Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
(Sindromul Martin-Bell)
Sindromul X- fragil
Se datoreaz unei mutaii dinamice ( = din generatie in generatie numarul de repetitii trinucleotidice poate creste ) In gametogeneza materna (cu precadere) are loc amplificarea secventei de 3 baze azotate [codon]. Denumirea este data de faptul ca initial, prin analiza citogenetica cromozomul X
Situsul fragil, indicat prin sageti in imaginea alaturata (d), este de fapt, un codon amplificat anormal
DISMORFISMUL CRANIO-FACIAL este evident: macrocefalie, fata alungita, frunte lunga si proeminenta, urechi mari si proeminente, maxilare proeminente
Diagnosticul clinic este certificat prin analize moleculare, ce evidentiaza prezenta repetitiilor trinucleotidice.
Tabloul clinic al sindromului asociaza retardul mental de la moderat la sever, macroorhidia (postpubertara, cu testicule avand volumul > 40ml) si dismorfismul cranio-facial specific.
http://www.nfxf.org/html/facial.htm
cerebral.
Sindromul X- fragil determina aproape o jumatate din cazurile de retard mental si este ca frecventa a doua cauza de handicap psihic dupa sindromul Down. In OMIM pe langa sd. X-fragil, apare ca entitate de sine-statatoare si FXTAS (fragile X tremor/ataxia syndrome) produs de o premutatie urmata de cresterea sintezei de FMR1.
Interpretare: I1 prezinta premutatia (pe singurul sau cz. X), pe care fiica sa, II2, o mosteneste de aceeasi marime;II2 are 2 cz. X deci unul cu premutatia de la tata si unul cu gena FMR1 normala, mostenit de la mama, care nu mai este reprezentata in arborele genealogic; III1 are mutatia completa, adica sd. X-fragil, amprenta ADNului sau aproape ca nu s-a deplasat de la punctul de start. II1 are un cz. X cu gena normala
de agaroza.
mai mare, cu atat mai greu se va deplasa in gelul de la minus la +; cu cat fragmentul de ADN este
Nu
Da
Nu
Normala
Baieti bolnavi (M) Fete normale (fara PM) sau purtatoare (PM)
Da
Femeile purtatoare ale mutatiei complete nu au riscurile de mai sus. Marimea mutatiei nu se coreleaza cu gravitatea clinica datorita inactivarii cz.X (cromatina sexuala) Sfatul genetic dupa o testare prenatala pozitiva nu poate prezice cu fidelitate afectarea intelectuala, comportamentala sau psihologica in cazul fetelor cu mutatia completa. Tulburarile se manifesta de la foarte usoare pana la retard sever si autism.
Se observa caracteristica acestui tip particular de transmitere si anume BARBATII PURTATORI (I3, IV 1 si IV2). Acestia au premutatia si deci boala nu se manifesta la intensitatea maxima, adica nu au un retard mental grav
Poate cel mai corect este sa se adopte parerea ca, bolile determinate de gene de pe cz. X sunt doar X-lincate, cum propunea deja in 2004 Dobyns de la Universitatea Illinois din Chicago (Am J Med Genet A. 2004 Aug 30;129A(2):136-43.Inheritance of most X-linked traits is not dominant or recessive, just X-linked.)
In acest arbore genealogic este specificat numarul de repetitii trinucleotidice ale fiecarei persoane. Pe langa prezenta femeilor si barbatilor purtatori de PM, un caz special il reprezinta IV5, care are mutatia completa, dar nu este bolnava!
Urmatoarele sindroame sunt cele mai frecvent intalnite boli cauzate de mutatii dinamice.
Pentru cine nu se asaza doar pe carti, cateva date suplimentare in continuare, dar in original
http://bioquest.org/icbl/icbl_details.php?product_id=3783
FMRP - The highest levels were observed in neurons, while glial cells contained very low levels.
http://www.nature.com/nrn/journal/v6/n5/fig_tab/nrn1667_F1.html
The figure shows a hypothetical mechanism through which the absence of fragile X mental retardation protein (FMRP) could lead to failure of synapse pruning and, as a consequence, dendrite pruning, in a typical spiny stellate neuron in a whisker barrel (centre). The model assumes that FMRP regulates the synthesis of structural proteins (for example, postsynaptic density protein 95 (PSD-95)) or signalling proteins that form part of a complex that is important for stabilizing and maturing developing synapses (see Fig. 4 for one possible conceptualization of this process). When FMRP is present, this stabilization complex (carried by the transport granule) is selectively targeted to active synapses (upper left), which results in selective maturation and stabilization of spines (upper right) and pruning of non-stabilized synapses. In the absence of FMRP (lower left), the stabilization complex is equally targeted to active and inactive synapses, which results in a weaker form of maturation and stabilization, and gives rise to greater numbers of synapses and an immature morphology (lower right). article: From mRNP trafficking to spine dysmorphogenesis: the roots of fragile X syndrome Claudia Bagni & William T. Greenough in Nature Reviews Neuroscience 6, 376-387 (May 2005
Fragile X mental retardation protein (FMRP) binds different neuronal mRNAs. Four mechanisms of target recognition have been characterized. FMRP could recognize a G-quartet structure (a) or a poly(U) stretch (b) in the mRNA. Alternatively, FMRP could bind indirectly to the mRNA through either the small non-coding RNA brain cytoplasmic RNA 1 (BC1) (c) or microRNAs (miRNAs) (d). eIF2C2, eukaryotic translation initiation factor 2C, 2
Factorul major care determina prezenta sau absenta sindromului X-fragil este numarul de repetitii CGG in gena FMR1 de pe Xq27.3. In mod tipic, numarul de repetitii > 200, declanseaza metilarea insulelor CpG din regiunea promotor a genei. Ca urmare, productia de FMRP (fragile X mental retardation protein) este oprita. Absenta proteinei are ca rezultat aparitia sindromului X-fra
Totusi, exista si cazuri, ce nu se incadreaza nici in premutatii si nici in mutatii complete. Un exemplu este mozaicul, celulele avand grade diferite de metilare urmare a unui numar variat de repetii CGG. Impactul bolii depinde in astfel de cazuri de procentul de
Pentru cei care au reusit sa ajunga sa citeasca tot pana la sfarsit (adica aici) de curs: