Farmacodinamie

Farmacodinamie
• Studiul efectelor biochimice si fiziologice ale
medicamentelor si al mecanismelor lor de actiune
• Baza utilizarii terapeutice rationale
• Farmacodinamia = efectele medicamentului asupra
organismului
• Farmacocinetica = efectele organismului asupra
medicamentului (ADME)
 Farmacodinamie - concepte
• Efectele medicamentelor – interactiune cu
componente macromoleulare ale organimsului
• Receptor – tinta (target)
– Modifica viteza/ amplitudinea raspunsurilor intrinseci (vs. raspunsuri noi)

• Receptorii pentru medicamente

– Membrana
– Intracelulari
• Receptorii – proteine (receptori, enzime, canale,
structurale), ADN, etc.
 Receptori fiziologici
• Liganzi endogeni
• Selectivitate ridicata (datorita receptorului)
• Agonisti
• Ortosteric (primar) – situs de recunoastere = endogen
• Allosteric/ allotopic – situs diferit
• Antagonisti
• Sintopic (competitiv)
• Allosteric
• Chimic (interactiune directa cu agonist fiziologic)
• Functional
 Reglarea activitatii receptorilor de catre
medicamente selective conformational
• Agonist
partial
(indiferent de
concentratie)

• Agonist
invers
(receptori cu
activitate
constitutiva)
 Specificitatea medicamentelor
• Determinata de structura chimica
• Interactiune cu un singur tip de receptor cu expresie
limitata
– Ranitidina (H2 antag.)
• Un singur receptor cu expresie larga
– Digoxina
– Metotrexat (dihidrofolat reductaza)
– Lidocaina
– Diuretice
• Receptori multipli: Utilitate clinica vs. efecte adverse/ toxice
– amiodarona
 Curba concentratie - raspuns

Activitatea medicamentului – DE 50
• Concentratia care produce 50% din raspuns
• Prag, panta, asimptota maximala
Curba concentratie – raspuns
Liniar vs. semilogaritmic
 Afinitatea
• Interactiunea medicament – receptor
– Legarea medicamentului de receptor
– Generarea raspunsului de catre sistemul biologic

• K+1 = constanta de asociere

• K-1 = constanta de disociere

Costanta de disociere la
echilibru
 Afinitatea

• f = ocuparea fractionala a receptorilor

• Cand [L] = KD – 50% ocupare receptori
• Nu descrie raspunsul sistemului biologic
 Eficacitatea

• Capacitatea unui medicament de a activa un

receptor si de a genera un raspuns celular

– Eficacitate  - agonist complet = raspuns complet

– Eficacitate 0 = antagonist
– Constanta de disociere aparenta Kapp
Cuantificarea agonismului
potenta vs. eficacitate
Potenta relativa
• Aceeasi eficienta
• Acelasi sistem biologic
• Acelasi mecanism de actiune
• EC50 – concentratia efectiva
50%

Eficacitatea relativa
• Sisteme in care medicamentele
nu produc efect maxim
• Functie de eficacitatile intrinseci
relative
 Cuantificarea antagonismului

• Afinitate pentru receptor dar fara eficacitate intrinseca

• Shift paralel dreapta curba concentratie – raspuns
• Agonist partial – inhibitie pana la un nivel finit = eficacitatea
intrinseca
• Pindolol
 Cuantificarea antagonismului

• Disociere lenta - Pseudo- ireversibil - Buprenorfina, amlodipina

• Ireversibil (legare covalenta) – fenoxibenzamina (alfa – adrenergic)
 Cuantificarea antagonismului

• Modifica afinitatea receptorului pentru agonist – effect saturabil

• ! Co-agonist
 Variabilitatea raspunsului farmaodinamic
ED50 = doza efectiva mediana
LD50 = doza letala mediana
Fereastra terapeutica
Factori care afecteaza relatia concentratie-efect
Mecanisme de actiune ale
medicamentelor
 Receptori care afecteaza concentratia
liganzilor endogeni
• Sinteza, stocarea, eliberarea, transportul sau
metabolismul – neurotransmitatori, hormoni,
mediatori intercelulari

• Ex. Neurotransmisia adrenergica, sistemul renina

angiotensina
–  metil tirozina -  sinteza NE
– Cocaina -  recaptarea NE
– Amfetamina -  eliberarea NE
– Selegilina -  degradarea NE
 Receptori care regleaza mediul ionic
• Sange, urina, tract GI
• Pompe, transportori – celule specializate
(rinichi, GI)
• Ex. Diuretice, inhibitori pompa protoni
 Cai celulare activate de receptori
fiziologici
• Receptori – domenii functionale
• Domeniu legare ligand ( - blocanti, cetuximab – EGFR)
• Domeniu efector (gefitinib – EGFR)
• Calea de transductie intracelulara
• Receptor – mesageri secunzi – efector
• Mesageri secunzi – compartimentalizare
• Integrarea semnalului (ex. -receptor: cAMP –
Ca++ miocit vs. PKA - celula musculara neteda)
• Amplificarea semnalului (ex. Canale, rodopsina,
hormoni steroizi)
Receptori fiziologici
GPCR – receptori cuplati cu proteine G

• 7 alpha helix
• 800 membri
• ½ - perceptie senzoriala
• ½ - activitate nervoasa, tensiune m. neted,
metabolism, contractilitate cardiaca, secretie
majoritate glande
• Liganzi: neurotransmitatori, amine, eicosanoizi,
peptide, opioizi, aminoacizi, peptide
• Izoforme/ subtipuri (, / 1, 2 / 1a, 1b, 1c)
– utilitate farmacologica (1, 2)
GPCR – receptori cuplati cu proteine G

RGS= Regulator of G-protein signaling

GPCR – receptori cuplati cu proteine G
cAMP – PKA - CREB

CREB = cAMP response element binding protein

cAMP – Guanine nucleotide exchange
factors (GTPase)
Ca++
PLC – IP3 – Ca ++
Canale ionice
 Receptori transmembranari cu
activitate enzimatica intracelulara
 Receptori transmembranari cu
activitate enzimatica intracelulara
(calea JAK-STAT)

STAT = signal tranducers and activators of transcription

 Alti receptori
• Serin-treonin kinaze – TGF-beta – Smad
• TLR (Toll-like receptor) – imunitate innascuta –
LPS
• TNFalpha Receptor - NFkB
Receptori stimulatori ai cGMP
 Receptori nucleari pentru hormoni si
factori de transcriptie
• Regleaza expresia genica
• Androgeni, estrogeni, glucocorticoizi, h.tiroidieni, vit. D
• RXR – retinoic acid receptor – enzime metabolizante
• LXR (liver – 22-OH colesterol)
• FXR (farnesoid – chenodezoxicolic acid)
• PPAR alfa, beta, gamma (fibrati – gamma)
Desenzitizarea si reglarea receptorilor
• Sinteza/ degradare (turnover), asociere cu
proteine reglatorii, relocalizare
• Stimulare continua – desenzitizare (adaptare,
down-regulation)
• Tahifilaxie (beta-agonisti)
• GPCRK – arestine – PDE (limitare semnalizare),
clatrine (internalizare)
• Supersenzitivitate (betablocanti
Interactiune cai semnalizare