esutul nervos

Istoric

http://nobelprize.org

Istoric

http://nobelprize.org

Principii - S Ramn y Cajal

1. Celularitate Celula nervoas este elementul funcional i structural fundamental al creierului. 2. Comunicare sinaptic Terminaiile unui neuron comunic cu dendritele altui neuron prin structuri specializate, denumite ulterior sinapse de ctre Sherrington.

Principii - S Ramn y Cajal

3. Specificitatea conexiunilor Neuronii nu formeaz sinapse n mod aleator. 4. Polarizare dinamic Semnalele dintrun circuit neural se propag ntr-o singur direcie [] Informaia circul dinspre dendritele unui axon nspre corpul celular i apoi de-a lungul axonului ctre terminaiile presinaptice []
E Kandel, In Search of Memory: The Emergence of a New Science of Mind. W. W. Norton & Company, 2006

Istoric

http://nobelprize.org

1. Celularitate

esutul nervos este alctuit din neuroni interconectai (circuite) i celule gliale, cu rol de suport. Totalitatea esuturilor nervoase formeaz sistemul nervos. Clasificare: sistem nervos central i periferic.

1. Celularitate

Regiuni distincte ale sistemului nervos alctuiesc, mpreun cu structurile asociate (teci conjunctive, vase de snge) organe: SNC: mduva spinrii i encefal (telencefal, diencefal, trunchi cerebral) SNP: ganglioni (senzitivi i vegetativi) i nervi

1. Celularitate Neuronul

Dendrite

Perikarion (soma, corpul neuronal)

Axon

Structura neuronilor
Dendrite Axon al altui neuron

Corpi Nissl

Segment axonal iniial

Oligodendrocit

Sinaps Perikarion Conul de emergen axonal

Teac de mielin Ram axonal colateral

SNC SNP Celul Schwann Axon

Nod Ranvier

Ram colateral al arborizaiei terminale

Plac mototrie
LC Junqueira, Basic histology, Ed. 9

Perikarionul

Corpi Nissl la baza dendritelor, nu i n conul axonal REN abundent Aparat Golgi - bine dezvoltat Vezicule delimitate de endomembrane Lizozomi Mitocondrii Picturi lipidice

LC Junqueira, Basic histology, Ed. 9

Perikarionul

Incluziuni Pigmentare
Lipofuscina Neuromelanina Corpi Marinesco (incluziuni nucl.)

Hialine

SE Mills, Histology for Pathologists, Ed. 3

Perikarionul

Nucleu mare, rotund, eucromatic, veziculos Nucleol vizibil Centrioli - rol n organizarea microtubulilor. Citoscheletul este alctuit din:
microtubuli i proteine asociate (MAP) filamente intermediare (neurofilamente) microfilamente actin.

Neuropil

Dendritele

Prelungiri ale somei preiau i integreaz informaia Conin corpi Nissl i organite, abundente la baza dendritei i din ce n ce mai puine distal (diametru descresctor); elemente de citoschelet. Transport dendritic anterograd (10 mm/h) pentru proteine i organite, dar i retrograd. Spini dendritici - specializri cvasipermanente care primesc sinapsele excitatorii.

Spinii dendritici

Pn la 40.000/neuron. 0,5-1 mm. Aparatul spinului stive de cisterne REN Conin i actin, poliribozomi, vezicule cu neurotransmitori i vezicule de endocitoz Domenii specializate n recepionarea semnalelor sinaptice, ce i modific morfologia Implicate n potenarea pe termen lung a transmiterii sinaptice (LTP). Plasticitate sinaptic memorie, nvare
Annu Rev Neurosci 2007, 30:79

Axonul

Prelungire unic cu diametru constant conducerea unidirecional a potenialului de aciune Con de emergen axonal integreaz informaia primit de ctre neuron, declaneaz PA. Domeniu distinct dpdv molecular Segmentul de conducere - mielinic sau amielinic Arborizaia terminal cu ramuri ce sfresc n butoni

Ji et al., 2001. Molecular identification and sequence analysis of Hillarin, a novel protein localized at the axon hillock. Biochimica et Biophysica Acta 28:246-249

Axonul

Transportul axonal
Transport anterograd
lent al proteinelor i microfilamentelor (1 -3 mm/zi), intermediar (mm/h) al mitocondriilor i rapid (100-400 mm/zi) al veziculelor cu mediatori.

Transport retrograd al veziculelor delimitate de endomembran Proteine motorii: kinezina (anterograd) si dyneina (retrograd)
J. J. L. van der Want, Brain ResearchProtocols 1:269 (1997)

Polarizarea neuronului

Domeniu axonal i somato-dendritic

Cel. epitelial Motoneuron

Polarizare a moleculelor exprimate (receptorii NMDA, GluR) Sinapsele ~ jonciunilor strnse, nu contribuie la meninerea polarizrii Diferene: polul apical nu vine n contact cu mediul
C. G. Dotti, Cell, 62:63, 1990

Tipuri de neuroni

Numr de prelungiri: 1. N. bipolari ci senzitive:

n retin neuronii olfactivi

2. N. multipolari cei mai numeroi 3. N. pseudounipolari un trunchi comun care se ramifica apoi in T. ggl. spinali senzitivi
LC Junqueira, Basic histology, Ed. 9

Tipuri de neuroni

Topografie: 1. N. senzitivi conduc informaie ctre SNC 2. N. motori conduc informaie dinspre SNC ctre cel. efectoare 3. Interneuroni interconecteaz ali neuroni

Tipuri de neuroni

Morfologie: 1. n. piramidali n. efectori ai cortexului: multipolari, perikarion mare, dendrit mare apical 2. n. granulari interneuroni mici 3. cel. Purkinje cerebel, dendrite f. ramificate

dendrit apical

dendrite

3
dendrite bazale

Tipuri de neuroni

Morfologie: 4. Cel. stelate ex.: cel amacrine starburstdin retin. Interneuroni.

Tipuri de neuroni

Lungimea axonului: N. de proiecie (Golgi I) axon lung, senzitivi sau motori N. de asociaie (Golgi II) interneuroni

nveliul axonului: N. mielinizai N. nemielinizai

2. Comunicare sinaptic

Sinapsa jonciune intercelular specific neuronilor Realizeaz transmiterea unidirecional a impulsurilor nervoase, cel mai frecvent prin substane solubile neurotransmitori

Sinapse - clasificare

Cf. mecanismului de transmitere: Sinapse chimice (cu neurotransmitori) Sinapse electrice (prin jonciuni gap) - foarte puine n SNC Sinapse mixte (cuplaj intre sinapsa electrica si cea chimica). Sunt rare: http://www.itg.uiuc.edu nucleii vestibulari laterali, nucleii tractului mezencefalic al trigemenului.

Sinapsa chimica - MET

Elemente:
* * *
Mt M Buton presinaptic (axon): mitocondrie (M), vezicule sinaptice (*), REN, microtubuli (Mt), neurofilamente Zona activ Spaiu sinaptic, 20-30 nm, electronodens, cu filamente

REN

Material electronodens

Elem. postsinaptic poate fi spin, dendrit, som, axon. Cu mitocondrii, neurofilamente

Funcionarea sinapsei chimice

LC Junqueira, Histologie, Ed. 11

Funcionarea sinapsei chimice

Fig. 14-12, Principles of Neural Science 4th ed., Kandel ER et al, McGraw-Hill, 2000

Sinapse - clasificare

Clasificarea morfologic (ultrastructural) Gray:

Sinapse asimetrice material electronodens mai gros pe memb. postsinaptic, spaiu sinaptic 30nm Sinapse simetrice material electronodens de grosime egal pe membr. pre- i postsinaptice, spaiu sinaptic 20nm

http://www.itg.uiuc.edu

Sinapse - clasificare

Aspectul veziculelelor sinaptice: V. clare, sferice, 40-60 nm acetilcolina V. clare, turtite, 20-60 nm neurotransmitori inhibitori V cu miez dens, sferice, 40-60 nm catecolamine V cu miez dens, sferice, mari (80-100 nm) i halou clar neuropeptide

Sinapse - clasificare

Clasificarea morfofuncional:
Excitatorii - asimetrice, cu vezicule, efect de depolarizare (creterea PR) a membranei postsinaptice potenial postsinaptic excitator (EPSP) Inhibitorii - simetrice, v. clare sferice sau turtite, efect de hiperpolarizare (scderea PR) - potenial postsinaptic inhibitor (IPSP) Tipul de receptori postsinaptici determin efectul transmiterii sinaptice

http://www.itg.uiuc.edu

Sinapse - clasificare

Sinapse continue (discoidale) morfologie uniform n seciune Sinapse perforate mai multe zone electronodense n aceeai sinaps. Posibil rol n plasticitatea sinapselor i potenare pe termen lung (LTP) (Popov V. et al, Neuroscience 128:251, 2004)
http://www.mc.vanderbilt.edu

Sinapse - clasificare

Clasificarea topografic: 1. tipurile clasice (cele mai frecvente):

axospinoase (sinapsa se face cu spinul dendritic) - numai excitatorii axodendritice excitatorii sau inhibitorii axosomatice axoaxonice - numai inhibitorii (cu segmente nemielinizate ale axonului postsinaptic)

2. tipurile noi de sinapse (de regula inhibitorii):

dendritice dendro- somatice axonice dendritice somato- somatice axonice

Sinapse - clasificare

Clasificarea topografic: 3. Sinapse speciale (particip concomitent mai multe prelungiri):

reciproce - dendrodendritice; 2 sinapse nvecinate ce conduc impulsul nervos n sens invers n panglic (n retina) - axodendritic; particip 1 axon si 2 dendrite foarte apropiate intre ele; Axonul prezint pe linia median o densificare n form de panglic s. serial - axoaxonic; o niruire de sinapse axoaxonice

Sinapsa - MET

Sinaps dendro-dendritic. Se observ i un axon (A) ce stabilete o sinaps cu D2

Neurotransmitori

Mediatori chimici ai transmisiei sinaptice Au efect rapid (laten 1-2 ms) i localizat (sinaptic) Criterii
Sunt sintetizai n neuron Prezeni n elementul presinaptic i eliberai n cantiti suficiente pentru declanarea unui rspuns mediat de receptorii de pe versantul postsinaptic Administrarea exogen are efecte similare cu eliberarea endogen Exist mecanisme biochimice pentru inactivarea neurotransmitorilor din spaiul sinaptic

Sisteme de neuroni ce folosesc acelai neurotransmitor: noradrenergic, dopaminergic, serotoninergic, colinergic

Neurotransmitori

Neurotransmitorii NT inhibitori:

GABA (acid -amino-butiric) glicina purine (adenozina, AMP, ADP, ATP) glutamat aspartat taurina

NT excitatori

NT cu efecte dependente de tipul receptorului:

acetilcolina noradrenalina serotonina dopamina

monoamine

Neuromodulatori

Durat mai mare a efectului, laten mai mare Aciune mai puin localizat (acioneaz asupra mai multor neuroni) O substan poate aciona ca neurotransmitor, neuromodulator sau neurohormon (uneori). Neuromodulatorii pot fi peptide comune cu sistemul neuroendocrin difuz: colecistokinina, bendorfina, substana P, angiotensina, VIP Efecte pe membrana presinaptic (moduleaz exocitoza) i postsinaptic influeneaz legarea mediatorilor de receptori

Neuropeptide

LC Junqueira, Histologie, Ed. 11

Funcionarea sinapsei

Un neuron folosete mai multe substane neuroactive (ex.: acetilcolin i VIP) Aceeai molecul are efecte diferite n funcie de context (n principal tipul de receptor de care se leag)

Dopamina

Dopamina coexist n neuronii trunchiului cerebral cu peptide precum colecistokinina. Funcioneaz ca:
neurotransmitor cnd este eliberat de neuronii din substantia nigra. neuromodulator: motivaie, plcere neurohormon eliberat din neuronii hipotalamici (nucleul arcuat) n adenohipofiza (inhib secreia de prolactin)

Excit, inhib sau moduleaz activitatea celulei int, n funcie de natura receptorului din membrana postsinaptic.

Substane neuroactive

Monoamine:
catecolamine - adrenalina, noradrenalina, dopamina; amine din triptofan - serotonina, triptamina

Aminoacizi: aspartat, glutamat, GABA, glicina, taurina Peptide:

acioneaz ca neuromodulatori: colecistokinina, endorfine, encefaline, substanta P, VIP actioneaza ca neurohormoni: LH-RH, TSH-RH, somatostatina, vasopresina

Purine: adenozina, AMP, ADP, ATP Gaze: NO (oxid nitric), CO

Receptorul NMDA

NMDA (N-metil Daspartat) este agonist Rec. pt. glutamat, glicin (co-agonist) Necesit i depolarizarea membranei (eliminarea Mg++) Produce poteniale postsinaptice excitatorii Contribuie la plasticitatea sinaptic prin creterea conc. intracelulare de Ca

LTP

Potenarea pe termen lung a transmiterii sinaptice (LTP) Modificarea intensitii potenialului post-sinaptic (rspunsului) la stimulri similare Specificic / asociativ (semnale convergente provenite din mai multe ci de semnalizare) Precoce (declanarea NMDR, conductana AMPAr) / tardiv (modificarea proteinelor postsinaptice prin fosforilare; transmiterea intracel. a semnalului modificarea nivelului de expresie a proteinelor sinaptice receptoare) Duce la modificri morfologice ale sinapselor Implicat n memorie/nvare
Nat Rev Neurosci 2008, 9:813

Celularitate

Neuroni Celule gliale (neuroglie - Virchow, 1859)

- SNC (+ celule ependimare)
Astrocit Oligodendrocit Celul microglial

Corp celular Procese celulare

Dale Purves et al., Neurosciences: Third Edition, Sinauer Associates, 2004

- SNP: celule Schwann, celule satelit

Astrocite 20-50% din volumul creierului (celule gliale : neuroni 10:1) Tipuri morfologice: protoplasmice (subst. cenuie) i fibroase (subst. alb) Morfologie:
celule stelate, cu prelungiri (observabil folosind impregnare argentic, nu HE) nucleu rotund, eucromatic, fr nucleol

Astrocite - tipuri

Morfologie:
a. fibros subst. alb, prelungiri subiri, puin ramificate a. protoplasmatic subst. cenuie, prelungiri mai groase, foarte ramificate

Astrocit fibros

Astrocit protoplasmic

Astrocite Ultrastructur:
filamente intermediare 8nm GFAP (Glial Fibrillary Acidic Protein); exist i prelungiri fr GFAP, n form de vluri granule de glicogen lamina bazal vezicule delimitate mb.

GFAP - imunofluorescen

200nm

GFAP - imunohistochimie

Astrocite alte tipuri

Arahnoid Pia mater

Glia limitans: situat subpial Prelungirile astrocitelor formeaz un strat continuu la periferia SNC Celule n candelabru, penate
Glia limitans

Astrocite alte tipuri

Glia radial Celule gliale prezente n cursul formrii structurilor SNC, cu morfologie bipolar n telencefal: o prelungire contacteaz suprafaa ventriculilor cerebrali, cealalt ajunge subpial Produce proteine de adeziune i ale matricei extracelulare Postnatal: celulele Bergmann n cerebel, celulele Mller n retin, glia radial a girului dentat hipocampic

Cerebel. Verde cel. gliale, rou neuroni.

Lordkipanidze T. et al., Glia 51:229, 2005

Astrocite - citoarhitectur Astrocitele protoplasmatice sunt organizate n domenii ce nu se suprapun Sinapsele unui domeniu interacioneaz cu un singur astrocit Modularea transmiterii sinaptice?
Cortex uman. Albastru nuclei, verde neuroni, rou capilare, alb astrocite;
Oberheim NA et al., Trends Neurosci 29:547, 2006

Astrocite - citoarhitectur

Astrocitele vin n contact cu (aproape) toate componentele celulare ale creierului:

alte astrocite (jonciuni gap) celulele ependimare neuroni (perikarioni, prelungiri, sinapse) oligodendroglie celulele endoteliale capilare

Astrocite citoarhitectur

Astrocitele contacteaz capilarele din subst. cenuie piciorue vasculare. Induc formarea i menin bariera snge-creier.

Kacem K et al., Glia 23:1, 1998

Astrocitele Astrocitele nu prezint PA, ci creteri ale concentraiei intracelulare de Ca2+ (valuri de Ca2+) activarea ci de semnalizare intracelular Induse de neurotransmitori eliberai (sinaptic i extrasinaptic) de neuroni ex. Glu rec. NMDA astrocitari. Ali receptori: adrenergici, purinergici, GABA Valurile se propag prin jonciuni gap inter-gliale

Retin. Galben creterea concentraiei intracel. Ca2+. Interval aprox. 6 sec.

Newman EA et al., Science 275:844, 1997

Funciile astrocitelor

1. Homeostazia mediului neuronal:

sechestrarea/redistribuia K+ extracelular rezultat din PA neuronale ndeprtarea neurotransmitorilor din sinapse: preiau glutamatul sinaptic i l convertesc n glutamin butonul presinaptic. Protejeaz neuronii mpotriva excitotoxicitii (apoptoz neuronal datorat angajrii prelungite a receptorilor Glu n ischemia cerebral)

Funciile astrocitelor

2. Suport metabolic pentru neuroni:

Regleaz fluxul sangvin cerebral local Produc lactat prin glicoliz suport energetic pentru neuroni Sinteza precursorilor glutamatului i GABA Detoxifierea amoniului Produc factori trofici pentru neuroni NGF (Nerve Growth Factor), BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor), GDNF (Glial-DNF) etc. Intervin n dezvoltarea SN, rspunsului regenerativ postlezional, dar i n condiii bazale

Funciile astrocitelor

Stimularea neuronal aferent determin influx de Ca2+ n astrocite i vasodilataie mediat de glutamat

nainte

n timpul
Zonta M et al., Nature Neurosci 6:43, 2003

Dup

Funciile astrocitelor

Mecanismul de reglare a fluxului sangvin local mediat de transmiterea sinaptic

Haydon PG et al., Physiol Rev 86:1009, 2006

3.

Astrocite a.
Modularea transmiterii sinaptice
Eliberare de substane neuroactive: glutamat, taurin, ATP, peptide (enkefaline, endoteline) indus de valurile de Ca. Prezint vezicule de exocitoz i moleculele necesare procesului.

Vezicule exo/endocitoz n astrocite cultivate

200nm
Montana V. et al., Glia 54:700, 2006

Funciile astrocitelor

3. Modularea transmiterii sinaptice

b. Diminuarea concentraiei de neurotransmitor n sinaps: Glu prin transportori, sau acetilcolin prin eliberarea de liganzi specifici

AChBP = acetylcholine binding protein

Smit AB. et al., Nature 411:261, 2001

Modularea transmiterii sinaptice

Haydon Montana PG V. et et al., al Physiol ., Glia 54 Rev :700, 86:1009, 2006 2006

Funciile astrocitelor

4. n dezvoltarea SN:
a. Glia radial (n special) ghideaz migrarea/creterea axonal i dendritic.

Cerebel. Verde celule Bergmann, rou celule Purkinje

Lordkipanidze T. et al., Glia 51:229, 2005

Funciile astrocitelor

4. n dezvoltarea SN:
b. Contribuie la sinaptogenez, favoriznd structurarea i activitatea sinapselor

Culturi celulare. Sinaptotagmina prot. presinaptic, PSD95 prot. postsinaptic

Ullian EM et al., Science 291:657, 2001

Funcii astrocite

4. n dezvoltarea SN:
c. Celule stem gliale i neuronale. n cursul dezv. SN glia radial se poate diferenia n neuroni.

Noctor SC et al., Nature 409:714, 2001

Funciile astrocitelor

La om adult zona subventricular (pereii laterali ai ventr. I i II, girul dentat) conine celule ce se divid.

Band astrocitar ZSV

Sanai N et al., Nature 427:740, 2004

Girul dentat
Eriksson PS et al., Nature Medicine 4:1313, 1998

gfap

Funciile astrocitelor

5. n circumstane patologice:
Rspund la leziuni traumatice, inflamatorii, infecii: astrocitoz/glioz Hipertrofia astrocitelor, creterea cantitativ a filamentelor intermediare, proliferare Proliferare i n scleroza multipl

Glioz

Oligodendroglia

Celule gliale cu prelungiri mai puin ramificate Deriv din precusori comuni cu astrocitele MO:
form oval nucleu rotund, heterocromatic, halou perinuclear prelungiri puine, groase, puin ramificate n apropierea corpilor neuronali (subst. cenuie) interfasciculare (subst. alb), dispuse n iruri

Oligodendroglia

ME:
citoplasm electronodens nu au lamin bazal mitocondrii, RER, microtubuli

Oligodendroglia - funcii Realizeaz nveliul de mielin la nivelul substanei albe a CNS. Exprim proteine specifice: MBP proteina bazic a mielinei (Myelin Basic Protein) Un oligodendrocit mielinizeaz mai muli axoni: prelungiri lameliforme, turtite inta atacului autoimun n scleroza multipl
Junqueira LC, Basic histology text & atlas, 10 th ed, McGraw-Hill

Microglia

Celule asemntoare macrofagelor din alte esuturi. Sinonim: cel. Del-Rio - Hortega Proteine de suprafa similare macrofagelor (CD68, CMH clasa II) Deriv din precusori mezenchimali (hematopoietici) i nu din neuroectoderm MO i ME
form eliptic nucleu eliptic, heterocromatic prelungiri multe, subiri lizozomi

Microglia - funcii Principalele celule mediatoare ale rspunsului imun la nivelul SNC n condiii bazale prezint modificrii ale lungimii proceselor i endociteaz diferite elemente extracelulare Vin n contact cu astrocite, neuroni, capilare sangvine
Nimmerjahn A et al., Science 308:1314, 2005

Cortex. Verde microglie, rou astrocite

Microglia - funcii

n inflamaii acute sau cronice ale SNC se activeaz i fagociteaz eventualele microorganisme. Pot aciona ca i celule prezentatoare de antigen Produc factori neurotrofici i citokine ce influeneaz activitatea neuronal sau pot activa astrocitele Diferenierea din precursori medulari poate avea loc i post-lezional

Constitueni SNC
Elemente celulare Soma Dendrite Axoni amielinici Sinapse Axoni mielinici Astrocite protoplasmatice Astrocite fibroase Substana cenuie + + + + +++ + Substana alb + + +++ nveliul ventricular nveliul subpial + +

Oligodendrocite satelite Oligodendrocite interfasciculare

Microglii Celule ependimare

+ + -

+
+ -