4/17/2022

H PANCREATICI,
PANCREATICI, TRATAMENTUL DIABETULUI

„Dacă toți cei care predau sau scriu despre medicină și-ar dovedi spusele cu fapte,
una peste alta mai puține lucruri false se vor spune.”
De methodo medendi, Galenus din Pergam (129-216)

1 in 3 adulti vor avea DZ in 2050

1
 4/17/2022

ISTORIC

• 1552 BC – medicul Hesy-Ra (intr-un papirus apartinand celei de-a a III-a dinastie
egipteana) mentioneaza poliuria ca simptom
• 1500 BC — scrieri hinduse mentioneaza ca furnicile sunt atrase de urina persoanelor
care sufera de o afectiune emacianta “misterioasa“
• 500 BC — corelatia intre obezitate si patologie/prezenta zaharurilor in urina
• 250 BC — Apollonius din Memphis denumeste boala diabet (= sifon, pacientii “sunt
drenati “ de lichide mai mult decat consuma)
• I secol AD – grecii descriu diabetul ca fiind o boala care “topeste“ carnea in urina
• 164 AD – Galen din Pergamum considera diabetul fiind de origine renala
• Pana in secolul al XI-lea – diagnosticul se facea prin gustarea urinei, se introduce
termenul mellitus = miere (latina).
• Al XVI-lea – Paracelsus realizeaza ca diabetul este o patologie sistemica

2
 4/17/2022

Eli Lilly

PAULESCU îşi face cunoscute descoperirile sale la 31 august 1921 în “Archives Internationales de Physiologie”, Liege, sub forma
articolului intitulat: “Recherches sur le role du pancreas dans l’assimilation nutritive”.
La 10 aprilie 1921, Paulescu a obţinut din partea Ministerului Industriei şi Comerţului din România brevet de invenţie cu nr.6
254 intitulat “Pancreina şi procedura fabricării sale”. Paulescu descoperise insulina şi făcuse cunoscut lumii şi descoperirea sa.
(http://www.avancesendiabetologia.org/gestor/upload/revistaAvances/26-5-13(5).pdf).

3
 4/17/2022

Pancreasul endocrin
→ 1 milion de insule Langerhans
→ 6 tipuri de hormoni: glucagon, insulina, amilin, somatostatin, peptid pancreatic,
grelina

Ɛ Ghrelina

Diabetul zaharat

sindrom heterogen
hiperglicemie cronică
scăderea secreţiei de insulină
insulinorezistenţa la nivelul tesuturilor muscular, adipos şi hepatic
perturbări ale metabolismului protidic, lipidic şi hidroelectrolitic
tulburare complexă a metabolismului energetic al organismului.
complicaţii acute şi cronice grave care determină reducerea duratei şi a
calităţii vieţii pacienţilor cu DZ.

4
 4/17/2022

Diabetul zaharat - clasificare

• I. Diabet zaharat tip 1 (distrucţie de celule β, ce duce de regulă la deficit absolut de insulină): Autoimun sau Idiopatic
• II. Diabet zaharat tip 2 (predomina insulinorezistenţa cu deficit de secreţie a insulinei sau deficitul secreţiei de insulină cu un grad variat de
insulino-rezistenţă)
• III. Alte tipuri specifice
• A. Defect genetic al funcţiei celulei β = diabetul de tip adult al tânărului (MODY = maturity onset diabetes of the young)
• B. Defecte genetice ale acţiunii insulinei
insulinei: insulinorezistenţă tip A, leprechaunism, sindrom Rabson-Mendenhall, diabet lipoatrofic etc.
• C.Boli ale pancreasului exocrin
exocrin: pancreatită cronică, pancreatectomie, fibroză chistică, hemocromatoză, pancreatopatie fibrocalculoasă,
neoplasm
• D. Endocrinopatii
Endocrinopatii:: acromegalie, sindrom Cushing, hipertiroidism, feocromocitom, glucagonom, somatostatinom, altele.
• E. Diabet indus de droguri şi substanţe chimice
chimice:: glucocorticoizi, hormoni tiroidieni, diazoxid, diuretice tiazidice, α-interferon, acid nicotinic,
vacor, pentamidină, agonişti β-adrenergici
• F. Infecţii
Infecţii:: rubeolă congenitală, citomegalovirus
• G. Forme rare de diabet indus imun
imun: sindromul “bărbatului rigid” (“stiff-man” syndrome), anticorpi antireceptori de insulină
• H. Alte sindroame genetice : sindrom Down, sindrom Klinefelter, sindrom Turner, sindrom Wolfram, ataxie Friedreich, sindrom Laurence-
Moon-Biedl, sindrom Prader-Willi, porfirie, distrofie miotonică
• IV. Diabet zaharat gestaţional
• V. Prediabet
• A. Modificarea glicemiei bazale (MGB – impaired fasting glucose = IFG)
IFG): glicemia à jeun: 110-125 mg%.
• B. Scăderea toleranţei la glucoză (STG – impaired glucose tolerance = IGT)
IGT): glicemia la 2 ore în timpul testului de toleranţă la glucoză oral
(TTGO): 140-199 mg%.

Criterii de diagnostic al diabetului zaharat

1. simptome de DZ + glicemie în orice moment al zilei ≥200 mg

mg%
% (11,1 mMol/L)
sau
2. glicemie à jeun ≥126 mg
mg%% (7 mMol/L)
sau
3. glicemia la 2 ore din cursul TTGO ≥200 mg
mg%
% (11,1 mMol/L)

În absenţa simptomelor clinice evocatoare sau a unei hiperglicemii indubitabile, testele trebuie
să fie reconfirmate (pentru a exclude o eventuală eroare de laborator).

5
 4/17/2022

Caracteristica: DZ tip 1 DZ tip 2

Anticorpi contra insule 100% In pacientii cu DZ tip

Langherhans MODY/rezultate fals pozitive
Peptidul C Initial N/↓, dispar in 2-5 ani Initial N/↑, persista ani
Genotipare HLA-DRB1*03, DQB1*0201, DRB1*04, Nu este utila
DQB1*0302, DRB1*0901, DQB1*0303
in 90% din cazuri
Istoric familial 5-15% din rudele de gardul I au DZ tip 1 > 50% din rudele de gradul I au DZ
tip 2
Obezitate Nu e criteriu de excludere Prezenta in majoritatea cazurilor,
unelori nu de la inceput
Sensibilitate la insulina N/↓ Foarte scazuta
Alte boli AI > 50% din pacienti au si alti autoAc
Varsta la debut 50% in copilarie, 50% la adulti, 99% din >95% la adulti
copii au mai putin de 10 ani
Cetoacidoza la debut 20-40% 10%
Dependenta de insulina Completa in majoritatea cazurilor Initial absenta in majoritatea
cazurilor

6
 4/17/2022

INSULINA
conţine 51 Aa dispuşi în
2 lanţuri (A şi B), legate
prin punţi disulfidice
(lanţul A = 21 Aa; lanţul
B = 30 Aa)

Mecanismul molecular de reglare a

eliberarii Ins
• Hiperglicemia
creşterea intracelulară a nivelurilor ATP 
inchide canalele de K+ ATP dependente 
scăderea curentului de K+ prin aceste
canale determină o depolarizare a celulelor
beta şi deschiderea canalului de Ca2+ voltaj
dependente
creşterea intracelulară a Ca
creşterea Ca2
2+  secreţia
Ins

7
 4/17/2022

REGLAREA SECRETIEI DE INSULINA DE CATRE CELULELE BETA PANCREATICE

celula β pancreatica se gaseste in stare hiperpolarizata in starea de repaus (post alimentar). Glucoza ↑ patrunde in celule via GLUT - ↑ATP – inchidere canale de K+
ATP dependente - depolarizare – activare canale de Ca2+ si Na+ - exocitoza insulinei (ACh via R M3 activeaza calea Gq-PLC-IP3-Ca2+-PKC/ incretinele, via GPCRs,
activeaza calea Gs-AC-cAMP-PKA/EPAC2). Depolarizare este limitata de inchiderea canalelor de Ca2+ si sechestrarea Ca2+ in reticulul sarcoplasmic prin
transporterul SERCA. Somatostatinul, actionand via R SST2 si SST3 (cuplati cu Gi/o) precum si agonistii α2 favorizeaza restabilirea starii de hiperpolarizare
membranara. Canalele K-ATP dependente au subunitatile SUR1 si Kir 6.2; ATP se leaga de Kir 6.2; sulfonilureele si meglitinidele se leaga si inhiba SUR1 cu stimularea
secretiei de insulina. Diazoxid-ul si ADP-Mg2+ SUR1 cu inhibarea secretiei de insulina.

INSULINA

ELIBERAREA insulinei are loc:

Constant (ritm bazal)
La o rata crescută
crescută ca raspuns la creșterea glucozei :
• iniţială, rapidă = reflectă eliberarea Ins din depozite
• secundară, lentă  eliberarea Ins din depozite şi noi
2 faze sinteze

8
 4/17/2022

 ALȚI FACTORI CARE STIMULEAZĂ ELIBERAREA DE INSULINA:

INSULINA
• unii aminoacizi (leucina, arginina)
• acizii graşi
• diferiţi hormoni ai tractului gastro-intestinali: gastrina, colecistokinina, incretinele
• sunt eliberaţi după ingestia alimentelor  explicaţia faptului că glucoza
administrată oral determină o creştere mai mare a eliberării Ins, decât glucoza
administrata i.v.
• Vag (M3)

 ALȚI FACTORI CARE INHIBĂ ELIBERAREA DE INSULINA:

• 2- adrenergici (în timpul stres-ului este eliberata A efect mai mult pe rec.  
în timpul stresului creşte nivelul sanguin al glucozei)
• medicamente: DIAZOXID

Efecte :

9
 4/17/2022

EFECTELE BIOLOGICE ALE INSULINEI

METABOLISMUL GLUCIDIC → efect hipoglicemiant

• asigurarea utilizarii tisulare a glucozei prin usurarea patrunderii sale in celulele
musculare si in adipocite
• cresterea depozitelor de glicogen prin :
• favorizarea transformarii glucozei in glicogen (glicogenogeneza) ficat
• ↓ glicogenoliza ficat
• inhibarea gluco
gluconeo
neogenezei
genezei hepatice din Aa
• Creste transportul glucozei (muschi)

EFECTELE BIOLOGICE ALE INSULINEI

METABOLISMUL PROTEIC → efect anabolic

• favorizarea sintezei proteice
• inhiba conversia Aa in glucoza (ficat
ficat))
• cresterea disponibilului de Aa
• ↑ transportul Aa (muschi
muschi))
• ↑ sinteza proteica ribozomala (muschi
muschi))

10
 4/17/2022

EFECTELE BIOLOGICE ALE INSULINEI

METABOLISMUL LIPIDIC → crește lipogeneza

• ↓ conversia AG si Aa in cetoacizi (ficat
ficat))!!!!!!!! (coma cetoacidozică în DZ)
• ↑ disponibilului de AG
• ↑ sintezei trigliceridelor si VLDL (ficat
(ficat))
• ↓ lipolizei
lipolizei,, ↓ activitatea lipazei intracelulare (tes adipos
adipos))

Alte efecte
• cresterea influxului celular al ionilor de potasiu (datorita stimularii Na+,K+-ATP-azei
membranare)!.

Receptorul pentru Insulină

2 heterodimeri

• o subunitate , extracelulara,
situs de recunoaştere a ligandului
• o subunitate  transmembranară,
conţine o tirozin-kinază.

Enzyme AMP activated protein kinaze

11
 4/17/2022

IRS: insulin receptor substrate

Shc: Src-homology-2-containing (protein)

Factori care moduleaza interactiunea

Insulina - receptor

• GH ↑ afinitatea INS - R
• CS ↓ afinitatea INS - R

• creşterea nivelului Ins

Ins.. în plasmă (de ex
ex.. în obezitate sau în insulinoame
insulinoame))
determină o scădere a concentraţiei receptorilor pentru Ins = “down down--
regulation””: mecanism intrinsec prin care se limitează răspunsul celulei ţintă
regulation
la concentraţii excesive ale Ins
Ins..

12
 4/17/2022

Administrare:
 sc, iv, perfuzii în sistem închis
închis,, pompe implantabile / externe
externe,, aerosoli
aerosoli..

 Particularitați de farmacocinetica ale preparatelor de insulina:

Insulină cu acțiune rapidă

Insulină cu acțiune scurtă
Insulină intermediară
Insulină cu acțiune lungă

REGULI DE ADMINISTRARE:

A. CALEA DE INJECTARE
a) s.c
s.c.. profund in regiunea : - deltoidiana
- coapse
- peretele abdominal

13
 4/17/2022

- cu seringa gradata (clasic)

- cu stiloul injector portabil
- cu cateter subcutanat (modern, pompe de
insulina)

b) i.v
i.v.. in coma ceto-acidoza

TRATAMETUL DZ
Specii de insulină:
• Insulina animală care poate fi purificată cromatografic
• Insulină de bou (diferă cu 3Aa de cea umană)
• Insulină de porc (diferă cu 1Aa de cea umană)
• Amestec insulină bou 70% + insulină porc 30%
• Insulină umană - tehnici de recombinare ADN prin biosinteză în E. coli
• Analogi de insulina umană - Proins umană (o alternativă pentru preparatele cu
durată lungă de acţiune).

14
 4/17/2022

rapidă NovoRapid, Humalog, Apidra

scurtă Actrapid, Humulin R, Insuman Rapid

intermediară Insulatard HM, Humulin N, Insuman Bazal

Levemir lungă

Lantus

15
 4/17/2022

Insulina
Insulina
• Ins rapida si scurta
• solutii clare la pH netru
• contin mici cantitati de Zn pentru a le creste stabilitatea
• Ins intermediare neutral protamine Hagedorn insulin
• suspensii cu protamina in tampon fosfat la pH neutru
• Ins glargine, determir, degludec
• Solutii clare

16
 4/17/2022

Insulina cu acțiune:

rapidă:: lispro
lispro,, aspart
aspart,, glulisine
scurtă: umană Regular
intermediară: neutral protamin Hagedorn
Hagedorn==NPH
lungă: determir
determir,, glargine

Combinații de insulin
Combinaț insulinăă:
 70
70%% NPH + 30% Regular
 75
75%% NPH + 25% lispro
lispro..

TRATAMETUL DZ
INSULINĂ:
INSULINĂ

indicată în tratamentul DZ tip I pt. suplimentarea/ substituirea hormonului endogen deficitar

DZ tip II:
II: alături de antidiabetice orale
În stress (infecţii, sarcină, infarct, intoxicaţii, intervenţii chirurgicale)
DZ tip II: vor primi insulină
DZ tip I: se vor administra doze suplimentare de insulină (stresul  cresterea Adr. care
acţionează în principal pe receptorii   hiperglicemie).

17
 4/17/2022

EFECTE ADVERSE ale Insulinei

• Hipoglicemia : cauzata de
• nerespectarea orarului meselor
• doze prea mari de insulină
• efort fizic prea mare
• Instalare
• Rapida
Rapida: palpitatii, tahicardie, transpiratii, tremuraturi
• Tratament
• po solutii dulci
• i.v. glucoza 10 – 25g
• i.m. glucagon 1 mg

EFECTE ADVERSE ale Insulinei

• Reacţii alergice
• Lipodistrofia/hipertrofia
• Hipopotasemia

18
 4/17/2022

EFECTE ADVERSE ale Insulinei

• Efect Somogyi hiperglicemia posthipoglicemică matinală
• datorită administrării de Insulină
• în exces
• la o oră greșită
• absența unei mese seara

• Fenomen Dawn (hiperglicemie matinala precoce prin

acțiunea H de creștere, cortizol, CA)

19
 4/17/2022

ANTIDIABETICE ORALE

CLASIFICARE ANTIDIABETICE ORALE

→stimuleaza secretia de insulina
Sulfoniluree: GLIBENCLAMID, GLICLAZID, GLIMEPIRID
Glinide: REPAGLINIDE, NATEGLINIDE

→ scad glicemia prin efect la nivel hepatic, muscular si tesut adipos

Biguanide: METFORMIN
Tiazolidindione: PIOGLITAZONA, ROSIGLITAZONA

→ incetinesc absorbtia intestinala a glucozei

Inhibitoare de alfa-glucozidaza: ACARBOZA, MIGLITOL
→ inhibitori ai glicarii proteinelor
Inhibitori de aldozreductaza: EPALRESTAT

→ efect incretin
incretin--mimetic
Agonisti de R peptide similare glucagonului: EXENATID, Liraglutida, Dulaglutida
Inhibitori de dipeptidil-peptidaz-4 : SITAGLIPTINA, Saxagliptina, Linagliptina
→ analogi ai amilinei
amilinei:: PRAMLINTIDE

→ inhibitori ai cotransportului pentru Na

Na--glucoza : CANAGLIFLOZIN, dapagliflozin
→ alte mecanisme
mecanisme:: bromocriptina, colesevelam

20
 4/17/2022

SULFONILUREE
 Generația I:
TOLBUTAMIDA, CLORPROPAMIDA

 Generația a II-a:
GLIBENCLAMID/GLIBURID Maninil®
GLICLAZID Diaprel®, Diclazid®
GLIMEPIRID* Amaryl®
GLIPIZID
GLIQUIDONA Glurenorm®

SULFUNILUREE

Sulfoniluree de gen a II
II-a
De 100-200 mai active decat tolbutamida!
Gliburide
• ! Forma micronizata nu e bioechivalenta cu forma non-micronizata
• RA: hipoglicemie, flush in asociere cu etanolul
• CI: IR, IH
Glipizide
• T1/2 cel mai scurt → pacientii in varsta
• Se administreaza cu 30 de min inaintea mesei pentru ca alimentele ii scad
absorbtia
• CI: IH

21
 4/17/2022

SULFONILUREE

MEC: blocarea canalelor de K+ receptor dependente

• se leagă la receptori specifici asociaţi canalului de K+ ATP dependent  depolarizarea celulei -pancreatice
 deschiderea canalului de Ca2+ voltaj dependent (dif. de canalul de Ca2+ tip L cardiac)  stimulează sinteza
şi eliberarea de INS.

 scad glicemia
 scad sinteza şi eliberarea de glucagon
 potenţează acţiunea Ins la niv. R celulelor ţintă

I: DZ tip2

SULFONILUREE
FC
• Absorbtie GI (scade cu alimentele)
• Legare de proteine (90%–99%), in special albumina
• Metabolizare hepatica, eliminare renala

INTERACTIUNI
• Cresc efectul hipoglicemiant (metbolism/excretie/ deplasare de pe proteine plasmatice): sulfonamide,
clofibrat, salicilați, etanol androgeni, anticoagulante, azoleantifungice, cloramfenicol, fenfluramină,
fluconazol, gemfibrozil,antagoniști H2, săruri de magneziu, metildopa, IMAO, probenecid,
sulfinpirazonă, sulfonamide, antidepresive triciclice, acidifianți urinari
• Scad efectul hipoglicemiant (metabolism/excretie, inhibare secretie insulina): β-blocante, blocante ale
canalelor Ca2+, colestiramină, diazoxid, estrogeni, hidantoine, izoniazidă, acid nicotinic, fenotiazine,
rifampicină, simpatomimetice, diuretice tiazidice, alcalinizante urinare

22
 4/17/2022

SULFUNILUREE
Contraindicaţii:
• IH sau IR deoarece exista risc de toxicitate cumulativa

RA
• hipoglicemie
hipoglicemie, mai ales cînd se asociază cu:
• anticoagulante cumarinice, fenilbutazona, sulfonamide (inhibarea metabolizarii)
• salicilati in doza mare, clofibrat (deplasare de pe proteine)
• crestere ponderala 1-3kg
• icter colestatic
• rash cutanat (mai ales când se consumă alcool – reactii de tip disulfiram)
• Greata varsaturi
• Agranulocitoza, AH, anemie aplstica
• efect teratogen (de gen. I)
• Hipersensibilitate
• SECONDARY FAILURE! (schimbare metabolism/agravare patologie)

GLINIDE
Repaglinida Novonorm®, nateglinida
MEC:
• stimularea secreț
secreției de insulina prin reglarea efluxului de K
• efect comparabil cu sulfoniluree (instalare mai rapida e efectului, peak la 1 h)
I: DZ de tip 2
• monoterapie când glicemia nu e controlată prin dieta si exerci
exercițțiu fizic
• asociat cu biguanide
biguanide,, nu se asociază cu sulfoniluree
• ! Se poate utiliza la pacientii cu IR, in varsta
varsta,, alergie la preparate cu sulf
• ! Se metabolizeaza pe calea CYP3A4

RA:
Hipoglicemie ușoară (mai redus pentru nateglinida)
Secondary failure

23
 4/17/2022

BIGUANIDE - euglicemiante
Metformina Meguan®, Siofor®, fenformin, buformina
MECANISM DE ACŢIUNE:
 Activeaza protein kinaza-
kinaza-AMP activata
 Actioneaza la nivelul componentelor lanțului respirator mitocondrial - creștere a raportului AMP/ATP din celulă
 creșterea relativă a nivelurilor AMP inhibă allosteric enzima fructozo
fructozo--1,6
1,6--bisfosfataza implicată în gluconeogeneză
 Inhibarea complexului TOR (Target of Rapamycin) joacă un rol central în reglarea creșterii și proliferării celulare
 Inhibarea Glicerol
Glicerol--3-fosfat dehidrogenazei
dehidrogenazei - convertește glicerol-3-fosfatul în dihidroxiaceton fosfat, cu menținerea unui
echilibru al echivalenților reducători între citoplasma și matrixul mitocondrial

 Scăderea nivelului glucozei în plasmă atunci cand acesta este crescut, fara sa modifice glicemia normala (nu este legat de
prezenţa funcţionalităţii celulelor beta pancreatice).
 Toate combinațiile cu metformin sunt superioare monoterapiei cu metformin pentru scaderea nivelului hemoglobinei
glicozilate (HbA1c)
 Scăderea riscului de creștere ponderala: metforminul a fost mai bun pentru reducerea greutății decât tiazolidindionele,
sulfonilureicele sau inhibitorii de DPP-4.
 Propus drept moleculă geroprotectoare datorită efectelor sale anti-aging raportate în numeroase studii preclinice.

BIGUANIDE - euglicemiante
Metformin Meguan®, Siofor®, fenformin, buformin

Efecte farmacodinamice:
• scad absorbţia glucozei în tractul gastro-
gastro-intestinal
• cresterea legarii Insulinei la receptorii pentru insulina
• creşterea utilizării glucozei în periferie
• reduc gluconeogeneza hepatică ↑oxidare hepatica AG→ AG→ blocarea metabolizarii hepatice a
acidului lactic → risc de acidoza lactica la pacientii cu IR
• scad nivelul plasmatic al glucagonului
• ↓mitocondrial glicerol fosfatDH ↓ lipogeneza
• Scaderea TgTg!!!,
!!!, scade riscul patologiei micro si macrovasculare
• Reduce riscul unor cancere prin scaderea nivelului de insulin-
insulin-GF

I: DZ tip 2,
2, adulti obezi cu alterarea testului TTGO
TTGO,, PCOS infertilitate

24
 4/17/2022

BIGUANIDE
Metformin, fenformin, buformin
Efecte adverse:
• 20%: anorexie, greţuri, vărsături
• disconfort abdominal, diaree (interfera cu abs glucozei si saruri biliare)↓cu mpul/adm cu alimente, doze
progresiv crescande/extended release
• scade absorbţia vitaminei B12 (în terapia cronică)
• acidoze lactice (blocheaza gluconeogeneza → influenteaza metab. hepatic al acidului lactic)

Contraindicaţii:
• boli Renale (creatinina serica >1.5mg/dl
>1.5mg/dl,, FG <45ml/mim/1.73m2)
<45ml/mim/1.73m2)
• substante de Contrast!!!!!
• boli Hepatice
• Alcoolism (agravare acidoza)
• disfuncţie cronică Cardio
ardioPPulmonară: in conditii de anoxie tisulara creste riscul de acidoza lactica
• Interactiuni cimetidina, furosemid, nifedipina (competitie sistem transportor pt M cationice!!!)

Ac linoleic
Aa, PGJ2

Diferentiere adipocite
Includerea AG in adipocite
Tg→tesut
Tg →tesut adipos
Depozit visceral→ sc

25
 4/17/2022

TIAZOLIDINDIONE
Pioglitazone, rosiglitazone
MECANISM DE ACTIUNE:
• agonisti ai receptorilor nucleari PPAR-
PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma)) membru al superfamiliei de
R hormonali nucleari localizati in muschi, ficat si tesut gras.
• scad rezistenta la insulina prin creşterea sensibilităţii receptorilor insulinici de pe celulele ţintă
• cresc captarea glucozei şi oxidarea glucozei în ţesutul muscular sau adipos
• reduc gluconeogeneza hepatică, reduc lipoliza
• ↑ expresia GLUT1 si GLUT4
• ↑ nivelul adiponectinei
• ↓Tg, ↑HDL, LDL, reduce proliferarea intimei vasculare dupa inserarea stentului (pioglitazona)
• ↓ nivelul plasminogen activator inhibator tip 1, MMP9, CRP, IL6
• ↓ steatoza hepatica

Indicaţii:
 rezistenţă la insulină (HTA, dislipidemii, ATS)
 DZ tip 2

TIAZOLIDINDIONE
Pioglitazone, rosiglitazone (troglitazona retrasa
retrasa))
 Agravarea IC!!
 Stimularea ovulației
 Crește riscul de cancer al VU
Efecte adverse:
• 4%:
4%:↑↑ volum plasmatic cu edeme
edeme (↓ Ht, Hb)
b),, ICx2
• crestere ponderala 2-4kg/primul an
• edem macular
• scaderea densitatii osoase
• ↑LDL, nu modifica Tg (rosiglitazone) ↑IMA, AVC

Interactiuni cu CO (! Metode contraceptive alternative)

26
 4/17/2022

INHIBITORII DE ALDOZ
ALDOZ REDUCTAZĂ
EPALRESTAT, tolrestat

• Pe calea poliol, glucoza, sub acțiunea aldoz-reductazei și sorbitol-

dehidrogenazei, este convertită la sorbitol și fructoză.
interferează cu calea poliol, cale pe care se metabolizează excesul de glucoză
împiedicarea acumularii intracelulară de sorbitol, polialcool implicat în
patogeneza complicațiilor diabetului zaharat.

• Indicaţii:
– prevenirea
• retinopatiilor
• nefropatiilor
• neuropatiilor din DZ

27
4/17/2022

28
 4/17/2022

INHIBITORII DE ALFA-
ALFA-GLUCOZIDAZĂ
ACARBOZĂ Glucobay®,
Glucobay®, Miglitol
Miglitol,, Voglibose
ACARBOZA se leagă cu o afinitate de 1000 ori mai mare de alfa-glucozidază decât
carbohidraţii naturali.
Limitează competitiv absorbția majorităţii glucidelor prin inhibarea alfaglucozidazei din
peretele intestinal  reduce degradarea polizaharidelor (amidon, dihazaride, dextrina) în
monozaharide absorbabile  reduce creşterea nivelurilor plasmatice de glucoză
postprandial cu 30
30--50
50%%.
↑ nivelul incretinelor
Efecte adverse:
• flatulenţă (20-
(20-30%), diaree (3%)
• Alterarea testelor hepatice
• R de hipersensibilitate
Interactiuni:
• Dacă se asociază cu Ins sau sulfonilureele creşte riscul hipoglicemiilor – tratamentul se va
face cu glucoza si nu sucroza
• ↓ absorbtia unor M precum propranolol/digoxin

INCRETINE

29
 4/17/2022

Agonisti de peptide similare glucagonului (numite si incretinmimetice): EXENATIDE, liraglutid,

albiglutid, dulaglutid,
dulaglutid, lixisenatid, semaglutid
INCRETINELE - polipeptida insulinotropă dependentă de glucoză (GIP) și peptida 1 glucagon like
(GLP-1) sunt hormoni intestinali eliberati dupa ingestie alimentara
(GLP-

 ↑ eliberării de INSULINĂ
 ↓ secreția și eliberarea de GLUCAGON
 ↓ evacuării gastrice, ↑ centrului sațietății
 scadere ponderala
 Se administreaza cu 1 h inaintea micului dejun si cinei
 6%: autoanticorpi impotriva exenatidei

I: DZ
DZ±± sulfoniluree ±biguanide
Liraglutida scade riscul de deces CV
RA:: greata
RA greata,, voma
voma,, anorexie
anorexie,, cefalee
cefalee,, pancreatita
pancreatita,, IRA
Experimental:: ↑ tumori cu celule C parafoliculare
Experimental
tiroidiene Gila monster saliva

Inhibitori de dipeptidil-
dipeptidil-peptidaz
peptidaz--4 (DPP-
(DPP-4): SITAGLIPTINE Januvia®
Januvia®,,
saxaglipitin,, linagliptin
saxaglipitin linagliptin,, alogliptin
alogliptin,, vildagliptin

• dipeptidil
dipeptidil--peptidaz
peptidaz--4 (DPP-
(DPP-4) este enzima responsabilă de inactivarea
incretinelor
• I: DZ± tiazolidindione ± sulfoniluree ±biguanide
• RA: dureri articulare, rinofaringita,
cefalee, pancreatita, reactii alergice
Experimental: adenocarcinom pancreatic
NU REDUC GREUTATEA CORPORALA
Inhibitorii de DPP-
DPP-4 au fost inferiori metforminului și sulfonilureei in scăder
scăderea
ea nivelului de
HbA1c.
Inhibitorii de DPP-4 saxagliptin și alogliptin ar putea prezenta un risc pentru insuficiență
cardiacă, mai ales la pacienții cu boală cardiacă sau renală.

30
 4/17/2022

POLIPEPTIDUL AMILOID INSULAR

(IAPP, amylina):
amylina): PRAMLINTIDE

• 37 Aa, produs de celulele beta pancreatice.

• Face parte din familia peptidelor de reglare, alături de Calcitonine Gene
Related Peptide.

Analog al polipeptidul
polipeptidului
ui amiloid insular/
insular/amilinei
amilinei:: PRAMLINTIDE

• FD
FD::
• ↓ eliberarea GLUCAGONULUI
• ↓ golirea gastrica
• ↓ apetitul (R SNC) → scaderea poderală la pacienții cu DZ
• Se administreaza s.c. imediat inainte de masa
• Peak la 20 min, durata actiunii 150 min
• I:
• adjuvant în terapia DZ tip I la pacienţi cu episoade recurente de hipoglicemie
insulin indusă
indusă, refractară în general la alte măsuri profilactice
• DZ tip 2
• RA
RA:: Risc de hipoglicemie
hipoglicemie,, voma
voma,, anorexie
anorexie,, cefalee
• CI
CI:: gastropareza

31
 4/17/2022

Inhibitori de cotransporterului pentru Na SGLT2)): CANAGLIFLOZIN,

Na--glucoza (SGLT2
dapagliflozin,, empaglifozin
dapagliflozin
• Glucoza este initial filtrata glomerular si apoi reabsorbita la nivelul tubilor proximali cu
ajutorul cotransporterului pentru NaNa--glucoza – 90% din glucoza absorbita
• Reduce pragul pentru glucozurie de la 180mg/dl → 50-70
70--90mg/dl
• Reduce HbA1C cu aprox 1%
• Determina scadere ponderala 2-5kg
CI: afectare renala cronica
RA: ↑ incidenta infectiilor genitale si urinare
urinare,, hTA
hTA,, ↑ LDL, cetoacidoza
cetoacidoza!!
!! Risc fracturi (PTH, vitamina D), ↑ risc
amputare extremitati membre inferioare
↑ frecventa cancerului de san si vezica urinara ??
↓ frecventa cancer hepatocelular??

https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-
approves-new-treatment-type-heart-failure

Alte medicamente
medicamente:
Efecte f modeste
• COLESEVELAM
• Hipocolesterolemiant
• Hipoglicemiant
• Scade activarea R X farnesoid (ligand natural = acidul chenodeoxicolic)
implicat in metabolismul colesterolului si glucozei
• Interactiuni multiple
• BROMOCRIPTINA
• Agonist dopaminergic
• Scade HbA1C cu 0,4% comparat cu placebo

32
 4/17/2022

Algoritm
• Tratamentul se incepe cu METFORMIN

• In caz de esec terapeutic se asocieaza inca 1-2 medicamente

• Metformin + insulina + alte medicamente

Pioglitazona + insulina → edeme periferice + crestere ponderala

GLUCAGONUL
Efecte:
• HIPERGLICEMIANT
• creşte gluconeo
gluconeogeneza
geneza şi cetogeneza
• creste glicogenoliza
glicogenoliza,, lipoliza
• efecte inotrop şi cronotrop pozitiv (similar cu ale agoniştilor beta adrenergici)
• scade motilitatea intestinala

I:
• stari hipoglicemice severe
• intoxica
intoxicațții cu beta-
beta-blocante
• soc cardiogen

RA: greţuri, vărsături

CI: feocromocitom

33
4/17/2022

34
 4/17/2022

COMA HIPERGLICEMICA COMA

Ceto--acidoza
Ceto Hiperosmolara Acidoza lactica
HIPOGLICEMICA

 întreruperea INS în DZ 1
 infecţiile acute severe
IMA
pancreatitele acute
CAUZE
Factori precipitanţi Hipoxie tisulară severă (tip A)  supradozajul insulinei/antidiabetice
 infecţii urinare şi respiratorii şoc septic orale
 IMA şoc cardiogenic  intervalul prea mare dintre injecţia de
 embolie pulmonară insulină şi masa

 stresul chirurgical sau
traumatic
 cetoacidoza inaugurală
 pancreatită acută
 unele medicamente:
corticoizi, betablocante,
diuretice, fenitoină,
cimetidină, clorpromazină,
clozapină, olanzapină, alcool,
droguri
Acidoză lactică aerobă (tip B)  nealimentarea (adormire)
biguanide (fenformin, metformin)  injectarea într-un vas de sânge
salicilaţi  efortul fizic mai mare decât cel obişnuit
etanol, metanol vărsături şi diaree
glicogenoze  ingestie de alcool
afecţiuni hepatice IR

insulină; Alcalinizarea: THAM=trometamina, amestec glucagon 1-2 mg i.m.

soluţii perfuzabile (NaCl 9%, glucoză 5-10%); echimolecular de bicarbonat de sodiu şi soluţie de glucoză hipertonă (33%) i.v.
carbonat de sodiu, şi chiar numai bicarbonat
KCl 7,45%
de sodiu 14‰;
bicarbonat de Na (soluţie 14‰) sau 8,4%; Dicloroacetat - creşte utilizarea lactatului şi
TRATAMENT

dietă anticetogenă (250g glucide) oxidarea piruvatului;

Dializa extrarenala

35
 4/17/2022

Semne COMA HIPERGLICEMICA COMA

PARACLINICE HIPOGLICEMICA
Ceto-acidoza Hiperosmolara MIXTA Acidoza lactica

Glicemie 600-800 mg% ↑↑↑ 600 mg% ↑↑↑ ↑↑ (in discordanta cu acidoza severa si < 50-65 mg%
cresterea actatului)

Glucozurie +++ - +

Cetonurie +++ NU !!! +

Osmolaritate ↑↑ 350 mOsm/L ↑↑↑ ↑↑

2 x (Na+ + K+) + uree/6 +
glicemie/18

pH (acidoza) <7,2 >7,30 !! 7,35 !!! >7,35 !!

K+ ↓ ↓ ↓ (cu K+emie normala, prin iesirea K - -

afara din celule)

Na+ N/ ↓ (1 g/l de glucoză în plus în spaţiul - -

extracelular reduce Na+ cu 2 mEq/l, prin
diluţie cu lichidul extras din celule)

Uree ↑ - ↑

Lactat - - >5 mmol/L

(normal: 0,7-
0,7-1,2 mmol/L) !!!

Bicarbonat - >15 mmol/L ↑↑ < 15 mmol/L ↑↑

Leucocite 10.000-20.000/mm3 ↑↑ ↑↑ ↑↑
hemoconcentratie

Semne CLINICE COMA HIPERGLICEMICA COMA

Ceto-acidoza Hiperosmolara Acidoza lactica HIPOGLICEMICA
Debut Lent, progresiv debutează brutal (în câteva Rapid
tremurături, iritabilitate,
ore)
agitaţie, palpitaţii

Sete, tegumente uscate, deshidratare, +++ +

scadere ponderala, hTA
++++ normală, transpiraţie adesea, dar
poliurie accentuată, tendinţă la şoc, oligurie şi neobligatorie (beta blocante,
polidipsie hipotermie anhidroză prin neuropatie
vegetativă)

Halena + - -
Astenie fizica +++ DA rapid progresiva +++ oboseală neobişnuită şi rapid
instalată,
Respiratie Kussmaul DA!!! NU DA!!
Greata, varsaturi +DA (+
(+pareza
pareza gastrica
gastrica)) NU + DA

Dureri abdominale Pseudoabdomen acut crampe musculare si

abdominale
Tonus muscular ↓ ↑
Neuropsihic Inert, flasc
flasc,, linistit Semne neurologice de focar, Vorbire defectuoasa neatenţie, cefalee, mai ales
convulsii frontală şi cu orar fix, diplopie,
Dezorientat,,
Dezorientat dezorientare, parestezii
somnolent peribucale/agitat, adesea, cu
convulsii şi semnul Babinski
(bilateral sau unilateral), putând
mima o comă neurologică

36
 4/17/2022

• INSULINOTERAPIE COMA ceto-acidozica

 obligatoriu i.v. : 0,3 u/kgc, în bolus,
bolus urmată de 0,1 u/kg corp/oră .
 ritmul de scădere a glicemiei să nu fie mai mare de 75-
75-100 mg%/oră (risc de edem cerebral.)
cerebral.)

Practic: 1 ml insulină (100 U/ml) + 9 ml Sol NaCl 0,9% în injectomat

• Refacerea DEFICITULUI DE APĂ ŞI ELECTROLIŢI
 Deficitul hidric poate ajunge la 5-10 litri şi trebuie refăcut rapid. Soluţia administrată iniţial este NaCl 0,9% (0,
0,45
45 % dacă natremia
este mai mare de 150 mmol/L).
 Ritmul perfuziei de lichide este rapid la început (2 litri în primele două ore), dacă starea hemodinamică o permite, apoi mai lent, adică
500 ml pe oră în următoarele 4 ore şi ulterior 250 ml pe oră, până la cantitatea de 5-10 litri în primele 18-24 de ore.
 Glicemia < 250 mg%, se alternează perfuziile de soluţie de NaCl 9‰ cu cele de glucoza izotonă (5%) sau hipertonă (10-
(10-
20%)++ o cantitate suplimentară de INS (1 u pentru 2 g de glucoză).
20%)
 KCl 7,45% (1 ml soluţie conţine 1 mmol K+), cu excepţia hipofosfatemiilor, când primii 40 mmol de K+ se administrează ca fosfat de
K+ .
• COMBATEREA ACIDOZEI
 NaHCO3 14‰ (6 ml soluţie conţin 1 mmol HCO3-) sau 8,4 ‰ (1ml conţine 1 mmol HCO3-) cu prudenţă şi numai la pH <7 (risc
acidoza cerebrala).
• TRATAMENTUL FACTORILOR PREDISPOZANŢI
• EVITAREA COMPLICAŢIILOR TERAPIEI: edem cerebral, hipoglicemie, hipo-potasemie, hiperhidratare, alcaloză hipocloremică etc.

 Hypoglycemia unawareness
unawareness: efectuarea mentală a unor calcule
matematice extrem se simple

 ?? coma hiperglicemică ≠ hipoglicemică + lipsa dozării glicemiei: 50-

100 ml glucoză 33%, deoarece nu dăunează celei dintâi, fiind în
schimb salvatoare în cea de-a doua.

37
 4/17/2022

Alte specificatii
specificatii::
GRELINA
• este un hormon peptidic care stimulează apetitul,
apetitul produs în special de celulele P/D1 situate în stomac (fundus),
și celulele epsilon din pancreas.
• Concentrația serică crește înainte de mese și scade după mese
• considerat antagonistul hormonului LEPTINĂ
LEPTINĂ,, produs de adipocite,
adipocite care inhibă sațietatea atunci când este
prezent într-o concentrație ridicată

ADIPONECTINA
• hormon polipeptidic secretat de adipocite, cu efect antiaterogenetic, antiinflamator, cardioprotectiv, cu rol în
reglarea sensilibilităţii la insulină.
• nivelele reduse au fost asociate cu : HTA, DZ 2, rezistenţa crescută la insulină, Tg ↑ HDL ↓, obezitate, inflamaţie.
• nu modifică aportul alimentar, ci determină reducerea greutăţii corporale prin stimularea consumului energetic şi
scăderea nivelului plasmatic al glucozei şi lipidelor
• concentraţia serică este reglată de acumularea de grăsimi în corp, în special grăsimea viscerală, hormonul
având un nivel plasmatic mai scăzut la indivizii obezi.

38