VI-ELEMENTE DE EARMACOTOXICOLOGIE GENERALA ~ Farmacotoxicologia este ramura farmacologiei care se ocupa cu studiul intoxicatiilor medicamentoase si a reactiilor adverse ale medicamentelor. A.VI.1, INTOXICATULE ACUTE MEDICAMENTOASE Intoxicatiile acute medicamentoase reprezinta o stare patologica determinata de administrarea accidentalé sau intentionati a unei doze mari de medicament, mult superioare celei terapeutice. Intoxicatiile acute sunt cele care apar dup’ o doz unici, putindu-se clasifica in supraacute - cand se administreaz o doza superioara celei letale si acute propriu-zise - cand se administreaz& doze mai mari decat cele terapeutice. Intoxicatiile cronice fac obiectul toxicomaniilor si a dopajului sportiv. Intoxicatiile acute medicamentoase ocupi un loc important in patologia umani. Printre medicamentele incriminate curent in aceste intoxicatii sunt benzodiazepinele, barbituricele, _antidepresivele, neurolepticele. Uneori apar intoxicatii cu diverse asociatii medicamentoase de deprimante ale sistemului nervos central. ‘Tratamentul intoxicatiilor acute consti in masuri nespecifice, care urmarese micgorarea cantitatii de toxic din organism, tratament simptomatic si sustinerea funetiilor vitale, respectiv misuri specifice care constau in folosirea medicatiei de tip antidot. a) Masurile nespecifice 1. Micsorarea cantitatii de toxie in organism se poate realiza prin urmatoarele mijloace: - cand toxicul a fost ingerat se recomanda provocarea yomei prin stimularea mecanici a peretelui posterior al faringelui sau prin administrarea de substante emetizante: pulbere de ipeca, pulbere de mustar in api sau chiar ingestia de ap% célduté. Se contraindic& provocarea varsaturilor in cazul intoxicatiilor cu substante caustice, excitante centrale precum si la comatosi. - se pot efectua spalaturi gastrice, justificate pana la cel mult 7 ore de la ingestia toxicului. Se contraindic& in intoxicatia cu caustice si central- excitante. Se poate folosi si earbunele medicinal sau c&rbunele activat, care are proprietiti adsorbante, fiind considerat un asa numit yantidot universal”. Are o suprafati foarte mare, de cca 1000 m?/g, putand impiedica absorbtia digestiva a unui mare numar de substante cu exceptia fierului, litiului, cianurilor, acizilor tari, bazelor puternice, solventilor organici si agentilor corozivi. - se pot administra purgative saline (sulfat de magnezin sau sulfat de sodiu). 27FARMACOLOGIE - pentru cresterea eliminarii urinare a toxicului se administreazi manitol sau perfuzie cu furosemid. - pentru substantele acide (aspirina, fenobarbital) eliminarea urinard poate creste prin alcalinizarea urinii cu bicarbonat de sodiu, iar pentru substantele bazice (amfetamin&) se acidifiazd urina cu acid ascorbic (vitamina C). - in intoxicatii masive se face dializa, iar uneori exsanghinotransfuzie. - dacd pielea a fost expusi la toxic se fac spaléturi cu apa si se indep&rteaz’ imbracdmintea contaminata, iar in cazul afect&rii ochiului se face imediat irigatie cu apa timp de 5 minute. 2. Sustinerea funetiilor vitale (circulatia si respiratia) se face in servicii de terapie intensiva prin ventilatie .mecanic’a, masaj cardiac extern, administrare de vasoactive simpatomimetice, oxigenoterapie, cu monitorizarea unor parametri ai functiei circulatorii, respiratorii si a unor reflexe. b) Masurile specifice - constau in administrarea de antidoturi - substante capabile s& combati specific fenomenele toxice induse de unele medicamente. Ele pot actiona prin antagonism chimic, functional sau farmacologic. De exemplu: 1. Nalorfina sau naloxona in intoxicatii eu morfina gi alte opioide care depriméa centrul respirator. 2. Atropina si obidoxima (Toxogonin) in intoxicatii cu inhibitori de acetileolinesteraz (compusi organofosforici). 3. Fitomenadiona (Vitamina K,) in intoxicatii cu anticoagulante orale. ‘EDTA in intoxicatii cu plumb. 5. Bemegridé (Ahypnon) sau Karion in intoxicatii cu barbiturice sau anestezice generale. 6. Fenobarbital intramuscular sau diazepam intravenos in intoxicatii cu substante convulsivante. 7. Trikexifenidil (Romparkin) in intoxicafii cu neuroleptice care determina parkinsonism medicamentos. 8. Acetileisteind in intoxicatii cu paracetamol 9. Pilocarpind in intoxicatfi cu atropina sau parasimpatolitice. 10. Propranolol in intoxicatii cu beta-stimulatoare. 11, Glucozé 10% sai glucagon in intoxicatii cu insulina saun hipoglicemiante. 12. Protamind in intoxicatii cu heparini. 13. Albastru de metilen in intoxicatii cu substante methemoglobinizante. 14. Vitamina B6 (Piridoxina) in intoxicatii cu izoniazida. 15, Leucovorin in intoxicatii cu metotrexat. 16. Kelocyanor (Cobalt edetat) in intoxicatii cu cianuri, 17. Dimercaprol in intoxicatii cu mercur gi arsenic. 18. Deferoxaminé (Desferal) in intoxicatii cu fier. A.VI.2. REACTULE ADVERSE LA MEDICAMENTE Reactiile adverse provocate de medicamente sunt fenomene neplicute, daunatoare, chiar periculoase, care apar la dozele uzuale de 28M7 medicamente. Frecventa lor in conditii de spitalizare este de cca 15%. Batranii, copiii si femeile insireinate prezinti un rise mai mare. Principalele simptome se situeazi in ordinea descrescnda a frecventei la nivelul pielii, tubului digestiy, sistemului nervos central, sAngelui, aparatului circulator. LREACTHLE ADVERSE DE TIP TOXIC - sunt dependente de dozi si de proprietatile farmacodinamice ale medicamentului. Se manifest’ prin tulburari functionale sau leziuni Ja nivelul diferitelor aparate si sisteme. Factorii care determina dozele uzuale de medicament sa provoace fenomene toxice depind de individ gi de medicament. a) factorii legagi de individ: = reactivitatea biologica individual (prezint& rise mai ales indivizii hipersensibili, situati in partea stanga a curbei lui Gauss); - insuficienta organelor de epurare (ficat, rinichi - anumite stiri patologice de organ sau metabolice (de ex. miocardul bolnay sau hipopotasemia favorizeaza aritmiile); b) factori legati de medicament indicele terapeutic mic (ex. citostaticele, aminoglicozidele, digoxinul); - folosirea nejustificataé a unor cai de administrare cu risc toxic mare (ex. injectarea intravenoasa a adrenalinei, aminofilinei); - scheme de administrare inadecvate; - anumite interactiuni farmacologice (de ex. asocierea adrenalin’-halotan determina un rise crescut de aritmii severe; asocierea anticoagulante orale - aspirind poate duce la hemoragi asocierea _antiinflamatoare _nesteroidiene -glucocorticoizi prezinté un rise marcat de a genera ulcer gastric, iar asocierea tranchilizante minore - alcool duce la o sedare excesiva). Exemple de reactii adverse de tip toxic: hepatotoxicitatea determinata de izoniazida, nefrotoxicitatea dupa gentamicina, ototoxicitatea dupa streptomicind sau furosemid. ILREACTULE ADVERSE DE TIP TERATOGEN, MUTAGEN $I CANCERIGEN o) Reactiile de tip teratogen sau dismorfogen — se refera la capacitatea unor medicamente de a determina malformatii congenitale sau monstruozit&ti (theratos = monstru) la produsul de conceptie, in urma administririi lor in cursul perioadei de graviditate. in functie de perioada sarcinii in care apar tulburirile, deosebim: = zigopatii - cand medicamentul actioneazi in primele 2 sXptiméni de sarcina. Se finalizeaz& de obicei cu avort spontan. - embriopatii - cand medicamentul este administrat intre saptiméanile 2 gi 12 de sarcina. Sunt cele mai grave: gura de lup, buzA de iepure, malformatii cardiace, focomelie, ~ fetopatii - cand medicamentul se administreazi dup’ 12 siptimani de sarcina. Se aseaminé cu reactiile de tip toxic de la adult. Fo counsie > names con nitolé cou conski Q e7asare ier a Cuwotquti a obelr pictoowLn dict An nicht - FARMACOLOGIEFARMACOLOGIE De exemplu, administrarea streptomicinei dupa 12 siptimani de sarcin& determina surditate la fat. Datorita acestor considerente, administrarea medicamentelor la gravide se face cu mult precautie, evitindu-se, mai ales in primele 12 saptiméni de sarcind. Daca totusi se impune administrarea medicamentelor pe perioada graviditatii, se aleg numai acele medicamente demult introduse in terapie, care au trecut ,proba timpului”. Exist ins unele medicamente strict contraindicate la gravide, si anume: 1. Citostaticele - oprese inmultirea celularé; 2. Substantele hormonale si antihormonale - de ex. steroizii anabolizanti produc masculinizarea fatului. de sex feminin, iar estrogenii feminizarea fatului de sex masculin; _antitiroidienele produc gusi la fat; Anticoagulantele orale - produc malformatii cranio-faciale, ale sistemului nervos central. Se. inlocuiesc cu heparina, care nu traverseaz bariera placentara; . Antidiabeticele orale - se inlocuiesc cu insulina; 5. Unele antibiotice: tetracicline, cloramfenicol, _streptomicin’, rifampicina. Prezint& rise incert amfetaminele care produc malformatii diverse si cresc mortalitatea fetalé; antidepresivele triciclice care produc malformatii ale membrelor; glucocorticoizii care produc malformatii cranio-faciale; vitaminele A si D in doze mari, care pot produce malformatii diverse. Medicatia antiepileptic’ trebuie folosit’ in timpul sarcinii, dar in dozele active cele mai mici, deoarece si aceste substante pot produce malformatii. Perinatal ocitocicele, beta-blocantele, purgativele antrachinonice pot fi cauza de avort sau nastere prematura. Administrarea in preajma nasterii de beta 2-stimulatoare sau sulfat de magneziu injectabil determina intarzierea nasterii sau oprirea travaliului. Morfina si opioidele pot deprima centrul respirator al fatului gi nou-niscutului, 8) Reactiile de tip mutagen - reprezinté aparitia de mutatii genetice in celulele germinative (ovule, spermatozoizi) si transmiterea lor la descendenti. Pot duce la modificari permanente ale genotipului, care dupi multe generatii determin’ alterarea _fenotipului. Substantele care determina efecte mutagene sunt citostaticele, fenotiazinele, metronidazolu}, pesticidele organofosforice. ~) Reactiile de tip cancerigen ~ apar in urma mutatiilor produse la nivelul celulelor somatice cu producerea de cancere. Substantele incriminate sunt citostaticele, uretanul, insecticidele de tipul DDT- ului, gudroanele, nitrozaminele. Ill. REACTIILE ADVERSE DE TIP IDIOSINCRAZIC - sunt provocate de deficiente enzimatice congenitale, care determina o capacitate redusa de a metaboliza medicamentele. Astfel, apar reactii anormale, neobignuite si grave dupa administrarea unor medicamente. Ele sunt independente de doza gi caracterizeazi un grup de populatie la care este prezent defectul enzimatic. Exemple: la bolnavii cu deficit de pseudocolinesteraz administrarea de suxametoniu duce la apnee prelungit’; la cei cu deficit de glucozo-6- 30ar /9 FARMACOLOGIE fosfatdehidrogenaz’ (G-6-PDH) apare hemoliza dupa administrarea de chinind, primachind, fenacetina sau acid nalidixic. Un alt exemplu este 0 toxicitate crescuta gi efecte adverse mai frecvente dupa izoniazidd datorita prezentei unei acetiltransferaze atipice. in cazul intolerantei nu se cunoaste mecanismul de producere (ex. intoleranta la aspirina). IV. REACJIILE ADVERSE DE TIP ALERGIC Reactiile alergice la medicamente sunt efecte nocive datorate interventiei unor mecanisme imune. Apar la doze mici, farmacodinamic inactive de medicamente. Frecventa lor este de cca 10% din totalul reactiilor adverse. Alergia presupune o sensibilizare prealabild, deci o perioada de timp panda la instalarea starii de hipersensibilitate. Sensibilizarea se dezvolté dupa 5-14 zile de la prima administrare. Contactul initial uneori este greu de stabilit, iar riscul cel mai marcat de sensibilizare apare dup’ aplicare local’. Alergia este specified pentru o anumiti substan{a chimicd, dar poate cuprinde si compusi tnruditi structural (alergie incrucisata). Pe lang’ medicamentele propriu-zise, pot fi incriminate ca alergene gi diferite impuritati sau substante auxiliare continute in formele farmaceutice. Exist{ 4 tipuri de reactii alergice in functie de mecanismul de producere: 1.Reactiile alergice de tip I saw anafilactic apartin reactiilor imediate. Sunt provocate de cuplarea antigenului, care este medicamentul cu imunoglobulinele Ig E care acopera suprafata mastocitelor, producdndu-se degranularea mastocitaré, cu cliberare de mediatori ai inflamatiei si alergiei: histamin’, leucotriene, prostaglandine, bradikinina, care pot actiona sistemic sau la nivelul unor organe. Aceste substante active produc cresterea permeabilititii capilare cu extravazarea de plasma, edeme; vasodilatatie cu scAderea tensiunii arteriale; rogeata tegumentelor, prurit, eruptii urticariforme, bronhospasm. Manifestarea acuta cu caracter sistemic a reactiei de tip I este socul anafilactic. Acest sindrom survine rareori, dar este de o gravitate extrema. Este declangat mai ales cand medicamentul este introdus in organism pe cale injectabila, desi teoretic se poate declansa pe orice cale, Simptomele se dezyolt& in cateva minule si constau in dispnee acut’ prin bronhospasm si edem laringian, hipotensiune arterial pana la colaps, urticarie, Evolutia poate fi rapid letal& daca nu se intervine in timp util cu tratament adeevat. Medicamentele care produe reactii alergice de tip anafilactie sunt: penicilinele, anestezicele locale (procaina, xilina). Alte medicamente produc reacfii anafilactoide cu eliberare directa de histamin si alte autacoide, £4 o sensibilizare prealabil& si interventia mecanismelor imune: morfina intravenos, tubocurarina, dextranii. Un tip particular de reactie anafilactoida este cea provocaté de antiinflamatoarele nesteroidiene: asfixie prin spasm bronsiolar, edem laringian si/sau colaps. Reactia este incrucigata pentru medicamentele apartinand acestei grupe. Tratamentul de urgenté al socului anafilactic consti in oprirea imediata a administrarii medicamentului incriminat; adrenalina 0,5 mg s.c.; hidrocortizon hemisuccinat 100-250 mg i.y.; calciu gluconic sau clorura i: foarte lent; antihistaminic H1 blocant (Romergan). Daca exista risc de asfixie se practicd traheostomia. 31FARMACOLOGIE Prevenirea reactiei alergice de tip anafilactic presupune evitarea polipragmazici, evitarea consumului de alimente mucegiite, interzicerea aplic&rii nejustificate pe tegumente sau mucoase a penicilinelor, anamneza riguroasa si testarea cutanatd (cel mai frecvent se practic intradermoreactia cu doze foarte mici din medicamentul de injectat). 2,Reactiile de tip II sau citotoxic se datoreazi formirii de anticorpi de tip Ig G si Ig M, directionati impotriva unor constituenti tisulari, deveniti antigenici in urma contactului cu substanta medicamentoasa. Astfel, apare liza sau distrugerea tesutului respectiv. De exemplu, anemia si trombocitopenia care apar dupi antimalarice, sulfamide sau granulocitopenia determinata de antitiroidiene. 3. Reactiile de tip ITI sau mediate prin complexe imune apar §n urma formarii de combinatii complexe intre antigen si anticorp, care se fixeaza de membranele bazale si vase mici, unde determina fenomene inflamatorii: eruptii cutanate, febra, tumefieri articulare si artralgii, nefrita. Exemple: penicilinele, sulfamidele. 4. Reactiile de tip IV sau mediate celular (intarziate) se produe prin interventia imfocitelor sensibilizate, care determin fenomene inflamatorii in jurul vaselor, mai ales cutanat. Ex. dermatita de contact dup’ neomicina si fotosensibilizarea produsa de tetraciclina. V. TOLERANTA, TAHIFILAXIA, REZISTENTA - sunt reactii adverse caracterizate printr-o reducere a eficacitatii medicamentelor. a) Toleranta reprezinta scaderea eficacititii medicamentului in urma administrarii repetate. Necesita cresterea dozei pentru a determina acelasi efect terapeutic ca la inceputul administrarii. Mecanismul de producere poate fi cel mai frecvent farmacocinetic (ex. prin inductie enzimatica, cum este cazul la fenobarbital) sau farmacodinamie, prin scdderea sensibilitatii neuronilor sau prin interventia unor mecanisme de tip contrar celui exercitat de medicament. b) Tahifilaxia este o scidere a eficacitatii in urma administrarii de medicamente in doze mai mari la intervale scurte de timp. Se datoreaza epuizarii stocurilor de mediatori. Se recomanda reluarea tratamentului cu doze mai mici la intervale mai mare. Ex. la efedrina si cafeina. ©) Rezistenta este o scidere a sensibilititii microorganismelor la antibiotice si chimioterapice, medicamentul nemaiavind efect antiinfectio: VI. DEPENDENTA - apare in urma consumului excesiv de medicament fir justificare terapeutic’. Este o stare de intoxicatie cronicd a organismului, caracterizati prin necesitatea constrangitoare de a folosi un anumit medicament. Are urmatoarele caracteristici: 2) Dependenta psihicd - este dorinta invincibila de ordin psihologic de a administra medicamentul, datoriti euforiei pe care acesta o produce. b) Dependenta fizicé - este necesitatea de a continua folosirea medicamentului pentru a evita tulburarile grave ce apar la intreruperea administrarii lui. Persoana va lua medicamentul, de data aceasta, nu datoriti dependentei psihice, ci pentru a evita aparitia sindromului de abstinenti. Acesta este caracteristic pentru fiecare substanta. La cateva ore dup oprirea administririi medicamentului apar fenomene clinice 324 zgomotoase, care reprezinta de fapt o imagine in oglinda a efectelor medicamentului respectiv: anxietate, disforie, c&scat, hipersecretie lacrimali, salivara, agitatie, insomnie, dureri musculare, polipnee, tahicardie, hipertensiune arterial’, crampe abdominale, voma, diaree, frisoane cu piloerectie, sudoratie excesiva, deshidratare, colaps. ©) Toleranta - este diminuarea progresiva a efectului la repetarea administrarii, respectiv necesitatea cresterii dozei pentru a obtine efectul scontat, Aceasta apare mai ales pentru fenomenele de ordin subiectiv si mai putin pentru cele periferice. Mecanismele tolerantei pot fi de tip farmacocinetic (prin inductie enzimatic’) sau farmacodinamic (scéderea reactivititii neuronilor si interventia unor mecanisme adaptative de sens contrar). FARMACOLOGIE a) Intoxicagia cronict - duce la 0 degradare fizie’, psihici, sciderea rezistentei la infecti, infectii intercurente cu virusul hepatitei B, HIV. 2) Pericolul social (psihotoxicitatea) - persoana prezint& tulburiri de comportament, uneori cu caracter psihotic, recurge la acte antisociale (talhirie, crim), pentru a-si procura medicamentul respectiv. Clasificarea dependentei: - majora (eufomanie, narcomanie, addictic, toxicomanie) - apare dupa stupefiante. - minora (obignuinta, habituatie, acutumanté) - apare dupa laxative. Substantele care determin’ dependenta majora sunt: opioidele (morfina, petidina, fentanyl, heroina); cocaina; amfetaminele (amfetamina, ecstasy); halucinogenele (LSD-s marijuana, hasisul); barbituricele + alcool: benzodiazepinele + alcool; solventii organici (aurolac, prenadez); nicotina. Aleoolul este situat la granita dintre dependenta majora si minora. Factorii care favorizeazé instalarea dependentei majore tin de caracteristicile medicamentului, de terenul psihic gi de factorii sociali favorizanti. ‘Tratamentul dependentei majore include mAsuri profilactice si curative. Profilactic se impune folosirea unor mijloace educative, indicarea gi folosirea judicioas4 a medicamentelor cu potential de dependent, existenta unor reglementari care sé previna abuzul de medicamente. Curativ se realizeazA numai in conditii de spitalizare in clinici de psihiatrie, sub supraveghere medical atent, asociind medicatia adecvati cu psihoterapie. Se folosese anxiolitice, sedative, antidepresive, substituenti mai putin toxici, medicamente care impiedica efectele placute sau care fac neplacuta folosirea medicamentului (,terapie de aversiune’). 33