Raportcomplet Staniloaie Daniel

Titlu
Teza Doctorat Staniloaie Daniel - FINAL.docx

Data Raportului 8/11/2022
Autor
STANILOAIE DANIEL
Avertismente și alerte
În această secțiune, puteți găsi informații referitoare la alterări ale textului a căror scop să fie evitarea detectării. Aceste alterări nu pot fi sesizate de persoanele
care evaluează documentul imprimat sau citit pe calculator, dar ele influențează analiza făcută de sistem și coeficienții de similitudine. Vă rugăm să analizați
dacă aceste alterări sunt intenționate sau nu.
Caractere din alte alfabete ß 2
Extinderi A→ 0
Micro-spații · 137
Caractere albe ß 44
Parafrazări (SmartMarks) a 132
Detalii Similitudini
Vă rugăm să aveți în vedere faptul că valori ridicate ale coeficienților nu indică automat plagiat. Raportul trebuie să fie analizat de o persoană autorizată.
6.07% 3.63% 0.22%

CS1 CS2 BDL
25 40313 266687
Lungimea frazelor pentru Coeficientul de Similitudine 2 Lungimea în cuvinte Lungimea în caractere
Listele similitudinilor
Parcurgeți lista și analizați în special fragmentele care depășesc lungimea CS2 (marcate cu bold). Folosiți linkul "Marcare fragmente" pentru a vedea dacă sunt
câteva fraze scurte în diverse părți ale documentului (similitudini întâmplătoare), mai multe fraze scurte și apropiate unele de celelalte (plagiat tip mozaic) sau
fragmente mari care nu sunt marcate drept citate (plagiat).
Cele mai lungi 10 fragmente Culoarea în text
NR. TITLUL SAU SURSA URL (BAZA DE DATE) CUVINTE IDENTICE (FRAGMENTE)
1 https://www.spandidos-publications.com/10.3892/etm.2021.10995 350 0.87 %
2 Could lymphatic mapping and sentinel node biopsy provide oncological providence for local 55 0.14 %
resectional techniques for colon cancer? A review of the literature
Jacques Marescaux, Joel Leroy,Ronan A Cahill;
3 https://www.wjgnet.com/1948-5204/full/v13/i9/1029.htm 52 0.13 %
4 https://link.springer.com/article/10.1007/s10151-019-02107-6 46 0.11 %
5 Near-infrared fluorescence imaging for sentinel lymph node identification in colon cancer: a 45 0.11 %
prospective single-center study and systematic review with meta-analysis
L. J. Schoonmade, H. J. Bonjer,M. Ankersmit, M. H. G. M. van der Pas, G. Hannink, W. J. H. J.
Meijerink;
6 http://jurnaluldechirurgie.ro/jurnal/docs/jurnal110/art%2013_vol%206_2010_nr%201.pdf 41 0.10 %
7 https://www.wjgnet.com/1948-9366/CitedArticlesInF6?id=10.1080%2F17434440.2020.1851191 40 0.10 %
8 https://www.wjgnet.com/1007-9327/full/v19/i46/8515.htm 38 0.09 %
9 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27218666 38 0.09 %
10 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4024778/ 37 0.09 %
din Baza de Date RefBooks (0.42 %)
NR. TITLU CUVINTE IDENTICE (FRAGMENTE)
Sursă: Paperity
1 Near-infrared fluorescence imaging for sentinel lymph node identification in colon cancer: a 61 (3) 0.15 %
prospective single-center study and systematic review with meta-analysis
L. J. Schoonmade, H. J. Bonjer,M. Ankersmit, M. H. G. M. van der Pas, G. Hannink, W. J. H. J.
Meijerink;
2 Could lymphatic mapping and sentinel node biopsy provide oncological providence for local 55 (1) 0.14 %
resectional techniques for colon cancer? A review of the literature
Jacques Marescaux, Joel Leroy,Ronan A Cahill;
3 Multifunctional Indocyanine Green Applications for Fluorescence-Guided Laparoscopic Colorectal 31 (1) 0.08 %
Surgery.
G. Son, G. Ha, H. Ahn, I. Lee;
4 Optimal ICG dosage of preoperative colonoscopic tattooing for fluorescence-guided laparoscopic 18 (1) 0.04 %
colorectal surgery
Hyung Wook Kim, Dong-Hoon Shin, In Young Lee, Gyung Mo Son, Su Bum Park,Hong-min Ahn, Tae
Kyun Kim;
5 Clinical application of sentinel lymph node mapping in colon cancer: in vivo vs. ex vivo techniques. 6 (1) 0.01 %
K. Suh,S. Oh, D. Kim, Y. Kim;
din Baza de Date Legislativă (0.22 %)
NR. TITLU CUVINTE IDENTICE (FRAGMENTE)
1 privind aprobarea ghidului de practică medicală pentru specialitatea oncologie medicală 44 (4) 0.11 %
M.Of. 723 bis din 29-oct-2010
2 privind aprobarea ghidurilor de practică medicală pentru specialitatea anatomie patologică 28 (2) 0.07 %
M.Of. 723 bis din 29-oct-2010
3 privind modificarea şi completarea Ordinului ministrului sănătăţii nr. 1.171/2015 pentru aprobarea 16 (2) 0.04 %
Ghidului metodologic de implementare a Programului naţional de prevenire, supraveghere şi control
al tuberculozei
M.Of. 88 bis din 30-ian-2018
din Resursele Internetului (5.64 %)
NR. SURSA URL CUVINTE IDENTICE (FRAGMENTE)
1 https://www.spandidos-publications.com/10.3892/etm.2021.10995 726 (37) 1.80 %
2 http://www.birpublications.org/doi/ref/10.1259/bjr.20140547 146 (7) 0.36 %
3 http://www.thno.org/v04p1072.htm 100 (5) 0.25 %
4 https://meridian.allenpress.com/innovationsjournals-ISIM/article/2/2022/1/483069/Are-We- 93 (4) 0.23 %

Overestimating-the-Effect-of-Indocyanine
5 http://jurnaluldechirurgie.ro/jurnal/docs/jurnal110/art%2013_vol%206_2010_nr%201.pdf 91 (5) 0.23 %
6 https://pure.rug.nl/ws/files/171712102/In_vivo_sentinel_lymph_node_identification_using_fluo 72 (3) 0.18 %

rescent_tracer_imaging_in_colon_cancer_A_systematic_review_and_meta_analysis.pdf
7 http://www.antonbilchikmd.com/publications/ 67 (3) 0.17 %
8 https://link.springer.com/article/10.1007/s10151-019-02107-6 67 (2) 0.17 %

9 https://www.uptodate.com/contents/surgical-resection-of-primary-colon-cancer 66 (3) 0.16 %
10 https://www.uptodate.com/contents/pathology-and-prognostic-determinants-of-colorectal- 65 (3) 0.16 %

cancer
11 http://www.cap.org/ShowProperty? 63 (5) 0.16 %

nodePath=/UCMCon/Contribution%20Folders/WebContent/pdf/colon-13protocol-3300.pdf
12 http://www.jurnaluldechirurgie.ro/jurnal/docs/jurnal113/art%206%202013%20nr%201%20.pdf 52 (5) 0.13 %
13 https://www.wjgnet.com/1948-5204/full/v13/i9/1029.htm 52 (1) 0.13 %
14 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19300229/ 50 (3) 0.12 %
15 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27218666 47 (2) 0.12 %
16 https://www.cancerjournal.net/article.asp?issn=0973- 42 (2) 0.10 %

1482;year=2020;volume=16;issue=8;spage=160;epage=164;aulast=Babaee
17 http://www.em-consulte.com/en/article/99426 42 (2) 0.10 %
18 https://www.wjgnet.com/1948-9366/CitedArticlesInF6?id=10.1080%2F17434440.2020.1851191 40 (1) 0.10 %
20 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4024778/ 37 (1) 0.09 %
22 https://jgo.amegroups.com/article/download/49758/pdf 31 (1) 0.08 %
23 https://doku.pub/documents/irinel-popescu-vol-9-chirurgie-generala-5lwoedmzr5qj 30 (3) 0.07 %
25 http://www.umfiasi.ro/ScoalaDoctorala/TezeDoctorat/Teze%20Doctorat/Rezumat%20GAVRILOVICI% 27 (5) 0.07 %

20VALERIU.pdf
26 http://pubmedcentralcanada.ca/pmcc/articles/PMC4941318/ 21 (1) 0.05 %
27 https://www.maedica.ro/articles/2022/2/2022_17(20)_No2_pg264-270.pdf 20 (2) 0.05 %
28 http://screeningforlife.ca/wp/wp-content/uploads/2016/04/1.-Colorectal-Cancer-Screening-Clinical- 18 (1) 0.04 %

Practice-Guideline-1.pdf
29 https://www.scribd.com/document/362135783/colorectal-doc 17 (3) 0.04 %
30 https://ro.wikipedia.org/wiki/Mortalitate 17 (1) 0.04 %
32 https://umfcd.ro/wp-content/uploads/2019/TEZA_DOCTORAT/PLE%C8%98-c%C4%83s-MELINTE- 12 (2) 0.03 %

L-GABRIELA-VIOLETA/Rezumat-teza-doctorat.pdf
33 http://journal.managementinhealth.com/index.php/rms/article/viewFile/172/492 12 (2) 0.03 %
35 https://elibrary.worldbank.org/doi/ref/10.1596/978-1-4648-0349-9_ch6 11 (1) 0.03 %
36 https://link.springer.com/article/10.1245/s10434-015-4743-5 7 (1) 0.02 %
37 https://antiplagiarism2014blog.files.wordpress.com/2015/12/article109.pdf 5 (1) 0.01 %
38 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35205784/ 5 (1) 0.01 %

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE
"CAROL DAVILA”, BUCUREŞTI
ŞCOALA DOCTORALĂ
DOMENIUL MEDICINĂ
TEZĂ DE DOCTORAT
Conducător de doctorat:
PROF. UNIV. DR. DĂNUȚ VASILE
Student-doctorand:
STĂNILOAIE DANIEL
2022
BDL UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE
"CAROL DAVILA”, BUCUREŞTI
ŞCOALA DOCTORALĂ
DOMENIUL MEDICINĂ
GANGLIONUL SANTINELĂ IN CANCERUL COLORECTAL
Conducător de doctorat:
PROF. UNIV. DR. DĂNUȚ VASILE
Student-doctorand:
STĂNILOAIE DANIEL
2022
“Căci și bolnavii află și cunosc pe doctorii binefăcători și izbăvitori, nu din vorbe, ci din fapte” *
Prof.Pr.Dr. DUMITRU STӐNILOAIE
*Filocalia. Vol1.Sibiu 1947, Institutul de Arte Grafice Dacia Traiană

Cuprins
Lista cu lucrările ştiințifice publicate................................................................................6
Lista cu abrevieri şi simboluri...........................................................................................7
Introducere..........................................................................................................................9
I.Partea generală - Stadiul actual al cunoaşterii............................................................18
1.Cancerul colorectal .....................................................................................................19
1.1. Epidemiologie.......................................................................................................19
1.1.1. Incidența.......................................................................................................19
1.1.2. Mortalitate...................................................................................................21
1.1.3. Supraviețuire...............................................................................................23
1.2. Etiopatogenie........................................................................................................24
1.2.1. Leziunile preneoplazice...............................................................................24
1.2.2. Condiții ereditare cu risc pentru cancer colorectal..................................25
1.2.3. Sindromul de cancer colorectal familial X................................................29
1.2.4. Istoricul personal.........................................................................................29
1.2.5. Sindromul metabolic, obezitatea şi diabetul zaharat...............................30
1.2.6. Acromegalia.................................................................................................30
1.2.7. Colecistectomia............................................................................................30
1.2.8 Factorii de risc geografici, stilul de viață şi dieta.....................................31
1.2.9. Infecțiile........................................................................................................31
1.2.10. Factorii chimici..........................................................................................32
1.2.11. Stresul oxidativ..........................................................................................33
1.3. Metodele de screening..........................................................................................33
1.3.1. Testele de prevenție.....................................................................................33
1.3.1.1. Colonoscopia.................................................................................33
1.3.1.2 Irigografia cu dublu contrast.......................................................33
1.3.1.3 Colonoscopia CT............................................................................34
1.3.1.4 Videocapsula endoscopică.............................................................34
1.3.1.5 Imagistica în bandă îngustă (NBI)................................................34
1.3.2. Testele de detecție........................................................................................35
1.3.2.1. Teste pentru depistarea hemoragiilor oculte din scaun.............35
1.3.2.2. Testele fecale bazate pe guaiac.....................................................35
1.3.2.3.Testele imunohistochimice fecale (FIT)........................................36
1.3.2.4. Testele genetice din materii fecale...............................................36
1.3.2.5. Detectarea piruvat kinazei (M2-PK)...........................................36
1.3.2.6. Teste genetice sanguine.................................................................37 1.3.2.7. Testele
urinare...............................................................................37
1.4.Particularități de explorare diagnostică............................................................38
1.4.1 Biomarkerii serologici...................................................................................38
1.4.1.1.Antigenii carbohidrați....................................................................38
1.4.1.2. Markeri fecali genetici.................................................................39
1.4.1.3. Markeri fecali proteici.................................................................40
1.4.1.4. Markeri fecali metabolomici......................................................40
1.4.2. Colonoscopia optică......................................................................................40
1.4.3. Examenul radiologic...................................................................................41
1.4.4. Videocapsula endoscopică ..........................................................................41
1.4.5. Ultrasonografia.............................................................................................41
1.4.6. Tomografia computerizată..........................................................................42
1.4.7. Imagistica prin rezonanță magnetică în cancerul colo-rectal..................43
1.5. Stadializare.........................................................................................................45
1.5.1. Stadializarea JSCCR....................................................................................45 1.5.2 Stadializarea
AJCC.......................................................................................52
1.6. Aspecte anatomopatologice .............................................................................56
1.7. Strategia terapeutică a CCR ...........................................................................58
1.7.1 Abordul deschis vs laparoscopic..................................................................58
1.7.2 Marginile de rezecție.....................................................................................58
1.7.3 Tipul rezecției colonice în funcție de localizarea tumorii primare...........59
1.8. Complicațiile postoperatorii.............................................................................61 2. Conceptul de ganglion
santinelă...................................................................................63 II.Contribuții
personale.....................................................................................................69
3. Obiectivele lucrării şi ipotezele de cercetare................................................................70
4. Metodologia generală a cercetării.................................................................................72
5. Materiale şi metode........................................................................................................73
5.1 Detectarea ganglionului santinelă utilizând albastrul de metilen 1% în cancerul colorectal: tehnica in vivo şi ex
vivo..................................................................73
5.2 Detectarea ganglionului santinelă utilizând verde de indocianat în cancerul colorectal prin tehnica in
vivo...........................................................................................80
6.Rezultate...........................................................................................................................99
6.1. Analiza descriptivă a variabilelor urmărite în studiu...........................................99
6.2 Determinarea performanțelor celor două metode de identificare ganglionară: albastru de metilen vs verde de
indocianat....................................................................106
6.3 Identificarea unor asocieri între caracteristicile tumorale şi o serie de parametrii
umorali..............................................................................................................................110
6.4 Analiza de supraviețuire a pacienților incluşi în eşantion cu identificarea unor factori demografico-clinici care pot influența
supraviețuirea......................................126
6.5 Rolul detectării ganglionului santinelă şi a cartografierii bazinului limfatic regional în cancerul
colorectal........................................................................................165
7. Discuții.........................................................................................................................
8. Concluzii şi contribuții personale............................................................................
Bibliografie..........................................................................................................................
Anexe.......................................................................................................................................
Lista cu lucrările ştiințifice publicate
1. Stăniloaie D, Budin C, IlcoA et al. In vivo sentinel lymph node detection with indocyanine green in colorectal cancer. Maedica - A
Journal of Clinical Medicine. Mai 2022. doi: 10.26574/ maedica. 2022.17.2.264
https://www.maedica.ro/articles/2022/2/2022_17(20)_No2_pg264-270.pdf
2. Budin C, Ilco A, Vasile D, Georgescu DE, Stăniloaie D. "Fistura Score" as a Predictive Instrument for Anastomotic Leak. Chirurgia (Bucur).
2021 Oct;116(5):591-598. Revista indexata ISI.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34749855/
3. Stăniloaie D, Budin C, Vasile D, Iancu G, Ilco A, Voiculescu DI, Trandafir AF, Ammar T, Suliman E, Suliman E, Dragoş D, Tanasescu
MD. Role of methylene blue in detecting the sentinel lymph node in colorectal cancer·In vivo·vs·ex vivo·technique. Exp Ther Med. 2022
Jan;23(1):72. doi: 10.3892/etm.2021.10995. Epub 2021 Nov 24. PMID: 34934443; PMCID: PMC8649879. Publication Impact Factor·2.447
4. Budin C, Stăniloaie D, Vasile D, Ilco A, Balan DG, Popa CC, Stiru O, Tulin A, Enyedi M, Miricescu D, Georgescu DE, Georgescu TF, Badiu
DC, Mihai DA. Hypocalcemia: A possible risk factor for anastomotic leak in digestive surgery. Exp Ther Med. 2021 May;21(5):523. doi:
10.3892/etm.2021.9955. Epub 2021 Mar 22. PMID: 33815596; PMCID: PMC8014963. Autor Corespondent: Daniel Stăniloaie - Spandidos
Publication Impact Factor·2,447
5·Budin C, Stăniloaie D, Ilco A, Tanase A, Ammar T, Seceleanu A, Vasile D. Impactul financiar al complicațiilor fistuloase în chirurgia tubului
digestiv. Conferința Națională de Chirurgie, Craiova, 2019, sesiunea “Postere”.
6. Stăniloaie D·Budin C, Ilco A, Tanase A, Ammar T, Seceleanu A, Vasile D Desființarea fistulei recto-vaginale prin procedeul "Martius Flap",
Congresul National de Coloproctologie, Iasi , 14-16 martie 2019
7. Ilco A, Budin C, Stăniloaie D, Tănase A, Ammar T, Lăzăroiu A, Vasile D. Sepsis cu punct de plecare din metastaze de adenocarcinoma cu
origine pulmonară abcedate paravertebral stâng în loja muşchilor psoas stâng şi obturator stâng. Congresul Național de Chirurgie, Sinaia, 2018
(sesiunea “Postere”).
8·Ilco A, Budin C, Stăniloaie D, Tănase A, Ammar T, Vasile D. Complicațiile hemoragice ale pseudochistului pancreatic. Congresul Național de
Chirurgie, Sinaia, 2018 (sesiunea “Postere”)
9·Moartea subită - Stăniloaie D, medicalstudent.ro Revista Studentilor Informați (11.01.2012)
Lista cu abrevieri şi simboluri
99mTc technetiu 99 metastabil

AJCC american joint committee for cancer
AL fistula anastomotică
APC adenomatosis polyposis coli
APTT timp de tromboplastină parțial activat
AUC· area under the curve
BC boala Crohn
CA 19-9 carbohydrate antigen 19-9
CCR cancerul colorectal
CEA antigenul carcinoembrionar
CI intervalul de confidență
DALM displazia asociată unei leziuni sau mase proliferative
EMA agenția europeană a medicamentului
FAP polipoza adenomatoasă familială
FOBT fecal occult blood tests - teste pentru depistarea hemoragiilor oculte din scaun
FDA food and drug administration
FIT testele imunohistochimice fecale
GLOBOCAN global cancer observatory
HR hazard ratio
ICG verde de indocianat
IBD boala inflamatorie intestinală
ICI inhibitorii punctului de control imun
IHC imunohistochimie
IMC indicele de masă corporală
INR international normalized ratio (Raportul internațional normalizat)
ITC celule tumorale izolate
JSCCR societatea japoneză pentru cancerul de colon şi rect
LN limfonodul
LNSM lymph node skip metastasis (metastaze oculte)
MSI instabilitate microsatelitară
MSI-H instabilitate microsatelitară ridicată
MPV volumul mediu al trombocitelor
M2-PK piruvat kinaza M2 fecală
NAFL ficatul gras non-alcoolic
NBI narrow band imaging ( Imagistica în bandă îngustă )
OS supraviețuirea globală
PLT trombocite
RDW HYPERLINK "https://www.reginamaria.ro/utile/dictionar-de-analize/red-cell-distribution-width-rdw" red cell distribution
width(lățimea distribuției celulelor roșii)
RMST restricted mean survival time
ROC receiver·operating·characteristics
ROS speciile reactive ale oxigenului
SD deviația standard
SEPT9 gena Septin 9
SL sindromul lynch
SLN sentinel lymph node ( ganglion santinelă)
SLNB sentinel lymph node biopsy ( biopsia ganglionului santinelă)
TMB încărcătura mutațională tumorală
Introducere
Importanța, noutatea şi actualitatea temei
Cancerul colorectal (CCR) este o patologie multifactorială ce presupune o multiplicare celulară autonomă a unui anumit tip celular, cu potențial
invaziv loco-regional şi la distanță de tumora primară, fiind un cancer limfofil.
CCR reprezintă una dintre cele mai importante cauze de morbiditate şi mortalitate, fiind a treia cauză de mortalitate neoplazică în România, în
continuă creştere.
De obicei CCR apare din celulele glandulare şi epiteliale ale intestinului gros. Tumorile maligne se formează atunci când anumite celule ale
epiteliului dobândesc o serie de mutații genetice sau epigenetice care conferă acestora un avantaj selectiv[1]. Cu o replicare anarhică
anormală, aceste celule dau naștere unui adenom benign care în timp poate evolua într-un carcinom. CCR cuprinde un grup heterogen de
mutații şi este încă dificil de proiectat o terapie moleculară de tip "catch all”[2].
Rolul chirurgiei oncologice în neoplasmul colorectal este reprezentat de efectuarea colectomiei după ce s-a realizat ligatura primară a pediculilor
vasculari. Tehnica colectomiei presupune atât excizarea formațiunii tumorale primare cât şi a tuturor ganglionilor limfatici aferenți zonei de
drenaj tumoral.
Importanța sistemului limfatic în diseminarea celulelor tumorale a fost bine documentat. Identificarea ganglionului santinelă şi a teritoriului
limfatic este o metodă introdusă în tratamentul oncologic al tumorilor maligne de sân şi melanom încă din 1994 la Institutul de Cancer John
Wayne din California - Statele Unite ale Americii, unde medicii au reușit să identifice corect statusul ganglionar la 95% dintre pacienți [3-6].
Detectarea ganglionului santinelă şi a lanțurilor ganglionare prin colorarea cu colorant intravital (albastru de metilen 1% sau verde de
indocianat(ICG)), poate ghida intervenția chirurgicală, cu scopul exciziei complete a tumorii şi a ganglionilor limfatici care pot fi invadați.
Motivatia alegerii temei de cercetare
Rolul acestei Teze de Doctorat este de a identifica prin intermediul a două tehnici, ganglionul santinelă şi toți ganglionii limfatici cu posibilă
invazie neoplazică, cartografierea bazinului limfatic regional, de a creşte acuratețea stadializării şi practicarea unei exereze complete a tumorii.
Injectarea substanței colorante (albastru de metilen sau ICG) are rolul de a identifica ganglionul santinelă şi de a ghida intervenția chirurgicală
cu scopul exciziei complete a ariei de drenaj limfatic.
Ultima versiune a AJCC din 2018 raportează că, supraviețuirea pacienților creşte o dată cu excizia unui număr cât mai mare de ganglioni
limfatici. Pentru o acuratețe ridicată, este indicat să existe un număr minim de 12 ganglioni limfatici excizați în cazul rezecțiilor radicale ale CCR
[7].
Examinarea pe piesa de exereză a tuturor ganglionilor limfatici, orientează prognosticul pacienților şi stabileşte conduita terapeutică ulterioară
etapei chirurgicale.
In România s-a realizat un număr foarte mic de studii cu privire la determinarea ganglionului santinelă în cancerul colorectal şi am considerat
importantă alegerea acestei teme pentru cercetare.
Incadrarea temei în preocupările internationale, naționale, zonale şi ale colectivului de cercetare
Tehnica identificării ganglionului santinelă s-a dovedit a fi o metodă deosebit de eficientă în cancerul mamar şi melanomul malign prin
estimarea statusului releelor limfatice regionale. In aceste cazuri, statusul pozitiv/negativ al ganglionului santinelă modifică conduita chirurgicală
cu posibilitatea minimalizării intervenției. In cazul cancerului colo-rectal, prezența sau absența invaziei ganglionului santinelă nu modifică
tehnica chirurgicală ci poate creşte acuratețea sa, prin identificarea anumitor situații când chirurgul este nevoit să extindă limfadenectomia.
Ernest A. Gould a introdus pentru prima dată în anul 1960 termenul de ganglion santinelă în timpul unei parotidectomii[8]. Ganglionul a
fost trimis la medicul anatomopatolog care a emis rezultatul: "ganglion limfatic invadat tumoral”. In anul 1977 Ramon M. Cabanas a identificat un
ganglion santinelă la un pacient cu cancer penian[9].
Joosten et al, în 1999 a efectuat un studiu pe 50 de pacienți cu cancer de colon, la care a injectat albastru de metilen 1% peritumoral în
4 puncte cardinale. Cartografierea limfatică a fost posibilă la 35 de pacienți din 50 (70%). Examinarea histopatologică cu colorație hematoxilin-
eosină a identificat ganglioni limfatici invadați la 20 din cei 35 de pacienți[10].
In România, tehnica detectării şi biopsierii nodulului limfatic santinelă pentru cancerul mamar a fost introdus încă din anul 2003 la
Institutul Oncologic Bucureşti "Prof.Dr.Al. Trestioreanu” şi a devenit tehnică standardizată pentru tumorile maligne mamare stadiul T1-T2[11].
Un studiu prospectiv multicentric realizat în Elveția în anul 2012 ce cuprinde 174 de pacienți, arată o acuratețe ridicată de identificare
a ganglionului santinelă de 89%, media vârstei 73.7 ani, cu o preponderență a sexului masculin 54.6%. Identificarea ganglionilor santinelă s-a
făcut în acest studiu in vivo, injectând isosulfan blue 1% într-o cantitate de 2mL. Timpul de detectare a ganglionului santinelă a fost între 0.5 şi
22 de minute cu o medie de 5 minute[12].
Un studiu transversal, unicentric, efectuat în Spania pentru tumorile colorectale care a utilizat tehnica ex vivo prin injectare de albastru
de metilen 1% ce a inclus un număr de 125 de pacienți, a avut o rată de detectare a ganglionului santinelă de 98%. Incidența mai mare a
neoplaziei colonice în acest caz a fost la bărbați (80 cazuri) față de femei (45 cazuri). Localizarea ganglionului santinelă a fost mai frecvent la
nivelul colonului sigmoidian (58 cazuri) urmată de colonul drept (46 cazuri) colon transvers (8 cazuri) şi colonul descendent (13 cazuri) [13].
Alt studiu publicat în anul 2000 în Statele Unite ale Americii, realizat într-un centru Medical din statul Michigan, a inclus un număr de
86 de pacienți, operați în perioada octombrie 1996 - februarie 1999. Intraoperator s-a injectat Lymphazurin 1%, peritumoral, subseros, înaintea
ligaturii pediculilor vasculari. Identificarea ganglionului santinelă a fost de 98.8% ( la 85 din 86 de cazuri). Nu au fost găsite metastaze
ganglionare în 56 de cazuri din 85 de cazuri cu ganglioni santinelă identificați. In 53 de cazuri din cele 56 pozitive, ceilalți ganglioni limfatici au
fost fără invazie tumorală. Cu ajutorul acestei metode, 18% dintre pacienți au primit un Stadiu III conform clasificării AJCC față de stadiul
I/II[14].
Un review al literaturii de specialitate publicat în anul 2012, efectuat pe un număr de 57 de studii ce analizează identificarea ganglionului
santinelă în cancerul colorectal, arată o rată generală de identificare acceptabilă (92%). Rata de detectare a ganglionului/ ganglionilor santinelă
depinde foarte mult de curba de învățare. Probleme de tehnică pot influența foarte mult rata de detecție[15].
Un articol publicat în 2015, care face un review al literaturii din medline, pune în evidență faptul că există metastaze oculte (skip
metastases) în ganglionii limfatici santinelă iar acest lucru are un impact negativ asupra supraviețuirii la 5 ani. Examinarea imunohistochimică
sau prin RT-PCR a ganglionilor, ar putea identifica aceste metastaze oculte şi ar creste specificitatea şi sensibilitatea tehnicii[16].
O analiză a literaturii de specialitate căutată în PubMed şi publicată în 2022, incluzând 27 de studii specializate ce cuprind 8786 de
pacienți cu anastomoze colorectale evaluate intraoperator cu angiografie prin fluorescență (ICG), a fost comparată cu pacienții care au avut
doar inspecția vizuală cu lumină albă a anastomozei. Evaluarea anastomozelor colorectale cu ICG este asociată cu șanse mult mai mici de
fistulă anastomotică în comparație cu evaluarea tradițională cu lumină albă [17].
Obiectivele cercetării:
Această teză de doctorat a avut de urmărit cinci obiective:
1. Primul obiectiv de cercetare a fost o analiză descriptivă a variabilelor urmărite în studiu. Analiza statistică descriptivă, pentru variabilele
continue, au fost calculate media, mediana, deviația standard (SD) minimul şi maximul distribuțiilor, iar pentru variabilele categoricale au fost
calculate frecvențele absolute şi relative.
2. Al doilea obiectiv a fost reprezentat determinarea performanțelor celor două tehnici de identificare a ganglionilor limfatici santinelă;
Endpointurile principale fiind : numărul de ganglioni identificați, procentul de ganglioni invadați din cei identificați, numărul de ganglioni santinelă
identificați, procentul de ganglioni santinelă invadați din cei identificați.
3. Al treilea obiectiv a fost identificarea unor asocieri dintre caracteristicile tumorale şi o serie de parametrii umorali; Endpointurile principale fiind
valoarea acestor parametrii, raportată la caracteristicile tumorale).
4. Cel de-al patrulea obiectiv a reprezentat o analiză de supraviețuire pentru toți pacienții din studiu, cu identificarea unor factori demografico-
clinici care pot influența supraviețuirea, endpointul principal fiind OS (overall survival - supraviețuirea globală).
5. Rolul detectării ganglionului santinelă şi a cartografierii bazinului limfatic regional în cancerul colorectal.
Nivelul de semnificație α din studiu a fost 0.05, astfel că valorile p mai mici de 0.05 au fost considerate semnificative statistic.
Pentru realizarea tehnicii, este necesar ca pacienții să respecte o serie de criterii.
Criterii de includere şi excludere atât pentru prima metodă de identificare ganglionară utilizând albastru de metilen atât in vivo cât şi ex vivo
cât şi pentru determinarea ganglionului santinelă utilizând verde de indocianat in vivo:
Criterii de includere:
1. Prezența unei formațiuni tumorale colorectale, diagnosticată serologic, imagistic, histopatologic.
Criterii de excludere:
2. Existența unei tumori maligne sincrone
3. Prezența metastazelor hepatice, pulmonare, cerebrale, peritoneale
4. Femeile însărcinate sau care alaptează
5. Chimioterapia sau radioterapia preoperatorie cu excepția tumorilor rectale
Comentarii sintetice privind metoda de cercetare abordată şi metodologia cercetării

In perioada cercetării doctorale am utilizat două tehnici de identificare a ganglionului/ganglionilor santinelă. Ambele studii au fost
unicentrice, desfăşurate în Clinica de Chirurgie I a Spitalului Universitar de Urgență Bucureşti de tip prospective (detectarea ganglionului
santinelă utilizând albastrul de metilen în cancerul colorectal: tehnica in vivo şi ex vivo s-a desfăşurat în perioada ianuarie 2018 - februarie 2020
şi a cuprins un număr de 26 pacienți- Lot A) şi (detectarea ganglionului santinelă utilizând verde de indocianat în cancerul colorectal prin tehnica
in vivo desfăşurat în perioada ianuarie 2020 - mai 2022 şi a cuprins un număr de 34 pacienți- Lot B), experimental, randomizat, dar fără un
algoritm de randomizare înaintea studiului.
Cercetarea doctorală a fost aprobată de consiliul director şi comisia de etică a Spitalului Universitar de Urgență Bucureşti
(55321/24.09.2019). Datele au fost obținute de la pacienți, din foile de observație, buletinele de anatomie patologică cu respectarea drepturilor
pacienților, a eticii, deontologiei medicale şi a legii. Toți pacienții au fost de acord cu prelucrarea datelor cu caracter personal şi au semnat un
consimțământ informat în care li s-a explicat pe întelesul fiecăruia, în ce constă intervenția chirurgicală şi tehnicile de detectare a ganglionului
santinelă.
Conținutul lucrării şi rezultatele obținute
Cercetarea stiințifică în cadrul tezei de doctorat intitulată "Ganglionul santinelă în cancerul colorectal” a început în luna ianuarie a anului 2018,
prin stabilirea unui protocol personal de recrutare al pacienților şi a tehnicii de injectare a unui singur tip de colorant - albastru de metilen 1%.
Injectarea colorantului s-a făcut pentru o parte dintre pacienți in vivo şi pentru restul, ex vivo, neavând criterii pentru alegerea tipului de metodă.
Acest tip de studiu de tip prospectiv, a putut fi realizat cu avizul comitetului local de etică al Spitalului Universitar de Urgență Bucureşti. Ultimul
pacient inclus în studiu, utilizând albastru de metilen, a fost în luna februarie a anului 2020. După această dată, am început un alt studiu în care
am început să utilizez verde de indocianat pentru determinarea ganglionului santinelă şi a bazinului limfatic regional. In cazul substanței verde
indocianat, injectarea am realizat-o doar intraoperator - in vivo. Căutarea ganglionului / ganglionilor santinelă am făcut-o cu ajutorul sondei
KARL STORZ VITOM® ICG.
In prima parte a cercetării doctorale am realizat un studiu prospectiv, în care au fost înrolați 26 de pacienți cu cancer de colon şi rect, având
indicație chirurgicală curativă. Au fost utilizate două tipuri de metode: in vivo (16 pacienți) și ex vivo (10 pacienți). Rata de identificare a fost de
75% pentru tehnica in vivo și 60% pentru tehnica ex vivo, rezultând o rată globală de identificare de 69,26%. Din 18 pacienți cu ganglioni
santinelă identificați cu ajutorul colorantului, examenul histologic de rutină a detectat metastaze la 6 pacienți (33,33%).
A doua parte a cercetării doctorale a constat în detectarea ganglionului santinelă utilizând verde de indocianat în care au fost înrolați 34
de pacienți ce au îndeplinit criteriile de includere. Noua pandemie de COVID-19 a generat perturbări substanțiale la nivel mondial și a afectat
semnificativ capacitatea spitalelor de a diagnostica și trata pacienții cu cancer [18]. Pacienții au avut acces limitat la serviciile medicale și au
ajuns la spital în stadii mai avansate. Ganglionii santinelă au fost identificați cu succes la 18 pacienți, rata globală de identificare a fost de
52,94% (18/34 cazuri).
Comparând procentul numărului de ganglioni santinelă invadați din totalul numărului de ganglioni santinelă examinați, am constatat că la
pacienții din lotul B, procentul de ganglioni santinelă invadați este mai mare (86.20%) față de lotul A (37.50%) demonstrând performanța
superioară a tehnicii cu verde de indocianat în identificarea ganglionară şi în special a ganglionilor santinelă invadați.
Valoarea tezei este dată de rezultatele obținute în urma efectuării celor două tehnici, care nu se utilizează în mod curent în Clinicile de
Chirurgie deoarece încă nu a fost considerată o tehnică standardizată.
Evidențierea caracterului interdisciplinar al cercetărilor efectuate
Tratamentul tumorilor maligne colorectale este multimodal, desfăşurându-se etapizat în funcție de tipul histopatologic, de localizare, împreună
cu medicul anatomopatolog, oncolog şi radioterapeut.
Piesele de exereză împreună cu ganglionii limfatici identificați in vivo şi ex vivo au fost trimise separat către serviciul de Anatomie Patologică al
Spitalului Universitar de Urgență Bucureşti. In unele cazuri, ganglionii limfatici santinelă au fost trimişi "în bloc” cu piesa tumorală, ei fiind
marcati cu fire "de reper” pentru o disecție mai laborioasă ce face parte din tehnica medicului anatomopatolog.
Limitele cercetărilor efectuate
Principala limitare a cercetărilor efectuate este dată de numărul relativ mic de pacienți incluşi în studiu însă, având în vedere criteriile de
includere şi excludere din cele două studii, prezentarea tardivă pacienților în unitatea medicală cu o patologie tumorală malignă, restricțiile
intraspitalicesti induse de pandemia Covid-19, loturile studiate au fost suficente pentru a putea elabora rezultate coerente care să constituie noi
repere de cercetare.
Perspectivele de continuare a cercetărilor
În concluzie, ar trebui efectuate cercetări suplimentare asupra modului în care aplicarea clinică a detectării ganglionului santinelă poate fi
utilizată în cancerul colorectal.
Cazurile în care ganglionii limfatici nu au prezentat invazie neoplazică necesită o evaluare suplimentară pentru a găsii posibilitatea prezenței
micrometastazelor oculte (LNSM) folosind tehnici de imunohistochimie și reacția de polimerizare în lanț (RT-PCR).
1. Partea generală
Stadiul actual al cunoaşterii
1.Cancerul colorectal
1.1. Epidemiologie
1.1.1 Incidența
Incidența reprezintă totalitatea cazurilor de îmbolnăvire provocate de o boală, pe o anumită perioadă de timp, raportată la totalul populației.
O analiză a datelor GLOBOCAN din 2020, arată că incidența cancerului colorectal (C18-C21) în ierarhia globală a cancerelor, ocupă locul 3 la
nivel mondial reprezentând 10% din totalul cancerelor diagnosticate, aproximativ 2.000.000 de cazuri.
Fig 1.1 Incidența cancerelor la nivel mondial, statistica Globocan 2020 [21]
Fig1.2 Incidența cancerelor în rândul barbaților, toate vârstele [22]
Fig1.3 Incidența cancerelor în rândul femeilor, toate vârstele [22]

Incidența CCR raportată pe sex: locul 3 în rândul bărbaților după cancerul pulmonar şi prostatic, mai frecvent decât în cazul femeilor,
unde ocupă locul 2 după cancerul de sân. Nici o țară nu are CCR ca fiind cel mai diagnosticat cancer în rândul femeilor [19]. Țările dezvoltate
au cel mai mare risc de cancer colorectal. Pentru cancerul de colon, Europa de Sud,Australia,Noua Zeelandă și Europa de Nord sunt regiunile
cu cea mai mare incidență. Pentru cancerul rectal, aceste regiuni sunt Europa de Est, Australia, Noua Zeelandă și Asia de Est. America de
Nord figurează, de asemenea, printre cele mai mari rate de incidență pentru cancerul colorectal. Țara cu cea mai mare incidență a CCR la
100,00 de locuitori este Ungaria în rândul bărbaților și Norvegia în rândul femei. În Japonia, Coreea de Sud, Arabia Saudită, Oman, Yemen,
Emiratele Arabe Unite, Bahrain, Qatar, Kuweit și Slovacia, CCR este cel mai diagnosticat cancer în rândul bărbaților. Între timp, toate regiunile
Africii, precum și sudul Asiei, au cele mai scăzute rate de incidență pentru CCR între ambele sexe. Pot exista multe variații la nivelul unei
națiuni din cauza anumitor factori care reprezintă disparitățile în accesul la screening-uri[20].
1.1.2 Mortalitatea
Mortalitatea este un indicator care masoară numărul de persoane care decedează, raportat la o anumită populație, într-o anumită
perioadă de timp. Cele mai noi date GLOBOCAN arată că mortalitatea prin cancer colorectal este pe locul 2 la nivel mondial.
Fig1.4 International Agency for Research on Cancer. [21]
Fig1.5 Numărul de decese prin cancer la nivel mondial, ambele sexe, toate vârstele [21]
Fig1.6 (Populația mondială standard)(cazuri/100.000) a incidenței (albastru) versus mortalitate (roşu) în România şi la nivel mondial [22]
O comparație între incidența şi mortalitatea cancerelor la nivel mondial versus România, țara noastră arată o incidență a cancerului de sân pe
primul loc, urmat de cancerul de prostată, cancerul pulmonar şi colorectal . In ceea ce priveşte mortalitatea, în România cancerul colorectal se
situează în poziția 3, identic cu cea la nivel mondial.
1.1.3 Supraviețuirea
Imbunătățirea tratamentului CCR prin efectuarea screeningului non-invaziv şi invaziv al pacienților, contribuie la scăderea mortalității şi la
creşterea supraviețuirii. Un factor de supraviețuire important este reprezentat de excizia endoscopică a polipilor cu potențial ridicat de
malignizare. CCR rămâne o problemă de sănătate majoră cu mortalitate ridicată în întreaga lume. O creștere a incidenței CCR la persoanele
sub 50 de ani a fost descrisă recent. Majoritatea cazurilor de CCR sunt sporadice, în timp ce 20-30% sunt familiale. Cauzele moștenite (cu
mutații genice cunoscute) contribuie cu până la 6-10% din toate cazurile [23].
.
Supravietuirea la 5 ani a pacientilor cu CCR
65.1%
Fig. 1.7 Imaginile verzi reprezintă bolnavii care au supraviețuit 5 ani sau mai mult. Imaginile gri reprezintă bolnavii care au murit de cancer
colorectal [24].
1.2 Etiopatogenia
Cancerul colorectal este o boală multifactorială. Mulți dintre factorii de risc, se pare că sunt cunoscuți însă relația cu carcinogeneza colică
implică interferențe metabolice complexe şi o predispozitie genetică [25]. Cel mai frecvent debut al CCR este la nivelul unor formațiuni tumorale
non-maligne, formate prin proliferarea celulelor epiteliale ale mucoasei. Aceste formațiuni tumorale care cel mai frecvent sunt polipi pediculați
sau sesili, pot creşte treptat timp de 10-20 ani, timp în care, dimensiunea şi riscul de transformare malignă a polipilor creşte [26,27].
Factorii de risc în aparitia CCR se pot divide în:
FACTORI DE RISC ASOCIAȚI CU TERENUL [25]
1.2.1 Leziunile preneoplazice
Polipii adenomatoşi şi polipii serați repezintă cel mai frecvent substrat pe care se formează CCR. La acest nivel se oglindeşte importanța
screening-ului. Polipii colonici se clasifică după număr (unici, multiplii, sindroame polipozice), aspectul macroscopic (pediculați,sesili,plani),
dimensiune mici<1cm, mari ≥ 1cm, aspectul histopatologic (tubulari, tubulo-viloşi,viloşi,serați). La aceste caracteristici, histologia mai adaugă
prezența displaziei şi a markerilor moleculari de transformare malignă. Există o asociere strânsă între polipii adenomatoşi şi riscul de
transformare malignă a acestora [25,28].
Există două tipuri principale de polipi neoplazici care au potențialul malign de a evolua către cancer colorectal: polipi adenomatoși
convenționali și polipii serați. Polipii adenomatoși pot fi clasificați în continuare în funcție de următoarele caracteristici: dimensiunea, gradul de
displazie și proporția componentelor viloase. Polipii serați pot fi clasificați în polipi hiperplazici, leziuni sesile serate și polipi serați tradiționali
[29]. Multe ghiduri folosesc acești factori intrinseci și numărul de polipi pentru a sugera intervalul adecvat de urmărire pentru colonoscopia de
supraveghere după polipectomia colorectală. Cu toate acestea, în practica clinică, determinarea corectă a intervalului de urmărire pentru fiecare
pacient nu este atât de simplu. De exemplu, mulți pacienți au atât polipi adenomatoşi cât și polipi serați [30]. În cazul unui pacient care se
prezintă atât cu polipi adenomatoşi avansați cât şi cu polipi serați avansați, este dificil de determinat care polip prezintă un risc mai mare de
neoplasm metacron şi care ar trebuii, prin urmare, să fie prioritizat pentru determinarea intervalului de urmărire cu ajutorul colonoscopiei de
supraveghere. În plus, nu este clar dacă riscul de neoplasm colorectal metacron este la fel de mare la pacienții cu polipi adenomatoşi multiplii (≥
3) dar mici (< 10 mm în dimensiune) fără caracteristici histologice cu risc ridicat de malignitate, față de pacienții cu polipi adenomatoşi aflați
într-un stadiu mai avansat. Prezența a mai mult de două adenoame este un alt factor de risc pentru cancerul colorectal [31].
Displazia asociată unei leziuni sau mase proliferative (DALM)
A fost inventată în 1981 de Blackstoone et al. pentru a descrie leziunile displazice vizibile, identificate la colonoscopiile efectuate
pacienților cu boală inflamatorie intestinală. DALM a fost asociată frecvent cu carcinomul invaziv şi s-a recomandat rezecția chirurgicală a
segmentului colic. La momentul actual, DALM nu se poate diferenția macroscopic de un polip inflamator. Examenul histopatologic este cel care
certifică prezența displaziei. Studiile arată că acest tip de displazie a fost cel mai frecvent întâlnită la pacienții cu boli inflamatorii intestinale [32,
33].
1.2.2 Condiții ereditare cu risc pentru cancer colorectal

Sindromul Lynch (SL) este cea mai frecventă formă de cancer colorectal ereditar. Acesta se datorează mutațiilor genelor care corectează
erorile de nepotrivire din timpul replicării ADN. Aceste gene sunt:MLH1,MLH2,MSH6, şi PMS2. Strategia aplicată pentru diagnosticul SL este
testarea genetică a pacienților care prezintă criterii clinice. Aceste modificări conduc la instabilitate microsatelitară (MSI) la nivelul ADN-ului
tumoral producându-se distrugerea expresiei proteinei corespondente de la nivelul țesutului tumoral [34]. Există 2 tipuri de instabilitate
microsatelitară la nivelul ADN. MSI şi MSI-H (instabilitate microsatelitară ridicată) care necesită testare moleculară. Ambele tipuri MSI şi MSI-H
cât şi absența expresiei genei mutante pot fi identificate pe suprafața tumorală prin tehnici de imunohistochimie (IHC) şi teste moleculare. MSI-
H şi încărcătura mutațională a tumorii (TMB) sunt biomarkeri predictivi pentru inhibitorii punctelor de control imun (ICI) [35]. Rolul TMB ca
predictor al imunoterapiei a fost confirmat în mai multe tipuri specifice de cancer, cum ar fi cancerul pulmonar fără celule mici și melanomul, iar
studii preliminare au fost efectuate la pacienți cu CCR, însă având în vedere faptul că eficiența globală a imunoterapiei în domeniul cancerului
colorectal nu este mare, cercetările asupra TMB în cancerul colorectal nu a fost încă bine stabilit [36-42]. SL este asociat şi cu un risc ridicat de
apariție a cancerelor extracolonice: endometru (30-51%), ovar (4-15%), gastric (18%), intestinul subțire (3-5%), tract urinar (2-20%), pancreas
(4%), căi biliare, creier şi tegument [43].
Pacienții cu posibilitatea prezenței SL, necesită investigații după ce au prezentat criterii clinice Amsterdam I[47]:
-1 sau mai mulți membrii din familie, diagnosticați cu CCR, dintre care unul este rudă de gradul I cu pacientul ce are CCR.
-2 sau mai multe generații cu CCR
- 1 sau mai multe CCR diagnosticate la vârsta tânără <50 ani
Criteriile Amsterdam II şi Bethesda adaugă istoricul familial pentru polipi adenomatoşi, CCR şi istoric de cancer extracolonic asociat SL [44-46].
Amsterdam II [47]
1. 3·sau mai multe rude cu un cancer asociat (cancer colorectal, cancer endometrial, intestin subțire, ureter sau pelvis renal);
2. 2·sau mai multe generații succesive afectate;
3. 1·sau mai multe rude diagnosticate înainte de vârsta de 50 de ani;
4. 1 ar trebui să fie o rudă de gradul I a celorlalte două;
5. FAP trebuie exclus în cazurile de carcinom colorectal;
6. Tumorile trebuie verificate prin examen histopatologic.
Bethesda [47]
1. CCR diagnosticat la un pacient cu vârsta sub 50 de ani;
2. Prezența sincronă sau metacronă a CCR sau alte tumori asociate SL, indiferent de vârstă;
3. CCR cu mare·instabilitate microsatelitara, examen·histopatologic· la un pacient < 60 de ani;
4. CCR diagnosticat la una sau mai multe rude de gradul I cu o tumoră asociată SL, unul dintre cancere fiind diagnosticat la vârsta < 50 de
ani;
5. CCR diagnosticat la două sau mai multe rude de gradul I / gradul II cu tumori asociate SL, indiferent de vârstă.
Sindroame polipozice ereditare sunt rare, autozomal dominante şi reprezintă aproximativ 1 % din CCR. Detectarea precoce şi clasificarea
precisă a acestor sindroame sunt esențiale pentru inițierea programelor de supraveghere pentru depistarea precoce a cancerului. Au fost
descrise mai multe sindroame de polipoză şi fiecare are propria sa bază genetică [48,49].
Polipoza adenomatoasă familială (FAP)
Reprezintă un sindrom de polipoză ereditară determinată de mutații ale genei APC. Manifestările clinice sunt dominate de dezvoltarea
polipilor adenomatoşi la nivelul colonului şi rectului la care se pot asocia manifestări extracolonice ( polipi gastrici, duodenali, peri-ampulari) şi
extraintestinale (hipertrofia congenitală a epiteliului pigmentar al retinei 75%, osteoame, tumori desmoide). Debutul este în copilărie sau
adolescență [50]. Pacienții ce prezintă FAP au risc pentru dezvoltarea altor cancere ( hepatic, căi biliare, extrahepatice, glande suprarenale,
tiroidiene) [25].
Polipoza adenomatoasă familială atenuată( FAAS)
Reprezintă forma atenuată a FAP, în sensul că numărul polipilor prezenți este mai mic (20-100 polipi) şi riscul pentru CCR apare la vârsta de
40-50 ani[25].
Sindromul Gardner şi Sindromul Turcot
Reuneşte mai multe leziuni printre care polipi colonici, tumori benigne ale țesuturilor moi (chiste epidermoide, fibroame) osteoame şi anomalii
dentare. Sindromul Turcot include polipi colonici şi tumori ale sistemului nervos central[25].
Polipoza asociată cu mutații ale genei MUTYH
Se consideră că patogeneza este determinată de acumularea de mutații câstigate ale genei APC, datorită pierderii capacității de reparare a
ADN prin mutații ale MUTYH. Riscul cumulativ pentru CCR a fost apreciat la 89% pentru grupa de vârstă de 70 ani. Sunt rare localizările gastro-
intestinale ale polipilor şi manifestările extraintestinale [25].
Sindromul Peutz-Jeghers
Polipoza familială cu polipi hamartomatoşi cu transmitere autozomal dominantă. Sindromul Peutz-Jeghers afectează rar colonul şi rectul, fiind
frecvent întâlnit la nivelul intestinului subțire. Manifestările extraintestinale fiind: hiperpigmentația cutaneo-mucoasă. Bolnavii diagnosticați cu
acest sindrom prezintă un risc pentru boli neoplazice colonice şi extracolonice la vârste tinere [25].
Polipoza juvenilă familială
Polipoza familială cu prezența polipilor hamartomatoşi are o transmitere autozomal dominantă. Polipii sunt localizați în principal la nivelul
colonului şi rectului însă se pot întâlnii şi la alte nivele ale tractului gastro-intestinal (gastric,duodenal,pancreatic). Aceşti polipi pot prezenta
insule de adenom şi astfel creşte riscul de CCR[25].
Boala Cowden
Polipoza hamartomatoasă autozomal dominantă, în relație cu mutații genetice ale genei supresoare tumorale PTEN. Distribuția polipilor
este la nivelul stomacului şi colonului. Aceşti bolnavi asociază multiple manifestări extraintestinale: - leziuni muco-cutanate ( papule cheratozice,
pete cafe au lait, vitiligo) tiroidiene, sân. Există un anumit risc de dezvoltare a CCR dar şi pentru alte cancere ( cancer tiroidă 10%, cancer sân
50%)[25].
Sindromul Bannayan- Riley-Ruvalcaba
Este reprezentat de polipoza colonică şi ileală cu polipi hamartomatoşi. Una dintre manifestările cutanate ale Sindromul Bannayan-Riley-
Ruvalcaba, sunt macule pigmentate ale penisului. In literatură este prezentat un băiat de 13 ani cu hiperpigmentare gingivală alături de
angiofibroame faciale și la nivelul urechilor[51].
Boala Lhermitte-Duclos
Boala Lhermitte-Duclos sau gangliocitomul cerebelos displazic, este o leziune hamartomatoasă rară datorită dezvoltării anormale și expansiunii
emisferice unilaterale a cerebelului. De obicei apare la adulții tineri, se manifestă prin dureri de cap, tulburări de vedere, disfuncție cerebeloasă,
ataxie, paralizii ale nervilor cranieni și hidrocefalie. Adesea, apare în asociere cu boala Cowden[52].
Sindromul Muir-Torre
Este o variantă rară a Sindromului Lynch. Adenoamele colonice şi CCR apar în conjuncție cu multiple leziuni cutanate[25].
Sindromul Cronkhite-Canada
Este o afecțiune non-familială. Polipii sunt de tip hamartomatoşi, asemănători cu polipii juvenili, pot prezenta insule de adenom şi au distribuție
difuză gastro-intestinală. Clinic pacienții prezintă diaree, slăbire, durere abdominală. Manifestările extraintestinale cuprind modificări distrofice
ale fanerelor, alopecie, hiperpigmentare cutanată. Transformarea malignă este rară[53].
7. Istoricul familial de cancer colorectal - Sindromul de cancer colorectal familial X
Cancerul colorectal familial de tip X este o predispoziție heterogenă a CCR care, deşi prezintă un model de cancer similar, ambele fiind
caracterizate de îndeplinirea criteriilor clinice Amsterdam. Cu toate acestea, Sindromul de cancer colorectal familial X și SL diferă la nivel
molecular, deoarece SL este cauzată de o nepotrivire a genelor de reparare (MMR): MLH1, MSH2, MSH6 și PMS2 care funcționează
defectuos, prezentând astfel instabilitate microsatelitară (MSIH - instabilitate ridicată a microsateliților). În schimb, pacienții cu Sindromul de
cancer colorectal familial X nu prezintă nicio modificare a genelor MMR și, în consecință, nu prezintă intabilitate microsatelitară[54].
Vârsta de manifestare clinică este mai avansată (57 de ani) față de LS, tumorile fiind localizate mai frecvent la nivelul colonului stâng cu
necroze frecvente. Strategia de screening poate fi utilă la o vârstă de 5-10 ani mai tânără decât vârsta celui mai tânăr caz din familie [55].
1.2.4 Istoricul personal
Pacienții cu polipi adenomatoşi au un risc de recidivă după polipectomie. Strategia de control post-polipectomie are ca scop identificarea
polipilor adenomatoşi nou-apăruți, rezecția lor, pentru a prevenii apariția CCR. Un studiu restrospectiv efectuat pe un număr de 2031 de
pacienți ce au fost supuşi polipectomiei endoscopice, a arătat o rată de recidivă de 7,1% ( 22 de cazuri). Examenul histopatologic după ce-a de-
a doua excizie a arătat doar leziuni benigne, fără modificări celulare maligne. Astfel, riscul de apariție al CCR la pacienții cu polipectomie pentru
polipi adenomatoşi, a fost zero[56].
CCR şi Bolile Inflamatorii intestinale
Boala inflamatorie intestinală (IBD), este un termen ce cuprinde Boala Crohn (BC) și colita ulceroasă fiind caracterizată prin inflamația cronică a
tractului gastrointestinal. S-a sugerat faptul că IBD este strâns legat de riscul ridicat de a dezvolta cancer colorectal sau gastric [57-59]. Mai
mulți factori au fost incriminați în creşterea riscului de CCR : vârsta tânără a pacientului la debut, durata îndelungată a bolii, pancolita, durata
simptomelor, prezența focarelor DALM. Substratul este reprezentat de inflamația cronică de lungă durată. CCR asociat bolilor inflamatorii
intestinale se dezvoltă prin intermediul secvenței displazie-cancer. In cazul colitei ulcerative, riscul cumulativ este de 30-50% după o evoluție a
bolii de 25-35 de ani. In cazul BC riscul de transformare malignă a leziunilor este mult mai redusă. Opțiunile medicale actuale de tratament în
IBD au fost îmbunătățite substanțial, controlând inflamația severă și reducându-se riscul de CCR în acest context[60].
1.2.5 Sindromul metabolic, obezitatea şi diabetul zaharat
Sindromul metabolic defineşte prezența a cel puțin 3 afecțiuni din următoarele entități: obezitate, toleranța alterată la glucoză, creşterea
trigliceridelor, scăderea HDL, creşterea valorilor tensiunii arteriale. In multiple studii epidemiologice, sindromul metabolic şi componentele sale
individuale au fost asociate cu un risc crescut de CCR[61-62].
Ficatul gras non-alcoolic (NAFLD) este cea mai frecventă manifestare hepatică a sindromului metabolic[63]. CCR și NAFLD au factori de
risc comuni, cum ar fi obezitatea şi sindromul metabolic[64]. Într-un studiu transversal realizat în China, NAFLD a fost asociat cu șanse de 1,87
de ori mai mari de a avea CCR [65]. Un studiu coreean de cohortă, de asemenea a confirmat că femeile cu NAFLD prezintă un risc de 3,08 ori
mai mare pentru dezvoltarea CCR [66,67].
1.2.6 Acromegalia
Acromegalia este cauzată de o tulburare hormonală care se produce atunci când glanda hipofiză produce o cantitate crescută de hormon de
creștere, fiind asociată cu risc crescut de boli cardiovasculare, respiratorii, metabolice şi complicații neoplazice cu mortalitate mai mare decât în
populația generală. Cu toate acestea, mortalitatea în acromegalie a scăzut iar cauzele de deces la persoanele afectate s-a schimbat în ultimii
ani ca urmare a tratamentului îmbunătățit. În rapoartele recente, tumorile maligne (35%) au fost cauza cea mai frecventă de deces, urmată de
boli cardiace și cerebrovasculare. Pacienții cu acromegalie prezintă un risc crescut de polipi colorectali[68].
1.2.7 Colecistectomia
Acesta a fost un domeniu de mare interes în rândul cercetătorilor și au fost publicate și dezbătute multe studii. Marea majoritate a studiilor
nu a putut găsi o asociere între CCR și colecistectomie [69-70] deși unele lucrări sugerează riscuri duble la 10-20 de ani după intervenția de
colecistectomie. Riscul de cancer este descris să scadă pe măsură ce distanța față de canalul biliar crește [71] și, prin urmare, cancerele
rectale nu au nici o asociere cu colecistectomia. Cu toate acestea, o meta-analiză recentă a 10 studii de cohortă realizată de Zhang şi colab.
concluzionează un risc crescut de CCR după colecistectomie în populația vestică, în special la sexul feminin[72]. Schernhammer et al., în
observația lor, au propus, de asemenea, un risc semnificativ de CCR la pacienții cu colecistectomie [73]. Boala biliară este mai răspândită la
sexul feminin deşi nu s-au găsit studii care să echivaleze asocierea cu genul feminin a CCR la pacientele colecistectomizate.
FACTORII DE RISC DE MEDIU[25]
1.2.8 Factorii de risc geografici, stilul de viață şi dieta.
Creşterea incidenței CCR în statele în curs de dezvoltare poate să fie rezultatul creşterii prevalenței obezității, asociată cu
schimbarea stilului de viață de tip vestic, cu alimente bogate în calorii, inactivitate fizică şi creşterea prevalenței fumatului [25].
Între 1990 și 2019 cazurile noi de cancer colorectal s-au dublat la 157 din 204 țări și teritorii, iar decesele din cauza cancerului
colorectal s-a dublat la 129 din 204 de țări și teritorii. Datorită creşterii economice rapide şi industrializarea rapidă, clasa de mijloc din țările în
curs de dezvoltare adoptă un stil de viață occidentalizat caracterizat printr-o alimentație nesănătoasă (sărac în fructe și legume, bogat în carne
roșie și carne procesată), comportament sedentar (de exemplu, petrecerea mult timp privind vizionarea la televizor), și mai puțină activitate
fizică, împreună cu substanțele de abuz (alcool și fumat). Aceste modificări comportamentale au dus la o incidență crescută a unor boli legate
de stilul de viață, inclusiv cancerul colorectal[74].
9. Infecțiile
Cercetările privind microbiomul uman au relevat corelații extinse între populațiile bacteriene, fiziologia gazdei și apariția unor boli. Colibactina
este o toxină bacteriană puternic asociată cu CCR. Structura colibactinei și a legăturilor sale a fost elucidată recent. Colibactina este un
metabolit secundar complex produs de unele tulpini de Escherichia coli intestinale genotoxice. Prezența bacteriilor producătoare de colibatină
se corelează cu frecvența și severitatea cancerului colorectal la om[75].
Tulpinile genotoxice de E. coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes, Citrobacter koseri, dăunează ADN-ului gazdei și provoacă
formarea tumorii în studii pe animale, iar acest fenotip genotoxic se crede că derivă dintr-un metabolit secundar - cunoscut sub numele de
colibactină [76]. In ultimii 15 ani s-au depus eforturi substanțiale pentru a dezvălui structura moleculară a colibactinei, dar progresul este lent din
cauza instabilității sale, a titrului scăzut şi a logicii evazive [77].
In bolile inflamatorii intestinale şi în CCR a fost identificată o stare de disbioză intestinală. Mecanismele prin care se poate produce CCR:
dezechilibrul între flora microbiană cu efect anti-inflamator şi flora pro-inflamatorie, bacteriile care produc colibactin şi un proces de
lezare/reparare repetat asociat inflamației [78,79].
O cercetare mai poate fi axată pe studierea alimentației în raport cu microflora intestinală. Dieta este un modulator al florei intestinale.
Schimbările dietetice pot afecta microflora intestinală cu generarea unor stimuli pentru aparitia CCR·[80,81].
Modificarea compoziției florei intestinale comensale prin administrarea de bifidobacterii şi bacterii producătoare de acid lactic, ar avea un rol de
protecție pentru apariția CCR. Cantitatea bifidobacteriilor de la nivelul mucoasei colonice a fost mai redusă la pacienții cu CCR şi boli
inflamatorii intestinale față de pacienții cu diverticulită. Cu ajutorul metodelor moleculare, profilul bacterian intestinal ar putea folosii la o
predicție ultraprecoce a riscului pentru CCR[82].
1.2. 10 Factorii chimici

Expunerea la factori de risc chimici industriali, poate apărea la locul de muncă, în industriile ce se ocupă cu prelucrarea de
nitrozouree, dimetilhidrazina[25]. Dimensiunea efectului expunerilor profesionale, luate în considerare în ansamblu, pentru CCR, este probabil
mai mic decât expunerea la tutun și consumul de alcool. Totuși în unele ramuri industriale, cum ar fi prelucrarea pielii, băuturi, fabricarea
metalelor, repararea și instalarea de mașini, industrii ce utilizează cauciuc și plastic, riscul ar putea crește la niveluri comparabile cu expunerea
la alcool şi tutun [83].
3. Stresul oxidativ
Speciile reactive ale oxigenului (ROS) au fost implicate în mai multe afecțiuni şi se pare că au un rol în carcinogeneză. Inflamația cronică poate
produce stres oxidativ cu instabilitate genomică la nivel celular [25]. Studii recente au raportat că diverse pesticide cum ar fi organofosfații pot
induce stres oxidativ în diferite țesuturi [84-87]. S-a raportat o corelație semnificativ pozitivă între diferitele stadii tumorale, concentrațiile de
peroxidare lipidică și lipsa de antioxidanți în serul pacienților cu cancer colorectal [88-90].
1.3 Metodele de screening pentru CCR
Metodele de screening se împart în teste de preventie şi teste de detecție.
1.3.1 Testele de prevenție a CCR sunt teste imagistice (endoscopice sau radiologice) care pot detecta atât CCR cât şi polipii colorectali, care
odată excizați, riscul de recidivă sau transformare malignă se reduce substanțial[25].
1.3.1.1 Colonoscopia
Este un "gold standard” pentru identificarea CCR, a polipilor colonici, având posibilitatea biopsierii formațiunilor tumorale, cu formularea unui
diagnostic prin examen histopatologic.
Dezavantajele metodei sunt: necesitatea pregătirii pacientului înaintea intervenției, discomfortul procedurii, necesitatea sedării bolnavului,
complicațiile legate de procedură - sângerarea şi perforația. Dintre metodele de screening, colonoscopia are rezultatele cele mai bune, cu o
sensibilitate de 98% şi specificitate 99% pentru leziuni >6mm[25]. Cu toate acestea, mai multe studii prospective de cohortă și caz-control
susțin beneficiile colonoscopiei, arătând o reducere a incidenței și mortalității din CCR până la 80% pt colonul stâng și până la 60% pentru
colonul drept [91-96]. Aceste date au fost și ele confirmate prin meta-analiză a lui Brenner și colab. [97], care a evidențiat că reducerea
mortalității s-a datorat în principal capacității colonoscopiei de a detecta polipii și CCR la nivelul colonului drept.
1.3.1.2 Irigografia cu dublu contrast
Are o sensibilitate şi specificitate mică pentru detectarea polipilor colo-rectali. Diverticuloza, spasmul colic şi lipsa pregătirii înaintea intervenției
scad foarte mult acuratețea diagnosticului [25,98]. Utilizarea irigografiei pentru screening a inceput să dispară în marile centre universitare.
1.3.1.3 Colonoscopia CT
Colonoscopia tomografică computerizată (CTC) devine una dintre tehnicile emergente pentru studiul colonului, în special în țările occidentale.
Expune pacienții la rate scăzute de radiații, evită riscurile asociate cu sedarea și este o alternativă utilă colonoscopiei cu sedare. CTC permite
evaluarea colonului printr-o serie de imagini 3D și poate identifica polipi > 10 mm în 90% din cazuri și polipi de 6-9 mm în 70-80% din
cazuri[99]. Între 2003 și 2008, au fost efectuate un total de șapte studii tip "review” cu scopul de a compara performanța CTC cu cea a
colonoscopiei clasice. Toți au raportat o sensibilitate redusă pentru polipii mici și sensibilitatea investigației a crescut cu dimensiunea polipului.
De asemenea, s-a raportat o bună tolerabilitate a procedurii și o incidență scăzută a evenimentelor adverse [100-103].
1.3.1.4 Videocapsula endoscopică
Examinarea colonului cu videocapsula endoscopică, necesită o pregătire adecvată. Este o metodă neinvazivă, fără posibilitatea prelevării de
biopsii. Din păcate, studiile care evaluează acest instrument au arătat performanțe mai scăzute față de colonoscopie, cu o sensibilitate cuprinsă
între 56 și 76% și specificitate între 64 și 69% [104,105].
1.3.1.5 Narrow band imaging - Imagistica în bandă îngustă (NBI)

Imagistica în bandă îngustă este o tehnică utilizată pentru testele medicale de diagnostic endoscopic, în care lumina de lungimi de undă
albastre și verzi este utilizată pentru a îmbunătății detaliile anumitor aspecte ale suprafeței mucoasei. Un filtru special este activat electronic
printr-un comutator din endoscop care duce la utilizarea luminii ambientale cu lungimi de undă de 415 nm (albastru) și 540 nm (verde).
Deoarece absorbția maximă a luminii are loc la aceste lungimi de undă, vasele de sânge vor apărea foarte întunecate, permițând vizibilitatea lor
îmbunătățită și identificarea altor structuri de suprafață[106].
Fig. 1.8 Imagine de endoscopie cu lumină albă. Săgeata arată o ruptură a mucoasei[107]
Fig. 1.9 Imagine în bandă îngustă (NBI)[107]
1.3.2 Testele de detecție sunt teste biologice, teste fecale care pot depista prezența unui CCR într-un stadiu precoce.
1.3.2.1 Teste pentru depistarea hemoragiilor oculte din scaun (FOBT)
FOBT a fost printre primele teste care au fost utilizate pentru screeningul CCR și identifică prezența hemoglobinei în fecale prin acțiunea
peroxidazei între grupul hem și guaiac. Utilizarea FOBT a început în anii 1960 în timpul erei precolonoscopice însă, proporții mari din loturile de
pacienți ce efectuau screening, au făcut colonoscopie [108-112]. Există două tipuri de FOBT: testele chimice bazate pe guaiac (calitative) şi
testele imunohistochimice (caliative sau cantitative).
1. Testele fecale bazate pe guaiac
Acestea identifică hemoglobina printr-o reacție de peroxidare care transformă hârtia impregnată cu guaiac în albastru. Testele nu sunt
specifice pentru hemoglobina umană şi pot interacționa cu prezența sângelui din alimente (carne roşie) impunând câteva restricții alimentare
înaintea efectuării investigației. De asemenea, dozele mari de vitamina C pot induce rezultate fals negative [25].
1.3.2.3 Testele imunohistochimice fecale (FIT)
Este o metodă de screening mult mai sensibilă decât cea bazată pe guaiac. Utilizează anticorpi specifici pentru globină. Poate detecta doar
sângerări de la nivelul tractului digestiv inferior deoarece globina este digerată în timpul tranzitului intestinal [25].
1.3.2.4 Testele genetice din materii fecale
CCR eliberează componenete ADN şi ARN care pot fi identificate cu ajutorul unui test aprobat de FDA ( Food and Drug Administration)
numit Cologuard. Este utilizat ca metodă de screening, fiind neinvaziv, este foarte usor acceptat de populație. In cazul în care este pozitiv,
pacientul este îndrumat în vederea efectuării colonoscopiei pentru confirmare[113]. Cologuard este capabil să detecteze modificări genetice
precum mutațiile ADN, instabilitatea microsatelitară, repararea alterată a nepotrivirii ADN. Aceste caracteristici fac testarea ADN-ului superioară
testului imunohistochimic din materii fecale, în ceea ce privește sensibilitatea pentru detectarea CCR (92,3% față de 73,8%) [114]
- Detectarea piruvat kinazei (M2-PK)
Piruvat kinaza M2 fecală (M2-PK) a fost evaluată în studii clinice, arătând rezultate promițătoare pentru detectarea precoce a CCR. Totuși
impactul evaluării M2-PK fecale asupra performanței programelor de screening CCR de primă rundă nu este cunoscută. Am investigat dacă
M2-PK fecal singur sau în combinație cu FIT poate îmbunătăți eficacitatea screening-ului CCR în populația generală. Piruvat kinaza de tip M2
(M2-PK) este o variantă a enzimei piruvat kinaza care se exprimă în timpul dezvoltării cancerului și joacă un rol central în controlul
metabolismului celulelor cu rată mare de proliferare [115,116]. În CCR și adenom, M2-PK este eliberat în fecale și poate fi cuantificat cu
ușurință prin acest test [117].
Într-un studiu publicat în 2016 cu un număr de 1027 de subiecți incluşi, 572 (55,7%) au acceptat să participe și a furnizat mostre atât
pentru FIT, cât și pentru M2-PK. Grupul italian de screening colorectal (GISCOR),a evaluat că rata de participare a fost mai mult decât
acceptabilă (acceptabilă > 45%, de dorit > 65%), indicând că adăugarea evaluării M2-PK fecale la protocolul de screening nu a redus
semnificativ performanța programului. Rata de pozitivitate a fost semnificativ mai mică pentru M2-PK fecal comparativ cu FIT (5,8% vs. 12,3%,
P < 0,001) din care rezultă o specificitate mai mare pentru testul M2-PK; 10 subiecți au avut atât FIT, cât și M2-PK pozitive.De fapt,
pozitivitatea FIT este legată de prezența adenoamelor și tumorilor maligne sângerânde, în timp ce pozitivitatea M2-PK este legată de eliberarea
în fecale a unui biomarker metabolic în timpul proliferării tumorale. Adăugarea M2-PK a dus la identificarea a 18 neoplasme care au avut
rezultat negativ la FIT. În concluzie, M2-PK fecal nu este o alternativă de încredere la FIT pentru screeningul CCR, dar atunci când este
combinat cu FIT oferă potențialul de a detecta suplimentar adenoame şi cancere care fie nu sângerează, fie sângerează doar intermitent[118].
1.3.2.6 Teste genetice sanguine
Mai mulți markeri ADN(APC, KRAS, P53 MLH1,HLTF) pot fi testați din plasma pacienților. Mutațiile genei APC pentru adenoamele
avansate este destul de mică 9%[25]. S-a descoperit că gena Septin 9 (SEPT9) este asociată cu o varietate de boli și joacă un rol în
dezvoltarea tumorilor. Mai multe studii au arătat că SEPT9 poate servi ca un marker pentru screening-ul precoce, diagnosticul și prognosticul
unor tumori maligne și are potențialul de a deveni o nouă țintă pentru terapia anti-cancer[119]. Grützmann și colab au comparat starea de
metilare a genei SEPT9 din plasma pacienților diagnosticați cu diverse tumori maligne. Ei au arătat că rata pozitivă de metilare la pacienții cu
CCR a fost de 72% (90/125), în timp ce la pacienții fără CCR a fost doar 11,5% (11/96), ceea ce a confirmat că metilarea genei SEPT9 poate
acționa ca un marker de diagnostic specific al CCR[120]. Acum, detectarea SEPT9 din sângele periferic a fost utilizată pe scară largă în
screening-ul, diagnosticul, prognosticul și monitorizarea recidivei CCR în China, deoarece testul are o specificitate și sensibilitate ridicată dar și
preț scăzut[121].
1.3.2.7 Testele urinare
Markerii tumorali au capacitatea de a ajunge în urină şi de a fi excretați. Testele urinare sunt neinvazive, însă sensibilitatea şi specificitatea
sunt mici pentru a putea fi utilizate în screeningul CCR.
1.4 Particularități de explorare diagnostică
1.4.1 Biomarkeri serologici
1.4.1.1 Antigenii carbohidrați
Au fost testați mai mulți antigeni carbohidrați pentru valoarea lor potențial diagnostică, prognostică şi predictivă în CCR: CA 19-9, CA 50,
CA 125, CA 120, CA 72-4, CA242, CAM43, CAM 26. Ultimele ghiduri remarcă doar utilizarea CEA deoarece ceilalți markeri au fost dozați pe
grupuri populaționale mici şi experiența este limitată [25]. Cel mai studiat antigen carbohidrat este CA19-9 dar experiența mai multor centre
medicale nu recomandă utilizarea CA 19-9 pentru screening, diagnostic, stadializare, supraveghere sau monitorizarea pacienților cu CCR [123-
125].
CEA (Antigenul carcinoembrionar)
Antigenul carcinoembrionar (CEA) poate fi crescut la 60% până la 90% dintre pacienții cu cancer colorectal. Nivelul CEA preoperator a fost
recent sugerat a fi un indicator de prognostic. CEA nu este un instrument eficient de screening pentru această malignitate. Prognosticul este mai
rezervat la pacienții cu nivel înalt preoperator al CEA şi stadii morfologice mici decât cei cu nivel scăzut al CEA şi stadiu morfologic mai avansat.
Se consideră că valoarea serologică a CEA are aceeaşi valoare predictivă pozitivă ca şi pozitivare ganglionară. Mulți chirurgi şi oncologi
utilizează niveluri seriale de CEA după o intervenție chirurgicală cu intenție curativă pentru a detecta recidiva precoce a CCR. Cu toate acestea,
CEA nu este asociat cu nici un beneficiu de supraviețuire. După chirurgia de rezecție, CEA scade progresiv şi revine la normal într-un interval
de 4-6 săptămâni. De asemenea, este important de remarcat că CEA poate fi ușor crescută în următoarele patologii [122, 25]:
- hepatice: ciroza hepatică, icter, abcese hepatice
- gastro-intestinale: gastrită, ulcer peptic, pancreatită, diverticulită, Boala Crohn şi colita ulcerativă
- renale: insuficiența renală, cistita granulomatoasă
- fumători
Tabel I.1 Sensibilitatea şi specificitatea antigenilor carbohidrați în CCR [25]
Antigen carbohidrat Sensibilitate % Specificitate %
CA 19-9 18 92
CA 50 30 86
CA 72-4 25 96
CA125 13 99
CA 195 71 100
1.4.1.2 Markeri fecali genetici

Testele fecale se bazează pe prezența unor biomarkeri cu valoare pentru CCR, care sunt prezenți în lumenul colonului prin trei mecanisme
posibile[25]:
- markeri de "scurgere” care reflectă o pierdere a constituenților circulanți prin afectarea circulației sanguine şi limfatice datorate creşterii
tumorale
- markeri de secreție de la nivelul epiteliului modificat tumoral
- markeri de exfoliere prin exfolierea colonocitelor viabile sau apoptotice
Un biomarker fecal trebuie să fie absent la pacienții fără neoplaziii. Există o serie de avantaje pentru analiza ADN fecală: ADN ul tumoral
este eliberat continuu în scaun față de sângerările care sunt intermitente; turnoverul celulelor tumorale este mai mare decât al epiteliului normal
şi prin exfoliere asigură un flux crescut de colonocite transformate malign. Reactia PCR poate realiza amplificarea unor cantități mici de ADN
prezent în materiile fecale. Transformarea tumorală malignă se datorează acumulării de mutații la nivelul oncogenelor, genelor de supresie
tumorală şi a celor de reparare a erorilor de imperechere MMR [25]. Există trei căi implicate în carcinogeneză:
1. Instabilitatea cromozomială care cuprinde mutații ale genelor APC, Kras, DCC, TP 53
2. Instabilitatea microsatelitară prin inactivarea genelor de reparare şi a erorilor de imperechere
3. Modificarea epigenetică prin metilarea regiunilor promotoare ale genelor de supresie tumorală, care favorizează proliferarea celulară şi
dezvoltarea tumorală.
1.4.1.3 Markeri fecali proteici
Calprotectina
CCR este asociat cu un proces inflamator local. Prezența calprotectinei în lumenul colonului se datorează detasării neutrofilelor de la
nivelul suprafeței colice.Sensibilitatea raportată în literatură este de 90% şi specificitatea de 72%. Cercetarile au raportat o existenta a corelatiei
calprotectinei fecale cu stadiul CCR, nivelul fiind mai intalt in stadiile T3 si T4 fata de T1-T2 fara corelatie cu localizarea tumorii, gredul
histopatologic sau cu procesul intra sau peritumoral[126-127].
1.4.1.4 Markeri fecali metabolomici
Metabolomica reprezintă o metodă prin care se detectează o multitudine de metaboliți finali, molecule intermediare, precursori ai
proteinelor, molecule semnal care premit constituirea unei amprente unice care poate reflecta starea de sănătate sau de boală. Avantajele
metabolomicii sunt: caracterul dinamic şi capacitatea de a reflecta modificări ale statusului metabolic înainte de a se produce, accesibilitate prin
cost şi rapiditatea testelor. Cu toate acestea, diagnosticul CCR rămâne în mare măsură apanajul mijloacelor endoscopice şi morfologice
[25,128-133].
1.4.2 Colonoscopia optică
Sigmoidoscopia flexibilă și colonoscopia oferă o vizualizare excelenta a colonului și a rectului. Sigmoidoscoapele măsoară 60 cm lungime.
Adâncimea completă de inserție poate permite vizualizarea la fel de înaltă ca flexura splenică, deși mobilitatea colonului sigmoid limitează
adesea posibilitatea întinderii examinării. Pregătirea parțială cu clisme este de obicei adecvată pentru sigmoidoscopie, iar majoritatea
pacienților pot tolera această procedură fără sedare. Colonoscoapele măsoară 100 până la 160 cm în lungime şi sunt capabile să examineze
întregul colon şi ileonul terminal. Un preparat oral complet pentru intestin este de obicei necesar de administrat cu 12-24 de ore înaintea
efectuării procedurii. Atât sigmoidoscopia cât și colonoscopia pot fi utilizate diagnostic și terapeutic. În general, electrocauterizarea nu trebuie
utilizată în absența unui preparat intestinal complet din cauza riscului de explozie intestinală a metanului sau a hidrogenului gazos.
Colonoscoapele posedă un singur canal prin care instrumentele pentru biopsie sau electrocauterizare pot fi utilizate; acest canal oferă, de
asemenea, capacitatea de aspirare și irigare. Colonoscoapele terapeutice posedă două canale pentru a permite aspirație/irigare simultană și
utilizarea penselor de biopsie sau electrocauterizare[134].
1.4.3 Examenul radiologic
In funcție de tehnicile şi aparatura existentă, se urmăreşte stabiliarea unui diagnostic complet ce ar putea face un bilanț al extensiei şi
stadializării, pentru a putea aplica un protocol terapeutic cât mai eficient[25]. Irigoscopia are un rol important în cazul pacienților cu risc înalt
pentru colonoscopie sau cazul colonoscopiilor incomplete. Irigoscopia rămâne o procedură radiologică de elecție pentru investigația afecțiunilor
colonului datorită considerentelor economice[135-137].
1.4.4 Videocapsula endoscopică
Endoscopia cu videocapsula folosește o cameră mică ingerabilă. După înghițirea camerei, imagini ale mucoasei tractului gastrointestinal
sunt capturate, transmise prin radiofrecvență la un receptor ținut cu centură de pacient iar apoi sunt descărcate pe un computer pentru
vizualizare și analiză. Videocapsula endoscopică este în mare măsură folosită pentru a detecta leziunile intestinului subțire, a polipilor,
urmărirea pacienților cu boli inflamatorii intestinale şi mai rar pentru screeningul CCR [25,138].
1.4.5 Ultrasonografia
Intestinul gros se poate examina cu mai multă uşurință decât intestinul subțire prin intermediul ultrasonografiei deoarece există o localizare
relativ superficială a unor segmente (descendent, ascendent).
Ecografia convențională
Are o sensibilitate ridicată în diagnosticul tumorilor de colon ( aproximativ 92%). Este o metodă simplă, neinvazivă, neiradiantă. Explorarea
începe în fosa iliacă dreaptă, continuându-se cu explorarea cecului, ascendentului, transversului, descendentului apoi a sigmoidului[25,139-
141]. Vizualizarea haustrelor este un alt element ecografic caracteristic structural al colonului însă gazele intraluminale nu permit aprecierea
întregului perete datorită atenuării ultrasunetelor de către gaze[142].
Hidrosonografia colonică
Această tehnică presupune distensia retrogradă a lumenului colonic prin instilarea de apă. In acest fel, se obține o calitate mai bună a
imaginilor prin eliminarea artefactelor determinate de gazele intestinale. Se administrează o clismă cu 1500mL de apă intrarectal şi intravenos
un miorelaxant[25].
Ecografia Doppler
Este utilizată pentru analiza vascularizației în cazul detectării la ecografia conventională a unei mase tumorale. Ecografia Doppler mai
poate contribuii la diferențierea unei ingroşări parietale colonice de etiologie inflamatorie, ischemică sau tumorală. O îngroşare tumorală
parietală apare intens vascularizată cu un flux crescut[25,143].
Ecoendoscopia colonică
Se realizează prin introducerea unei sonde intraluminale cu frecvență înaltă. Recent, ecoendoscopia s-a dovedit superioară computer
tomografiei în stadializarea cancerului de colon şi rect. Este o metodă foarte utilă în diagnosticul leziunilor limitate la submucoasă, permițând
diferențierea de o compresiune extrinsecă. Permite diferențierea între o leziune solidă şi chistică, stabilirea originii tumorale, dimensiunea[144-
146].
1.4.6 Tomografia computerizată
In prezent tomografia computerizată este utilizată în diagnosticul inițial al cancerului colorectal, însă nu de primă linie, ci după efectuarea
prealabilă a unei colonoscopii. Progresele tehnologice şi perfecționarea protocoalelor de examinare permit CT-ului să joace un rol important în
depistarea formațiunilor tumorale colorectale. Examinarea CT preoperatorie rămâne însă utilă pentru planificarea intervenției chirurgicale,
pentru pregătirea şedințelor de radioterapie şi urmărirea postoperatorie în vederea depistării recidivelor locoregionale sau la distanță[147].
Aspectul tomodensitometric al cancerului colorectal apare ca o masă de țesut moale cu dezvoltare semicircumferențială sau circumferențială
care poate determina stenozarea lumenului şi posibilitatea densificării țesuturilor din jur. Informațiile oferite de computer tomografie privind
localizarea tumorii şi existența leziunilor sincrone poate modifica strategia tehnicii chirurgicale[25,148].
1.4.7 Imagistica prin rezonanță magnetică în cancerul colo-rectal
Imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) aduce un aport semnificativ de informații în cancerul rectal, rezultatele în cazul cancerului de colon
sunt similare cu cele aduse de tomografia computerizată. Tumorile rectale pot avea o localizare la nivelul rectului inferior, mijlociu sau superior şi
în funcție de aceasta, se poate alege tipul de intervenție chirurgicală. Rectul inferior este localizat inferior de muşchii ridicători anali şi se întinde
până la 5 cm de canalul anal unde grăsimea mezorectală se îngustează până la dispariție. Rectul mijlociu este situat la 5 şi 10 cm de marginea
anală şi este circumscris de grăsimea mezorectală·fiind situat între 5 şi 10 cm de marginea anală. Rectul superior este situat la 10-15 cm de
marginea anală iar peretele anterior al său este acoperit de reflexia peritoneului. Extensia tumorii în profunzimea peretelui rectal şi extraparietal
este un factor determinant în selecția pacienților ce au indicație de terapie adjuvantă preoperatorie dar şi în alegerea abordului chirurgical în
scop curativ. Evaluarea imagistică preoperatorie este importantă în privința stadiului tumoral, adâncimea infiltrării extraparietale, a invaziei
venoase extramurale şi peritoneale, respectiv relația tumorii cu complexul sfincterian [25,149-152].
Avantajele IRM[153]:
- Nu utilizează radiații ionizante
-Imaginea IRM are un contrast natural superior celui întâlnit la CT
-Formează imagini în orice plan
Dezavantajele IRM[153]:
- Costuri mari de achiziție, întreținere şi exploatare
-Specializarea personalului este costisitoare
-Timpul de examinare este mai mare
-Calitatea imaginilor depinde mai mult decât în alte explorări, de cooperarea pacientului
Contraindicațiile examinării IRM[153]:
Absolute:
- stimulator cardiac
- defibrilator implantabil
-corpi străini intraoculari
-Clipuri vasculare feromagnetice
Relative:
- neurostimulatoarele
-injectomatele
-impanturile cohleare a căror activitate poate fi perturbată de câmpul magnetic
-unele valve metalice cardiace
-dispozitive intrauterine
1.5 Stadializarea tumorală

1.5.1 Stadializarea tumorală conform clasificării Japoneze
Societatea japoneză pentru cancerul de colon şi rect (JSCCR) a fost înființată în 1973, de aproape cinci decenii. In tot acest timp, incidența
cancerului colorectal a crescut în Japonia de 4,5 ori. Din păcate, Japonia are în momentul de față una dintre cele mai mari incidențe a
cancerului colorectal din lume. Prima ediție a Regulilor generale ale clasificării japoneze a carcinomului colorectal realizată de (JSCRC) a fost
publicată în limba japoneză în 1977.
Această clasificare se aplică carcinoamelor primare CCR și nu se aplică recidivelor sau metastazelor. Se recomandă ca pentru tumorile
colorectale primare, altele decât carcinoamele, să fie înregistrate conform acestei clasificări. Intestinul gros cuprinde colonul (cecul, colon
ascendent, colon transvers, colon descendent și colon sigmoid) și rect (joncțiunea rectosigmoidă, rectul superior și rectul inferior). De
asemenea, ediția actuală a JCCRC clasifică separat tumorile apendiculare și ale canalului anal, față de cele din colon şi rect[154,155].
Constatările sunt înregistrate folosind litere mari pentru tumorile primare (T), metastazele ganglionilor limfatici (N) și metastaze la distanta
(M). Dacă gradul constatărilor trebuie subclasificat, atunci este înregistrată folosind litere mici plasate după numărul arab numeral (de exemplu,
T4a).
"X” denotă absența sau incertitudinea, atribuirea unei categorii date (de exemplu, NX), se inregistrează punerea în evidență folosind
numere romane și sunt înregistrate subclasificări folosind litere mici (de exemplu, Etapa IIIa).
Categoriile de constatări clinice, chirurgicale şi patologice[154]:

Sunt identificate prin plasarea literelor mici "c” - clinice, "s”- chirurgicale și respectiv "p”- patologice în fața constatării desemnate.
Constatări clinice: constatări fizice, imagistică de diagnostic, constatări și biopsie/citologie ca diagnostic preoperator.
Constatări chirurgicale: descoperire intraoperatorie.
Constatări patologice: constatări patologice ale specimenelor obținute prin tratamente endoscopice şi/sau chirurgicale, inclusiv citologie
intraoperatorie şi intraoperatorie rapidă.
Constatări în urma tratamentului preoperator (chimioterapie/radioterapie)
Sunt identificate în urma tratamentului preoperator prin prefixul "y”.
Constatările clinice în urma tratamentului preoperator sunt identificate prin "yc” și constatări patologice în urma tratamentului preoperator
sunt identificate prin "yp”.
Recidivele sunt consemnate prin prefixul "r”.
Fig 1.10: Diviziunile anatomice ale colonului şi rectului conform JSCCR[154].
Fig 1.11 : Diviziunile peretelui procto-anal conform JSCCR[154].

Circumferința peretelui rectului şi a cavității anale este împărțit anatomic în 4 cadrane: perete anterior (Ant), peretele posterior (Post),
peretele stâng (Lt) și peretele drept (Rt). Tumorile localizate pe toată circumferința sunt "Circ” - circumferențiale.
Tabel I.2 Grupurile Ganglionare limfatice şi numerotarea lor conform JSCCR[154].
ARTERA MEZENTERICĂ SUPERIOARĂ ARTERA MEZENTERICĂ INFERIOARĂ ARTERA ILIACĂ
Ggl limfatici Pericolici şi Perirectali Ganglionii limfatici de-a lungul arterelor marginale şi lângă peretele intestinal. Ganglioni limfatici pericolici
(201, 211, 221) Ganglionii limfatici de-a lungul arterelor marginale, lângă peretele intestinal și de-a lungul arterei sigmoidiene; Ganglioni
limfatici pericolici (231, 241: 241-1, 241-2, 241-t) Ganglionii limfatici situați medial de plexul rectal pelvin şi de-a lungul arterei rectale medii.
Ganglionii limfatici perirectali (251)
Ggl limfatici intermediari Ganglionii limfatici de-a lungul arterei ileocolice, artera colică dreaptă şi artera colică medie. Ganglionii arterei
ileocolice (202) Ganglionii arterei colice drepte (212) Ganglionii arterei colice medii ram drept (222-rt) Ganglionii arterei colice medii
ram stâng (222-lt) Ganglionii limfatici de-a lungul arterei colice stângi și sigmoidiene. Artera mezenterică inferioară între originea arterei colice
stângi şi arterele sigmoidiene. - Ganglionii arterei colice stângi (232) - Ganglionii arterelor sigmoidiene (242: 242-1, 242- 2) -
Ganglionii trunchiului mezenteric inferior (252)
Ggl limfatici principali Ganglionii limfatici la originea arterelor ileocolice, colica dreaptă și colica medie - Ganglionii arterei ileocolice (203)
- Ganglionii arterei colice drepte (213) - Ganglionii colicii medii (223) Ganglioni limfatici de-a lungul arterei mezenterice inferioare de la
originea arterei mezenterice inferioare până la cea a arterei colice stângi - Ganglionii rădăcinii a mezenterice inferioare (253)
Ganglionii limfatici laterali Ganglionii limfatici de-a lungul arterelor iliace interne și de-a lungul vaselor și nervilor obturatori -
Ganglionii iliaci interni proximali (263P) - Ganglionii iliaci interni distali (263D) - Ganglionii obturatori (283) Ganglionii limfatici de-a lungul
arterelor iliace externe iliace comune și arterelor sacrale mediane - Ganglionii iliaci comuni (273) - Ganglionii iliaci externi (293) -
Ganglionii sacrali laterali (260) - Ganglionii sacrali mediani (270) - Noduri de bifurcație aortică (280)
Ganglionii limfatici inferiori Ganglionii limfatici înghinali (292)
Ganglionii limfatici proximali de la nivelul ganglionilor limfatici principali Ganglionii limfatici localizati în segmentul superior al arterei
mezenterice și de-a lungul aortei - Ganglionii rădăcinii arteriale mezenterice superioare (214) - Ganglioni para-aortici (216) Ganglioni limfatici
de-a lungul aortei - Ganglionii para-aortici (216)
Alți Ganglioni limfatici - Noduri infra-pilorice (206) - Ganglionii gastroepiploici (204) - Ganglioni hilari splenici (210)
Fig 1.3. Harta stațiilor ganglionare şi a grupurilor ganglionare limfatice. Roşu: ganglioni pericolici şi perirectali; Albastru:ganglioni limfatici
intermediari; Galben: Ganglioni limfatici principali; Verde: Ganglioni limfatici laterali; Gri: Ganglionii limfatici inferiori; Alb: Ganglioni limfatici
proximali de la nivelul ganglionilor limfatici principali[154].
In cadrul acestei teze de doctorat, a fost utilizată Clasificarea TNM, fiind un sistem internațional, utilizat în marea majoritate a centrelor de
excelență în chirurgie onocologică din lume.
1.5.2 Stadializarea tumorală conform clasificării TNM American Joint Committee on Cancer (AJCC) [157]
Clasificarea TNM nu reprezintă cu acuratețe prognosticul pacienților cu cancer colorectal existând diferențe semnificative între pacienții
cu stadii TNM similare. Ratele de supraviețuire ale pacienților cu CCR sunt influențate de stadiul bolii și de prezența metastazelor. În timp ce
pacienții în stadiu incipient cu cancer localizat au o rată de supraviețuire de 90% la 5 ani, pacienții intermediari (tumori invazive regionale) au o
rată de supraviețuire de 70% la 5 ani, iar pacienții în stadiu avansat cu metastaze la distanță au o rată de supraviețuire de 10% la 5 ani. Stadiul
bolii gradul de diferențiere tumorală sunt factori importanți în determinarea progresiei bolii și a supraviețuirii globale (OS) a pacienților cu CCR
[156]
T - Definirea tumorii primare
T Categorie T Criterii
BDL TX Tumora primară nu poate fi evaluată
T0 Fără evidențiere a tumorii primare
T1 Carcinom in situ, carcinom intramucos; intraepitelial sau invazia laminei propria fără invazia muscularei mucoase
T2 Tumora invadează muscularis mucosae
T3 Tumora invadează musculara proprie până în țesutul pericolorectal
T4 Tumora invadează peritoneul visceral; invadează sau aderă la organele adiacente
T4a Tumora invadează peritoneul visceral al unui organ adiacent incluzând perforația tumorii în structura adiacentă
T4b Tumora invadează direct sau aderă la un organ adiacent / segment de tub digestiv
Ganglionii limfatici regionali [157]

N Categorie N Criterii
NX Ganglionii limfatici nu pot fi evaluați
N0 Fără metastaze ganglionare regionale
N1 1-3 ganglioni limfatici invadați (pozitivi)
N1a 1 ganglion limfatic pozitiv
N1b 2-3 ganglioni limfatici regionali pozitivi
N1c Fără ganglioni limfatici pozitivi, dar sunt prezente depozite tumorale în subseroasă, mezenter sau țesutul perirectal/mezorect
N2 4 sau mai mulți ganglioni limfatici pozitivi
N2a 4-6 ganglioni limfatici pozitivi
N2b 7 sau mai multi ganglioni limfatici pozitivi
Clasificarea pacienților în funcție de invazia ganglionară

Metastaze la distanță [157]
M Categorie M Criterii
BDL M0 Fără metastaze la distanță
M1 Metastaze la distanță în unul sau mai multe organe
M1a Metastaze într-un singur organ fără metastaze peritoneale
M1b Metastaze în două sau mai multe organe fără metastaze peritoneale
M1c Metastaze peritoneale cu/fără prezența în alte organe
Clasificarea gradului de diferențiere tumorală[157]

G Definire
Gx Gradul BDL nu poate fi evaluat
G1 Bine diferențiat
G2 Moderat diferențiat
G3 Slab diferențiat
G4 Nediferențiat
Fig Clasificarea AJCC ediția VIII [157]

American Joint Committee on Cancer Editia VIII - STADIALIZARE[157]
Când T este... N este.... M este.... Stadiu
Tis N0 M0 0
T1, T2 N 0 M0 I
T 3 N0 M0 IIA
T 4a N0 M0 IIB
T4 b N0 M0 IIC
T 1-T2 N 1/ N1c M0 IIIA
T1 N2a M0 IIIA
T 3-T4a N1/N1c M0 IIIB
T 2-T3 N2a M0 IIIB
T 1-T2 N2b M0 IIIB
T 4a N2a M0 IIIC
T 3-T4a N2b M0 IIIC
T4 b N1-N2 M0 IIIC
Orice T Orice N M1 a IVA
Orice T Orice N M1 b IVB
Orice T Orice N M1 c IVC
1.6 Aspecte anatomopatologice în CCR

Majoritatea (90%) dintre toate CCR sunt adenocarcinoame. Caracteristica lor definitorie este invazia prin musculara mucoasei în
submucoasă. Deși majoritatea cazurilor sunt diagnosticate ca adenocarcinom NOS, mai multe subtipuri histopatologice pot să fie distinse, cu
caracteristici clinice și moleculare specifice. In afara adenocarcinomului obişnuit întâlnit în majoritatea CCR, putem descrie câteva variante
histopatologice[25,158]:
Adenocarcinomul mucinos
O neoplazie este desemnată ca adenocarcinom mucinos dacă > 50% din suprafața leziunii este compusă din bazine de mucină
extracelulară care conțin epiteliu malign evident sub formă de aglomerări, straturi sau celule tumorale individuale, inclusiv celule cu "inel în
pecete”. Acesta este cel mai frecvent subtip, cu o prevalență cuprinsă între 5% și 20%. Multe adenocarcinoame sunt MSI-H, ceea ce
corespunde unui grad histologic scăzut. Neoplaziile care au stabilitate microsatelitară se comportă ca lezuni de grad înalt [25,158].
Adenocarcinomul "în inel cu pecete”
Acest tip histopatologic se stabileste când >50% din celulele tumorale conțin în citoplasmă o cantitate mare de mucină care dislocă
nucleul şi îl împinge la periferia celulei, mulându-l pe membrana acesteia. Celulele "în inel cu pecete” pot apărea şi în lacurile de mucus din
adenocarcinomul mucinos cu o cantitate minimă de mucină extracelulară numită "linita plastică”. Carcinoamele "în inel cu pecete” au
comportament agresiv cu excepția MSI-H care sunt de grad scăzut.Tumorile in care celulele "în inel cu pecete” ocupă mai puțin de 50% din
suprafață sunt clasificate ca adenocarcinoame cu componentă "în inel cu pecete”[25,158].
Carcinomul medular
Se caracterizează prin placarde de celule maligne cu nuclei veziculoşi, nucleoli proeminenți şi citoplasma eozinofilă abundentă, cu
limfocite intraepiteliale. Aproape toate carcinoamele medulare sunt MSI-H si au un prognostic favorabil de cele mai multe ori [25,158].
Adenocarcinomul serat
Adenocarcinomul serat are arhitectură similară cu cea a polipului serat sesil, cu prezența de zone mucinoase, cribriforme sau trabeculare.
Aproximativ 10-15% din toate CCR pot fi clasificate ca adenocarcinom serat [25,158]
Adenocarcinomul de tip comedo-cribriform
Conține glande cribriforme mari, necroza centrală, asemănătoare din carcinoamele mamare. Prezintă în general stabilitate
microsatelitară[25,158].
Adenocarcinomul micropapilar
Acest subtip este caracterizat prin grupuri mici de celule tumorale în spațiile stromale mimând canalele vasculare, > 5% din tumoră ar
trebuii să prezinte acest aspect pentru diagnostic. Incidența sa variază de la 5% la 20%. Acest subtip are un risc mare de invazie a ganglionilor
limfatici și factori de prognostic slab, cum ar fi invazia limfovasculară și invazia perineurală sunt frecvent prezente[25,158].
Carcinomul adenoscuamos
Acest subtip rar are o incidență < 0,1% și prezintă caracteristicile atât ale adenocarcinomului, cât și ale carcinomului cu celule
scuamoase, similar cu carcinoamele adenoscuamoase observate în altă parte în tractul gastro-intestinal[25,158].
Adenocarcinomul adenoma-like
Acest subtip, descris anterior ca "adenocarcinom vilos” și "adenocarcinom papilar invaziv”, este definit ca un adenocarcinom invaziv în care
> 50% din zonele invazive au aspect asemănător adenomului cu structuri viloase, cu aspect de grad scăzut. Se observă o reacție
desmoplastică minimă. Incidența sa variază de la 3% la 9% . Acest subtip este caracterizat prin dificultăți în stabilirea unui diagnostic al
componentei invazive pe biopsii, au o rată mare de mutație KRAS și un prognostic favorabil [25,158].
1.7.Strategia terapeutică a CCR

1.7.1 Abordul deschis vs laparoscopic
In cazul intervențiilor chirurgicale laparoscopice, perioada de recuperare postoperatorie este mai rapidă, fără impact față de rata de
recidivă şi supraviețuire. Pentru colectomiile laparoscopice comparativ cu cele pe cale deschisă, se recomandă ca atunci când chirurgul deține
experiență în tehnicile minim invazive avansate, colectomia să se realizeze pe cale laparoscopică[25].
O analiză retrospectivă a unui studiu publicat în 2022 în Cehia, ce a urmărit 57 de pacienți, înrolați indiferent de vârstă sau sex, care au
fost supuşi unei hemicolectomii drepte elective pentru adenocarcinom de colon, durata studiului desfăsurându-se pe o perioadă de 2 ani. Studiul
compară metodele laparoscopice și clasice pe baza rezultatelor perioperatorii și postoperatorii. În aproape niciuna dintre datele monitorizate nu
s-a găsit o diferență semnificativă statistic între varianta laparoscopică și clasică. Durata operației a fost de 128 min pentru cea clasică, 150 min
pentru cea laparoscopică, procentul de conversie a fost de 16,7%. O diferență semnificativă statistic a fost găsită în cantitatea de sânge
pierdută, laparoscopic 74±106 ml vs clasic 159±96ml p≤0,05. Durata medie a spitalizării postoperatorii a fost de 7,2 zile pentru laparoscopic şi
8,1 zile pentru tehnica clasică. Indicele de complicații a fost de 8,9 în laparoscopie şi 17,8 în metoda convențională[159].
1.7.2 Marginile de rezecție
Segmentul colic excizat trebuie sa aibă o lungime de minim 5cm de fiecare parte a tumorii[160]. Marginile de rezecție sunt mult mai largi
deoarece pentru realizarea limfadenectomiei este necesară excizia completă a mezocolonului, cu ligatura vasculară centrală[25].
Limfadenectomia regională are rol curativ şi prognostic oferind informații cu privire la invazia loco-regională ce ghidează tratamentul oncologic
multimodal. Pentru realizarea corectă a intervenției, trebuie realizată excizia completă de mezocolon şi ligatura vaselor la emergența lor. Acesta
este şi principiul metodei prin care se realizează excizia completă de mezorect. Vasele corespunzătoare segmentului colonic rezecat trebuie
ligaturate şi secționate cât mai central: la emergența din vasele mezenterice superioare pentru hemicolectomiile drepte, iar în hemicolectomia
stângă, artera mezenterică inferioară la nivelul originii din aortă iar vena mezenterică inferioară cât mai distal inferior de marginea inferioară a
corpului pancreatic. Se poate observa o corelație directă între numărul ganglionilor limfatici evaluați per pacient şi rata supraviețuirii la pacienții
cu cancer colonic în stadiul II şi III[25]. Pentru o stadializare adecvată trebuie analizați cel puțin 12 ganglioni limfatici regionali [161].
1.7.3 Tipul rezecției colonice în funcție de localizarea tumorii primare
Pentru localizările de la nivelul apendicelui cecal, cec, colon ascendent este indicată hemicolectomia dreaptă. Hemicolectomia dreaptă
radicală standard, presupune ligatura centrală a vaselor ileocolice, colice drepte şi a ramului drept al arterei colice medii. Abordul dinspre lateral
spre medial începe prin incizia peritoneului la nivelul liniei Told I. Disecția este continuată către medial, urmărind planul dintre fascia Told I care
trebuie menținută intactă şi fascia Gerota localizată posterior. Elementele anatomince care trebuie expuse în plan posterior sunt duodenul,
ureterul drept, vasele genitale. Disecția unghiului hepatic este continuată cu secționarea jumătății drepte a ligamentului gastrocolic. Abordul
dinspre medial spre lateral dezvoltată în cadrul tehnicii "no touch” a fost popularizată în cadrul rezecțiilor colorectale laparoscopice fiind utilizată
şi în chirurgia deschisă. Tehnica "no touch” presupune retracția căre stânga a intestinului subțire, tracționarea şi identificarea vaselor
mezenterice superioare, cu ligatura vaselor ileocolice, colice drepte şi colice medii. Disecția fasciei Told I se va face dinspre medial către lateral
[25,162].
Pentru localizările de la nivelul flexurii hepatice a colonului, treimea proximală sau intermediară a colonului transvers, se recomandă
hemicolectomia dreaptă extinsă ce presupune ligatura centrală la emergența din vasele mezenterice superioare: vasele ileocolice, colice
drepte, colice medii. Un neoplasm localizat în treimea intermediară a colonului transvers, poate fi rezecat printr-o colectomie segmentară
transversă[25,162].
In cazul neoplaziilor localizate la nivelul colonului stâng este indicată hemicolectomia stângă cu ligatura centrală a vaselor mezenterice
inferioare, extirpându-se jumătatea stângă a colonului transvers, flexura splenică, colonul descendent şi cel sigmoid inclusiv joncțiunea
rectosigmoidiană. Intervenția poate fi urmată în acelaşi timp operator de restabilirea continuității digestive printr-o anastomoză colo-colică. Fiind
în genere indicată în scopul extirpării unei leziuni neoplazice, obiectivul intervenției cuprinde şi lifadenectomia corespunzătoare oncologic, care
interesează grupele nodale până la cele principale situate la originea arterei mezenterice inferioare. Aceste grupe drenează întreaga limfă a
colonului stâng şi rectului alcătuind "axila abdominală”.
Pentru cancerul unghiului splenic, din punct de vedere topografic, hemicolectomia stângă asigură o exereză mulțumitoare. Din punct de
vedere al limfadenectomiei, intervenția clasică apare insuficientă. Limfaticele unghiului spenic drenează prin două curente dintre care unul către
nodulii limfatici situați la originea arterei mezenterice inferioare şi un al doilea la nivelul contactului cu vena mezenterică inferioară, apoi ia o
direcție ascendentă pentru a ajunge în nodulii retropancreatici la originea arterei mezenterice superioare. Limfaticele cu punct de plecare în
peretele dorsal al colonului pot ajunge prin ligamentul gastrocolic până la nodulii limfatici localizați în hilul splinei. O alta cale ascendentă de
drenaj este constituită din limfatice ce-şi au originea la nivelul colonului transvers care comunică cu nodulii gastroepiploici şi limfaticele marii
curburi gastrice pentru a ajunge în hilul splenic[162].
Pacienții cu neoplasm de colon sigmoid beneficiază de ligatura centrală a arterei mezenterice inferioare sau în funcție de localizarea
tumorii, ligatura trunchiului sigmoidienelor cu practicarea unei intervenții tip Hartman fără refacerea tranzitului în aceeaşi şedință operatorie. Se
execută mobilizarea sigmoidului şi a rectului superior prin secționarea celor două foițe peritoneale ale mezocolonului pe toată întinderea lor, la o
distanță de aproximativ 1cm de la reflexia peritoneului pe peretele dorsal[25,163]. Tumorile rectale nonmetastatice, necesită din punct de
vedere chirurgical o rezecție printr-o amputație abdomino-perineală sau o rezecție anterioară de rect. Obiectivul principal al intervențiilor
chirurgicale radicale cu tentă curativă este exereza tumorală, a mezenterului rectosigmoidian şi excizia completă a mezorectului cu prezervarea
nervilor vagi. Obținerea unor margini de rezectie chirurgicală libere BDL este unul dintre cei mai importanți factori de prognostic în CCR.
Statusul marginilor, nu numai că prezice riscul de recidivă locală, ci ghidează şi planul terapeutic postoperator. Excizia totală de mezorect
reprezintă tehnica standard în cazul tumorilor rectale mijlocii şi inferioare, în care disecția are loc într-un plan avascular, situat între fascia
viscerală a mezorectului şi fascia parietală a pelvisului. Intervenția efectuată într-o manieră corectă, mezorectul intact împreună cu toți
ganglionii şi cu rectul sunt îndepărtați într-o singură piesă de rezecție. Pentru tumorile localizate la nivelul rectului superior, o excizie partială a
mezorectului cu o margine de siguranță de 5 cm este acceptată. La nivelul promontoriului sacrat sunt identificați nervii hipogastrici care coboară
în spațiul presacrat sub forma literei Y, fiind necesară păstrarea lor intactă pentru funcțiile sexuale şi urinare[25].
1.8 Complicațiile postoperatorii conform Clasificării Clavien-Dindo
Motivele pentru care a apărut o astfel de clasificare[164,165]:

1. Nu există un astfel de consens definit pentru evaluarea evenimentelor adverse postoperatorii.
2. Complicațiile, de orice fel, împiedică evaluarea procedurilor chirurgicale și interpretarea rezultatului chirurgical.
3. Variații majore, moderate, minore, uşoare, sau complicații severe de la chirurg la chirurg și de la centru la centru.
4. Complicațiile postoperatorii cresc durata de spitalizare, mortalitatea şi costurile.
Semnificația clasificării Clavien-Dindo și modificările acesteia[164,165]:

- Măsoară morbiditatea
- Deviația de la evoluția postoperatorie normală (clasele I-IV).
- Clasificare prin consecințele terapeutice
- Alocarea unui grad pentru fiecare complicație identificată
Tabel I.3. Complicațiile chirurgicale conform Clasificării Clavien-Dindo [164]

Clasificarea complicațiilor postoperatorii Clavien-Dindo
Grad I Orice abatere de la evoluția normală postoperatorie, fără a fi necesară administrarea unui tratament farmacologic special sau o
intervenție chirurgicală, endoscopică sau radiologică. Se permite administrarea medicației antiemetice, antipiretice, analgezice,diuretice,
reechilibrare electrolitică. Include şi deschiderea unei supurații de plagă, la patul pacientului.
Grad II Necesitatea unui tratament farmacologic cu alte tipuri de medicamente decât cele permise pentru complicațiile de Grad I. Acest grad
include şi situația transfuziei de sânge şi nutriția parenterală totală.
Grad III Necesitatea unei intervenții chirurgicale, endoscopice sau radiologice. - IIIA intervenție efectuată fără anestezie generală - IIIB
intervenție efectuată sub anestezie generală
Grad IV Complicații cu amenințarea vieții ( inclusiv complicații neurologice(ce necesită tratament de terapie intensivă) -IVA disfuncție de
organ (include şi hemodializa) -IVB disfunție multiplă de organe
Grad V Decesul pacientului
2. Conceptul de ganglion santinelă
În chirurgia oncologică, importanța conceptului de ganglion santinelă este în creștere, deoarece este necesar să reducem amploarea
intervențiilor chirurgicale și morbiditatea asociată acesteia păstrând în același timp siguranța oncologică adecvată. Recent, s-au dezvoltat
tehnici de cartografiere a ganglionilor limfatici, unde metoda cea mai promițătoare pare a fi cea cu imunofluorescență, care utilizează colorant
verde de indocianină. Această tehnică oferă o sensibilitate ridicată în detectarea ganglionului santinelă în comparație cu alte metode existente
care utilizează un alt colorant (albastru de metilen) în combinație cu un radiotrasor[166].
Cunoașterea statusului ganglionilor limfatici regionali este esențială pentru stabilirea stadializării și a rezultatelor prognostice în cancerul
mamar şi melanomul malign. Stadializarea ganglionilor limfatici axilari prin biopsia ganglionilor limfatici santinelă (SLNB) este o metodă utilizată
pe scară largă și este acum considerat un standard de îngrijire la pacienții fără dovezi clinice de metastazare a ganglionilor limfatici axilari în
cancerul de sân precoce. Metoda SLNB standard existentă este o tehnică duală care implică injectarea unui trasor radioactiv tehnețiu-99m şi
albastru de metilen 1%. In ciuda eficacității, implicarea radioizotopilor creează provocări logistice, inclusiv manipularea și eliminarea izotopilor,
instruirea personalului, cerințele legislative, precum și reticența pacienților şi a personalului de a fi expuşi la radiații. Constrângerile
radioizotopilor au condus la dezvoltarea unor metode alternative neradioactive[167]. Cu toate acestea, multe studii au susținut că numai
utilizarea albastrului de metilen în identificarea ganglionului santinelă duce la o rată de identificare SLN mai mică, care ar putea atrage îngrijorări
cu privire la impactul advers potențial asupra prognosticului pe termen lung[168].
Starea ganglionilor limfatici este cel mai bun marker predictiv pentru recidivă și supraviețuire la pacienții cu cancer colorectal[169]. Ratele de
supraviețuire sunt dependente de stadiul TNM: în Stadiile I și II ratele de supraviețuire la 5 ani sunt între 82-93%, scăzând la 59% în prezența
metastazelor ganglionare (Stadiul III) [170]. Principalul factor de prognostic în cancerul colorectal este stadiul ganglionilor limfatici. Rata de
supraviețuire la 5 ani este de aproximativ 80% la pacienții fără invazie metastatică a ganglionilor limfatici[171].
Ganglionii limfatici care drenează primii limfa din zona tumorii sunt cunoscuți ca ganglioni santinelă și se consideră că sunt primul loc pentru
metastază[172].
Identificarea ganglionilor santinelă este o metodă oncologică valoroasă, care are ca scop cartografierea drenajului limfatic. Invazia ganglionilor
limfatici este o caracteristică importantă de prognostic. În cancerul colorectal, limfadenectomia nu este influențată de starea pozitivă sau
negativă a ganglionului santinelă. Identificarea ganglionilor limfatici cu posibilă invazie prin colorarea tumorii primare cu albastru de metilen
poate duce la îmbunătățirea stadializării și managementului. Cu alte cuvinte, administrarea ulterioară a terapiei neoadjuvante (chimioterapie) la
pacienții corespunzători poate duce la rate mai mici de recidivă.
Conceptul de ganglion santinelă se bazează pe premisa că drenajul limfatic al tumorilor trece inițial printr-un număr unic sau mic de ganglioni
limfatici înainte de a se răspândi către ganglionii limfatici mai îndepărtați[173]. Ganglionul santinelă este, prin urmare, ganglionul limfatic cel mai
probabil să adăpostească celule metastatice[174].
În melanomul malign și cancerul de sân, determinarea stării ganglionului santinelă poate preveni disecția inutilă a ganglionilor limfatici și
morbiditatea ridicată asociată. În cancerul colorectal, cunoașterea statusului (pozitiv sau negativ) al ganglionului santinelă nu influențează
tehnica chirurgicală de disecție a ganglionilor limfatici deoarece aceasta trebuie efectuată complet indiferent. Cu toate acestea, se poate
îmbunătății detectarea metastazelor oculte care adăpostesc ganglionii limfatici, ceea ce duce la o precizie crescută a diagnosticului[175].
În prezent, ICG şi albastrul de metilen au aprobarea FDA şi EMA, în Europa, Orientul Mijlociu și Africa. ICG poate fi utilizat pentru a pune în
evidență fluxul sanguin, în studiile clinice ca trasor limfatic, atâta timp cât pacienții obțin un consimțământ informat. ICG este singurul colorant
fluorescent care a fost raportat pentru cartografierea SLN in vivo în CCR cu cohorte de până la 48 de pacienți și rate de succes ale detectării
SLN variind de la 65,5 la 100%. Precizia acestei tehnici pare să se diminueze odată cu creșterea stadiului tumorii care este cel mai probabil un
rezultat al modelelor de drenaj distorsionate cauzate de creșterea transmurală a tumorilor avansate[176].
Chirurgia axilară este încă esențială în managementul cancerului de sân precoce. Procedurile conservatoare, cum ar fi biopsia ganglionului
santinelă (SLNB) sunt mai puțin invazive decât disecția tradițională a ganglionului axilar.
Verdele de indocianină (ICG) este un agent de contrast care devine fluorescent atunci când este excitat de lumină cu lungimea de undă de
800-900 nm. În ultimii ani, utilizarea intraoperatorie a fluorescenței în scopuri angiografice a fost extinsă de către chirurgi și în cadrul centrelor
din întreaga lume. Obiectivul este de a evalua perfuzia intestinală înainte și după realizarea anastomozei pentru a reduce riscul de fistula
anastomotică[177]. Fistula anastomotică este cea mai de temut complicație după orice rezecție colorectală fiind asociată cu o mortalitate
crescută și cu rezultate oncologice mai slabe pe termen lung, în special la pacienții cu cancer rectal. Rate ridicate de fistulă anastomotică sunt
încă raportate, în ciuda îmbunătățirilor succesive ale dispozitivelor de capsare și tehnicilor minim invazive în ultimii ani [178-181].
Sistemul de imagistică cu fluorescență ce utilizează de verde indocianat permite identificarea vaselor limfatice și a fluxului sanguin în timpul
intervenției chirurgicale. Unul dintre cei mai importanți factori pentru stadializare și prognostic în cancerul colorectal este statusul ganglionilor
limfatici regionali. În literatură, există mai multe metode de identificare a ganglionilor limfatici santinelă, printre care utilizarea albastrului de
metilen, verde de indocianat şi techențiu (99m Tc). Articolul curent prezintă utilizarea indocianatului în identificarea ganglionului / ganglionilor
santinelă în tumorile maligne ale colonului printr-o tehnică realizată in vivo, înaintea ligaturii primare a pediculilor vasculari.
Etapa chirurgicală a tratamentului oncologic multimodal, trebuie să fie cât mai precisă şi să realizeze o excizie completă atât a formațiunii
tumorale cât şi o limfadenectomie completă, precisă, fără să rămână ganglioni restanți ce pot fi invadați tumoral. Tehhnica identificării şi
biopsierii ganglionului santinelă este o metodă oncologică valoroasă, ce are ca scop evaluarea bazinului limfatic regional, cu avantajul unei
stadializări corecte a bolii, a prognosticului pacienților, dar şi a indicației terapiei neodjuvante în cadrul tratamentului oncologic.
Mortalitatea ridicată a cancerelor colorectale este cauzată de recidivele locoregionale şi a metastazelor. Acestea se datorează
micrometastazelor neidentificate prin examinare histologică clasică din ganglionii limfatici. Verdele de indocianat este o substanță anionică,
hidrosolubilă, având multiple aplicații în prezent în medicină[182]. Terapia fotodinamică implică administrarea de medicamente
fotosensibilizante și ulterior, expunerea țesutului sau a celulelor la lumină[183-184]. Acest tratament a fost aplicat pentru tumori și alte condiții
non-maligne. Indocianatul este capabil să patrundă în celulelele vii fără să producă modificări degenerative[185] fiind aprobat pentru utilizare în
medicina umană încă din 1959 pentru teste de functionalitate cardiacă şi hepatică[186-187].
Identificarea ganglionului santinelă şi a ganglionilor limfatici implicați în drenajul tumoral, conduce la realizarea unei intervenții chirurgicale de
radicalitate oncologică prin excizia tuturor ganglionilor cu posibilă invazie neoplazică.
In cazul cancerului colo-rectal, prezența sau absența invaziei ganglionului santinelă nu modifică tehnica chirurgicală ci creşte acuratețea
sa, prin identificarea anumitor situații când chirurgul este nevoit să extindă limfadenectomia.
Verdele de indocianină este un colorant disponibil pe scară largă, de importanță clinică, care este utilizat de mai bine 50 de ani[188]. Când
este injectat intravenos, indocianina (fluorofor de 800 nm) se leagă de proteinele plasmatice, fiind astfel limitat la compartimentul intravascular
cu eliminări minime către interstitiu. Injectarea subseroasă sau sub-mucoasă de indocianat duce la absorbția de către vasele limfatice, legându-
se din nou de proteine plasmatice, transportând indocianatul la cisterna Chyli unde intră în circulație. ICG este exclusiv excretat de ficat prin bilă
fără să fie metabolizat[189].
Sistemul de imagistică cu fluorescență este unul dintre cele mai populare tehnici imagistice din domeniul biomedical pentru vizualizarea
țesuturilor şi celulelor atât in vivo cât şi ex vivo. Beneficiile acestei tehnici cuprind un contrast ridicat, sensibilitate ridicată, concentrații mici pot
pune în evidență sistemul limfatic loco-regional[190].
Un studiu efectuat într-un centru oncologic din Germania în 2017, pe un lot de 104 paciente cu cancer mamar, unde s-a administrat
concomitent Technetiu99m şi indocianat a avut o rată de detecție de 98% a ganglionului santinelă[191]. Utilizarea indocianatului a câştigat tot
mai mult teren în fața albastrului de metilen şi Technetiu99m în multe centre internationale.
Departamentul de chirurgie a sânului din Chongqing China a inclus în studiul său, 471 de paciente cu cancer mamar, ce au fost împărțite
în două grupuri. Primului grup i s-a administrat albastru de metilen+radioizotop (271 de paciente) cu 4-12 ore înaintea intervenției chirurgicale
iar celui de-al doilea grup albastru de metilen+indocianat (200 de pacienți) cu 10 minute înaintea intervenției şi urmărirea zonei prin intermediul
unui detector de fluorescență. Rezultatul studiului nu a identificat diferențe semnificative între cele două grupuri ceea ce arată că utilizarea
indocianatului în combinație cu albastrul de metilen poate reprezenta o alternativă foarte bună în identificarea ganglionului santinelă având în
vedere că ambele substanțe sunt non-radioactive[192].
Un alt studiu efectuat pe 227 de paciente cu neoplasm uterin ce au fost împărțite în două loturi - primul 179 de paciente pentru care s-a
utilizat doar indocianat, a avut o rată de succes de 79%; - al doilea lot de 30 paciente pentru care s-a utilizat indocianat în combinație cu
albastru de metilen a avut o rată de succes de 77%[193].
O altă categorie de neoplazii pentru a care a căpătat interes utilizarea indocianatului este carcinomul papilar tiroidian. Un studiu efectuat pe
100 de pacienți cu carcinom papilar tiroidian, împărțit în 2 subgrupe , A - 40 pacienți în cadrul cărora s-a utilizat o combinație de indocianat şi
nanoparticule de carbon şi Grup B - 60 de pacienți s-au utilizat doar nanoparticule de carbon. Nanoparticulele de carbon reprezintă un nou
trasor pentru identificarea ganglionilor limfatici, utilizat pe scară largă în studii clinice realizate în China. Aceste particule au un diametru mai
mare decât capilarele sanguine dar mai mic decât vasele limfatice. Astfel, nanoparticulele injectate peritumoral, sunt captate imediat de către
macrofage. Ganglionii limfatici se colorează în negru şi sunt usor de identificat în timpul limfodisecției. Rezultatul a pus în evidență un număr de
72 de ganglioni limfatici santinelă din grupul A. In grupul B au fost detectați 66 de ganglioni limfatici santinelă. Studiul a demonstrat eficacitatea
combinării celor 2 substanțe în cresterea sensibilității tehnicii comparativ cu utilizarea indocianatului singular[194].
O altă arie de interes pentru identificarea ganglionului santinelă utilizând verde de indocianină este cancerul prostatic. Un studiu efectuat la
Insitututul Oncologic "Prof Dr I Chiricuță” Cluj Napoca pe un lot de 4 pacienți, doar la 2 pacienți s-a obținut o marcare fluorescentă a stațiilor
ganglionare iliace externe. Rezultatul histopatologic nu a identificat metastaze la nivelul ganglionilor marcați şi nici în stațiile evidate în cadrul
limfadenectomiei pelvine extinse unde au fost excizați în medie 11 limfoganglioni[195].
Un review al literaturii publicat în 2011 ce cuprinde 17 studii de specialitate realizate în cancer mamar, cancer gastric, cancer colorectal,
cancer de piele şi cancer pulmonar căutate în bazele de date PubMed și Medline arată că indocianina este încă în stadiile sale incipiente și
trebuie efectuate studii mai aprofundate pentru a evalua potențialul și limitările sale[196]. O comparație între utilizarea albastrului de metilen vs
indocianat, s-a făcut într-un studiu ce a cuprins un lot de 132 de paciente cu cancer endometrial. Dintre acestea, 46 au suferit o intervenție
chirurgicală robotică şi 86 au fost operate laparoscopic. Injectarea de albastru de metilen s-a făcut pe o parte a uterului şi indocianat pe partea
contralaterală. Utilizarea indocianatului în loc de albastru de metilen a avut ca rezultat o creștere cu 26,5% a ratelor de detectare a ganglionilor
limfatici santinelă la femeile cu cancer endometrial[197].
In 2019, a fost raportat un caz de şoc anafilactic la un bărbat în vârstă de 53 de ani, diagnosticat cu o masă tumorală renală stângă. Din
istoricul medical al bolnavului a rezultat un infract miocardic în antecedente, prezența unui diabet zaharat insulino-necesitant. Nu a prezentat
complicații anestezice anterioare, alergii alimentare, la substanța de contrast sau medicamentoase. Intervenția chiruirgicală asistată robotic a
debutat cu o abordare transperitoneală. Inainte de ligatura hilului renal s-au administat: manitol 12,5 mg şi verde de indocianină 5mg intravenos.
La scurt timp pacientul a dezvoltat hipotensiune arterială severă şi tahicardie ventriculară. Robotul a fost deblocat şi s-a administrat imediat
epinefrină şi fenilefrină. Pacientul a iesit cu succes prin cardioversie, a revenit la ritm sinusal şi s-a stabilizat hemodinamic. Enzimele cardiace au
fost negative. Intervenția chirurgicală a fost finalizată cu succes, rezultatul histopatologic a rezultat un carcinom cu celule clare [198].
Cartografierea ganglionului limfatic santinelă (SLN) folosind imagistica cu fluorescență este o tehnică recentă pentru a îmbunătății
stadializarea ganglionilor în mai multe tipuri de tumori. Prezența micrometastazelor de cancer colorectal (CCR) a fost definită recent ca boala
N1, determinând necesitatea chimioterapiei adjuvante. În CCR, rata raportată a micrometastazelor SLN detectate prin tehnici de ultrastaging
este de până la 30%. Scopul unui studiu prospectiv publicat în ianuarie 2020, este de a raporta rezultatele preliminare ale analizei de
sensibilitate a imagisticii prin fluorescență pentru cartografierea SLN ex vivo și cercetarea micro-metastazelor în CCR, la pacienții cu ganglioni
santinelă negativi. Eşantionul a inclus 22 de pacienți cu CCR, 1·mL de ICG (5·mg/mL) a fost injectat submucos în jurul tumorii pentru a
identifica SLN. SLN-urile negative au fost investigate în continuare cu tehnici de ultrastaging. Au fost extrași 363 de ganglioni limfatici (59
ganglioni limfatici santinelă; medie per caz:2,7). Rata de detecție a fost de 100%, sensibilitate: 100% și fals negativ 0%. Investigațiile cu
ultrastadializare nu au arătat micro-metastaze în SLN. Autorii au ales să folosească în ordine injecția submucoasă ex-vivo să nu injecteze ICG
la pacient (evitând astfel reacția medicamentului) și pentru o gestionare ușoară pentru a reduce scurgerea ICG-ului [199].
Concentrația ICG raportată în diferite studii variază de la 2,5 mg/mL până la 5 mg/mL și majoritatea autorilor au aplicat 1 până la 4 ml în
fiecare punct cardinal, cu trei până la cinci minute înainte de vizualizare [200].
II. Contribuții personale
3. Obiectivele lucrării şi ipotezele de cercetare
Partea specială detaliază rezultatele obținute în cele două studii efectuate pe un eşantion reprezentativ pentru o populație de pacienți
diagnosticați şi tratați pentru neoplasme colo-rectale într-un centru terțiar, având urmărite cinci obiective:
1. Primul obiectiv de cercetare a fost o analiză descriptivă a variabilelor urmărite în studiu. Analiza statistică descriptivă, pentru variabilele
continue, au fost calculate media, mediana, deviația standard (SD) minimul şi maximul distribuțiilor, iar pentru variabilele categoricale au fost
calculate frecvențele absolute şi relative.
2. Al doilea obiectiv a reprezentat determinarea performanțelor celor două tehnici de identificare a ganglionilor limfatici santinelă; Endpointurile
principale fiind :
- numărul de ganglioni identificați.
- procentul de ganglioni invadați din cei identificați.
- numărul de ganglioni santinelă identificați.
- procentul de ganglioni santinelă invadați din cei identificați.
3. Al treilea obiectiv a fost identificarea unor asocieri dintre caracteristicile tumorale (stadiu, grading, tipul histopatologic) şi o serie de parametrii
umorali (CEA, CA 19-9, FIBRINOGEN, PLT, RDW, MPV, CALCIU). Endpointurile principale fiind valoarea acestor parametrii, raportată la
caracteristicile tumorale.
4. Cel de-al patrulea obiectiv a reprezentat o analiză de supraviețuire pentru toți pacienții din studiu, cu identificarea unor factori demografico-
clinici care pot influența supraviețuirea, endpointul principal fiind OS (overall survival - supraviețuirea globală).
5. Rolul detectării ganglionului santinelă şi a cartografierii bazinului limfatic regional în cancerul colorectal.
Nivelul de semnificație α din studiu a fost 0.05, astfel că valorile p mai mici de 0.05 au fost considerate semnificative statistic.
Ipoteza de cercetare urmăreşte:

1. dacă cele două metode de identificare a ganglionilor santinelă sunt echivalente sau nu din punct de vedere al performanțelor de identificare
2. dacă prin tehnicile de identificare a ganglionului santinelă şi a bazinului limfatic regional sunt identificați şi excizați mai multi ganglioni limfatici
decât prin tehnica clasică
4. Metodologia generală a cercetării ştiințifice

Pentru realizarea direcțiilor de cercetare, am utilizat rezultatele obținute a două tehnici, efectuate pe parcursul cercetării ştiințifice din
cadrul şcolii doctorale. Ambele au fost unicentrice, desfăşurate în Clinica de Chirurgie I a Spitalului Universitar de Urgență Bucureşti (detectarea
ganglionului santinelă utilizând albastrul de metilen în cancerul colorectal: tehnica in vivo şi ex vivo s-a desfăşurat în perioada ianuarie 2018 -
februarie 2020 şi a cuprins un număr de 26 pacienți) şi (detectarea ganglionului santinelă utilizând verde de indocianat în cancerul colorectal
prin tehnica in vivo desfăşurat în perioada ianuarie 2020 - mai 2022 şi a cuprins un număr de 34 pacienți).
Studiile s-au realizat prospectiv, experimental, randomizat dar fără un algoritm de randomizare înaintea studiului, pe un eşantion de 60 de
pacienți diagnosticați cu neoplasm de colon sau rectal, cu indicație de chirurgie radicală, la care a fost efectuat unul din procedeele de
identificare a ganglionilor cu ajutorul unor substanțe-trasor, eşantion reprezentativ pentru o populație de pacienți diagnosticați şi tratați pentru
neoplasme colo-rectale într-un centru terțiar.
Pacienții au fost împărțiți în două loturi : lotul A, a fost format din 26 de pacienți la care trasorul a fost albastru de metilen 1%, şi lotul B
format din 34 de pacienți la care trasorul a fost verde de indocianat.
Criteriul de includere a fost reprezentat de existența unei tumori maligne colorectale cu diagnostic histopatologic confirmat şi indicație
chirurgicală curativă.
Criteriile de excludere au fost:
-coexistența unei alte tumori maligne (tumora sincronă);
- prezența tumorilor metastatice;
-sarcina sau alăptarea
-chimioterapie preoperatorie.
Pentru analiza statistică a fost folosit programul R[201], cu următoarele pachete instalate : survival[202,203], survminer[204],
gtsummary[205], table1[206], lattice[207], effects[208-210].
1. Materiale si metode
5.1 Detectarea ganglionului santinelă utilizând albastrul de metilen în cancerul colorectal: tehnica in vivo şi ex vivo
Caracteristicile pacienților:
In acest lot au fost înrolați 26 de pacienți (14 femei, 12 bărbați), cu vârste cuprinse între 35 și 83 de ani. Pacienții au fost internați în
Secția Chirurgie Generală si Urgență I a Spitalului Universitar de Urgență București în perioada ianuarie 2018 - februarie 2020. Prezentul
studiu a fost aprobat de Comitetul de Etică al Spitalului Universitar de Urgență București nr. 55321/24.09.2019. Consimțământul scris informat
a fost obținut de la pacienți înainte de intervenția chirurgicală.
Albastrul de metilen 1%, a fost folosit pentru a identifica ganglionii limfatici cu posibilă invazie neoplazică. Două tehnici, in vivo și ex vivo, au fost
folosite pentru a identifica ganglionul santinelă și teritoriul limfatic.
Metoda:
Evaluarea preoperatorie a inclus un istoric complet, examen fizic, hemoleucograma completă, Biochimie completă ( inclusiv calciu total, calciu
seric, proteine totale, albumină), Coagulare (APTT, INR, FIBRINOGEN), markeri tumorali (antigen carcinoembrionar CEA, CA 19-9). Pacienții
au fost examinați prin intermediul colonoscopiei cu biopsie; malignitatea a fost confirmată prin examen histopatologic, iar ulterior a fost efectuată
o tomografie computerizată (torace-abdomen-pelvis) pentru a putea identifica gradul de invazie loco-regională şi la distanță.
Identificarea ganglionului santinelă s-a bazat pe injectarea de albastru de metilen 1% prin 2 tehnici: in vivo (în 16 cazuri) şi ex vivo (în 10
cazuri). Consimțământul informat scris a fost obținut de la fiecare pacient anterior procedurii. Tehnicile chirurgicale folosite au fost:
hemicolectomie dreaptă (13 cazuri), hemicolectomie dreaptă extinsă (1 caz), hemicolectomie stângă (2 cazuri), Operația Dixon (3 cazuri) și
Operația Hartmann (7 cazuri).
Tehnica de identificare in vivo a ganglionului santinelă

Intervenția începe cu o laparotomie exploratorie pentru a confirma localizarea tumorii primare, pentru a exclude orice metastaze la distanță și
pentru a ne asigura că toate criteriile de excludere sunt îndeplinite.Un volum total de 2 ml de albastru de metilen 1% (10 mg/ml) este injectat
subseros, 0,5 ml în fiecare punct cardinal, folosind o seringă cu ac de calibrul 26 Gauge. Pentru a reduce riscul de răspândire a fragmentelor
tumorale în sistemul limfatic, nu s-au efectuat masări la nivelul tumorii după injectarea colorantului. După un interval de timp de 1-10 minute
după injecție, identificarea primilor ganglioni a devenit posibilă prin inspectarea mezocolonului[211]. Primul/primii ganglioni limfatici colorați au
fost excizați şi trimişi separat față de piesa de exereză către Departamentul de Anatomie Patologică. Zona limfadenectomiei a fost stabilită
astfel încât să includă toți ganglionii limfatici colorați; după aceea, pediculii vasculari corespunzători au fost ligaturați. După excizia completă a
tumorii şi a mezourilor aferente ce conțin ganglionii limfatici, a fost verificat intreg cardul colic pentru a putea verifica dacă alte teritorii limfatice
au captat albastrul de metilen, verificând astfel prezența/absența unor teritorii de drenaj limfatic aberant.
Fig 5.1 Determinare in-vivo a ggl santinelă (piesă de hemicolectomie dreaptă)
Fig 5.2 Determinare in-vivo a ggl santinelă (piesa de hemicolectomie dreaptă)

Fig 5.3 Piesa de rezecție recto-sigmoidiană tip Hartmann. Determinare in vivo
Fig 5.4 Ganglion santinelă excizat separat

Tehnica de identificare ex vivo a ganglionului santinelă
Această tehnică constă în injectarea a 1% (10 mg/ml) albastru de metilen, 0,25-1 ml în fiecare punct cardinal, la aproximativ 15-30 min după
excizia piesei de rezecție din cavitatea peritoneală [212-214]. Volumul colorantului injectat variază considerabil (de la 0,25 la 5,0 ml) în
rapoartele publicate anterior [215-221].
În studiul de față, colorantul a fost injectat subseros în un mod similar cu cel folosit în tehnica in vivo: 0,5 ml la fiecare punct cardinal (cantitate
totală de 2 ml), folosind o seringă cu ac de calibrul 26 Gauge. Ganglionii santinelă care au capturat colorantul în primele 5-10 min după injectare
[222] au fost marcați prin fire de sutură, apoi excizați și trimişi separat la Secția de Anatomie Patologică. Descoperirile anterioare au sugerat că
există varianta injectării colorantului submucos în timpul colonoscopiei. Aceasta variantă are dezavantajele de a fi consumatoare de timp lipsa
unui beneficiu dovedit științific față de injectarea subseroasă în timpul intervenției chirurgicale pe colon deschis[223].
Fig 5.5 Injectare albastru de metilen, sud Fig 5.6 Injectare albastru de metilen, nord Fig5.7Injectare ex vivo albastru de
Fig 5.8 Injectare ex vivo albastru de metilen, est metilen, vest
Fig 5.9 Imagine postinjectare Fig 5.10 Imagine din laboratorul de Anatomie patologică după scoaterea
piesei din soluția de formol
Fig 5.11 Imagine din laboratorul de Anatomie Patologică; piesă de hemicolectomie dreaptă, ce conține o tumoră de cec.
Fig 5.12 Imagine a unei piese de hemicolectomie dreaptă, în laboratorul de Anatomie Patologică, după secționare. Se observă central,
formațiunea tumorală burjonată, colorată în albastru.
Fig 5.13 Secționare transversală Fig 5.14 Secționare transtumorală

Pentru stadializarea tumorală și clasificarea cazurilor, am folosit sistemul TNM al (AJCC) [7]. Tabelul I ataşat în ANEXA1, prezintă
caracteristicile grupului de studiu, gradul histologic al tumorii, numărul ganglionilor limfatici examinați, invadați, santinelă şi câți dintre cei
santinelă au fost invadați.
Tehnica in vivo este preferată deoarece are avantajul de identificare a drenajului limfatic aberant care poate ghida limfadenectomia [225-227].
Limfadenectomia completă a fost efectuată în toate cele 26 de cazuri, indiferent de starea de colorare a ganglionilor limfatici. Cazurile în care
ganglionii limfatici au fost lipsiți de metastaze, necesită o evaluare suplimentară în căutarea micrometastazelor (skip metastasis) folosind tehnici
de imunohistochimie sau reacția de polimerizare in lanț (RT-PCR), dar aceste metode sunt mult mai costisitoare, consumatoare de timp.
5.2 Detectarea ganglionului santinelă utilizând verde de indocianat în cancerul colorectal prin tehnica in vivo
7.2 Pacienți şi metode
Sistemul de imagistică cu fluorescență ce utilizează verde indocianină permite identificarea vaselor limfatice, a ganglionilor limfatici și a
fluxului sanguin în timpul intervenției chirurgicale.
Lotul de pacienti incluşi în acest studiu este în număr de 34. Toți pacienții au avut un consimțământ scris informat înainte de injectarea
de verdelui de indocianină cu avizul comitetului local de bioetică. Tehnica pentru care am optat este cea in-vivo. Aceasta se desfăşoară
intraoperator, imediat după laparotomia exploratorie şi verificarea condițiilor de excludere. După identificarea tumorii primare se prepară soluția
de indocianat. Am utilizat un flacon de 25 mg ce conține verde de indocianină sub formă de pudră, pe care l-am diluat cu 10 mL ser steril.
Soluția astfel obținută este extrasă într-o seringă de 10mL căreia i se montează un ac de 26 Gauge. Se injectează peritumoral, la nivelul celor 4
puncte cardinale câte 2,5mL de soluție de indocianat şi se asteaptă aproximativ 30 minute, alte studii au impus un timp de aşteptare de 10-20
minute. In vederea vizualizării ganglionilor santinelă, am utilizat sonda KARL STORZ VITOM ICG pentru chirurgia deschisă, în modul ICG[229-
231].
Fig 5.15 Sonda pentru vizualizare NIR/ICG. Poza proprie.
Fig 5.16 Sonda pentru vizualizare NIR/ICG. Poza proprie.
Fig 5.17 Flacon cu verde de indocianat pulbere şi tipul de seringă utilizată. Ac 26 Gauge şi seringa de 10 mL. Acord de utilizare a recipientului
ANEXA 8
Fig 5.18 Injectare verde de indocianină Fig 5.19 Injectare verde de indocianină
Fig 5.20 Injectare verde de indocianină Fig 5.21 Injectare verde de indocianină
Fig 5.22 Ggl santinelă (sageată) Fig 5.23 Ganglioni santinelă marcați cu fire separate pe piesa de exereză colică
Fig 5.24 Ganglioni santinelă marcați cu fire

separate pe piesa de exereză colică
Fig 5.25 Traiect limfatic ce a captat indocianat. Vizualizare Vitom ICG Karl Storz. Colecție personală.
Fig 5.26 Multiple imagini limfoganglionare colorate cu verde de indocianină. Vizualizare cu sonda KARL STORZ VITOM pentru chirurgia
deschisă, în modul ICG SPECTRA A.
Fig 5.27 Limfoganglioni ce au captat verde de indocianină, vizualizați cu sonda KARL STORZ VITOM pentru chirurgia deschisă, în modul ICG
SPECTRA A.
Fig 5.28 Ganglioni limfatici localizați în mezocolonul sigmoidian. Colecție personală
Fig 5.29 Ganglioni limfatici localizați în mezocolonul sigmoidian. Colecție personală·


Fig 5.35 Ganglioni limfatici şi traiecte vasculare limfatice aferente localizate în mezocolonul sigmoidian. Colecție personală
Fig 5.36 Ganglioni limfatici localizați în mezocolonul sigmoidian marcați cu fire separate. Colecție personală·
Fig 5.37 Ganglioni limfatici localizați la nivelul unghiului hepatic al colonului. Colecție personală
Fig 5.38 Seroasa colică. Colecție personală
Fig 5.39 Ganglioni limfatici şi vase limfatice localizate în rădacina colonului ascendent. Colecție personală
Fig 5.40 Piesa de hemicolectomie dreaptă după injectare in vivo de verde de indocianat. Colecție personală
Fig 5.41 Piesă de hemicolectomie dreaptă·

Fig 5.42 Locul de injectare al verdelui de Fig 5.43 Ganglioni santinelă - săgeți
indocianat·
Fig 5.44 Ganglioni santinelă marcați cu fire Fig 5.45 Ganglioni santinelă marcați cu reper fire de reper
Fig 5.46 Ganglioni santinelă marcați cu fire de reper.
Fig 5.47 Ganglioni santinelă marcați cu fire de reper·

Fig 5.48 Piesa de hemicolectomie dreaptă Fig 5.49 Locul injectării verdelui de indocianat
Fig 5.50 Ganglion limfatic santinelă Fig 5.51 Ganglioni limfatici

secționat circumferențial. Dimensiune
aproximativă 1,0-1,5 cm
Fig 5.52 Ganglioni limfatici santinelă. Fig 5.53 Ganglion limfatic santinelă.
Dimensiune aproximativă 0,5cm Dimensiune aproximativă 0,2-0,5 cm
Fig 5.54 Ganglion limfatic santinelă. Dimensiune < 0,5cm
Fig 5.55 Limfoganglion regional cu micrometastază. Colorație Hematoxilin-Eozină, obiectiv 4X
Fig 5.56 Limfoganglion ce a fost marcat cu verde de indocianat. Metastază de adenocarcinom colonic. Colorație Hematoxilin-Eozină, obiectiv
20x
Fig 5.57 Limfoganglion invadat cu metastază de adenocarcinom colonic, colorație Hematoxilin-Eozină, obiectiv 20X. Săgeata galbenă:
citoplasma; Săgeata verde: nucleul celulelor tumorale. Sageata rosie: necroză.
Fig 5.58 Limfoganglion cu invazie de adenocarcinom colonic, cu necroză intraluminală. Colorație Hematoxilin-Eozină, obiectiv 10X.
6.Rezultate
6.1. Obiectivul 1- Analiza descriptivă a variabilelor urmărite în studiu
Analiza statistică descriptivă, pentru variabilele continue au fost calculate media, mediana, deviația standard (SD), minimul şi maximul
distribuțiilor, iar pentru variabilele categoricale au fost calculate frecvențele absolute şi relative:
Tabel VI.1 Analiza descriptivă a variabilelor urmărite în studiu
Variabila Lot A
(N=26) Lot B
(N=34) Global
(N=60)
Varsta
Medie (SD) 67.7 (12.5) 67.4 (9.58) 67.6 (10.8)
Mediana [Min, Max] 69.0 [35.0, 83.0] 68.0 [47.0, 84.0] 68.5 [35.0, 84.0]
Sex
F 14 (53.8%) 13 (38.2%) 27 (45.0%)
M 12 (46.2%) 21 (61.8%) 33 (55.0%)
Mediu
Rural 8 (30.8%) 8 (23.5%) 16 (26.7%)
Urban 18 (69.2%) 26 (76.5%) 44 (73.3%)
Metoda
Ex vivo 10 (38.5%) 0 (0%) 10 (16.7%)
In vivo 16 (61.5%) 34 (100%) 50 (83.3%)
Fibrinogen
Medie (SD) 424 (129) 487 (158) 460 (148)
Mediana [Min, Max] 409 [158, 757] 434 [318, 1100] 423 [158, 1100]
RDW
Medie (SD) 48.1 (10.1) 46.2 (8.83) 47.0 (9.37)
Mediana [Min, Max] 45.1 [31.8, 74.4] 44.4 [31.0, 68.3] 44.6 [31.0, 74.4]
MPV
Medie (SD) 8.32 (0.933) 8.08 (0.758) 8.18 (0.839)
Mediana [Min, Max] 8.45 [7.00, 9.89] 8.05 [6.90, 10.6] 8.10 [6.90, 10.6]
PLT
Medie (SD) 303 (103) 339 (109) 324 (107)
Mediana [Min, Max] 303 [147, 507] 329 [139, 596] 315 [139, 596]
Ca
Medie (SD) 8.26 (1.11) 7.60 (1.88) 7.88 (1.61)
Mediana [Min, Max] 8.25 [5.14, 9.80] 8.49 [3.82, 9.58] 8.35 [3.82, 9.80]
CEA
Medie (SD) 16.8 (22.0) 7.69 (10.3) 11.8 (17.0)
Mediana [Min, Max] 7.20 [1.49, 84.1] 2.84 [0.760, 40.7] 5.70 [0.760, 84.1]
Lipsa 5 (19.2%) 8 (23.5%) 13 (21.7%)
CA 19-9
Medie (SD) 35.9 (44.5) 30.7 (54.6) 33.1 (49.7)
Mediana [Min, Max] 18.7 [0.800, 180] 14.6 [0.800, 264] 17.6 [0.800, 264]
Lipsa 5 (19.2%) 10 (29.4%) 15 (25.0%)
Localizare
Colon Drept 14 (53.8%) 10 (29.4%) 24 (40.0%)
Colon Stang 6 (23.1%) 17 (50.0%) 23 (38.3%)
Rect 6 (23.1%) 7 (20.6%) 13 (21.7%)
Tip
Inel cu Pecete 1 (3.8%) 3 (8.8%) 4 (6.7%)
Mucinos 8 (30.8%) 4 (11.8%) 12 (20.0%)
NOS 17 (65.4%) 27 (79.4%) 44 (73.3%)
Grading
G1 3 (11.5%) 3 (8.8%) 6 (10.0%)
G2 19 (73.1%) 27 (79.4%) 46 (76.7%)
G3 4 (15.4%) 4 (11.8%) 8 (13.3%)
Invazie Limfo-Vasculara
Absenta 13 (50.0%) 18 (52.9%) 31 (51.7%)
Prezenta 13 (50.0%) 16 (47.1%) 29 (48.3%)
Invazie Perineurala
Absenta 20 (76.9%) 13 (38.2%) 33 (55.0%)
Prezenta 6 (23.1%) 21 (61.8%) 27 (45.0%)
Stadiul T
1&2 5 (19.2%) 3 (8.8%) 8 (13.3%)
3 16 (61.5%) 21 (61.8%) 37 (61.7%)
4 5 (19.2%) 10 (29.4%) 15 (25.0%)
Stadiul N
0 17 (65.4%) 17 (50.0%) 34 (56.7%)
1 5 (19.2%) 11 (32.4%) 16 (26.7%)
2 4 (15.4%) 6 (17.6%) 10 (16.7%)
Stadiu TNM
1 4 (15.4%) 1 (2.9%) 5 (8.3%)
2 13 (50.0%) 16 (47.1%) 29 (48.3%)
3 9 (34.6%) 17 (50.0%) 26 (43.3%)
Complicatii Clavien-Dindo
0 8 (30.8%) 16 (47.1%) 24 (40.0%)
1 17 (65.4%) 14 (41.2%) 31 (51.7%)
2 0 (0%) 2 (5.9%) 2 (3.3%)
3 1 (3.8%) 2 (5.9%) 3 (5.0%)
Deces
Nu 22 (84.6%) 32 (94.1%) 54 (90.0%)
Da 4 (15.4%) 2 (5.9%) 6 (10.0%)
Perioada Urmarire
Medie (SD) 34.8 (11.8) 11.7 (8.54) 21.8 (15.3)
Mediana [Min, Max] 34.0 [5.00, 52.0] 11.0 [1.00, 28.0] 22.0 [1.00, 52.0]
Ganglioni Examinati
Medie (SD) 17.6 (8.00) 19.3 (10.5) 18.6 (9.47)
Mediana [Min, Max] 17.0 [2.00, 33.0] 18.0 [4.00, 45.0] 18.0 [2.00, 45.0]
Ganglioni Invadati
Medie (SD) 1.62 (3.53) 2.35 (5.56) 2.03 (4.77)
Mediana [Min, Max] 0 [0, 14.0] 0 [0, 25.0] 0 [0, 25.0]
Ganglioni Santinela
Medie (SD) 0.923 (0.845) 0.853 (1.21) 0.883 (1.06)
Mediana [Min, Max] 1.00 [0, 3.00] 0 [0, 4.00] 1.00 [0, 4.00]
Ggl. Santinela Invadati
Medie (SD) 0.346 (0.689) 0.735 (1.11) 0.567 (0.963)
Mediana [Min, Max] 0 [0, 2.00] 0 [0, 4.00] 0 [0, 4.00]
Fig 6.1 Reprezentarea grafică a pacienților din lotul A în funcție de sex

In lotul A, cei mai mulți pacienți au fost de sex feminin 14 (54%) față de bărbați 12(46%).
Fig 6.2 Reprezentarea grafică a pacienților din lotul B în funcție de sex

In lotul B populația majoritară a fost de sex masculin 21 (62%) față de femei 13 (38%).
Fig 6.3 Reprezentarea grafică a pacienților din lotul A în funcție de mediul de proveniență
In lotul A, populația a fost majoritară din mediul urban 18 (69%) față de mediul rural 8 pacienți (31%).
Fig 6.4 Reprezentarea grafică a pacienților din lotul B în funcție de mediul de proveniență
In lotul B, populația a fost majoritară a fost din mediul urban 26 (76%) față de mediul rural 8 pacienți (24%).
Fig 6.5 Reprezentarea grafică a pacienților din lotul A în funcție de localizarea tumorii
Fig 6.6 Reprezentarea grafică a pacienților din lotul B în funcție de localizarea tumorii
In analiza statistică, am inclus variabilele pentru localizare ca fiind: colon drept, colon stâng şi rect.
Fig 6.7 Reprezentarea grafică a pacienților din lotul A în funcție de intervenția chirurgicală efectuată
Fig 6.8 Reprezentarea grafică a pacienților din lotul B în funcție de intervenția chirurgicală efectuată
6.2 Obiectivul 2 - Determinarea performanțelor celor două metode de identificare ganglionară: albastru de metilen vs verde de indocianat
Analiza pentru prima direcție de cercetare:
Protocolul de analiză a fost următorul: pentru numărul de ganglioni examinați şi pentru numărul de ganglioni santinelă examinați a fost
folosit un test Welch t bidirecțional pentru două eşantioane independente.
De asemenea a fost comparat procentul de ganglioni invadați din totalul ganglionilor (la fel şi pentru ganglionii santinelă) cu ajutorul unui
test χ2 (chi-square) bidirecțional pentru două proporții independente sau a unui test Fisher’s exact bidirecțional. Valorile au fost calculate
analizând valorile din Anexa 1 şi Anexa 2.
Analiza pentru numărul de ganglioni examinați prin cele 2 metode de injectare:

Tabel VI.2 Analiza numărului de ganglioni examinați prin intermediul celor două metode
Variabila N Lot A, N = 26 Lot B, N = 34 Diferenta·(95% CI)1,2 valoare p1
Ggl Examinati, Medie (SD) 60 17.58 (8.00) 19.32 (10.51) -1.7 (-6.5 la 3.0) 0.47
1·Welch Two Sample t-test 2·CI = Interval Confidenta
Rezultatul testului ne arată că nu au existat diferențe cu semnificație statistică între cele două loturi (p > 0.05).
Fig 6.9 Comparație a numărului de ganglioni examinați pentru loturile A şi B.
Analiza pentru numărul de ganglioni invadați din cei examinati:

Tabel VI.3 Analiza numărului de ganglioni invadați din cei examinați
Variabila N Lot A, N = 26 Lot B, N = 34 Diferenta·(95% CI)1,2 valoare p1
Ggl Invadati, Medie (SD) 60 1.62 (3.53) 2.35 (5.56) -0.74 (-3.1 la 1.6) 0.53
1·Welch Two Sample t-test 2·CI = Interval Confidenta
Diferența a fost fără semnificație statistică (p > 0.05).
Fig 6.10 Comparație a numărului de ganglioni invadați pentru loturile A şi B.
Analiza pentru procentul de ganglioni invadați raportat la ganglionii descoperiți:

Tabel VI.4 Analiza numărului de ganglioni examinați şi invadați vs totalul celor examinați
Ganglioni Examinați Lot A Lot B
Invadați 42 / 457 80 / 657
Neinvadați 415 / 457 577 / 657
Rezultatul testului chi-square bidirecțional pentru două proporții independente (χ2 = 2.46, grade de libertate = 1, p = 0.1164) ne relevă că
diferențele au fost fără semnificație statistică.
Analiza pentru procentul de ganglioni santinelă invadați, raportat la ganglionii santinelă descoperiți:
Tabel VI.5 Analiza procentului de ganglioni santinelă invadați din totalul ganglionilor santinelă examinați
Ganglioni Santinelă Examinați Lot A Lot B
Invadați 9 / 24 (37.50%) 25 / 29 (86.20%)
Neinvadați 15 / 24 (63.50%) 4 / 29 (13.80%)
Rezultatul testului Fisher bidirecțional, p = 0.0004, ne indică faptul că diferențele sunt cu semnificație statistică, la pacienții din lotul B,
procentul de ganglioni santinelă invadați este mai mare față de cel de la pacienții din lotul A.
6.3 Obiectiv 3 - Identificarea unor asocieri între caracteristicile tumorale şi o serie de parametrii umorali
Au fost folosite modele de regresie lineară univariată simplă cu variabilă dependentă de valoarea parametrului umoral al cărui efect asupra
caracteristicilor tumorale am dorit să îl evaluez, iar variabilele independente au fost caracteristicile tumorale.
Analiza pentru valoarea CEA :
Tabel VI.6 Analiza valorii CEA raportată la variabilele urmărite în studiu
Predictor N Beta·(95% CI)1 valoare p
Tip HP 47
Inel cu Pecete -
Mucinos 5.4 (-11 la 22) 0.521
NOS -16 (-31 la -1.2) 0.040
Grading 47
G1 -
G2 0.87 (-17 la 19) 0.925
G3 0.13 (-21 la 21) 0.991
Invazie Limfo-Vasculara 47
Absenta -
Prezenta -5.6 (-15 la 4.1) 0.266
Invazie Perineurala 47
Absenta -
Prezenta -5.1 (-15 la 4.7) 0.313
Stadiul T 47
2 -
3 3.6 (-11 la 18) 0.627
4 17 (0.64 la 33) 0.048
Stadiul N 47
0 -
1 -5.0 (-16 la 6.3) 0.392
2 2.1 (-12 la 16) 0.767
Stadiu TNM 47
1 -
2 12 (-8.1 la 33) 0.242
3 8.6 (-12 la 29) 0.420
1·CI = Interval Confidenta
Din tabel se observă că au existat două asocieri cu semnificație statistică :

Tipul HP al neoplasmului, cu tipul NOS având asociate valori mai mici cu 12 ng/mL ale CEA, în raport cu neoplasmul cu celule “în inel
pecete”, de asemenea valoarea CEA pentru tipul mucinos este apropiată de valoarea CEA în cazul neoplasmului cu celule “în inel cu pecete”;
acest efect este reprezentat în graficul următor :
Fig 6.11 Reprezentarea grafică a valorii CEA în raport cu tipul histopatologic

Stadiul tumoral T, cu CEA pentru stadiile T4 mai mare cu 17 ng/mL față de stadiul T2, valoare CEA pentru tumorile în stadiul T3 fiind cu 3.6
mai mare față de cele în stadiul T2 (în stadiul T2 a fost inclusă şi singura tumoră din studiu aflată în stadiul T1) :
Fig 6.12 Reprezentarea grafică a valorii CEA în raport cu categoria T.
Analiza pentru valoarea CA 19-9 :

Tabel VI.7 Analiza valorii CA 19-9 raportată la variabilele urmărite în studiu
Tip HP 45
Inel cu Pecete -
Mucinos -70 (-120 la -20) 0.008
NOS -114 (-160 la -67) <0.001
Grading 45
G1 -
G2 -2.6 (-55 la 50) 0.923
G3 -10 (-77 la 57) 0.769
Absenta -
Prezenta 5.4 (-24 la 35) 0.720
Absenta -
Prezenta 8.9 (-21 la 38) 0.560
Stadiul T 45
2 -
3 7.4 (-29 la 44) 0.695
4 75 (32 la 119) 0.001
Stadiul N 45
0 -
1 -3.3 (-36 la 29) 0.844
2 36 (-4.9 la 77) 0.092
Stadiu TNM 45
1 -
2 28 (-32 la 89) 0.366
3 35 (-26 la 96) 0.262
Au fost evidențiate 2 efecte cu semnificație statistică şi un efect care are asociată o valoare p marginal nesemnificativă.
A fost evidențiată o asociere între valoarea CA 19-9 şi tipul HP de cancer:
- tumorile cu celule “în inel cu pecete” având asociate cele mai mari valori de CA 19-9
- tumorile mucinoase au avut valori ale CA 19-9 cu 70U/mL mai mici față de forma cu celule “în inel cu pecete”
-forma NOS a avut valori cu 114U/mL mai mici față de forma cu celule “în inel cu pecete”, efectul fiind prezentat în graficul următor:
Fig 6.13 Reprezentarea grafică a valorii CA 19-9 în raport cu tipul histopatologic

Un alt efect cu semnificatie statistică, a fost în cazul categoriei tumorale T:
- tumorile în categoria T4 cu valori ale CA 19-9 cu 75U/mL mai mari față de tumorile în stadiul T2
- tumorile în categoria T3 având valori CA 19-9 similare cu cele din stadiul T2, efectul fiind redat în graficul următor :

Un efect pentru care nu au fost dovezi suficiente (valoare p marginal nesemnificativă, p = 0.09) a fost cel legat de categoria tumorală N, cu
tumorile în categoria N2 cu valori CA 19-9 cu 36 mai mari față de cele în categoria N0 (tumorile în stadiul N1 au avut valori CA 19-9 similare cu
cele în N0), efectul fiind redat în graficul următor:

Analiza pentru valoarea fibrinogenului :
Tabel VI.8 Analiza valorii fibrinogenului raportată la variabilele urmărite în studiu
Tip HP 60
Inel cu Pecete -
Mucinos 126 (-39 la 291) 0.140
NOS 40 (-109 la 190) 0.597
Grading 60
G1 -
G2 -17 (-144 la 111) 0.799
G3 -35 (-194 la 124) 0.665
Absenta -
Prezenta -42 (-117 la 33) 0.275
Absenta -
Prezenta 12 (-64 la 88) 0.763
Stadiul T 60
2 ___
3 84 (-29 to 197) 0.152
4 68 (-59 to 195) 0.299
Stadiul N 60
0 -
1 -23 (-110 la 63) 0.598
2 -95 (-199 la 7.6) 0.107
Stadiul TNM 60
1 -
2 118 (-19 la 255) 0.127
3 50 (-89 la 188) 0.485
Fără efecte cu semnificație statistică.
Analiza pentru PLT:

Tabel VI.9 Analiza valorii PLT raportată la variabilele urmărite în studiu
Tip 60
Inel cu Pecete -
Mucinos 44 (-78 la 166) 0.483
NOS -2.3 (-112 la 108) 0.967
Grading 60
G1 -
G2 25 (-68 la 117) 0.605
G3 -4.3 (-119 la 111) 0.941
Invazie LimfoVasculara 60
Absenta -
Prezenta -14 (-69 la 41) 0.623
Absenta -
Prezenta 0.01 (-55 la 55) >0.999
Stadiul T 60
2 -
3 27 (-55 la 110) 0.517
4 55 (-37 la 148) 0.248
Stadiul N 60
0 -
1 48 (-15 la 111) 0.139
2 -22 (-97 la 53) 0.564
Stadiul TNM 60
1 -
2 22 (-81 la 125) 0.681
3 40 (-64 la 144) 0.456
Analiza pentru RDW :

Tabel VI.10 Analiza valorii RDW raportată la variabilele urmărite în studiu
Tip HP 60
Inel cu Pecete -
Mucinos -4.6 (-15 la 6.1) 0.401
NOS -2.2 (-12 la 7.5) 0.662
Grading 60
G1 -
G2 6.2 (-1.8 la 14) 0.133
G3 7.1 (-2.8 la 17) 0.164
Absenta -
Prezenta 0.89 (-3.9 la 5.7) 0.715
Absenta -
Prezenta -2.4 (-7.2 la 2.3) 0.322
Stadiul T 60
2 -
3 -2.4 (-9.6 la 4.8) 0.509
4 0.72 (-7.4 la 8.8) 0.863
Stadiul N 60
0 -
1 2.9 (-2.7 la 8.5) 0.321
2 2.7 (-3.9 la 9.4) 0.427
Stadiul TNM 60
1 -
2 1.3 (-7.7 to 10) 0.780
3 3.9 (-5.1 to 13) 0.400
Analiza pentru MPV :

Tabel VI.11 Analiza valorii MPV raportată la variabilele urmărite în studiu
Tip HP 60
Inel cu Pecete -
Mucinos 0.42 (-0.53 la 1.4) 0.387
NOS 0.51 (-0.36 la 1.4) 0.255
Grading 60
G1 -
G2 0.19 (-0.53 la 0.91) 0.614
G3 -0.09 (-1.0 la 0.81) 0.849
Absenta -
Prezenta 0.26 (-0.16 to 0.69) 0.230
Absenta -
Prezenta -0.05 (-0.48 to 0.38) 0.805
Stadiul T 60
2 -
3 0.12 (-0.53 la 0.76) 0.726
4 -0.11 (-0.84 la 0.62) 0.765
Stadiul N 60
0 -
1 0.26 (-0.25 la 0.76) 0.322
2 -0.11 (-0.71 la 0.48) 0.713
Stadiul TNM 60
1 -
2 -0.10 (-0.91 la 0.71) 0.803
3 0.03 (-0.79 la 0.84) 0.950
Analiza pentru nivelul de Ca :

Tabel VI.12 Analiza valorii calcemiei raportată la variabilele urmărite în studiu
Tip 60
Inel cu Pecete -
Mucinos 0.88 (-0.90 la 2.7) 0.337
NOS 1.6 (-0.02 la 3.2) 0.057
Grading 60
G1 -
G2 -0.18 (-1.6 la 1.2) 0.796
G3 -0.59 (-2.3 la 1.1) 0.503
Absenta -
Prezenta -0.32 (-1.1 la 0.50) 0.448
Absenta -
Prezenta -1.0 (-1.8 la -0.23) 0.014
Stadiul T 60
2 -
3 -0.42 (-1.7 la 0.82) 0.512
4 -0.89 (-2.3 la 0.50) 0.216
Stadiul N 60
0 -
1 -0.47 (-1.4 la 0.48) 0.338
2 -1.0 (-2.1 la 0.13) 0.088
Stadiul TNM 60
1 -
2 0.01 (-1.5 la 1.5) 0.989
3 -0.66 (-2.2 la 0.87) 0.402
A fost evidențiat un efect cu semnificație statistică şi unul cu valoarea p foarte aproape de limita de semnificație statistică a studiului:
1. Asocierea cu semnificație statistică a fost în contextul invaziei perineurale. La pacienții care au avut invazie perineurală, valoarea Ca seric
este cu 1 mg mai mică față de pacienții fără invazie perineurală :
Fig 6.16 Reprezentarea grafică a valorilor Calciului seric şi invazia perineurală

2. a existat o asociere la limita semnificației statistice, între tipul HP de neoplasm şi valoarea Ca seric. La pacienții cu tumori NOS, valoarea Ca
fiind cu 1.6 mg mai mare față de pacienții cu tumori “în inel cu pecete”.
Fig 6.17 Reprezentarea grafică a valorii Calciului seric şi tipul histopatologic
6.4 Analiza de supraviețuire a pacienților incluşi în eşantion cu identificarea unor factori demografico-clinici care pot influența supraviețuirea
A patra direcție de cercetare a urmărit să analizeze supraviețuirea globală (OS) la pacienții din eşantion şi să identifice factori cu rol
prognostic pentru aceasta.
A fost făcută o analiză non-parametrică Kaplan-Meier fiind calculate mortalitatea, mediana de supraviețuire şi RMST (restricted mean
survival time) - o statistică care estimează supraviețuirea medie a pacienților şi au fost comparate curbele de supraviețuire cu ajutorul unui test
log-rank.
Având în vedere situația din eşantionul meu, cu o urmărire medie de aproximativ 22 de luni (sub 2 ani) şi prognosticul mult îmbunătățit al
neoplasmului colo-rectal (cu perioade mari de supraviețuire), mediana de supraviețuire nu este o statistică robusă, pentru ca nu a putut fi
estimată, neexistând o perioadă de timp după care doar 50% dintre pacienți sa fie supraviețuitori. Am decis să folosesc o statistică care este
subestimată numeric, atât timp cât sunt încă pacienți supraviețuitori în lot şi anume RMST.
Studiile de supraviețuire sunt studii longitudinale, întinse pe o perioadă lungă de timp (un studiu de supraviețuire este considerat închis, în
momentul în care toți pacienții înrolați decedează). RMST este o statistică care are un comportament robust, chiar şi în momentul în care se
face o secțiune transversală în studiu iar marea majoritate a pacienților nu sunt decedați[232,233]. Am decis să folosesc această statistică,
când evaluez influența unor predictori asupra supraviețuirii, folosind pachetul R survRM2[234].
Am folosit de asemenea şi o analiză semiparametrică Cox, care mi-a permis să evaluez influența predictorilor cu ajutorul raportului ratelor
de hazard (HR = hazard ratio).
Modelul Cox presupune o proporționalitate între valorile ratelor de hazard pentru fiecare predictor (coeficientul beta este constant în timp),
am preferat să testez acest model cu ajutorul unui test chi-square cu H0 (ipoteza nulă) = coeficientul este constant în timp şi inspectând plotul
de evoluție a coeficientului în timp beta (t).
Analiza pe întreg esantionul :

Tabel VI.13 Analiza mortalității pe întreg eşantionul
Strata N Decese (%) RMST Mediana Supravietuire (95% CI)
Esantion Intreg 6 / 60 (10.00) 46.35 N/A (N/A)
Mortalitatea la pacienții din eşantion a fost de 10%, iar supraviețuirea medie a fost de 46.35 luni. Nu a putut fi estimată mediana
supraviețuirii.
Fig 6.18 Reprezentarea grafică a curbei de supraviețuire Kaplan-Meier pe întreg eşantionul
Analiza pentru sex :

Tabel VI.14 Analiza mortalității în funcție de sex
Strata Sex N Decese (%) Mediana Supravietuire (95% CI)
Sex F 2 / 27 (7.40) N/A (N/A)
Sex M 4 / 33 (12.12) N/A (N/A)
Mortalitatea a fost mai mare la sexul masculin, în vreme rezultatul testului log-rank : χ2 = 1, grade de libertate = 1, p = 0.30 ne indică că
diferențele dintre curbele de supraviețuire sunt fără semnificație statistică.
Fig 6.19 Reprezentarea grafică a curbei de supraviețuire Kaplan-Meier în funcție de sex
Tabel VI.15 Valorile RMST în funcție de sex

Valorile RMST :
Sex RMST 95% CI RMST
M 39.59 33.90 la 45.28
F 43.47 40.16 la 46.77
Tabel VI.16 Comparație între valorile RMST :

Comparatia Diferenta Valoare p 95% CI
M vs F -3.87 0.248 -10.45 la 2.70
Diferența de aproape 4 luni în favoarea sexului feminin, este fără semnificație statistică.
Tabel VI.17 Regresia Cox :

Predictor Deces N HR·(95% CI)1 valoare p
Sex
F 2 -
M 4 2.31 (0.42 la 12.7) 0.335
1·HR = Hazard Ratio, CI = Interval Confidenta
Fără diferențe cu semnificație statistică.
Fig 6.20 Plot diagnostic - sex

Plotul ne arată deviații de la linia orizontală pentru beta (t), dar la testul formal rezultatul : χ2 = 0.45, grade libertate = 1, p = 0.50 ne indică
că acestea sunt fără diferențe cu semnificație statistică.
Analiza pentru mediul de proveniență :

Tabel VI.18 Mortalitatea în funcție de mediul de proveniență :
Strata Mediu N Decese (%) Mediana Supravietuire (95% CI)
Mediu Rural 2 / 16 (12.50) N/A (N/A)
Mediu Urban 4 / 44 (9.09) N/A (N/A)
Mortalitatea a fost mai mare la pacienții din mediul rural, în vreme rezultatul testului log-rank: χ2 = 0.1, grade de libertate = 1, p = 0.80 ne
indică că diferențele dintre curbele de supraviețuire sunt fără semnificație statistică.
Fig 6.21 Reprezentarea grafică a curbei de supraviețuire Kaplan-Meier în funcție de mediul de proveniență
Tabel VI.19 Valorile RMST în funcție de mediul de proveniență

Mediu Provenienta RMST 95% CI RMST
Mediu Rural 43.90 34.84 la 52.96
Mediu Urban 45.92 41.36 la 50.48
Tabel VI.20 Comparația valorilor RMST în funcție de mediul de proveniență

Rural vs Urban -2.01 0.697 -1.96 la 16.52
Diferența de 2 luni în favoarea pacienților din mediul urban, este fără semnificație statistică.
Tabel VI.21 Regresia Cox pentru mediul de proveniență
Predictor Deces N HR·(95% CI)1 p-value
Mediu
Rural 2 -
Urban 4 0.76 (0.14 la 4.18) 0.756
Nu au fost efecte cu semnificație statistică.
Fig 6.22 Plotul diagnostic - mediu de proveniență
Plotul ne arată deviații de la linia orizontală pentru beta (t), dar la testul formal rezultatul : χ2 = 2.31, grade libertate = 1, p = 0.13 ne indică
ca acestea sunt fără semnificație statistică; se observă că în perioada imediat postoperatorie, mortalitatea pentru lotul de pacienți din mediul
urban este mai mică (beta este negativ, cu HR mai mic decât 1).
Analiza pentru valoarea fibrinogenului la diagnostic (fiind o variabilă continuă, doar analiza Cox poate fi folosită):
Tabel VI.22 Regresia Cox pentru fibrinogen

Fibrinogen 6 1.00 (1.00 la 1.01) 0.077
1·HR = Hazard Ratio, CI = Confidence Interval
Valoarea p marginal nesemnificativă, ne determină să folosim o analiză ROC (Receiver·Operating·Characteristics), pentru determinarea
unei valori de cut-off.
Curba ROC (Receiver·Operating·Characteristics) este o curbă bidimensională în care pe axa Y avem sensibilitatea și pe axa X avem
specificitatea. Această curba ne ajută să măsurăm eficiența unui model. Cu cât aria de sub curbă este mai mare (maximul este 1) cu atât
modelul este mai bun.
Analiza AUC:
Aria > 0,9 - excelent
0,9 > Aria > 0,8 - foarte bun
0,8 > Aria > 0,7 - bun
0,7 > Aria > 0,6 - corect
Aria < 0,6 - modelul se respinge
Fig 6.23 Analiza ROC

Valoarea optimă a fibrinogenului de cut-off a fost 514.50. Am facut o analiză pentru valorile fibrinogenului mai mari sau egale cu 514.5 față
de cele mai mici.
Tabel VI.23 Analiza fibrinogenului şi a mortalității din eşantion

Strata Val Fibrinogen N Decese (%) Mediana Supravietuire (95% CI)
>= 514.50 4 / 15 (26.66) 28.00 (27.00 la N/A)
< 514.50 2 / 45 (4.44) N/A (N/A)
Mortalitatea a fost de aproape de 6 ori mai mare la pacienții cu fibrinogen mai mare sau egal cu 514.50, rezultatul testului log-rank: χ2 =
6.20, grade de libertate = 1, p = 0.01 ne indică că diferențele dintre curbele de supraviețuire sunt cu semnificație statistică.
Fig 6.24 Curba de supraviețuire în funcție de valoarea fibrinogenului
Tabel VI.24 Valorile RMST pentru fibrinogen

Fibrinogen RMST 95% CI RMST
>= 514.5 36.40 26.15 la 46.64
< 514.5 48.44 45.01 la 51.88
Tabel VI.25 Comparație între valorile RMST pentru fibrinogen:

>=514.5 vs <514.5 -12.04 0.029 -22.85 la -1.24
A existat o diferență de supraviețuire de 1 an în favoarea pacienților cu fibrinogen mai mic de 514.5, efectul fiind cu semnificație statistică.
Tabel VI.26 Regresia Cox în funcție de valoare:

Fibrinogen
< 514.5 2 -
>= 514.5 4 6.60 (1.20 to 36.3) 0.030
Riscul de deces a fost de 6.60 ori mai mare la pacienții cu fibrinogen mai mare sau egal cu 514.5, efectul fiind cu semnificație statistică.
Fig 6.25 Plot diagnostic pentru fibrinogen

Plotul ne arată deviații de la linia orizontală pentru beta (t), iar la testul formal rezultatul : χ2 = 4.42, grade libertate = 1, p = 0.036 ne indică
că acestea sunt cu semnificație statistică; se observă că efectul devine manifest după 6-7 luni de la operație, creşte constant, fiind maxim la 26
de luni, după care urmează o tendință de stabilizare, chiar o usoară scădere.
Analiza pentru valoarea RDW (variabila continuă) :

Tabel VI.27 Analiza supraviețuirii în raport cu valoarea RDW
RDW 6 0.98 (0.89 la 1.07) 0.624
Fără efecte cu semnificație statistică, urmează plotul diagnostic :
Fig 6.26 Plot diagnostic pentru RDW

Fără deviații de la orizontală pentru beta (t), testul formal : χ2 = 0.05, grade libertate = 1, p = 0.82 .
Analiza pentru valoarea MPV (variabila continuă) :

Tabel VI.28 Analiza supraviețuirii în raport cu valoarea MPV
MPV 6 0.61 (0.23 la 1.62) 0.318
Fig 6.27 Plot diagnostic pentru MPV

Beta (t) are caracter oscilant, dar variația totală în timp este mică, lucru în concordanță cu rezultatul la testul formal : χ2 = 0.10, grade
libertate = 1, p = 0.74
Analiza pentru PLT (variabila continua) :

Tabel VI.29 Analiza supraviețuirii în raport cu valoarea PLT
PLT 6 1.00 (0.99 la 1.00) 0.423
Fig 6.28 Plot diagnostic pentru PLT

Beta (t) are caracter oscilant, dar variația totală în timp este mică, lucru în concordanță cu rezultatul la testul formal : χ2 = 2.78, grade
Analiza pentru valoarea Ca (variabila continua) :

Tabel VI.30 Analiza supraviețuirii în raport cu valoarea Ca
Ca 6 0.68 (0.43 la 1.10) 0.116
Fig 6.29 Plot diagnostic pentru Ca

Beta (t) are caracter oscilant, dar variația totală în timp este mică, lucru în concordanță cu rezultatul la testul formal: χ2 = 0.01, grade
Analiza pentru valoarea CEA (variabilă continuă) :

Tabel VI.31 Analiza supraviețuirii în raport cu valoarea CEA
CEA 5 1.01 (0.97 la 1.05) 0.604
Fig 6.30 Plot diagnostic pentru CEA

Observăm o scădere a coeficientului pe măsura creşterii perioadei de timp de la diagnostic, după 16 luni coeficientul se stabilează aproape
de valoarea 0 (fără efect al predictorului), rezultatul la testul formal : χ2 = 1.35, grade libertate = 1, p = 0.25 ne indică că nu poate fi respinsă
independența de timp a beta (t). Este posibil ca o valoare crescută a CEA să fie factor de risc pentru o evoluție mai gravă a bolii, dar doar pe o
perioadă scurtă de timp de la diagnostic şi de la terapia cu intenție radicală.
Analiza pentru valoarea CA 19-9 (variabila continuă) :

Tabel VI.32 Analiza supraviețuirii în raport cu valoarea CA 19-9
CA 19-9 5 1.01 (0.99 la 1.02) 0.312
Fig 6.31 Plot diagnostic pentru CA 19-9

Aspectul grafic şi rezultatul la testul formal : χ2 = 0.78, grade libertate = 1, p = 0.38 ne relevă faptul că efectul valorii CA 19-9 asupra
evoluției bolii, este similar cu efectul CEA.
Analiza pentru localizarea tumorii (au fost 3 localizări : colon drept, colon stâng şi rect) , acest lucru făcând imposibilă testarea RMST, testul
fiind fezabil doar pentru variabile cu două categorii ) :
Tabel VI.33 Mortalitatea raportată la localizarea tumorii
Strata Localizare N Decese (%) RMST Mediana Supravietuire (95% CI)
Colon Drept 1 / 24 (4.16) 49.40 N/A (N/A)
Colon Stang 3 / 23 (13.04) 42.20 N/A (27.00 la N/A)
Rect 2 / 13 (15.38) 42.70 N/A (N/A)
Cea mai mică mortalitate şi cea mai mare RMST au fost observate pentru cancerele de colon drept, cancerele de colon stâng şi de rect
având statistici de supraviețuire asemănătoare, testul log-rank : χ2 = 2.70, grade de libertate = 2, p = 0.30 ne indică că diferențele dintre
curbele de supraviețuire sunt fără semnificație statistică.
Fig 6.32 Curba de supraviețuire a pacienților în funcție de localizarea tumorii
Tabel VI.34 Regresia Cox pentru analiza supraviețurii în funcție de localizarea tumorii
Localizare
Colon Drept 1 -
Colon Stang 3 5.20 (0.53 la 51.3) 0.158
Rect 2 4.99 (0.45 la 55.4) 0.191
Fără efecte cu semnificație statistică, graficul diagnostic:
Fig 6.33 Plot diagnostic pentru localizarea tumorii

Beta (t) oscilează, are un caracter descrescător, testul formal : χ2 = 2.57, grade libertate = 2, p = 0.27 ne indică că nu poate fi respinsă
constanta în timp a beta (t), graficul ne indică că tumorile de colon stâng şi de rect au inițial un prognostic mai prost decât cele de colon drept,
pe termen lung însa datele par să indice un prognostic mai sever pentru tumorile de colon drept.
Analiza pentru tipul HP:

Având în vedere că pentru tipul histopatologic avem trei variabile, este imposibilă testarea RMST, testul fiind fezabil doar pentru variabile cu
două categorii.
Tabel VI.35 Mortalitatea raportată la localizarea tumorii

Strata Tip HP N Decese (%) RMST Mediana Supravietuire (95% CI)
Inel cu Pecete 2 / 4 (50.00) 7.50 7.50 (5.00 la N/A)
Mucinos 3 / 12 (25.00) 42.60 N/A (28.00 la N/A)
NOS 1 / 44 (2.27) 49.70 N/A (N/A)
Cea mai severă evoluție a fost pentru neoplasmul cu celule "în inel cu pecete” (cea mai mare mortalitate şi cea mai mică valoare RMST),
în vreme ce evoluția cea mai bună a fost pentru tumorile NOS (mortalitatea cea mai mică, şi valoarea cea mai mare RMST), testul log-rank : χ2
= 45.40, grade de libertate = 2, p < 0.001 ne indică că diferențele dintre curbele de supraviețuire sunt semnificative statistic.
Fig 6.34 Curba de supraviețuire a pacienților în funcție de tipul histopatologic
Tabel VI.36 Regresia Cox pentru analiza supraviețurii în funcție de tipul histopatologic
Tip HP
Inel cu Pecete 2 -
Mucinos 3 0.04 (0.00 la 0.49) 0.012
NOS 1 0.01 (0.00 la 0.10) <0.001
La lotul examinat (au fost doar 4 cazuri de neoplasme cu celule "în inel cu pecete”), hazardul de deces la tumorile cu celule "în inel cu
pecete” a fost de 25 ori mai mare față de tumorile mucinoase (limita superioară a CI ne indică un hazard de 2 ori mai mare) şi de aproape 100
ori mai mare (limita superioară CI a fost de 10 ori mai mare), efectele fiind semnificative statistic, cu graficul de diagnostic :
Fig 6.35 Plot diagnostic pentru tipul histopatologic

Beta (t) a fost constantă în timp, χ2 = 2.33, grade libertate = 2, p = 0.31.
Analiza pentru gradingul tumoral :

Similar cu localizarea tumorii si tipul histopatologic, este imposibilă testarea RMST, testul fiind fezabil doar pentru variabile cu două
categorii.
Tabel VI.37 Mortalitatea raportată la gradingul tumoral
Strata Grading Tum. N Decese (%) RMST Mediana Supravietuire (95% CI)
G1 1 / 6 (16.66) 38.00 28.00 (28.00 la N/A)
G2 3 / 46 (6.52) 44.70 N/A (N/A)
G3 2 / 8 (25.00) 32.60 N/A (10.00 la N/A)
Mortalitatea cea mai mare şi RMST cea mai redusă a fost observată pentru tumorile G3, testul log-rank: χ2 = 3.30, grade de libertate = 2,
p = 0.20 ne indică că diferențele dintre curbele de supraviețuire sunt fară semnificație statistică.
Fig 6.36 Curba de supraviețuire a pacienților în funcție de gradingul tumoral

Tabel VI.38 Regresia Cox şi gradingul tumoral
Grading Tumoral
G1 1 -
G2 3 0.52 (0.05 la 4.99) 0.568
G3 2 2.36 (0.21 la 26.3) 0.484
Fără efecte cu semnificație statistică, în continuare este redat graficul de diagnostic:
Fig 6.37 Plotul diagnostic şi grading tumoral

Beta (t) are caracter oscilant, cu variatia totala in timp mare, dar rezultatul la testul formal : χ2 = 4.25, grade libertate = 2, p = 0.12 ne releva ca
beta (t) este constanta in timp.
Analiza pentru prezența invaziei limfo-vasculare :

Tabel VI.39 Invazia limfo-vasculară
Strata Invazie LV N Decese (%) Mediana Supravietuire (95% CI)
Absenta 1 / 31 (3.22) N/A (N/A)
Prezenta 5 / 29 (17.24) N/A (28.00 la N/A)
Mortalitatea a fost de peste 5 ori mai mare la pacienții cu invazie limfo-vasculară, față de pacienții fără invazie limfo-vasculară, rezultatul
testului log-rank : χ2 = 3.30, grade de libertate = 1, p = 0.07 ne indică că diferențele dintre curbele de supraviețuire sunt marginal
nesemnificative.
Fig 6.38 Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier şi invazia limfovasculară
Tabel VI.40 Valorile RMST şi invazia limfo-vasculară

Invazie Limfo-Vasculara RMST 95% CI RMST
Prezenta 41.44 34.16 la 48.71
Absenta 49.38 46.32 la 52.45
Tabel VI.41 Comparație între valorile RMST :

Prezenta vs Absenta -7.94 0.049 -15.84 la -0.05
Diferența a fost cu semnificație statistică, pacienții cu invazie limfo-vasculară prezentă au un RMST cu aproape 8 luni mai mic față de
pacienții fără invazie limfo-vasculară.
Tabel VI.42 Regresia Cox şi invazia limfo-vasculară
Invazie Limfo-Vasculara
Absenta 1 -
Prezenta 5 5.93 (0.68 la 51.5) 0.106
Fără efecte cu semnificație statistică, în continuare este redat graficul de diagnostic:
Fig 6.39 Plot diagnostic pentru invazia limfo-vasculară
Beta (t) are o evoluție oscilantă, dar pe parcursul de urmărire variază foarte puțin, testul formal : χ2 = 0.01, grade libertate = 1, p = 0.91 nu
poate respinge ipoteza de a fi constantă în timp a beta (t).
Analiza pentru prezența invaziei perineurale :

Tabel VI.43 Invazia perineurală
Strata Invazie PN N Decese (%) Mediana Supravietuire (95% CI)
Absenta 3 / 33 (9.09) N/A (N/A)
Prezenta 3 / 27 (11.11) N/A (N/A)
Valorile celor două mortalități au fost similare, testul log-rank : χ2 = 1.70, grade de libertate = 1, p = 0.20 ne indică că diferențele dintre
curbele de supraviețuire sunt fără semnificație statistică.
Fig 6.40 Curba de supraviețuire Kaplan-Meier şi invazia perineurală
Tabel VI.44 Valorile RMST pentru invazia perineurală:

Invazie Perineurala RMST 95% CI RMST
Prezenta 43.54 35.86 la 51.22
Absenta 47.57 43.95 la 51.19
Tabel VI.45 Comparație între valorile RMST ale invaziei perineurale :

Prezenta vs Absenta -4.02 0.352 -12.52 la 4.46
Diferența a fost fără efecte cu semnificație statistică.
Tabel VI.46 Regresia Cox pentru invazia perineurală

Invazie Perineurala
Absenta 3 -
Prezenta 3 2.83 (0.54 la 14.7) 0.216
Fără efecte cu semnificație statistică, în cele ce urmează fiind redat plotul diagnostic.
Fig 6.41 Plotul diagnostic şi invazia perineurală

Beta (t) are o evoluție care are caracter net descrescător, la testul formal : χ2 = 2.67, grade libertate = 1, p = 0.10 rezultatul este marginal
nesemnificativ, este posibil ca efectul predictorului (caracter mai sever al evoluției bolii la pacienții cu invazie perineurală prezentă, să fie
prezent doar pentru o perioada limitată de timp de la momentul diagnosticului).
Analiza pentru stadiul variabilei T (a existat un singur pacient cu stadiul T1, el fiind considerat în analiză cu stadiul T2):
Tabel VI.47 Stadiul valorilor variabilei T
Strata Stadiul T N Decese (%) RMST Mediana Supravietuire (95% CI)
T2 0 / 8 (0.00) 43.00 N/A (N/A)
T3 4 / 37 (10.81) 38.60 N/A (N/A)
T4 2 / 15 (13.33) 36.10 N/A (28.00 la N/A)
Evoluția cea mai favorabilă a fost la pacientii in stadiul T2, cu mortalitate 0 şi cea mai mare RMST, rezultatul testului log-rank : χ2 = 1.70,
grade de libertate = 2, p = 0.40 ne indică că diferențele dintre curbele de supraviețuire sunt fără semnificație statistică.
Fig 6.42 Curba de supraviețuire Kaplan-Meier pentru categoria T a stadiului TNM

Nu poate fi facută o analiză pentru RMST (3 categorii ale variabilei) şi nici o analiză Cox (au 0 evenimente pentru stadiul T2).
Analiza pentru stadiul variabilei N (fiind 3 categorii pentru variabilă, nu a putut fi efectuată analiza pentru RMST):
Tabel VI.48 Stadiul valorilor variabilei N
Strata Stadiul N N Decese (%) RMST Mediana Supravietuire (95% CI)
N0 2 / 34 (5.88) 48.40 N/A (N/A)
N1 1 / 16 (6.25) 46.40 N/A (N/A)
N2 3 / 10 (30.00) 34.90 N/A (10.00 la N/A)
Mortalitatea a fost de aproximativ 5 ori mai mare la pacienții din categoria N2, față de pacienții cu tumori cu valoarea categoriei N mai
precoce, de asemenea RMST a fost cu aproximativ 12 luni mai mică, testul log-rank : χ2 = 8.10, grade de libertate = 2, p = 0.02 ne indică ca
efectul este cu semnificație statistică.
Fig 6.43 Curba de supraviețuire Kaplan-Meier pentru categoria N

Tabel VI.49 Regresia Cox pentru categoria N
Stadiul N
N0 2 -
N1 1 1.36 (0.12 la 15.1) 0.803
N2 3 8.19 (1.33 la 50.4) 0.023
Rata de hazard de deces a fost de aproximativ 8 ori mai mare pentru categoria N2 față de stadiul N0, acest efect fiind cu semnificație
statistică, pacienții din categoria N1 neavând un hazard de deces diferit față de pacienții în stadiul N0, plotul diagnostic fiind reprezentat ulterior
:
Fig 6.44 Plotul diagnostic şi stadiul variabilei N
Se observă că beta (t) scade începând cu 7 luni post-diagnostic, acțiunea predictorului fiind până la aproximativ 24 de luni (când beta (t)
are o valoare în jurul lui 0), dar la testul formal χ2 = 4.29, grade libertate = 2, p = 0.12 nu poate fi respinsă constanta în timp a beta (t).
Analiza pentru stadiul TNM :
Tabel VI.50 Stadiul TNM
Strata TNM N Decese (%) RMST Mediana Supravietuire (95% CI)
I 0 / 5 (0.00) 51.00 N/A (N/A)
II 2 / 29 (6.89) 47.60 N/A (N/A)
III 4 / 26 (15.38) 41.80 N/A (10.00 la N/A)
Pacienții în stadiul I au avut mortalitate 0 şi cea mai mare RMST, testul log-rank : χ2 = 2.70, grade de libertate = 2, p = 0.25 ne indică că
diferențele dintre curbele de supraviețuire sunt fără semnificație statistică.
Fig 6.45 Curba de supraviețuire Kaplan-Meier în funcție de stadiul TNM
Analiza pentru numărul de ganglioni identificați :
Tabel VI.51 Regresia Cox pentru ganglionii identificați

Ganglionii Identificati 6 0.96 (0.87 la 1.07) 0.465
Fără efecte cu semnificație statistică, plotul diagnostic :

Fig 6.46 Plotul diagnostic şi stadiul variabilei N
Functia beta (t) este constantă în timp, testul formal : χ2 = 0.05, grade libertate = 1, p = 0.82.
Analiza pentru numărul de ganglioni invadați :

Tabel VI.52 Regresia Cox pentru ganglionii identificați
Ganglioni Invadati 6 1.31 (1.09 la 1.56) 0.003
Un ganglion invadat în plus creşte cu 31% hazardul de deces, efectul fiind cu semnificație statistică.
Fig 6.47 Plotul diagnostic şi numărul de ganglioni invadați

Beta (t) are un caracter descrescător, fiind maxim precoce postoperator, după care este aproape de 0 la 28 de luni postoperator,
predictorul acționând în special pe o perioadă de timp apropiată de momentul diagnosticului, rezultatul la testul formal : χ2 = 3.90, grade
libertate = 1, p = 0.048 ne permite să respingem constanta în timp a beta (t).
Analiza pentru ganglionii santinelă identificați :
Tabel VI.53 Analiza mortalității în raport cu ganglionii santinelă identificați

Santinela Identificati 6 2.47 (1.13 la 5.39) 0.023
Riscul de deces a crescut de aproape 2.5 ori, pentru fiecare ganglion santinelă identificat în plus, efectul fiind cu semnificație statistică.
Fig 6.48 Plotul diagnostic şi numărul de ganglioni santinelă identificați

Beta (t) are caracter descrescător, dar la testul formal nu a putut fi respinsă constanta în timp a beta (t) : χ2 = 2.52, grade libertate = 1, p =
0.11.
Analiza pentru numărul de ganglioni santinelă invadați :

Tabel VI.54 Analiza mortalității în raport cu ganglionii santinelă invadați
Santinela Invadati 6 2.25 (1.01 la 5.03) 0.047
Un ganglion santinelă invadat în plus, se asociază cu o creştere de 2.25 ori a riscului de deces, efectul fiind cu semnificație statistică.
Fig 6.49 Plotul diagnostic şi numărul de ganglioni santinelă invadați

Beta (t) are caracter descrescător, dar la testul formal nu a putut fi respinsă constanta în timp a beta (t) : χ2 = 1.72, grade libertate = 1, p =
0.19.
6.5 Obiectivul 5 -Rolul detectării ganglionului santinelă şi a cartografierii bazinului limfatic regional în cancerul colorectal
Pentru realizarea acestui obiectiv am comparat rezultatele cercetării studiilor mele, cu un eşantion identic de 60 de pacienți considerat lot
martor. Pacienților din lotul martor nu li s-a efectuat niciuna din cele 2 metode de identificare ganglionară. Aceştia au fost internați în Clinica de
Chirurgie I a Spitalului Universitar de Urgență Bucureşti în perioada 2009-2014 şi au respectat aceleaşi criterii de includere şi excludere.
Am analizat comparativ numărul de ganglioni examinați şi procentul de ganglioni invadați din cei examinați în cele două eşantioane cu
scopul de a verifica dacă tehnica detectării ganglionului santinelă identifică mai mulți ganglioni limfatici per pacient decât intervenția chirurgicală
convențională, putând influența astfel stadializarea şi ulterior conduita terapeutică în ceea ce priveşte tratamentul oncologic multimodal.
Eşantionul 1= 60 pacienți cărora li s-a efectuat una dintre cele două metode de identificare ganglionară;
Eşantionul 2 = 60 de pacienți, operați clasic fără nici o metodă de identificare ganglionară, lot martor;
Eşantionul 1 Eşantionul 2
Ganglioni examinați 1114 514
Ganglioni invadați 122 114
Procentul de ganglioni invadați din cei examinați 10,95% 22,17%
Metodele de cartografiere a drenajului limfatic cu identificarea ganglionilor santinelă, cresc rata de exereză ganglionară de 2,16 ori față de
tehnica clasică, crescând astfel acuratețea examinării ganglionare. Numărul de ganglioni limfatici identificați a fost semnificativ îmbunătățit în
grupul de studiu față de lotul martor.
Fig 6.47 Reprezentarea grafică a numărului de ganglioni santinelă examinați şi invadați în lotul martor (roşu) şi lotul studiat (verde)
Toți pacienții cu CCR care au ganglioni limfatici invadați tumoral la examinarea histopatologică postoperatorie, sunt tratați postoperator cu
chimioterapie. Pacienții cu ganglioni negativi sunt de obicei tratați numai prin intervenție chirurgicală. Lipsa unei limfadenectomii cât mai ample,
creşte riscul de recidivă în decurs de 5 ani, în ciuda evaluării ganglionare incomplete.
Cartografierea ganglionului limfatic santinelă (SLN) a fost dezvoltată pentru a găsii acei ganglioni detectați de diferite substanțe colorante
precum albastru de metilen,verde de indocianat sau radioizotopi techentiu 99m, cu posibilă invazie neoplazică.
Pacienții fără metastaze ganglionare după cartografierea SLN și examinarea histopatologică, pot evita chimioterapia adjuvantă
suplimentară.
Cartografierea limfatică și detectarea ganglionului santinelă în cancerul de colon este o metodă fezabilă și sigură, cu o rată mare de
identificare a SLN, care nu modifică amploarea intervenției chirurgicale ci creşte acuratețea acesteia.
Tehnica detectării ganglionului santinelă şi a cartografierii bazinului limfatic regional în cancerul colorectal este important în tratamentul
cancerelor de colon, în special în stadiile incipiente și poate duce la o intervenție chirurgicală de radicalitate oncologică.
7.Discuții
Prognosticul CCR este direct legat de stadiul TNM al bolii. Pacienții cu ganglioni neinvadați tumoral au o supraviețuire mai bună la 5 ani
decât cei cu ganglioni invadați tumoral (70-80% vs. 30-%) [Ong M, Schofeld J (2016) Assessment of lymph node involvement in colorectal
cancer. World J Gastrointest Sur 8( 3):179]. Chiar și după rezecția chirurgicală a CCR în stadiu incipient (stadiul I și II), recidiva neoplazică
se dezvoltă la mai mult de 15% dintre pacienți în decurs de 5 ani. Diferiți factori contribuie la recidiva bolii: biologia tumorală, rezecția
chirurgicală inadecvată, ganglionii limfatici cu metastaze oculte, invazia neurovasculară, perforația intestinală și examinarea insuficientă a
ganglionilor [3. Weixler B, Warschkow R, Güller U, Zettl A, von Holzen U, Schmied B et·al ( 2016) Isolated tumor cells in stage I &
II colon cancer patients are associated with signifcantly worse diseasefree and overall survival. BMC Cancer. ][4. Protic M,
Stojadinovic A, Nissan A, Wainberg Z, Steele S, Chen D et·al (2015) Prognostic efect of ultra-staging node-negative colon cancer
without adjuvant chemotherapy: a prospective national cancer institute-sponsored clinical trial. J Am Coll Surg 221(3):643- 651 5.
Yun H, Kim H, Lee W, Cho Y, Yun S, Chun H (2009) The necessity of chemotherapy in T3N0M0 colon cancer without risk factors.
The American Journal of Surgery 198(3):354-358]. Mulți dintre acești pacienți pot beneficia de chimioterapie adjuvantă; prin urmare, evaluarea
precisă a stării ganglionilor limfatici rămâne un factor major pentru utilizarea chimioterapiei adjuvante. Tehnica detectării ganglionului santinelă
găsește mai mulți ganglioni per pacient și detectează mai mulți pacienți cu boală ganglionară și micrometastaze decât intervenția chirurgicală
convențională.[ 5. Sloothaak DA, Sahami S, van der Zaag-Loonen HJ, van der Zaag ES, Tanis PJ, Bemelman WA, Buskens CJ (2014)
The prognostic value of micrometastases and isolated tumour cells in histologically negative lymph nodes of patients with colorectal
cancer: a systematic review and meta-analysis. Eur J Surg Oncol 40( 3): 263- 269][ 6. Wasif N, Faries MB, Saha S, Turner RR, Wiese
D, McCarter MD, Shen P, Stojadinovic A, Bilchik AJ (2010) Predictors of occult nodal metastasis in colon cancer: results from a
prospective multicenter trial. Surgery 147(3):352-357.][ 7. Markl B, Herbst C, Cacchi C, Schaller T, Krammer I, Schenkirsch G, Probst
A, Spatz H (2013) Prognostic signifcance of histologically detected lymph node micrometastases of sizes between 0.2 and 2 ·mm in
colorectal cancer. Int J Colorectal Dis 28(7):977- 983. https://doi.org/10.1007/s00384-012-1636-y][ 8. Liefers GJ, Cleton-Jansen AM,
van de Velde CJ, Hermans J, van Krieken JH, Cornelisse CJ, Tollenaar RA (1998) Micrometastases and survival in stage II colorectal
cancer. N Engl J Med 339( 4): 223- 228.]
Micrometastaza atunci când nu este detectată și netratată se asociază cu o creștere a recidivei cancerului și a decesului [ Jin M, Frankel
W (2018) Lymph node metastasis in colorectal cancer. Surg Oncol Clin N Am 27( 2): 401-412][7. van der Zaag E, Bouma W, Tanis P,
Ubbink D, Bemelman W, Buskens C (2012) Systematic review of sentinel lymph node mapping procedure in colorectal cancer. Ann
Surg Oncol 19(11):3449-3459]. Micrometastazele atunci când sunt tratate cu chimioterapie prelungesc supraviețuirea [ Saha S, Elgamal M,
Cherry M, Buttar R, Pentapati S, Mukkamala S, Devisetty K, Kaushal S, Alnounou M, Singh T, Grewal S, Eilender D, Arora M, Wiese D (
2018) Challenging the conventional treatment of colon cancer by sentinel lymph node mapping and its role of detecting
micrometastases for adjuvant chemotherapy. Clin Exp Metastasis 35( 5-6): 463-469.]. [Ong M, Schofeld J (2016) Assessment of lymph
node involvement in colorectal cancer. World J Gastrointest Sur 8( 3):179][ Saha S, Philimon B, Efeson M, Helina A, Elgamal M, Kiya
G, Hilkiah S, Arora M, Wiese D, Kitagawa Y. The role of sentinel lymph node mapping in colon cancer: detection of micro-metastasis,
effect on survival, and driver of a paradigm shift in extent of colon resection. Clin Exp Metastasis. 2022 Feb;39(1):109-115]. Rezecția
oncologică completă și conservarea structurilor importante în timpul intervenției chirurgicale colorectale sunt puncte cheie pentru a obține
rezultate optime în timpul și după o operație. Progresele recente în chirurgia ghidată cu fluorescență ne-au ajutat să vedem mai mult și să
putem obține o mai bună înțelegere a multor factori care pot ajuta chirurgii să scadă morbiditatea și mortalitatea pacienților lor. Diferite emisii
fluorescente pot ajuta o vizualizare multicanal a lungimii de undă (numită și multispectrală sau multicolor). Folosind această tehnică, diferite
structuri anatomice pot fi observate, inclusiv tumori, ureterele, vase limfatice și nervi [ Polom W, Migaczewski M, Skokowski J, Swierblewski
M, Cwalinski T, Kalinowski L, Pedziwiatr M, Matuszewski M, Polom K. Multispectral Imaging Using Fluorescent Properties of
Indocyanine Green and Methylene Blue in Colorectal Surgery-Initial Experience. J Clin Med. 2022 Jan 13; 11( 2): 368]
Starea ganglionilor limfatici este printre cei mai puternici factori de prognostic al pacienților cu cancer de colon și servește drept criteriu de
selecție pentru chimioterapia adjuvantă, în general rezervat bolii ganglionare pozitive. La pacienții cu ganglioni negativi, rezecția oncologică
standard este considerată a fi tratamentul curativ, recurența bolii poate aparea în decurs de 5 ani după operație cel mai probabil din cauza
examinării inadecvate a ganglionilor limfatici (LN) și ulterior understaging. [ Baxter NN, Virnig DJ, Rothenberger DA et al (2005) Lymph
node evaluation in colorectal cancer patients: a population-based study. J Natl Cancer Inst 97:219- 225] [2. Weitz J, Koch M, Kienle P
et al (2000) Detection of hematogenic tumor cell dissemination in patients undergoing resection of liver metastases of colorectal cancer. Ann
Surg 232:66-72].
Verdele de indocianină este un colorant fluorescent vizibil în lumina infraroșie. Este util pentru identificarea structurilor anatomice (căi
biliare, uretere, paratiroide, canal toracic), vascularizarea tisulară (pentru anastomoze în chirurgia colorectală, esofagiană, gastrică, bariatrică,
pentru plastii și lambouri în chirurgia peretelui abdominal, ficat, herniile strangulare şi în ischemia intestinală), pentru identificarea tumorilor
(ficat, pancreas, suprarenale, carcinomatoză peritoneală, tumori retroperitoneale și limfoame), pentru identificarea ganglionului santinelă și
cartografierea limfatică a tumorilor maligne (cancer de stomac, sân, colon, rect, esofag și piele). Dovezile sunt foarte încurajatoare, deși sunt
necesare studii mai prospective și randomizate cu un număr mai mare de pacienți pentru a obține concluzii definitive cu privire la utilizarea sa.
[Morales-Conde S, Licardie E, Alarcón I, Balla A. Indocyanine green (ICG) fluorescence guide for the use and indications in general surgery:
recommendations based on the descriptive review of the literature and the analysis of experience. Cir Esp (Engl Ed). 2022 Jun 11:S2173-
5077(22)00193-4].
Această tehnologie intraoperatorie este un instrument valoros pentru efectuarea disecției ganglionilor limfatici de-a lungul lanțului limfatic
iliac sau pentru identificarea mai bună a planurilor de disecție rectală[Peltrini R, Podda M, Castiglioni S, Di Nuzzo MM, D'Ambra M, Lionetti R,
Sodo M, Luglio G, Mucilli F, Di Saverio S, Bracale U, Corcione F. Intraoperative use of indocyanine green fluorescence imaging in rectal cancer
surgery: The state of the art. World J Gastroenterol. 2021 Oct 14;27(38):6374-6386]
Experiența dobândită din alte tipuri de cancer, cum ar fi cancerul de sân, demonstrează importanța căutării ganglionului santinelă şi în cancerul
colorectal. Dacă ganglionul santinelă este localizat și s-a dovedit a fi pozitiv, ar fi indicată o disecție completă a ganglionilor limfatici aferenți ariei
de drenaj tumoral. [5.Stofels I, von der Stuck H, Boy C, Poppel T, Korber N, Weindorf M, Dissemond J, Schadendorf D, Klode J (2012)
Indocyanine green fuorescence- guided sentinel lymph node biopsy in dermato-oncology. J Dtsch Dermatol Ges 10:51- 57 6.
Namikawa K, Yamazaki N (2011) Sentinel lymph node biopsy guided by indocyanine green fuorescence for cutaneous melanoma.
Eur J Dermatol 21:184- 190 7. Murawa D, Hirche C, Dresel S, Hunerbein M (2009) Sentinel lymph node biopsy in breast cancer
guided by indocyanine green fuorescence. Br J Surg 96:1289- 1294 8. Jung SY, Kim SK, Kim SW, Kwon Y, Lee ES, Kang HS, Ko KL,
Shin KH, Lee KS, Park IH, Ro J, Jeong HJ, Joo J, Kang SH, Lee S (2014) Comparison of sentinel lymph node biopsy guided by the
multimodal method of indocyanine green fuorescence, radioisotope, and blue dye versus the radioisotope method in breast cancer: a
randomized controlled trial. Ann Surg Oncol 21:1254- 1259 9. He K, Chi C, Kou D, Huang W, Wu J, Wang Y, He L, Ye J, Mao Y, Zhang
GJ, Wang J, Tian J (2016) Comparison between the indocyanine green fuorescence and blue dye methods for sentinel lymph node
biopsy using novel fuorescence image-guided resection equipment in diferent types of hospitals. Transl Res 178:74-80 10. Chiu CC
(2010) Sentinel lymph node biopsy in breast cancer guided by indocyanine green fuorescence ( Br J Surg 2009; 96: 1289-1294). Br J
Surg 97:455; Author Reply 455-456 11. Hirche C, Murawa D, Mohr Z, Kneif S, Hunerbein M (2010) ICG fuorescence- guided sentinel
node biopsy for axillary nodal staging in breast cancer. Breast Cancer Res Treat 121:373- 378 12. Nimura H, Narimiya N, Mitsumori
N, Yamazaki Y, Yanaga K, Urashima M (2004) Infrared ray electronic endoscopy combined with indocyanine green injection for
detection of sentinel nodes of patients with gastric cancer. Br J Surg 91:575-579]. Acest lucru subliniază importanța unei metode extrem
de sensibile care ne-ar permite să cartografiem acești ganglioni santinelă în mod adecvat, ajutându-ne să detectăm limfa metastatică implicată.
Utilizarea verdelui de indocianat şi a luminii cu fluorescență în chirurgia colorectală pentru fistula anastomotică (AL), este un domeniu de
interes activ și în curs de cercetare.[ Zhang W, Che X. Effect of indocyanine green fluorescence angiography on preventing anastomotic
leakage after colorectal surgery: a meta-analysis. Surg Today. 2021 Sep; 51( 9): 1415-1428. ]. Beneficiul asteptat este că evaluarea
intraoperatorie a perfuziei anastomotice poate contribui la asigurarea unui flux adecvat cu sânge și astfel, eventual, la reducerea riscului de
fistulă anastomotică. [ Ghuman A, Kavalukas S, Sharp SP, Wexner SD. Clinical role of fluorescence imaging in colorectal surgery - an
updated review. Expert Rev Med Devices. 2020 Dec; 17( 12): 1277-1283][ Tang G, Du D, Tao J, Wei Z. Effect of Indocyanine Green
Fluorescence Angiography on Anastomotic Leakage in Patients Undergoing Colorectal Surgery: A Meta-Analysis of Randomized
Controlled Trials and Propensity-Score-Matched Studies. Front Surg. 2022 Mar 15;9:815753].[ Safiejko K, Tarkowski R, Kozlowski TP, Koselak
M, Jachimiuk M, Tarasik A, Pruc M, Smereka J, Szarpak L. Safety and Efficacy of Indocyanine Green in Colorectal Cancer Surgery: A
Systematic Review and Meta-Analysis of 11,047 Patients. Cancers (Basel). 2022 Feb 18;14(4):1036] [ Chan DKH, Lee SKF, Ang JJ.
Indocyanine green fluorescence angiography decreases the risk of colorectal anastomotic leakage: Systematic review and meta-
analysis. Surgery. 2020 Dec; 168( 6): 1128-1137. ] Utilizarea imaginilor prin fluorescență în chirurgia colorectală, poate fi împărțită în patru
categorii: (1) evaluarea perfuziei tisulare și a vascularizației; (2) evaluarea tumorii; (3) drenajul limfatic și (4) identificarea tractului urinar [Yeung
TM. Fluorescence imaging in colorectal surgery. Surg Endosc. 2021 Sep;35(9):4956-4963].
In ceea ce priveşte determinarea performanțelor celor două metode de identificare a ganglionului santinelă, am identificat o diferență
semnificativă statistic, între cele două metode. Analiza numărului de ganglioni santinelă invadați vs totalul ganglionilor santinelă examinați, pune
în evidență cu ajutorul unui test Fisher bidirectional un rezultat p=0.0004, la pacienții din lotul B, procentul de ganglioni santinelă invadați din
totalul ganglionilor santinelă identificați este mai mare față de cel din lotul A. Tehnica de identificare a ganglionilor santinelă utilizând verde de
indocianat a fost mai performantă din punct de vedere al detectării ganglionilor santinelă invadați decât metoda ce a utilizat albastru de metilen
1%.
Legat de metodele de detectare a ganglionilor santinelă pentru cancerul colorectal în mod individual (albastru de metilen vs verde de
indocianat) am identificat un studiu publicat în 2016 pe un eşantion de 20 de pacienți diagnosticați cu CCR, internați pentru colectomie
electivă, a utilizat albastru de metilen 1% versus ICG pentru detectarea ganglionului santinelă prin metoda ex vivo. Injectarea folosind albastru
de metilen 1% și ICG s-a efectuat peritumoral în patru puncte cardinale. Sensibilitatea, specificitatea și acuratețea au fost de 43% (3/7), 100%
(9/9) și respectiv 79% (15/19), pentru tehnica cu albastru de metilen și 57% (4/7), 100% (11/11) și respectiv 84% (16/19), pentru tehnica cu
verde de indocianat. Studiul arată că tehnica ICG este fezabilă cu o rată de detecție SLN de 95%. Sensibilitatea raportată în acest studiu
utilizând albastru de metilen 1% și cu ICG de 43% respectiv 57%, sunt scăzute și nu suficient de predictive pentru statusul ganglionar.[
Liberale G, Vankerckhove S, Galdon MG, Larsimont D, Ahmed B, Bouazza F, Moreau M, El Nakadi I, Donckier V, Bourgeois P;
R&D Group for the Clinical Application of Fluorescence Imaging at the Jules Bordet Institute. Sentinel Lymph Node Detection by Blue
Dye Versus Indocyanine Green Fluorescence Imaging in Colon Cancer. Anticancer Res. 2016 Sep;36(9):4853-8.][ Kusano M, Tajima Y,
Yamazaki K, Kato M, Watanabe M, Miwa M. Sentinel node mapping guided by indocyanine green fluorescence imaging: a new method
for sentinel node navigation surgery in gastrointestinal cancer. Dig Surg. 2008;25( 2): 103-8.]
Un studiu realizat în Germania din 2020 care a investigat relația dintre imagistica prin fluorescență utilizând ICG (ICG-FI) și constatările
histopatologice ale invaziei metastatice ale ganglionilor limfatici regionali ale neoplasmului de flexură splenică, a înrolat 72 de pacienți, dintre
care 13 (18,1%) aveau ganglioni limfatici invadați metastatic. Au fost evaluați un total de 25 de LN metastatici. LN-urile invadate metastatic nu
au prezentat fluorescență pe ICG-FI, indiferent de mărimea LN, din cauza obstrucției fluxului limfatic; 8 din 10 limfonoduli invadați metastatic nu
au prezentat fluorescență. Astfel, disecția LN nu ar trebui omisă chiar dacă LN-urile nu au fluorescență intraoperatorie[ Kakizoe M, Watanabe
J, Suwa Y, Nakagawa K, Suwa H, Ozawa M, Ishibe A, Masui H, Nagahori K. The histopathological evaluation based on the
indocyanine green fluorescence imaging of regional lymph node metastasis of splenic flexural colon cancer by near-infrared
observation. Int J Colorectal Dis. 2021 Apr; 36( 4): 717- 723.]
Un alt studiu publicat în 2019, care a avut obiective similare cu studiul meu, fiind tot un studiu controlat randomizat, compară verdele de
indocianină cu albastru de metilen pentru detectarea ganglionului santinelă în cancerul endometrial. Acest studiu a inclus 132 de pacienți, iar 46
de pacienți au fost supuși unei intervenții chirurgicale asistate robotic, în timp ce 86 au suferit o intervenție chirurgicală laparoscopică.
Detectarea cu succes a ganglionului santinelă a fost de 90,9% folosind ICG și 64,4% folosind colorant albastru de metilen 1%. Utilizarea ICG în
loc de colorant albastru de metilen a avut ca rezultat o creștere cu 26,5% (IC 95% 17,4%-35,6%) a ratelor de detectare a ganglionului santinelă
la examinarea histopatologică, în rândul femeilor cu cancer endometrial. [Rozenholc A, Samouelian V, Warkus T, Gauthier P, Provencher D,
Sauthier P, Gauthier F, Drakopoulos P, Cormier B. Green versus blue: Randomized controlled trial comparing indocyanine green with methylene
blue for sentinel lymph node detection in endometrial cancer. Gynecol Oncol. 2019 Jun;153(3):500-504.].
O meta-analiză publicată în 2019, a inclus 11 studii şi a avut ca obiectiv evaluarea performanței generale a utilizării verdelui de indocianină
pentru cartografierea ganglionului santinelă la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale pentru cancer colorectal. Media de vârstă a fost
similară cu cea din eşantionul meu 66,5 vs 67,6; media numărului de ganglioni examinați per pacient 11 vs 18 în studiul meu, variind de la 2-23
vs 2-45. Rata de detecție pentru cartografierea ganglionului santinelă a fost 91% (80-98%). In studiul meu cu verde de indocianat unde au fost
incluşi 34 de pacienți, rata de detectare a fost de 41,17% ( cartografierea ganglionului santinelă s-a realizat în 14 cazuri din 34). Totusi,
rezultatele din literatura de specialitate variază foarte mult. Cu toate acestea, mai este nevoie de o cercetare suplimentară, care evaluează
performanța verdelui de indocianină în cancerul colorectal; astfel, nu se pot face recomandări din literatura existentă în ceea ce priveşte
performanța şi securitatea acestui tip de detectare [ Villegas-Tovar E, Jimenez-Lillo J, Jimenez-Valerio V, Diaz-Giron-Gidi A, Faes-Petersen
R, Otero- Pińeiro A, De Lacy FB, Martinez-Portilla RJ, Lacy AM. Performance of Indocyanine green for sentinel lymph node mapping
and lymph node metastasis in colorectal cancer: a diagnostic test accuracy meta-analysis. Surg Endosc. 2020 Mar; 34( 3): 1035-1047.]
O altă meta-analiză publicată în 2019 a inclus opt studii ce au descris utilizarea unei substanțe fluorescente ca agent de cartografiere
pentru SLNM în cancerul de colon. S-au identificat mai multe dificultăți anatomice și tehnice ce fac ca identificarea SLNM cu imagistica prin
fuorescență NIR în cancerul de colon să fie deosebit de dificilă în comparație cu alte tipuri de cancer. În consecință, rapoartele privind
acuratețea SLNM variază foarte mult. Studiile viitoare ar trebui să încerce să standardizeze procedura SLNM și să se concentreze pe tumorile
de colon în stadiu incipient, validarea trasorului compoziția, modul de injecție și îmbunătățirea ghidării optice în timp real.
Un alt studiu recent al lui Weixler et al. include 220 pacienți cu cancer de colon în stadiul I-III, 170 analizate cu albastru de metilen și 50
analizați cu ICG folosind o metodologie similară cu cea utilizată de mine şi au descoperit că verdele de indocianină are o rată de detecție de
98% pentru cartografierea ganglionilor limfatici. [ Weixler B, Rickenbacher A, Raptis DA, Viehl CT, Guller U, Ruef J, Zettl A, Zuber M
(2017) Sentinel lymph node mapping with isosulfan blue or indocyanine green in colon cancer shows comparable results and
identifes patients with decreased survival: a Prospective Single-Center Trial. World J Surg 41: 2378-2386]
Un articol care a cuprins un număr de 69 de pacienți cu indicație curativă pentru neoplasmul colorectal, a utilizat atât metoda ex vivo cât şi
in vivo cu albastru de metilen 1% injectat subseros. Numărul mediu de ganglioni limfatici santinelă a fost de 2,3 în grupul in vivo și 2,6 în grupul
ex vivo (p = 0,192). Rata de detectare a fost ceva mai mare în grupul ex vivo decât în·grupul in vivo: 90,6 vs. 81,1% (p = 0,219). In comparație
cu studiul meu, rezultate au fost invers, in sensul că prin tehnica in vivo 16 (61.5%) au fost detectați mai mulți ganglioni limfatici santinelă decât
ex vivo 10 (38.5%). Datorită simplității și aplicabilității sale în mediile clinice de rutină investigarea ulterioară a cartografierii prin metoda ex vivo
poate fi utilă[ Park JS, Chang IT, Park SJ, Kim BG, Choi YS, Cha SJ, Park ES, Kwon GY. Comparison of ex vivo and in vivo injection of
blue dye in sentinel lymph node mapping for colorectal cancer. World J Surg. 2009 Mar; 33( 3): 539- 46].
Aplicarea clinică a cartografierii ganglionului santinelă în cancerul de colon prin 2 tehnici in vivo vs. ex vivo, utilizand albastru de
metilen 1%, a fost efectuată la 34 de pacienți intr-un studiu Korean publicat în anul 2014. Vârsta medie a fost de 67,3 ani (interval, 44-81 ani).
Tumora primară au fost localizată în următoarele locuri: 13 cazuri în colonul drept (38,2%) și 21 cazuri în colonul stâng (61,8%). Cartografierea
SLN a fost efectuată cu succes la 88,2% dintre pacienți. Nu a existat o diferență semnificativă statistic în rata de identificare între cele două
metode ( in vivo vs ex vivo) (90,9% vs. 87,0%, P = 1,000). Acest studiu a arătat că tehnica in vivo este comparabilă cu tehnica ex vivo în
detectarea SLN-urilor în cancerul de colon. Ambele metode de cartografiere au arătat o sensibilitate scăzută și o rată mare de metastaze oculte.
[ Oh SY, Kim DY, Kim YB and Suh KW. Clinical application of sentinel lymph node mapping in colon cancer: in vivo vs. ex vivo
techniques. Ann Surg Treat Res 87: 118-122, 2014.]
Un studiu efectuat pe un eşantion de 45 de pacienți diagnosticați cu cancer de colon a folosit o combinație de albastru de metilen și technetium
(99mTc). La câteva minute după injectarea trasoarelor, colonul și mezenterul au fost examinate vizual pentru identificarea oricaror ganglioni
limfatici colorați cu albastru și o sondă gamma finder pentru detectarea zonelor cu radioactivitate ridicată. Ganglionii santinela au fost identificați
cu succes la 43 de pacienți (95,6%) cu o medie de 1,7 noduri/pacient. Biopsia ganglionului santinelă în cancerul colorectal este o problemă
extrem de controversată. Identificarea ganglionului santinelă cu albastru de metilen 1% este o metoda aplicabilă si in cancerul colorectal, avand
costuri mici si usor de folosit. [Hokkam, E. Assessment of Sentinel Lymph Node Biopsy in Colon Cancer and Its Impact on Staging.
Journal of Surgery 2016, 4 (2), 36].
Curba de învățare este deosebit de importantă pentru a crește acuratețea tehnicii de identificare a ganglionului santinelă și este
responsabila pentru rezultatele fals negative în unele cazuri. Pentru a crește rata de identificare a ganglionilor santinelă este nevoie de o curbă
de învățare mai lungă. Paramo și colab. au luat în considerare efectuarea a minim 5 cazuri pentru a obține rezultate fiabile în procedura
detectarii ganglionului santinela în CCR [ Paramo JC, Summerall J, Poppiti R, Mesko TW (2002) Validation of sentinel node mapping
in patients with colon cancer. Ann Surg Oncol. 9( 6): 550-554]. Nordgard și Bembenek recomandă o curba de învățare de cel puțin 20-30
de cazuri [Bembenek AE, Rosenberg R, Wagler E, Gretschel S, Sendler A, Siewert JR, Nährig J, Witzigmann H, Hauss J, Knorr C,
Dimmler A, Gröne J, Buhr HJ, Haier J, Herbst H, Tepel J, Siphos B, Kleespies A, Koenigsrainer A, Stoecklein NH, Horstmann O,
Grützmann R, Imdahl A, Svoboda D, Wittekind C, Schneider W, Wernecke KD, Schlag PM (2007) Sentinel lymph node biopsy in colon
cancer: a prospective multicenter trial. Ann Surg. 245( 6): 858- 863].[ Nordgård O, Oltedal S, Kørner H, Aasprong OG, Tjensvoll K,
Gilje B, Heikkilä R (2009) Quantitative RT-PCR detection of tumor cells in sentinel lymph nodes isolated from colon cancer patients
with an ex vivo approach. Ann Surg. 249( 4): 602-607].[ Carrara A, Motter M, Amabile D, Pellecchia L, Moscatelli P, Pertile R,
Barbareschi M, Decarli NL, Ferrari M, Tirone G. Predictive value of the sentinel lymph node procedure in the staging of non-
metastatic colorectal cancer. Int J Colorectal Dis. 2020 Oct;35(10):1921-1928.]
In rândul pacienților din eşantion (n=60), fibrinogenul mai mare sau egal cu 514.50 a fost asociat cu o mortalitate de 6 ori mai mare decat
pacientii sub aceasta valoare, rezultatul testului log-rank : χ2 = 6.20, grade de libertate = 1, p = 0.01. Am căutat studii eligibile în bazele de date
electronice PubMed, Embase și Web of Science pentru publicații care investigheaza relatia dintre fibrinogenemie si supravietuirea globala in
cancerul colorectal si am identificat o meta analiză care cuprinde 10 studii. Analiza grupată a indicat că hiperfibrinogenemia a fost semnificativ
legată de un OS mai prost (HR 1,87; 95% CI 1,40, 2,48; P <0,001). < Ji R, Ren Q, Bai S, Wang Y, Zhou Y. Prognostic significance of
pretreatment plasma fibrinogen level in patients with digestive system tumors: a meta-analysis. Int J Biol Markers. 2018 Aug;33(3):254-265. >
Antigenul carbohidrat CEA a avut valoarea cea mai ridicata in cazul tumorilor mucinoase, apoi tipul "in inel cu pecete” iar cele mai mici
valori pentru tipul NOS, ceea ce demonstreaza o corelare intre valoarea CEA si gradul de severitate al tipului histopatologic. Valoarea ridicată a
CEA preoperator indica o rata mai inalta de severitate a tipului histopatologic si un prognostic mai prost.
Un studiu din 2016, a analizat un număr total de 181 pacienții cu CCR, 160 au avut tratament chirurgical (88,4%), în timp ce 21 de
cazuri(11,6%) au fost clasificate ca inoperabile. Rezultatele arată că nivelurile ambilor markeri, CEA și CA 19-9, au fost statistic semnificativ mai
mari în grupul de pacienți inoperabili (91,34 ng/mL și, respectiv, 242,4 U/mL). Concentrații mari a markerilor tumorali CEA și CA 19-9 la
pacienții cu CCR sunt semne ale bolii avansate cu un prognostic prost[ Duffy MJ. Carcinoembryonic antigen as a marker for colo rectal
cancer: is it clinically useful? Clin Chem 2001; 47: 624-30.] [Tomašević R, Milosavljević T, Stojanović D, Gluvić Z, Dugalić P, Ilić I,
Vidaković R. Predictive Value of Carcinoembryonic and Carbohydrate Antigen 19-9 Related to Some Clinical, Endoscopic and Histological
Colorectal Cancer Characteristics. J Med Biochem. 2016 Sep;35(3):324-332]
Valoarea CA 19-9 a avut asociate cele mai mari valori in randul tumorilor cu celule "în inel cu pecete” fiind urmate de tumorile mucinoase
cu valori de 70U/mL mai mici față de forma cu celule “în inel cu pecete” iar forma NOS a avut valori cu 114U/mL mai mici față de forma cu
celule “în inel cu pecete”. Antigenii carbohidrati au rol prognostic, insa studiul meu reflecta o asociere intre valorile crescute ale CA 19-9 si
gradul de severitate al tipului histopatologic.
Pacienții care au avut prezentă invazia perineurală (PNI+), valoarea Ca seric este cu 1 mg mai mică față de pacienții fără invazie
perineurală (p=0,014). Un studiu publicat in anul 2021 ce a cuprins un numar de 508 cazuri de cancer rectal cu indicatie curativa, a urmarit
nivelul de calciu preoperator comparândul cu mai multe variabile, printre care si invazia perineurala. Din 508 pacienți incluşi în eşantion, 335 au
prezentat calcemie normală/crescută şi nu au avut invazie perineurală la examinarea histopatologică.< Zhuang Z, Wang X, Huang M, Luo Y,
Yu H. Serum calcium improved systemic inflammation marker for predicting survival outcome in rectal cancer. J Gastrointest Oncol.
2021 Apr; 12(2):568-579> De asemenea, în literatura, invazia perineurală este asociată cu scăderea importantă supraviețuirii < Liebig C,
Ayala G, Wilks J, Verstovsek G, Liu H, Agarwal N, Berger DH, Albo D. Perineural invasion is an independent predictor of outcome in
colorectal cancer. J Clin Oncol. 2009 Nov 1;27(31):5131-7>
Pacienții din lotul analizat de mine în cadrul cercetarii doctorale, pune in evidenta o supravietuire medie cu aproape 8 luni mai mica la
pacientii cu LVI+ față de pacienții LVI-. O analiza retrospectivă pe un număr de 855 pacienți, a inclus 346 (40,5%) cu invazie limfovasculară și
150 (17,5%) cu invazie perineurală. După intervenția chirurgicală, mortalitatea a fost de 18,4% pentru cei cu invazie limfovasculară și 8% pentru
pacienții cu invazie perineurală. LVI și PNI pot fi utile în identificarea pacienților cu CCR care ar putea beneficia cel mai mult de terapia
sistemică adjuvantă. Pe de altă parte, prezența LVI și PNI reflectă o supraviețuire mai scurtă a pacientului.
Un studiu prospectiv publicat în 2011 în Germania, a inclus 26 de pacienți cu adenocarcinom de colon în care intraoperator a fost injectat
peritumoral o cantitate medie de 2,0 ml ICG, urmată de cartografierea limfatică și SLNB. În total, cinci din nouă cazuri au avut invazie
metastatică a SLN. Toți pacienții cu SLN pozitivi au primit chimioterapie adjuvantă pentru cancerul de colon. Imunohistochimia a relevat trei din
nouă cazuri cu celule tumorale izolate (ITC) în SLN care nu ar fi fost detectate de convențional prin metode histologice asigurând upstaging în
3 cazuri (33%). În acest studiu evaluarea SLNB pentru cancerul colonic, prin utilizarea ICG, rata de identificare de 96% demonstrează
fezabilitatea navigației prin fluorescență pentru SLNB[s-a mai citat Hirche C, Mohr Z, Kneif S, Doniga S, Murawa D, Strik M, Hünerbein M.
Ultrastaging of colon cancer by sentinel node biopsy using fluorescence navigation with indocyanine green. Int J Colorectal Dis. 2012
Mar; 27( 3): 319-24.]
S- a demonstrat că ghidarea ICG nu este influențată de indicele de masă corporală (IMC) sau invazia limfatică așa cum se arată pentru
metodele convenționale[12]. Navigarea prin fluorescență în cancerul de colon poate viza ultrastadializarea și permite depistarea drenajului
limfatic aberant în afara rezecției planificate [s-a mai citat Bembenek AE, Rosenberg R, Wagler E et al (2007) Sentinel lymph node
biopsy in colon cancer: a prospective multicenter trial. Ann Surg 245:858- 863]
Pentru cancerul de colon, metodele convenționale au arătat rate de detecție variind între 81% și 98% cu o sensibilitate în de până la 90%
[25. Cahill RA, Bembenek A, Sirop S et al (2009) Sentinel node biopsy for the individualization of surgical strategy for cure of early-
stage colon cancer. Ann Surg Oncol 16:2170- 2180] [26. Park JS, Chang IT, Park SJ et al (2009) Comparison of ex vivo and in vivo
injection of blue dye in sentinel lymph node mapping for colorectal cancer. World J Surg 33: 539-546 ][27. Joosten JJ, Strobbe
LJ, Wauters CA, Pruszczynski M, Wobbes T, Ruers TJ (1999) Intraoperative lymphatic mapping and the sentinel node concept in
colorectal carcinoma. Br J Surg 86:482-486]. Abordarea standard pentru evaluarea ganglionilor limfatici se bazează pe disecția
manuală și prin evaluarea lamelor colorate cu H&E. Pentru tumorile în stadiul III (ganglioni pozitivi), chimioterapia adjuvantă crește rata de
supraviețuire, în timp ce în tumorile aflate în stadiu II cu ganglioni negativi, în majoritatea cazurilor, chimioterapia este contraindicată din cauza
morbidității crescute fără un real beneficiu[ Saidha NK, Mehta R, Malhotra M, Singh AK, Kumar D, Sharma CP. Sentinel Lymph Node
Biopsy in Colon Cancer: an Institutional Experience. Indian J Surg Oncol. 2019 Dec;10(4):632-639].
Deocamdată aplicarea clinică a detectării ganglionului santinelă în cancerul colorectal, care este utilizat în cancerul de sân și melanom, nu
poate fi transferat ca metodă standardizată în tratamentul chirurgical al cancerului de colon şi rect. Efectuarea limfadenectomiei complete în
cazul pacienților cu ganglioni santinelă neinvadați tumoral este imperios necesară, putând avea consecințe pozitive asupra prognosticului
pacienților.
Având în vedere metodologia de lucru, designul studiului şi originalitatea lucrării, acestea sunt în concordanță cu metodologia general acceptată
şi raportată pentru acest tip de cercetare.
8. Concluzii şi contribuții personale

Concluzii
1.Tehnica identificării ganglionului santinelă utilizând verde de indocianat detectează cel mai mare număr de ganglioni limfatici santinelă invadați
în cazurile de CCR.
2. Antigenii carbohidrați (CEA şi CA 19-9) deşii nu au un rol diagnostic, în studiul meu valorile crescute preoperator s-au asociat cu un tip
histopatologic mai agresiv dar şi cu un stadiu mai avansat al neoplaziei.
3. Invazia perineurală este asociată cu o valoare calciului seric mai mică decât cazurile fără invazie.
4. Tipul histopatologic NOS are cele mai mici valori preoperatorii ale CEA şi CA 19-9.
5. Tipul histopatologic "în inel cu pecete” a avut o mortalitate de 25 de ori mai mare față de tumorile mucinoase.
5. Cele mai mari valori ale CA 19-9 au fost asociate în stadiul categoriei T4.
6. Cazurile care au avut 4 sau mai mulți ganglioni limfatici pozitivi, au avut valoarea CA19-9 de 36 de ori mai mare față de cazurile fără
invazie tumorală a ganglionilor limfatici şi o mortalitate de 5 ori mai mare față de cazurile cu ganglioni limfatici negativi.
6. In lotul studiat, invazia limfovasculară a fost asociată cu o mortalitate de 5 ori mai mare față de cazurile fără invazie.
6. Fibrinogenul crescut preoperator se asociaza cu o mortalitate mai mare de 6 ori fata de cei cu fibrinogen normal.
6. Pacienții cu fibrinogen normal preoperator au avut o supraviețuire mai mare cu 1 an față
6. Un ganglion invadat în plus creşte cu 31% riscul de deces, astfel este imperios necesar să avem o limfadenectomie cât mai completă cu un
număr cât mai mare de ganglioni limfatici excizați per pacient.
7. Un ganglion santinelă invadat în plus, creşte riscul de deces de 2.25 ori.
6. Riscul de deces a fost de 8 ori mai mare la pacienții cu categoria N2 față de cazurile fără ganglioni invadați tumoral.
6. O stadializare a categoriei N precisă devine esențială iar examenul histopatologic clasic uneori nu reușește să identifice ganglionii limfatici cu
micrometastaze sau depozite tumorale, care ar putea explica recidiva locală sau la distanță la pacienții în stadiul II.
6. Metodele de cartografiere a drenajului limfatic cu identificarea ganglionilor santinelă, cresc rata de exereză ganglionară de 2,16 ori față de
exereza clasică, crescând astfel acuratețea examinării ganglionare.
6. Numărul de ganglioni limfatici identificați a fost semnificativ îmbunătățit în grupul de studiu față de lotul martor.
8. Cazurile în care ganglionii limfatici nu au prezentat metastaze, necesită evaluări suplimentare pentru a elimina posibilitatea prezenței
micrometastazelor (skip metastases) utilizând tehnici de imunohistochimie şi reacția de polimerizare în lanț (RT-PCR) putând dezvălui
micrometastaze care ar fi fost ratate la examinarea de rutină cu hematoxilin eozină (H&E), realizând astfel o stadializare mai precisă
"upstaging” şi implicit administrarea chimioterapiei ca tratament postoperator, crescând astfel prognosticul pacienților.
9. Radioterapia distruge conformația normală a ductelor limfatice şi implicit anatomia ganglionară constituind un criteriu de excludere în studiile
viitoare.
10. Numărul de ganglioni limfatici invadați este mai mare cu cât tumora se prezintă într-un stadiu mai avansat şi diseminarea limfatică a
celulelor tumorale este mai sigură.
Contribuții personale
Pe perioada efectuării şcolii doctorale, am realizat două studii prospective, unicentrice, experimentale ce au avut ca scop identificarea
ganglionilor santinelă la pacienții cu cancer colorectal, utilizând două tehnici diferite cu indicație chirurgicală curativă urmărind 5 obiective
principale:
Obiectivul 1 realizează o amplă analiză descriptivă a variabilelor urmărite în studiu ( vârstă, sex, mediul de proveniență, tipul metodei
utilizate în studiu, valoarea fibrinogenului, RDW, MPV, PLT, Ca, CEA, CA 19-9, localizarea tumorii, tipul histopatologic, gradul de diferențiere
tumorală, invazia limfovasculară şi perineurală, stadiul tumoral conform clasificării TNM, complicațiile postoperatorii conform clasificării Clavien-
Dindo, deces, numărul de ganglioni examinați, numărul de ganglioni invadați, numărul de ganglioni santinelă identificați şi numărul de ganglioni
santinelă invadați pentru fiecare lot în parte, totalul eşantionului fiind de 60 pacienți, un număr semnificativ pentru acest tip de studiu.
Obiectivul 2 a cuantificat performanța celor două metode de identificare ganglionară detectând o performanță crescută a tehnicii de identificare
a ganglionului santinelă utilizând verde de indocianat şi sonda Karl Storz Vitom ICG comparativ cu metoda ce a utilizat albastru de metilen; la
pacienții din lotul B procentul de ganglioni santinelă invadați este mai mare (86.20%) față de cel de la pacienții din lotul A (37.50%)
demonstrând o eficiență superioară în favoarea utilizării verdelui de indocianat.
Obiectivul 3 a urmărit identificarea unor asocieri între anumite caracteristici tumorale (tip histopatologic, grad de diferențiere tumorală, invazia
limfo-vasculară sau perineurală, valoarea categoriei T şi N, stadiul TNM) şi o serie de parametrii umorali (CEA, CA 19-9, fibrinogenemia, PLT,
RDW, MPV, Calciu).
Obiectivul 4 a analizat supraviețuirea globală (OS) la pacienții din eşantion cu identificarea unor factori cu rol prognostic pentru aceasta.
Obiectivul 5 a cercetat valoarea predictivă a detectării ganglionului santinelă şi a cartografierii bazinului limfatic regional în cancerul
colorectal, comparând rezultatele cercetării personale, cu un lot martor în care nu s-a efectuat niciuna dintre cele două metode de identificare
ganglionară.
Obiectivele propuse au fost îndeplinite iar principalele rezultate sunt:
1. Analiza comparativă a numărului de ganglioni santinelă invadați din totalul ganglionilor santinelă examinați, pune în evidență faptul că în
lotul B (unde s-a utilizat ca trasor verdele de indocianat), procentul de ganglioni santinelă invadați este mai mare (86.20%) față de cel din lotul A
(unde s-a utilizat ca trasor albastru de metilen 1%) (37.50%), p = 0.0004.
2. Tipul histopatologic al neoplasmului, cu tipul NOS are asociate valori mai mici cu 12 ng/mL ale CEA, în raport cu neoplasmul cu celule
“în inel pecete”.
3. Valoarea CEA pentru tipul mucinos este apropiată de valoarea CEA în cazul neoplasmului cu celule “în inel cu pecete”.
4. Tumorile cu celule “în inel cu pecete” având asociate cele mai mari valori ale CA 19-9, tumorile mucinoase au avut valori ale CA 19-9
cu 70U/mL mai mici față de forma cu celule “în inel cu pecete”, forma NOS a avut valori cu 114U/mL mai mici față de forma cu celule “în inel cu
pecete”.
5. Tumorile în categoria T4 au avut valori ale CA 19-9 cu 75U/mL mai mari față de tumorile în stadiul T2, tumorile în categoria T3 având
valori CA 19-9 similare cu cele din stadiul T2.
6. Un efect pentru care nu au fost dovezi suficiente (valoarea p marginal nesemnificativă, p = 0.09) a fost cel legat de categoria tumorală N,
cu tumorile în categoria N2 cu valori CA 19-9 cu 36 mai mari față de cele în categoria N0 (tumorile în stadiul N1 au avut valori CA 19-9 similare
cu cele în N0).
7. Pacienții care au avut invazie perineurală, valoarea Ca seric este cu 1 mg mai mică față de pacienții fără invazie perineurală.
8. Mortalitatea a fost de peste 5 ori mai mare la pacienții cu invazie limfo-vasculară, față de pacienții fără invazie limfo-vasculară.
9. Am identificat o asociere la limita semnificației statistice, între tipul histopatologic al neoplasmului şi valoarea Ca seric. La pacienții cu
tumori NOS, valoarea Ca fiind cu 1.6 mg mai mare față de pacienții cu tumori “în inel cu pecete”.
10. Mortalitatea la pacienții din eşantion a fost de 10%, iar supraviețuirea medie (RMST) a fost de 46.35 luni.
11. Mortalitatea a fost de aproape de 6 ori mai mare la pacienții cu fibrinogen mai mare sau egal cu 514.50 (p = 0.01), ne indică că
diferențele dintre curbele de supraviețuire sunt cu semnificație statistică.
12.A existat o diferență de supraviețuire de 1 an în favoarea pacienților cu fibrinogen mai mic de 514.5, efectul fiind cu semnificație
statistică.
13. Riscul de deces a fost de 6.60 ori mai mare la pacienții cu fibrinogen mai mare sau egal cu 514.5, efectul fiind cu semnificație
statistică.
14. O valoare crescută a CEA este factor de risc pentru o evoluție mai gravă a bolii, dar doar pe o perioadă scurtă de timp, de la diagnostic
şi de la terapia cu intenție radicală.
15. Cea mai mică mortalitate şi cea mai mare supraviețuire medie a fost observată pentru cancerul de colon drept, urmate de cancerele de
colon stâng şi de rect, având statistici de supraviețuire asemănătoare.
16. Cea mai severă evoluție a fost pentru neoplasmul cu celule "în inel cu pecete” (cea mai mare mortalitate şi cea mai mică valoare
RMST), în vreme ce evoluția cea mai bună a fost pentru tumorile NOS (mortalitatea cea mai mică şi valoarea cea mai mare RMST).
17. La lotul examinat (au fost doar 4 cazuri de neoplasme cu celule "în inel cu pecete”), riscul de deces la tumorile cu celule "în inel cu
pecete” a fost de 25 ori mai mare față de tumorile mucinoase (limita superioară a CI ne indică un hazard de 2 ori mai mare) şi de aproape 100
ori mai mare (limita superioară CI a fost de 10 ori mai mare)
18. Diferența a fost cu semnificație statistică, pacienții cu invazie limfo-vasculară prezentă au un RMST cu aproape 8 luni mai mică față de
pacienții fără invazie limfo-vasculară.
19. Mortalitatea a fost de aproximativ 5 ori mai mare la pacienții din categoria N2, față de pacienții cu tumori cu valoarea categoriei N mai
precoce, de asemenea RMST a fost cu aproximativ 12 luni mai mică,
20. Riscul de deces a fost de aproximativ 8 ori mai mare pentru categoria N2 față de stadiul N0, acest efect fiind cu semnificație statistică,
pacienții din categoria N1 neavând un risc de deces diferit față de pacienții în stadiul N0.
21. Pacienții în stadiul I conform clasificării AJCC, au avut mortalitate 0 şi cea mai mare RMST.
22. Excizia tumorală şi limfadenectomia s-a realizat în toate cazurile, indiferent de statusul ganglionilor limfatici. După finalizarea
intervenției, s-a verificat locul exciziei tumorii şi emergența pediculilor vasculari ligaturați pentru a ne asigura că nu există zone restante colorate
cu verde de indocianat.
Bibliografie:
1. Ewing I, Hurley JJ, Josephides E, Millar A. The molecular genetics of colorectal cancer. Frontline Gastroenterol 2014; 5: 26-3
2. Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR, et al. Genetic alterations during colorectal-tumor development. N Engl J Med 1988; 319: 525-32
3. Sideris M, Papagrigoriadis S. Molecular biomarkers and classification models in the evaluation of the prognosis of colorectal cancer.
Anticancer Res 2014; 34: 2061-8.
4. Saikawa Y, Otani Y, Kitagawa Y, Yoshida M, Wada N, Kubota T, Kumai K, Sugino Y, Mukai M, Kameyama K, Kubo A, Kitajima M. Interim
results of sentinel node biopsy during laparoscopic gastrectomy: possible role in function-preserving surgery for early cancer. World J Surg.
2006 Nov;30(11):1962-8.
5. Kelder W, Nimura H, Takahashi N, Mitsumori N, van Dam GM, Yanaga K. Sentinel node mapping with indocyanine green (ICG) and infrared
ray detection in early gastric cancer: an accurate method that enables a limited lymphadenectomy. Eur J Surg Oncol. 2010 Jun;36(6):552-558.
6. Tajima Y, Murakami M, Yamazaki K, Masuda Y, Kato M, Sato A, Goto S, Otsuka K, Kato T, Kusano M. Sentinel node mapping guided by
indocyanine green fluorescence imaging during laparoscopic surgery in gastric cancer. Ann Surg Oncol. 2010 Jul;17(7):1787-93.
7. Tajima Y, Yamazaki K, Masuda Y, Kato M, Yasuda D, Aoki T, Kato T, Murakami M, Miwa M, Kusano M. Sentinel node mapping guided by
indocyanine green fluorescence imaging in gastric cancer. Ann Surg. 2009 Jan;249(1):58-62.
8. Amin MB, Edge S, Greene F, Byrd DR, Brookland RK, Washington MK, Gershenwald JE, Compton CC, Hess KR, et al. (Eds.). AJCC Cancer
Staging Manual (8th edition)
9. Cabanas RM. An approach for the treatment of penile ca rcinoma·Cancer. 1977;39(2):456‐466
10. Gherghe M, Bordea C, Blidaru A. Sentinel lymph node biopsy (SLNB) vs. axillary lymph node dissection (ALND) in the current surgical
treatment of early stage breast cancer·J Med Life. 2015;8(2):176-180
11. Viehl CT, Guller U, Cecini R, et al. Sentinel lymph node procedure leads to upstaging of patients with resectable colon cancer: results of the
Swiss prospective, multicenter study sentinel lymph node procedure in colon cancer·Ann Surg Oncol. 2012;19(6):1959-1965
12. Sardón Ramos JD, Errasti Alustiza J, Campo Cimarras E, Cermeńo Toral B, Romeo Ramírez JA, Sáenz de Ugarte Sobrón J, Atares Pueyo
B, Moreno Nieto V, Cuadra Cestafe M, Miranda Serrano E. Sentinel lymph node biopsy technique in colon cancer. Experience in 125 cases. Cir
Esp, 2013, 91(6):366-371
13. Saha S, Wiese D, Badin J, et al. Technical details of sentinel lymph node mapping in colorectal cancer and its impact on staging·Ann Surg
Oncol. 2000;7(2):120-124.
14. Van der Zaag ES, Bouma WH, Tanis PJ, Ubbink DT, Bemelman WA, Buskens CJ. Systematic review of sentinel lymph node mapping
procedure in colorectal cancer·Ann Surg Oncol. 2012;19(11):3449-3459. doi:10.1245/s10434-012-2417-0
15. Murillo A. Sentinel Lymph Node and Occult Tumor Cells in Colon Cancer; the Good, the Bad, and the Ugly . Colorec Cancer 2015, 1:1.
16. Murillo A. Sentinel Lymph Node and Occult Tumor Cells in Colon Cancer; the Good, the Bad, and the Ugly . Colorec Cancer 2015, 1:1.
17. Emile SH, Khan SM, Wexner SD. Impact of change in the surgical plan based on indocyanine green fluorescence angiography on the rates
of colorectal anastomotic leak: a systematic review and meta-analysis. Surg Endosc. 2022 Apr;36(4):2245-2257.
18. Xu, Y., Huang, ZH., Zheng, C.ZL·et al·The impact of COVID-19 pandemic on colorectal cancer patients: a single-center retrospective
study·BMC Gastroenterol·21·185 (2021)
19. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36
cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2018; 68: 394-424
20. Rawla P, Sunkara T, Barsouk A. Epidemiology of colorectal cancer: incidence, mortality, survival, and risk factors. Prz Gastroenterol.
2019;14(2):89-103. doi: 10.5114/pg.2018.81072
21. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/10_8_9-Colorectum-fact-sheet.pdf. Accesed on: 17.05.2022
22. https://gco.iarc.fr/ Accesed on: 17.05.2022
23. Kanth P, Inadomi JM. Screening and prevention of colorectal cancer. BMJ. 2021 Sep 15;374:n1855.
24. SEER Explorer: An interactive website for SEER cancer statistics [Internet]. Surveillance Research Program, National Cancer Institute. Link
disponibil: http://seer.cancer.gov/statfacts/html/colorect.html
25. Grigorescu M, Irimie A, Beuran M, Tratat de Oncologie digestiva Volumul III, Editura Academiei Romane, Bucuresti,, 2015
26. Stryker SJ, Wolff BG, Culp CE, et al. Natural history of untreated colonic polyps. Gastroenterology 1987; 93: 1009-13.
27. Stewart SL, Wike JM, Kato I, et al. A·population-based study of colorectal cancer histology in the United States, 1998-2001. Cancer 2006;
107: 1128-41
28. Sninsky JA, Shore BM, Lupu GV, Crockett SD. Risk Factors for Colorectal Polyps and Cancer. Gastrointest Endosc Clin N Am. 2022
29. Crockett SD, Nagtegaal ID. Terminology, molecular features, epidemiology, and management of serrated colorectal neoplasia.
Gastroenterology. 2019;157(4):949-966 e944
30. Gao Q, Tsoi KK, Hirai HW, Wong MC, Chan FK, Wu JC, Lau JY, Sung JJ, Ng SC. Serrated polyps and the risk of synchronous colorectal
advanced neoplasia: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2015;110(4):501-9
31. Yoon H, Shin CM, Park YS, Kim N, Lee DH. Total polyp number may be more important than size and histology of polyps for prediction of
metachronous high-risk colorectal neoplasms. BMC Gastroenterol. 2022 Mar 2;22(1):91. doi: 10.1186/s12876-022-02177-1
32. Chiu K, Riddell RH, Schaeffer DF. DALM, rest in peace: a pathologist's perspective on dysplasia in inflammatory bowel disease in the post-
DALM era. Mod Pathol. 2018 Aug;31(8):1180-1190. doi: 10.1038/s41379-018-0068-9. Epub 2018 May 22
33. Shussman N, Wexner SD. Colorectal polyps and polyposis syndromes. Gastroenterol Rep (Oxf). 2014 Feb;2(1):1-15. doi:
10.1093/gastro/got041. Epub 2014 Jan 23
34. Adán-Merino L, Aldeguer-Martínez M, Alonso-Gamarra E, et al. Diagnosis and clinical behavior in patients with Lynch-like syndrome. Rev
Gastroenterol Mex (Engl Ed). 2018 Oct-Dec;83(4):470-474. English, Spanish. Epub 2018 Sep 17
35. Salem ME, Bodor JN, Puccini A, et al. Relationship between MLH1, PMS2, MSH2 and MSH6 gene-specific alterations and tumor mutational
burden in 1057 microsatellite instability-high solid tumors. Int J Cancer. 2020 Nov 15;147(10):2948-2956. Epub 2020 Jun 18
36. Gandara DR, Paul SM, Kowanetz M, Schleifman E, Zou W, Li Y, et al. BloodBased Tumor Mutational Burden as a Predictor of Clinical
Benefit in NonSmall-Cell Lung Cancer Patients Treated With Atezolizumab. Nat Med (2018) 24:1441-8. doi: 10.1038/s41591-018-0134-3
37. Hellmann MD, Ciuleanu TE, Pluzanski A, Lee JS, Otterson GA, AudigierValette C, et al. Nivolumab Plus Ipilimumab in Lung Cancer With a
High Tumor Mutational Burden. N Engl J Med (2018) 378:2093-104. doi: 10.1056/ NEJMoa1801946
38. Hamid O, Molinero L, Bolen CR, Sosman JA, Muńoz-Couselo E, Kluger HM, et al. Safety, Clinical Activity, and Biological Correlates of
Response in Patients With Metastatic Melanoma: Results From a Phase I Trial of Atezolizumab. Clin Cancer Res (2019) 25:6061-72. doi:
10.1158/1078- 0432.CCR-18-3488
39. Cristescu R, Mogg R, Ayers M, Albright A, Murphy E, Yearley J, et al. PanTumor Genomic Biomarkers for Pd-1 Checkpoint Blockade-Based
Immunotherapy. Science (2018) 362:6411. doi: 10.1126/science.aar3593
40. Yusko E, Vignali M, Wilson RK, Mardis ER, Hodi FS, Horak C, et al. Association of Tumor Microenvironment T-Cell Repertoire and
Mutational Load With Clinical Outcome After Sequential Checkpoint Blockade in Melanoma. Cancer Immunol Res (2019) 7:458-65. doi:
10.1158/2326- 6066.CIR-18-0226
41. Wang Z, Duan J, Cai S, Han M, Dong H, Zhao J, et al. Assessment of Blood Tumor Mutational Burden as a Potential Biomarker for
Immunotherapy BDL in Patients With Non-Small Cell Lung Cancer With Use of a Next-Generation Sequencing Cancer Gene Panel. JAMA
Oncol (2019) 5:696-702. doi: 10.1001/ jamaoncol.2018.7098
42. Li Y, Ma Y, Wu Z, Zeng F, Song B, Zhang Y, Li J, Lui S, Wu M. Tumor Mutational Burden Predicting the Efficacy of Immune Checkpoint
Inhibitors in Colorectal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Immunol. 2021 Sep 29;12:751407. doi:
10.3389/fimmu.2021.751407.
43. Alves da Silva J, Castedo S, Pedroto I, Marcos-Pinto R. Extracolonic tumours in a pedigree with EPCAM-related Lynch Syndrome. Eur J
Med Genet. 2022 May;65(5):104479. Epub 2022 Mar 31
44. Bucksch K, Zachariae S, Aretz S, et al; German Consortium for Familial Intestinal Cancer. Cancer risks in Lynch syndrome, Lynch-like
syndrome, and familial colorectal cancer type X: a prospective cohort study. BMC Cancer. 2020 May 24;20(1):460.
45. Gaillard, F., Weerakkody, Y. Bethesda criteria of hereditary non-polyposis colorectal cancer. Reference article, Radiopaedia.org. (accessed
on 05 May 2022)
46. Lim N, Hickey M, Young GP, Macrae FA, Kelly C. Screening and risk reducing surgery for endometrial or ovarian cancers in Lynch
syndrome: a systematic review. Int J Gynecol Cancer. 2022 May 3;32(5):646-655.
47. Pellat A, Netter J, Perkins G, et al. Syndrome de Lynch·: quoi de neuf·? [Lynch syndrome: What is new?]. Bull Cancer. 2019 Jul-Aug;106(7-
8):647-655. French.
48. Boland CR, Idos GE, Durno C, Giardiello FM, Anderson JC, Burke CA, Dominitz JA, Gross S, Gupta S, Jacobson BC, Patel SG, Shaukat A,
Syngal S, Robertson DJ. Diagnosis and Management of Cancer Risk in the Gastrointestinal Hamartomatous Polyposis Syndromes:
Recommendations From the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. Gastroenterology. 2022 Apr 13:S0016-5085(22)00151-2.
49. Shussman N, Wexner SD. Colorectal polyps and polyposis syndromes. Gastroenterol Rep (Oxf). 2014 Feb;2(1):1-15.
50. Yen T, Stanich PP, Axell L, et al·APC-Associated Polyposis Conditions. 1998 Dec 18 [updated 2022 May 12]. In: Adam MP, Ardinger HH,
Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Mirzaa GM, Amemiya A, editors. GeneReviews·[Internet]. Seattle (WA): University of
Washington, Seattle; 1993-2022.
51. Niklinska EB, Lyons EM, Hicks A, et al. Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome with gingival hyperpigmentation and facial papules. Pediatr
Dermatol. 2021 Sep;38(5):1351-1353.
52. Biswas SN, Chakraborty PP, Patra S. Lhermitte-Duclos disease. BMJ Case Rep. 2016 Feb 15; 2016:bcr2015214235.
53. Perencevich M, Stoffel EM. A multidisciplinary approach to the diagnosis and management of multiple colorectal polyps. Gastroenterol
Hepatol (N Y). 2011 Jun;7(6):420-3.
54. Garcia FAO, de Andrade ES, de Campos Reis Galvão H, et al. New insights on familial colorectal cancer type X syndrome. Sci Rep. 2022
Feb 18;12(1):2846.
55. Dominguez-Valentin M, Therkildsen C, Da Silva S, et al. Familial colorectal cancer type X: genetic profiles and phenotypic features. Mod
Pathol. 2015 Jan;28(1):30-6.
56. Colak Y, Hasan B, Hassaballa W, Ur Rashid M, Strassmann V, DaSilva G, Wexner SD, Erim T. Risk factors for local recurrence of large
gastrointestinal lesions after endoscopic mucosal resection. Tech Coloproctol. 2022 May 2.
57. What are the risk factors for colorectal cancer? Centers for Disease Control and Prevention. Available from:
https://www.cdc.gov/cancer/colorectal/basic_info/risk_factors.htm.
58. Derakhshani A, Javadrashid D, Hemmat N, et al. Identification of Common and Distinct Pathways in Inflammatory Bowel Disease and
Colorectal Cancer: A Hypothesis Based on Weighted Gene Co-Expression Network Analysis. Front Genet. 2022 Mar 31; 13:848646.
59. Jones RL. Gut microbiome as a potential biomarker of cancer risk in inflammatory bowel disease. Contemp Oncol (Pozn). 2022;26(1):40-
43.Epub 2022 Mar 16
60. .Núńez F P, Quera R, Rubin DT. Endoscopic colorectal cancer surveillance in inflammatory bowel disease: Considerations that we must not
forget. World J Gastrointest Endosc. 2022 Feb 16;14(2):85-95.
61. Alemán JO, Eusebi LH, Ricciardiello L, et al. Mechanisms of obesity-induced gastrointestinal neoplasia. Gastroenterology. 2014
Feb;146(2):357-373.Epub 2013 Dec 6.
62. Arnold M, Leitzmann M, Freisling H, et al. Obesity and cancer: An update of the global impact. Cancer Epidemiol. 2016 Apr;41:8-15.Epub
2016 Jan 14.
63. Björkström K, Widman L, Hagström H. Risk of hepatic and extrahepatic cancer in NAFLD: A population-based cohort study. Liver Int. 2022
Apr;42(4):820-828.
64. Chiu HM, Lin JT, Shun CT, et al. Association of metabolic syndrome with proximal and synchronous colorectal neoplasm. Clin Gastroenterol
Hepatol 2007;5:221-9. quiz 141
65. Lin XF, Shi KQ, You J, et al. Increased risk of colorectal malignant neoplasm in patients with nonalcoholic fatty liver disease: A large study.
Mol Biol Rep 2014;41:2989-97.
66. Lee YI, Lim YS, Park HS. Colorectal neoplasms in relation to nonalcoholic fatty liver disease in Korean women: A retrospective cohort study.
J Gastroenterol Hepatol 2012;27:91-5
67. Lee H, Lee HW, Kim SU, Chang Kim H. Metabolic Dysfunction-Associated Fatty Liver Disease Increases Colon Cancer Risk: A Nationwide
Cohort Study. Clin Transl Gastroenterol. 2022 Jan 12;13(1):e00435.
68. Ochiai Y, Inoshita N, Iizuka T, Nishioka H, Yamada S, Kitagawa M, Hoteya S. Clinicopathological features of colorectal polyps and risk of
colorectal cancer in acromegaly. Eur J Endocrinol. 2020 Mar;182(3):313-318.
69. Shang J, Reece JC, Buchanan DD, et al.: Cholecystectomy and the risk of colorectal cancer by tumor mismatch repair deficiency status. Int
J Colorectal Dis. 2016, 31:1451-7
70. Goldacre MJ, Abisgold JD, Seagroatt V, Yeates D: Cancer after cholecystectomy: record-linkage cohort study . Br J Cancer. 2005, 92:1307-9
71. Ekbom A, Yuen J, Adami HO, McLaughlin JK, Chow WH, Persson I, Fraumeni JF Jr: Cholecystectomy and colorectal cancer.
Gastroenterology. 1993, 105:142-7
72. Zhang Y, Liu H, Li L, et al.: Correction: Cholecystectomy can increase the risk of colorectal cancer: a metaanalysis of 10 cohort studies.
PLoS One. 2018, 13:e0191587
73. Schernhammer ES, Leitzmann MF, Michaud DS, Speizer FE, Giovannucci E, Colditz GA, Fuchs CS: Cholecystectomy and the risk for
developing colorectal cancer and distal colorectal adenomas . Br J Cancer. 2003, 88:79-83
74. Deng Y, Wei B, Zhai Z, Zheng Y, Yao J, Wang S, Xiang D, Hu J, Ye X, Yang S, Wu Y, Li N, Xu P, Lyu J, Dai Z. Dietary Risk-Related
Colorectal Cancer Burden: Estimates From 1990 to 2019. Front Nutr. 2021 Aug 24;8:690663.
75. Xue M, Kim CS, Healy AR, Wernke KM, Wang Z, Frischling MC, Shine EE, Wang W, Herzon SB, Crawford JM. Structure elucidation of
colibactin and its DNA cross-links. Science. 2019 Sep 6;365(6457):eaax2685
76. Périchon B, Lichtl-Häfele J, Bergsten E, Delage V, Trieu-Cuot P, Sansonetti P, Sobhani I, Dramsi S. Detection of·Streptococcus
gallolyticus·and Four Other CRC-Associated Bacteria in Patient Stools Reveals a Potential "Driver" Role for Enterotoxigenic·Bacteroides fragilis.
Front Cell Infect Microbiol. 2022 Mar 11;12:794391.
77. Tang JW, Liu X, Ye W, Li ZR, Qian PY. Biosynthesis and bioactivities of microbial genotoxin colibactins. Nat Prod Rep. 2022 Mar 15
78. Yang T, Owen JL, Lightfoot YL, Kladde MP, Mohamadzadeh M. Microbiota impact on the epigenetic regulation of colorectal cancer. Trends
Mol Med. 2013 Dec;19(12):714-25.
79. Yang Y, Jobin C. Microbial imbalance and intestinal pathologies: connections and contributions. Dis Model Mech. 2014 Oct;7(10):1131-42.
80. Pedersen HK, Gudmundsdottir V, Nielsen HB, et al. Human gut microbes impact host serum metabolome and insulin sensitivity. Nature.
2016 Jul 21;535(7612):376-81.
81. Akin H, Tözün N. Diet, microbiota, and colorectal cancer. J Clin Gastroenterol. 2014 Nov-Dec;48 Suppl 1:S67-9.
82. Zhang MM, Cheng JQ, Xia L, Lu YR, Wu XT. Monitoring intestinal microbiota profile: a promising method for the ultraearly detection of
colorectal cancer. Med Hypotheses. 2011 May;76(5):670-2.
83. Oddone E, Modonesi C, Gatta G. Occupational exposures and colorectal cancers: a quantitative overview of epidemiological evidence.
World J Gastroenterol. 2014 Sep 21;20(35):12431-44.
84. Kisby GE, Muniz JF, Scherer J, Lasarev MR, Koshy M, Kow YW, McCauley L. Oxidative stress and DNA damage in agricultural workers. J
Agromedicine 2009; 14: 206-214
85. Mena S, Ortega A, Estrela JM. Oxidative stress in environmental-induced carcinogenesis. Mutat Res 2009; 674: 36-44
86. Muniz JF, McCauley L, Scherer J, Lasarev M, Koshy M, Kow YW, Nazar-Stewart V, Kisby GE. Biomarkers of oxidative stress and DNA
damage in agricultural workers: a pilot study. Toxicol Appl Pharmacol 2008; 227: 97-107
87. Bartsch H, Nair J. Potential role of lipid peroxidation derived DNA damage in human colon carcinogenesis: studies on exocyclic base
adducts as stable oxidative stress markers. Cancer Detect Prev 2002; 26: 308-312.
88. Biasi F, Tessitore L, Zanetti D, Cutrin JC, Zingaro B, Chiarpotto E, Zarkovic N, Serviddio G, Poli G. Associated changes of lipid peroxidation
and transforming growth factor beta1 levels in human colon cancer during tumour progression. Gut 2002; 50: 361-367
89. Skrzydlewska E, Stankiewicz A, Sulkowska M, Sulkowski S, Kasacka I. Antioxidant status and lipid peroxidation in colorectal cancer. J
Toxicol Environ Health A 2001; 64: 213-222
90. Schmid K, Nair J, Winde G, Velic I, Bartsch H. Increased levels of promutagenic etheno-DNA adducts in colonic polyps of FAP patients. Int
J Cancer 2000; 87: 1-4
91. Brenner H, Chang-Claude J, Seiler CM et al. Protection from colorectal cancer after colonoscopy: a population-based, case-control study.
Ann Intern Med. 2011 Jan 4;154(1):22-30.
92. Nishihara R, Wu K, Lochhead P et al. Long-term colorectal-cancer incidence and mortality after lower endoscopy. N Engl J Med, 2013.
369(12): p. 1095-105.
93. Mulder SA, van Soest EM, Dieleman JP et al. Exposure to colorectal examinations before a colorectal cancer diagnosis: a case-control
study. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2010 Apr;22(4):437-43.
94. Doubeni CA, Weinmann S, Adams K et al. Screening colonoscopy and risk for incident late-stage colorectal cancer diagnosis in average-risk
adults: a nested case-control study. Ann Intern Med, 2013. 158(5 Pt 1): p. 312-20.
95. Baxter NN, Goldwasser MA, Paszat LF et al. Association of colonoscopy and death from colorectal cancer. Ann Intern Med. 2009 Jan
6;150(1):1-8. Epub 2008 Dec 15.
96. Brenner H, Chang-Claude J, Jansen L et al. Reduced risk of colorectal cancer up to 10 years after screening, surveillance, or diagnostic
colonoscopy. Gastroenterology, 2014. 146(3): p. 709-17.
97. Brenner, H., C. Stock, M. Hoffmeister. Effect of screening sigmoidoscopy and screening colonoscopy on colorectal cancer incidence and
mortality: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials and observational studies. BMJ, 2014. 348: p. g2467
98. Rosman AS, Korsten MA. Meta-analysis comparing CT colonography, air contrast barium enema, and colonoscopy. Am J Med. 2007
Mar;120(3):203-210.e4.
99. Johnson CD, Chen MH, Toledano AY et al. Accuracy of CT colonography for detection of large adenomas and cancers. N Engl J Med, 2008.
359(12): p. 1207- 17
100. Whitlock EP, Lin JS, Liles E et al. Screening for colorectal cancer: a targeted, updated systematic review for the U.S. Preventive Services
Task Force. Ann Intern Med. 2008 Nov 4;149(9):638-58. Epub 2008 Oct 6. 90)
101. Walleser S, Griffiths A, Lord SJ et al. What is the value of computered tomography colonography in patients screening positive for fecal
occult blood? A systematic review and economic evaluation. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007 Dec;5(12):1439-46; quiz 1368.
102. Halligan S, Altman DG, Taylor SA et al. CT colonography in the detection of colorectal polyps and cancer: systematic review, meta-
analysis, and proposed minimum data set for study level reporting. Radiology. 2005 Dec;237(3):893-904.
103. Rosman AS, Korsten MA. Meta-analysis comparing CT colonography, air contrast barium enema, and colonoscopy. Am J Med. 2007
Mar;120(3):203- 210.e4.
104. Fireman Z, Kopelman Y. The colon - the latest terrain for capsule endoscopy. Dig Liver Dis. 2007 Oct;39(10):895-9. Epub 2007 Aug 27.
105. Tran K. Capsule colonoscopy: PillCam Colon. Issues Emerg Health Technol. 2007 Oct;(106):1-4.
106. Minamide T, Sashiyama H, Muramatsu Y, Yada T, Matsumura T, Takeda S, Suzuki T, Kakimoto T, Yano T, Yoshii K, Arai M, Uemura N,
Yamaguchi T, Ikematsu H. Second-generation narrow-band imaging to detect colorectal adenomas: A prospective study including community
hospitals. J Gastroenterol Hepatol. 2021 Nov;36(11):3084-3091.
107. Kikuchi D, Odagiri H, Hoshihara Y, Ochiai Y, Suzuki Y, Hayasaka J, Tanaka M, Nomura K, Yamashita S, Matsui A, Iizuka T, Hoteya S.
Definition of Mucosal Breaks in the Era of Magnifying Endoscopy with Narrow-Band Imaging. Gastroenterol Res Pract. 2022 May
13;2022:3952962.
108. Mandel JS, Bond JH, Church TR et al. Reducing mortality from colorectal cancer by screening for fecal occult blood. Minnesota Colon
Cancer Control Study. N Engl J Med. 1993 May 13;328(19):1365-71.
109. Hardcastle JD, Chamberlain JO, Robinson MH et al. Randomised controlled trial of faecal-occult-blood screening for colorectal cancer.
Lancet, 1996. 348(9040): p. 1472-7.
110. Kronborg O, Fenger C, Olsen J et al. Randomised study of screening for colorectal cancer with faecal-occult-blood test. Lancet, 1996.
348(9040): p. 1467- 71.
111. Mandel JS, Church TR, Bond JH et al. The effect of fecal occult-blood screening on the incidence of colorectal cancer. N Engl J Med, 2000.
343(22): p. 1603-7.
112. Shaukat A, Mongin SJ, Geisser MS et al. Long-term mortality after screening for colorectal cancer. N Engl J Med, 2013. 369(12): p. 1106-
14.
113. Rutka, M.; Bor, R.; Balint, A.; Fábián, A.; Milassin, A.; Nagy, F.; Szepes, Z.; Sz ̋ucs, M.; Tiszlavicz, L.; Farkas, K.; et al. Diagnostic accuracy
of five different fecal markers for the detection of precancerous and cancerous lesions of the colorectum. Mediat. Inflamm. 2016, 2016, 1-6.
114. Dhaliwal A, Vlachostergios PJ, Oikonomou KG et al. Fecal DNA testing for colorectal cancer screening: Molecular targets and perspectives.
World J Gastrointest Oncol, 2015. 7(10): p. 178-83.
115. Mazurek S. Pyruvate kinase type M2: a key regulator of the metabolic budget system in tumor cells. Int J Biochem Cell Biol 2011;43:969-
80.
116. Cruz A, Carvalho CM, Cunha A, Crespo A, Iglesias Á, García-Nimo L, Freitas PP, Cubiella J. Faecal Diagnostic Biomarkers for Colorectal
Cancer. Cancers (Basel). 2021 Nov 7;13(21):5568.
117. Hardt PD, Toepler M, Ngoumou B, Rupp J, Kloer HU. Measurement of fecal pyruvate kinase type M2 (tumor M2-PK) concentrations in
patients with gastric cancer, colorectal cancer, colorectal adenomas and controls. Anticancer Res 2003;23:851-3.
118. Caviglia GP, Cabianca L, Fagoonee S, Gili FM. Colorectal cancer detection in an asymptomatic population: fecal immunochemical test for
hemoglobin vs. fecal M2-type pyruvate kinase. Biochem Med (Zagreb). 2016;26(1):114-20.
119. Sun J, Zheng MY, Li YW, Zhang SW. Structure and function of Septin 9 and its role in human malignant tumors. World J Gastrointest Oncol.
2020 Jun 15;12(6):619-631
120. Grützmann R, Molnar B, Pilarsky C, Habermann JK, Schlag PM, Saeger HD, Miehlke S, Stolz T, Model F, Roblick UJ, Bruch HP, Koch R,
Liebenberg V, Devos T, Song X, Day RH, Sledziewski AZ, LoftonDay C. Sensitive detection of colorectal cancer in peripheral blood by septin 9
DNA methylation assay. PLoS One 2008; 3: e3759
121. Ferrari A, Neefs I, Hoeck S, Peeters M, Van Hal G. Towards Novel Non-Invasive Colorectal Cancer Screening Methods: A Comprehensive
Review. Cancers (Basel). 2021 Apr 10;13(8):1820
122. Brunicardi, F. Charles, Dana K. Andersen, Timothy R. Billiar, David L. Dunn, John G. Hunter, Lillian S. Kao, Jeffrey B. Matthews, and
Raphael E. Pollock. 2019·Schwartz's principles of surgery. New York: McGraw-Hill. P1264-p1269
123. Demirli Atici S, Kamer E. Is CA19-9 effective in predicting chemotherapeutic response in patients with synchronous liver metastases with
colorectal cancer? World J Gastroenterol. 2022 Jan 28;28(4):500-501
124. Zhang D, Yu M, Xu T, Xiong B. Predictive value of serum CEA, CA19-9 and CA125 in diagnosis of colorectal liver metastasis in Chinese
population. Hepatogastroenterology. 2013 Sep;60(126):1297-301
125. Yu D, An G, Yao J. Lymphocyte-to-monocyte ratio combined with CA19-9 for predicting postoperative recurrence of colorectal cancer in
patients with diabetes. J Clin Lab Anal. 2021 Sep;35(9):e23944
126. Tibble J, Sigthorsson G, Foster R, Sherwood R, Fagerhol M, Bjarnason I. Faecal calprotectin and faecal occult blood tests in the diagnosis
of colorectal carcinoma and adenoma. Gut. 2001 Sep;49(3):402-8.
127. Lehmann FS, Trapani F, Fueglistaler I, Terracciano LM, von Flüe M, Cathomas G, Zettl A, Benkert P, Oertli D, Beglinger C. Clinical and
histopathological correlations of fecal calprotectin release in colorectal carcinoma. World J Gastroenterol. 2014 May 7;20(17):4994-9.
128. Farshidfar F, Weljie AM, Kopciuk K, Buie WD, Maclean A, Dixon E, Sutherland FR, Molckovsky A, Vogel HJ, Bathe OF. Serum metabolomic
profile as a means to distinguish stage of colorectal cancer. Genome Med. 2012 May 14;4(5):42
129. Zhang A, Sun H, Yan G, Wang P, Wang X. Metabolomics for Biomarker Discovery: Moving to the Clinic. Biomed Res Int.
2015;2015:354671. doi: 10.1155/2015/354671. Epub 2015 May 19.
130. Tan B, Qiu Y, Zou X, Chen T, Xie G, Cheng Y, Dong T, Zhao L, Feng B, Hu X, Xu LX, Zhao A, Zhang M, Cai G, Cai S, Zhou Z, Zheng M,
Zhang Y, Jia W. Metabonomics identifies serum metabolite markers of colorectal cancer. J Proteome Res. 2013 Jun 7;12(6):3000-9.
131. Kobayashi T, Nishiumi S, Ikeda A, Yoshie T, Sakai A, Matsubara A, Izumi Y, Tsumura H, Tsuda M, Nishisaki H, Hayashi N, Kawano S,
Fujiwara Y, Minami H, Takenawa T, Azuma T, Yoshida M. A novel serum metabolomics-based diagnostic approach to pancreatic cancer. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev. 2013 Apr;22(4):571-9.
132. Ritchie SA, Ahiahonu PW, Jayasinghe D, Heath D, Liu J, Lu Y, Jin W, Kavianpour A, Yamazaki Y, Khan AM, Hossain M, Su-Myat KK, Wood
PL, Krenitsky K, Takemasa I, Miyake M, Sekimoto M, Monden M, Matsubara H, Nomura F, Goodenowe DB. Reduced levels of hydroxylated,
polyunsaturated ultra long-chain fatty acids in the serum of colorectal cancer patients: implications for early screening and detection. BMC Med.
2010 Feb 15;8:13.
133. Bertini I, Cacciatore S, Jensen BV, Schou JV, Johansen JS, Kruhøffer M, Luchinat C, Nielsen DL, Turano P. Metabolomic NMR
fingerprinting to identify and predict survival of patients with metastatic colorectal cancer. Cancer Res. 2012 Jan 1;72(1):356-64.
Raphael E. Pollock. 2019·Schwartz's principles of surgery. New York: McGraw-Hill. P1264-p1269]
135. Levine MS, Rubesin SE, Laufer I, Herlinger H. Diagnosis of colorectal neoplasms at double-contrast barium enema examination.
Radiology. 2000 Jul;216(1):11-8. doi: 10.1148/radiology.216.1.r00jl3311. PMID: 10887222.
136. Kung JW, Levine MS, Glick SN, Lakhani P, Rubesin SE, Laufer I. Colorectal cancer: screening double-contrast barium enema examination
in average-risk adults older than 50 years. Radiology. 2006 Sep;240(3):725-35. doi: 10.1148/radiol.2403051236. Epub 2006 Jul 12. PMID:
16837671.
137. Klabunde CN, Lanier D, Breslau ES, Zapka JG, Fletcher RH, Ransohoff DF, Winawer SJ. Improving colorectal cancer screening in primary
care practice: innovative strategies and future directions. J Gen Intern Med. 2007 Aug;22(8):1195-205. doi: 10.1007/s11606-007-0231-3. Epub
2007 May 30. PMID: 17534688; PMCID: PMC2305744.
Raphael E. Pollock. 2019·Schwartz's principles of surgery. New York: McGraw-Hill. P1264-p1269
139. Rutgeerts LJ, Verbanck JJ, Crape AW, Buyse BM, Ghillebert GL. Detection of colorectal cancer by routine ultrasound. J Belge Radiol.
1991;74(1):11-3. PMID: 2022600.
140. Richardson NG, Heriot AG, Kumar D, Joseph AE. Abdominal ultrasonography in the diagnosis of colonic cancer. Br J Surg. 1998
Apr;85(4):530-3. doi: 10.1046/j.1365-2168.1998.00637.x. PMID: 9607541.
141. Kuzmich S, Howlett DC, Andi A, Shah D, Kuzmich T. Transabdominal sonography in assessment of the bowel in adults. AJR Am J
Roentgenol. 2009 Jan;192(1):197-212. doi: 10.2214/AJR.07.3555. PMID: 19098201.
142. Roccarina D, Garcovich M, Ainora ME, Caracciolo G, Ponziani F, Gasbarrini A, Zocco MA. Diagnosis of bowel diseases: the role of imaging
and ultrasonography. World J Gastroenterol. 2013;19(14):2144-53. doi: 10.3748/wjg.v19.i14.2144. PMID: 23599640; PMCID: PMC3627878.
143. Neciu C, Badea R, Chiorean L, Badea AF, Opincariu I. Oral and I.V. contrast enhanced ultrasonography of the digestive tract--a useful
completion of the B-mode examination: a literature review and an exhaustive illustration through images. Med Ultrason. 2015 Mar;17(1):62-73.
doi: 10.11152/mu.2013.2066.171.cnrb
144. Chak A. EUS in submucosal tumors. Gastrointest Endosc. 2002 Oct;56(4 Suppl):S43-8. doi: 10.1016/s0016-5107(02)70085-0.
145. Brand B, Oesterhelweg L, Binmoeller KF, Sriram PV, Bohnacker S, Seewald S, De Weerth A, Soehendra N. Impact of endoscopic
ultrasound for evaluation of submucosal lesions in gastrointestinal tract. Dig Liver Dis. 2002 Apr;34(4):290-7. doi: 10.1016/s1590-
8658(02)80150-5.
146. Roger M, Martínez J, Peiró G, Aparicio JR, Ruiz F, Compańy L, Casellas JA. EUS-FNA cytological material from pancreatic lesions: the
expression of cathepsins and its predictive value of malignancy. Rev Esp Enferm Dig. 2018 Jul;110(7):446-450. doi:
10.17235/reed.2018.4200/2016.
147. Soyer P, Sirol M, Dray X, Placé V, Pautrat K, Hamzi L, Boudiaf M. Detection of colorectal tumors with water enema-multidetector row
computed tomography. Abdom Imaging. 2012 Dec;37(6):1092-100. doi: 10.1007/s00261-012-9844-z.
148. Flor N, Ceretti AP, Mezzanzanica M, Rigamonti P, Peri M, Tresoldi S, Soldi S, Mangiavillano B, Sardanelli F, Cornalba GP. Impact of
contrast-enhanced computed tomography colonography on laparoscopic surgical planning of colorectal cancer. Abdom Imaging. 2013
Oct;38(5):1024-32
149. Ortega CD, Perez RO. Role of magnetic resonance imaging in organ-preserving strategies for the management of patients with rectal
cancer. Insights Imaging. 2019 May 30;10(1):59.
150. Ogura A, Konishi T, Beets GL, Cunningham C, Garcia-Aguilar J, Iversen H, Toda S, Lee IK, Lee HX, Uehara K, Lee P, Putter H, van de
Velde CJH, Rutten HJT, Tuynman JB, Kusters M; Lateral Node Study Consortium. Lateral Nodal Features on Restaging Magnetic Resonance
Imaging Associated With Lateral Local Recurrence in Low Rectal Cancer After Neoadjuvant Chemoradiotherapy or Radiotherapy. JAMA Surg.
2019 Sep 1;154(9):e192172.
151. Furey E, Jhaveri KS. Magnetic resonance imaging in rectal cancer. Magn Reson Imaging Clin N Am. 2014 May;22(2):165-90, v-vi. doi:
10.1016/j.mric.2014.01.004.
152. Battersby NJ, Moran B, Yu S, Tekkis P, Brown G. MR imaging for rectal cancer: the role in staging the primary and response to neoadjuvant
therapy. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2014 Aug;8(6):703-19. doi: 10.1586/17474124.2014.906898.
153. Irinel Popescu (sub redactia, coordonator). Tratat de chirurgie, vol. VIII A + B, Chirurgie Generală, Editura Academiei Romane, ISBN: 978-
973-27-1579-6, 978-973- 27-1679-3; 2009; 1338 p.
154. Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum. Japanese Classification of Colorectal, Appendiceal, and Anal Carcinoma: the 3d
English Edition [Secondary Publication]. J Anus Rectum Colon. 2019 Oct 30;3(4):175-195.
155. Hashiguchi Y, Muro K, Saito Y, et al. Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum. Japanese Society for Cancer of the Colon and
Rectum (JSCCR) guidelines 2019 for the treatment of colorectal cancer. Int J Clin Oncol. 2020 Jan;25(1):1-42.
156. Alsalman A, Al-Mterin MA, Abu-Dayeh A, Et al. Associations of Complete Blood Count Parameters with Disease-Free Survival in Right- and
Left-Sided Colorectal Cancer Patients. J Pers Med. 2022 May 18;12(5):816.
157. Amin MB, Edge SB, Greene, Fl et al: AJCC Cancer Staging Manual 8th edition, American College of Surgeons, NY: Springer, 2018.
158. Cree, Ian A. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. International Agency for Research on Cancer, 2019.
159. Lovay K, Barla J, Vaško J, Lendel A, Rákoš M. Laparoscopic versus open elective right hemicolectomy with curative intent for colon
adenocarcinoma. Rozhl Chir. 2022 Winter;100(12):584-591. English. doi: 10.33699/PIS.2021.100.12.584-591. PMID: 35042343.
160. Argilés G, Tabernero J, Labianca R, Hochhauser D, Salazar R, Iveson T, Laurent-Puig P, Quirke P, Yoshino T, Taieb J, Martinelli E, Arnold
D; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Localised colon cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines
BDL for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020 Oct;31(10):1291-1305161
161. Chang GJ, Rodriguez-Bigas MA, Skibber JM, Moyer VA. Lymph node evaluation and survival after curative resection of colon cancer:
systematic review. J Natl Cancer Inst. 2007 Mar 21;99(6):433-41.
162. Simici P. Elemente de chirurgie intestinală. Editura Medicală, 1976
163. David E. Beck, Steven D. Wexner, Janice F. Rafferty.Gordon and Nivatvongs’ Principles and Practice of Surgery for the Colon, Rectum, and
Anus 4th Edition. Thieme, 2019.
164. Ray, Mukurdipi. Multidisciplinary Approach to Surgical Oncology Patients.Springer , 2021
165. Goitein D, Raziel A, Szold A, Sakran N. Assessment of perioperative complications following primary bariatric surgery according to the
Clavien-Dindo classification: comparison of sleeve gastrectomy and Roux-Y gastric bypass. Surg Endosc. 2016 Jan;30(1):273-8.
166. Novák Ondřej, Bartoš Pavel, Bučko Robert. Indocyanine green as a new trend in sentinel lymphatic node detection in oncogynecology.
Ceska Gynekol. 2022 Winter;87(1):54-61. English
167. Guo J, Yang H, Wang S, Cao Y, Liu M, Xie F, Liu P, Zhou B, Tong F, Cheng L, Liu H, Wang S. Comparison of sentinel lymph node biopsy
guided by indocyanine green, blue dye, and their combination in breast cancer patients: a prospective cohort study. World J Surg Oncol. 2017
Nov 2;15(1):196)
168. Hung WK, Chan CM, Ying M, Chong SF, Mak KL, Yip AW. Randomized clinical trial comparing blue dye with combined dye and isotope for
sentinel lymph node biopsy in breast cancer. Br J Surg. 2005;92:1494-7
169. Hokkam E, ElKammash S, Abdelaziz A, Farrag S, Fathy H and Gomaa A: Assessment of sentinel lymph node biopsy in colon cancer and
its impact on staging. Journal of Surgery 4: 3640, 2016.
170. O'Connell JB, Maggard MA and Ko CY: BDL Colon cancer survival rates with the new American joint committee on cancer sixth edition
staging. J Natl Cancer Inst 96: 14201425, 2004.
171. Carrara A, Motter M, Amabile D, Pellecchia L, Moscatelli P, Pertile R, Barbareschi M, Decarli NL, Ferrari M and Tirone G: Predictive value
of the sentinel lymph node procedure in the staging of nonmetastatic colorectal cancer. Int J Colorectal Dis 35: 19211928, 2020.
172. Andersen HS, Bennedsen ALB, Burgdorf SK, Eriksen JR, Eiholm S, Toxvćrd A, Riis LB, Rosenberg J and Gögenur I: In vivo and ex vivo
sentinel node mapping does not identify the same lymph nodes in colon cancer. Int J Colorectal Dis 32: 983990, 2017.
173. Fitzgerald TL, Khalifa MA, Al Zahrani M, Law CH and Smith AJ: Ex vivo sentinel lymph node biopsy in colorectal cancer: A feasibility study.
J Surg Oncol 80: 2732, 2002.
174. Albayrak Y, Oren D, Gündoğdu C and Kurt A: Intraoperative sentinel lymph node mapping in patients with colon cancer: Study of 38 cases.
Turk J Gastroenterol 22: 286292, 2011.
175. Minhas JS: Lymph node correlations and thresholds in colorectal cancer specimens. Gastrointest Cancer Res 5 (3 Suppl 1): S31, 2012
176. Huynh KT and Bilchik AJ: Sentinel lymph node biopsy and nodal ultrastaging in colorectal cancer. Cancer J 21: 1116, 2015
177. Ankersmit M, Bonjer HJ, Hannink G, Schoonmade LJ, van der Pas MHGM, Meijerink WJHJ. Near-infrared fluorescence imaging for
sentinel lymph node identification in colon cancer: a prospective single-center study and systematic review with meta-analysis. Tech Coloproctol.
2019 Dec;23(12):1113-1126.)
178. Martínez-López E, Martínez-Pérez A, Navarro-Martínez S, Sebastián-Tomás JC, de'Angelis N, García-Granero E. Real-time fluorescence
image-guided gastrointestinal oncologic surgery: Towards a new era. World J Gastrointest Oncol. 2021 Sep 15;13(9):1029-1042.
179. Blumetti J, Chaudhry V, Prasad L, Abcarian H. Delayed transanal repair of persistent coloanal anastomotic leak in diverted patients after
resection for rectal cancer. Colorectal Dis. 2012 Oct;14(10):1238-41. doi: 10.1111/j.1463-1318.2012.02932.x. PMID: 22229958
180. Budin C, Ilco A, Vasile D, Georgescu DE, Staniloaie D. "Fistura Score" as a Predictive Instrument for Anastomotic Leak. Chirurgia (Bucur).
2021 Oct;116(5):591-598. doi: 10.21614/chirurgia.116.5.591. PMID: 34749855.
181. Atlas of Selective Lymphadenectomy for Melanoma, Breast Cancer and Colon Cancer : Jan H. Wong MD (auth.), Stanley P. L. Leong,
Springer, 2002, 111-115
182. Nagata K, Endo S, Hidaka E, Tanaka J, Kudo SE, Shiokawa A. Laparoscopic sentinel node mapping for colorectal cancer using infrared
ray laparoscopy. Anticancer Res. 2006 May-Jun;26(3B):2307-11
183. J. S. Díaz Tovar, G. Kassab, N. M. Inada, V. Salvador Bagnato and C. Kurachi, "Photodegradation in the infrared region of indocyanine
green in aqueous solution·2019 SBFoton International Optics and Photonics Conference (SBFoton IOPC), 2019
184. Ackroyd R, Kelty C, Brown N, Reed M. The history of photodetection and photodynamic therapy. Photochem Photobiol. 2001
Nov;74(5):656-69.
185. Detty MR, Gibson SL, Wagner SJ. Current clinical and preclinical photosensitizers for use in photodynamic therapy. J Med Chem. 2004 Jul
29;47(16):3897-915.
186. Abels C, Fickweiler S, Weiderer P, Bäumler W, Hofstädter F, Landthaler M, Szeimies RM. Indocyanine green (ICG) and laser irradiation
induce photooxidation. Arch Dermatol Res. 2000 Aug;292(8):404-11
187. Van Manen L, Handgraaf HJM, Diana M, Dijkstra J, Ishizawa T, Vahrmeijer AL, Mieog JSD. A practical guide for the use of indocyanine
green and methylene blue in fluorescence-guided abdominal surgery. J Surg Oncol. 2018 Aug;118(2):283-300.
188. Zelken JA, Tufaro AP. Current Trends and Emerging Future of Indocyanine Green Usage in Surgery and Oncology: An Update. Ann Surg
Oncol. 2015 Dec
189. Schols RM, Connell NJ, Stassen LP. Near-infrared fluorescence imaging for real-time intraoperative anatomical guidance in minimally
invasive surgery: a systematic review of the literature. World J Surg. 2015 May;39(5):1069-79.
190. Alander JT, Kaartinen I, Laakso A, Pätilä T, Spillmann T, Tuchin VV, Venermo M, Välisuo P. A review of indocyanine green fluorescent
imaging in surgery. Int J Biomed Imaging. 2012;
191. Papathemelis T, Jablonski E, Scharl A, Hauzenberger T, Gerken M, Klinkhammer-Schalke M, Hipp M, Scharl S. Sentinel Lymph Node
Biopsy in Breast Cancer Patients by Means of Indocyanine Green Using the Karl Storz VITOM® Fluorescence Camera. Biomed Res Int. 2018
Mar 26;2018
192. Yuan L, Qi X, Zhang Y, Yang X, Zhang F, Fan L, Chen L, Zhang K, Zhong L, Li Y, Gan S, Fu W, Jiang J. Comparison of sentinel lymph node
detection performances using blue dye in conjunction with indocyanine green or radioisotope in breast cancer patients: a prospective single-
center randomized study. Cancer Biol Med. 2018 Nov;15(4):452-460
193. Jewell EL, Huang JJ, Abu-Rustum NR, Gardner GJ, Brown CL, Sonoda Y, Barakat RR, Levine DA, Leitao MM Jr. Detection of sentinel
lymph nodes in minimally invasive surgery using indocyanine green and near-infrared fluorescence imaging for uterine and cervical
malignancies. Gynecol Oncol. 2014 May;133(2):274-7.
194. Zhang X, Shen YP, Li JG, Chen G. Clinical feasibility of imaging with indocyanine green combined with carbon nanoparticles for sentinel
lymph node identification in papillary thyroid microcarcinoma. Medicine (Baltimore). 2019 Sep
195. Petrut, B·Munteanu, V·Buda, V·Schitcu, V. Tehnica ganglionului santinela sub ghidaj fluorescent în cadrul prostatectomiei radicale
laparoscopice - experienta initiala. Romanian Journal of Urology;Bucharest·Vol·15·Iss·2·(2016): 171-172.
196. Polom K, Murawa D, Rho YS, Nowaczyk P, Hünerbein M, Murawa P. Current trends and emerging future of indocyanine green usage in
surgery and oncology: a literature review. Cancer. 2011 Nov 1;117(21):4812-22.
197. Rozenholc A, Samouelian V, Warkus T, Gauthier P, Provencher D, Sauthier P, Gauthier F, Drakopoulos P, Cormier B. Green versus blue:
Randomized controlled trial comparing indocyanine green with methylene blue for sentinel lymph node detection in endometrial cancer. Gynecol
Oncol. 2019 Jun;153(3):500-504.
198. Chu W, Chennamsetty A, Toroussian R, Lau C. Anaphylactic Shock After Intravenous Administration of Indocyanine Green During Robotic
Partial Nephrectomy. Urol Case Rep. 2017 Mar 10;12:37-38.
199. R Core Team (2020). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria.
URL https://www.R-project.org/.
200. Therneau T (2020). _A Package for Survival Analysis in R_. R package version 3.2-3, <URL: https://CRAN.R-
project.org/package=survival>
201. Terry M. Therneau, Patricia M. Grambsch (2000). _Modeling Survival Data: Extending the Cox Model_. Springer, New York. ISBN 0-387-
98784-3.
202. Alboukadel Kassambara, Marcin Kosinski and Przemyslaw Biecek (2020). survminer: Drawing Survival Curves using 'ggplot2'. R package
version 0.4.8. https://CRAN.R-project.org/package=survminer
203. Daniel D. Sjoberg, Michael Curry, Margie Hannum, Joseph Larmarange, Karissa Whiting and Emily C. Zabor (2021). gtsummary:
Presentation-Ready Data Summary and Analytic Result Tables. R package version 1.4.2. https://CRAN.R-project.org/package=gtsummary
204. Benjamin Rich (2021). table1: Tables of Descriptive Statistics in HTML. R package version 1.4.2. https://CRAN.R-
project.org/package=table1
205. Sarkar, Deepayan (2008) Lattice: Multivariate Data Visualization with R. Springer, New York. ISBN 978-0-387-75968-5
206. John Fox and Sanford Weisberg (2019). An R Companion to Applied Regression, 3rd Edition. Thousand Oaks, CA
http://tinyurl.com/carbook
207. John Fox, Sanford Weisberg (2018). Visualizing Fit and Lack of Fit in Complex Regression Models with Predictor Effect Plots and Partial
Residuals. Journal of Statistical Software, 87(9), 1-27. URL https://www.jstatsoft.org/v087/i09
208. John Fox (2003). Effect Displays in R for Generalised Linear Models. Journal of Statistical Software, 8(15), 1-27. URL
http://www.jstatsoft.org/v08/i15/.
209. Mulsow J, Winter DC, O’Keane JC, O’Connell PR. Sentinel lymph node mapping in colorectal cancer. Br J Surg. 2003; 90: 659-667
210. Stojadinovic A, Allen P, Protic M, Potter J, Shriver C, Nelson J, Peoples G. Colon Sentinel Lymph Node Mapping: Practical Surgical
Applications. J Am Coll Surg. 2005; 201:297-313
211. Van Schaik PM, van der Linden JC, Ernst MF, Gelderman WAH, Bosscha K. Ex vivo sentinel lymph node “mapping” in colorectal cancer.
EJSO. 2007; 33: 1177-1182
212. Wong JH, Steineman Susan, Calderia C, Bowles J, Namiki T. Ex vivo sentinel node mapping in carcinoma of the colon and rectum. Ann
Surg. 2001; 233: 515-521.
ANEXE
ANEXA 1 Caracteristicile grupului de pacienți studiați prin tehnica colorării cu albastru de metilen 1%
Nr. caz Localizare pT pN G Stadiu Tip Exam Numărul ganglionilor limfatici
Examinați Invadați Santinelă Sentinelă invadați
1 Recto-sigmoid pT3 pN2b G2 IIIC Ex vivo 26 10 3 2 2 Sigmoid pT3 pN0 G2 IIA In vivo 11 0 0 0 3 Sigmoid pT3 pN0 G2 IIA In vivo 25 0 1
0 4 Cec pT3 pN0 G2 IIA In vivo 17 0 0 0 5 Cec pT3 pN2a G2 IIIB In vivo 26 4 2 1 6 Ascendent pT3 pN0 G3 IIA In vivo 26 0 1 0
7 Recto-sigmoid pT3 pN2b G3 IIIC Ex vivo 23 7 2 2 8 Recto-sigmoid pT3 pN0 G2 IIA Ex vivo 18 0 1 0 9 Ascendent pT2 pN0 G2 IIA
In vivo 12 0 1 0 10 Cec pT3 pN0 G3 IIA In vivo 9 0 1 0 11 Sigmoid pT4a pN2b G2 IIIC In vivo 14 14 3 2 12 Sigmoid pT3 pN1b G2 IIIB
In vivo 16 3 1 1 13 Recto-sigmoid pT4a pN0 G2 IIB Ex vivo 32 0 0 0 14 Sigmoid pT3 pN1 G2 IIIB Ex vivo 10 1 1 0 15 Cec pT4a pN1c
G1 IIIB In vivo 16 0 1 0 16 Ascendent pT4a pN0 G2 IIB Ex vivo 6 0 1 0 17 Descendent pT3 pN1b G2 IIIB In vivo 10 3 1 1 18
Cec pT3 pN0 G1 IIA In vivo 10 0 1 0 19 Cec pT2 pN0 G2 I Ex vivo 17 0 1 0 20 Unghi hepatic pT4 pN1c G2 IIIB Ex vivo 23 0
0 0 21 Cecum pT2 pN0 G2 I In vivo 21 0 1 0 22 Rect mijlociu pT3 pN0 G2 IIA Ex vivo 10 0 0 0 23 Cec pT2 pN0 G2 I In vivo 21 0 1 0
24 Cec pT3 pN0 G3 IIA In vivo 33 0 0 0 25 Rect mijlociu pT1 pN0 G1 I In vivo 2 0 0 0 26 Ascendent pT3 pN0 G2 IIA Ex
vivo 23 0 0 0
ANEXA 2 Caracteristicile grupului de pacienți studiați prin tehnica colorării cu verde de indocianat
Nr caz Localizare pT pN G Stadiu Nr ganglionilor examinati Nr ganglionilor invadati Santinela Santinela invadati
1 Ascendent pT2 pN0 G2 I 8 0 0 0
2 Descendent pT3 pN0 G1 IIA 18 0 0 0
3 Descendent pT3 pN0 G2 IIA 21 0 00
4 Flexura splenica stanga pT3 pN2a G2 IIIB 12 4 2 2
5 Flexura splenica stanga pT4a pN1 a G2 IIIB 13 1 0 0
6 Rect inferior pT3 pN2a G 3 IIIB 8 6 3 2
7 Descendent pT3 pN1a G2 IIIB 23 1 1 1
8 Flexura hepatica dreapta pT3 pN0 G2 IIA 19 000
9 Sigmoid pT4a pN 1b G2 IIIB 24 2 2 1
10 Ascendent pT3 pN1b G 1 IIIB 36 2 2 2
11 Cec pT4 b pN2b G2 IVC 23 8 3 3
12 Flexura splenica stanga pT3 pN2a G2 IIIB 28 3 3 3
13 Rect inferior pT2 pN0 G2 IIB 9 0 0 0
14 Recto-sigmoid pT4a pN0 G2 IIB 7 00 0
15 Cec pT3 pN1 G2 IIIB 34 0 0 0
16 Sigmoid pT3 pN1 a G2 IIIB 11 1 1 1
17 Colon transvers pT3 pN0 G2 IIA 11 0 0 0
18 Cec pT3 pN1a G2 IIIB 22 1 1 1
19 Sigmoid pT3 pN0 G2 IIA 18 0 0 0
20 Cec pT2 pN1c G3 IIIA 21 1 depozit tumoral 0 0
21 Cec pT4b pN1b G3 IIIC 29 2 2 2
22 Flexura splenica stanga pT4a pN2b G 3 IIIC 24 21 3 2
23 Cec pT4b pN2b G2 IIIC 40 25 4 4
24 Rect inferior pT3 pN0 G2 IIA 10 0 0 0
25 Sigmoid pT4a pN0 G2 IIB 29 0 0 0
26 Ascendent pT3 pN0 G2 IIA 45 000
27 Transvers pT4 pN0 G2 IIB 4 0 0 0
29 Transvers pT4a pN1 a G2 IIIB 6 1 1 1
30 Rectosigmoid pT3 pN0 G2 IIA 18 0 00
31 Rect mijlociu pT3 pN0 G2 IIA 8 000
33 Sigmoid pT3 pN1 c G2 IIIB 13 1 depozit tumoral 0 0
ANEXA 3 - ARTICOLUL 1
ANEXA4 - AVIZ COMITET DE ETICA
ANEXA 5 - CONSIMTAMANT INFORMAT
ANEXA 8 - ACORDUL SCRIS Diagnostic Green GmbH

Fidelma Callanan <Fidelma.Callanan@renewgroup.eu> info@diagnosticgreen.com
Diagnostic Green GmbH
Otto-Hahn-Str.20 D-85609 Aschheim-Dornach Deutschland
24 mai 2022, 21:06
Către: Daniel Staniloaie < Daniel.staniloaie@drd.umfcd.ro>
Dear Dr Staniloaie
Thank you for your e-mail. We are more than happy for you to use the picture of the Verdye bottle. Best of luck defending your thesis.
Regards Diagnostic Green Team
ANEXA 9 - ACORDUL SCRIS KARL STORZ Endoscopia Romania srl
Stimate Dl. Dr. Staniloaie
Suntem de acord cu includerea in teza de doctorat a celor două fotografii. Succes·
Managing Director·KARL STORZ Endoscopia Romania srl·KARL STORZ·POLSKA SP. Z O.O.

Str. Prof. Dr. Anton Colorian, nr. 74, Sector 4, 041393 Bucuresti / Romania
tel·+40 31 4250800 | fax·+40 31 4250801 | mobile: +40 722 739577
ANEXA 10 Diplome de participare la Congrese, Conferinte, Cursuri

Raportcomplet Staniloaie Daniel

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Raportcomplet Staniloaie Daniel

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Titlu

Teza Doctorat Staniloaie Daniel - FINAL.docx

Caractere din alte alfabete ß 2

Parafrazări (SmartMarks) a 132

6.07% 3.63% 0.22%

Cele mai lungi 10 fragmente Culoarea în text

1 https://www.spandidos-publications.com/10.3892/etm.2021.10995 350 0.87 %

NR. TITLU CUVINTE IDENTICE (FRAGMENTE)

din Baza de Date Legislativă (0.22 %)

NR. TITLU CUVINTE IDENTICE (FRAGMENTE)

din Resursele Internetului (5.64 %)

NR. SURSA URL CUVINTE IDENTICE (FRAGMENTE)

1 https://www.spandidos-publications.com/10.3892/etm.2021.10995 726 (37) 1.80 %

2 http://www.birpublications.org/doi/ref/10.1259/bjr.20140547 146 (7) 0.36 %

3 http://www.thno.org/v04p1072.htm 100 (5) 0.25 %

4 https://meridian.allenpress.com/innovationsjournals-ISIM/article/2/2022/1/483069/Are-We- 93 (4) 0.23 %

5 http://jurnaluldechirurgie.ro/jurnal/docs/jurnal110/art%2013_vol%206_2010_nr%201.pdf 91 (5) 0.23 %

6 https://pure.rug.nl/ws/files/171712102/In_vivo_sentinel_lymph_node_identification_using_fluo 72 (3) 0.18 %

7 http://www.antonbilchikmd.com/publications/ 67 (3) 0.17 %

8 https://link.springer.com/article/10.1007/s10151-019-02107-6 67 (2) 0.17 %

10 https://www.uptodate.com/contents/pathology-and-prognostic-determinants-of-colorectal- 65 (3) 0.16 %

11 http://www.cap.org/ShowProperty? 63 (5) 0.16 %

12 http://www.jurnaluldechirurgie.ro/jurnal/docs/jurnal113/art%206%202013%20nr%201%20.pdf 52 (5) 0.13 %

13 https://www.wjgnet.com/1948-5204/full/v13/i9/1029.htm 52 (1) 0.13 %

14 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19300229/ 50 (3) 0.12 %

15 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27218666 47 (2) 0.12 %

16 https://www.cancerjournal.net/article.asp?issn=0973- 42 (2) 0.10 %

17 http://www.em-consulte.com/en/article/99426 42 (2) 0.10 %

18 https://www.wjgnet.com/1948-9366/CitedArticlesInF6?id=10.1080%2F17434440.2020.1851191 40 (1) 0.10 %

19 https://www.wjgnet.com/1007-9327/full/v19/i46/8515.htm 38 (1) 0.09 %

20 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4024778/ 37 (1) 0.09 %

21 https://www.wjgnet.com/1007-9327/full/v20/i29/9850.htm 31 (1) 0.08 %

22 https://jgo.amegroups.com/article/download/49758/pdf 31 (1) 0.08 %

23 https://doku.pub/documents/irinel-popescu-vol-9-chirurgie-generala-5lwoedmzr5qj 30 (3) 0.07 %

24 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8863935/ 30 (2) 0.07 %

25 http://www.umfiasi.ro/ScoalaDoctorala/TezeDoctorat/Teze%20Doctorat/Rezumat%20GAVRILOVICI% 27 (5) 0.07 %

26 http://pubmedcentralcanada.ca/pmcc/articles/PMC4941318/ 21 (1) 0.05 %

27 https://www.maedica.ro/articles/2022/2/2022_17(20)_No2_pg264-270.pdf 20 (2) 0.05 %

28 http://screeningforlife.ca/wp/wp-content/uploads/2016/04/1.-Colorectal-Cancer-Screening-Clinical- 18 (1) 0.04 %

29 https://www.scribd.com/document/362135783/colorectal-doc 17 (3) 0.04 %

30 https://ro.wikipedia.org/wiki/Mortalitate 17 (1) 0.04 %

31 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7774022/ 13 (1) 0.03 %

32 https://umfcd.ro/wp-content/uploads/2019/TEZA_DOCTORAT/PLE%C8%98-c%C4%83s-MELINTE- 12 (2) 0.03 %

33 http://journal.managementinhealth.com/index.php/rms/article/viewFile/172/492 12 (2) 0.03 %

34 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8492186/ 12 (1) 0.03 %

35 https://elibrary.worldbank.org/doi/ref/10.1596/978-1-4648-0349-9_ch6 11 (1) 0.03 %

36 https://link.springer.com/article/10.1245/s10434-015-4743-5 7 (1) 0.02 %

37 https://antiplagiarism2014blog.files.wordpress.com/2015/12/article109.pdf 5 (1) 0.01 %

38 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35205784/ 5 (1) 0.01 %

GANGLIONUL SANTINELĂ IN CANCERUL COLORECTAL

*Filocalia. Vol1.Sibiu 1947, Institutul de Arte Grafice Dacia Traiană

Lista cu lucrările ştiințifice publicate

Lista cu abrevieri şi simboluri

99mTc technetiu 99 metastabil

Comentarii sintetice privind metoda de cercetare abordată şi metodologia cercetării

Fig1.2 Incidența cancerelor în rândul barbaților, toate vârstele [22]

Fig1.3 Incidența cancerelor în rândul femeilor, toate vârstele [22]

Fig1.4 International Agency for Research on Cancer. [21]

1.2.2 Condiții ereditare cu risc pentru cancer colorectal

1.2. 10 Factorii chimici

1.3.1.5 Narrow band imaging - Imagistica în bandă îngustă (NBI)

Fig. 1.9 Imagine în bandă îngustă (NBI)[107]

1.4.1.2 Markeri fecali genetici

1.5 Stadializarea tumorală

Fig 5.54 Ganglion limfatic santinelă. Dimensiune < 0,5cm

Diferența a fost fără semnificație statistică (p > 0.05).