Boala alcoolică hepatică

Prof Univ Dr Victor Stoica

Spitalul Clinic “Dr I.Cantacuzino”
 Ficatul alcoolic
Totalitatea leziunilor morfopatologice asociate cu un spectru
larg de manifestări clinico-patologice induse de consumul de
alcool:
- asimptomatică (ficat gras/ steatoză alcoolică)
- steatohepatita alcoolică (necroinflamație, fibroză)
- boala alcoolică hepatică avansată:
• hepatita alcoolică
• ciroza hepatică (cu complicațiile sale)
• carcinomul hepatocelular
 Aspecte generale
- Consum cronic: SUA - 14% aduți dependenți;
UE: 60-80% din decesele prin boală hepatică sunt
urmarea consumului excesiv de alcool
- F.G. = >90% dintre consumatorii cronici de alcool
- H.A. = 10-20% dintre alcoolicii cronici → 60% mortalitate în 4 ani
- CH = 8-20%
- Abuzul de alcool = cca. 50% din toate CH
- BHA = 49% din decesele prin CH
- Numai 10-20% dintre marii băutori fac HA sau CH alcoolică
 Abuzul de alcool
> 5 doze la B și >4 doze la F, consumate în 2 ore
- 1 doză = 14 g alcool → 360 ml bere (5%)
150 ml vin (8-10%)
45 ml spirtoase (40-45%)

- Risc de BHA: >3 d/zi -B și >2 d/zi – F x 5 ani

- Decese: 88.000/an → cca. 10.000 prin accidente rutiere

(31% dintre toate)
 Etiopategenie – factori de risc
- Cantitatea/durata: >40 g/zi → FG
>30 g/zi – F/80-160 g/zi-B x 10-20 ani → CH

- Genul: sensibilitate ↑F v. B (>20 g/zi): grăsime ↑, activitate ADH gastrică ↓

- Factorul genetic: - asocierea alcoolismului cu polimorfismul unor

gene → modularea steatozei, necroinflamație, fibrozei, CHC;

- risc ↑ mono- v. dizigoți pt CH;

- F→ influența hormonală pe inflamație/stres oxidativ, nivelul
ADH, masa corporală ↓ v.B
 Etiopategenie – factori de risc
- VHC, VHB: vârsta tânără, ↑ severitatea leziunilor hepatice:
fibrogeneza, ↓ supraviețuirea, răspunsul la IFN

- Obezitatea: 10 x risc ↑ la obezi >10 ani

- Fe – asociat fibrozei ↑ riscul CH;
- fumatul → CHC
- Cafeina → efect protector (> 4 cești/z)
Patogeneza ficatului alcoolic
Ingestia cronică de alcool

ADH Intestin
Catalaza MEOS Alterarea florei

(Raspuns inflamator)

Peroxidare Acetaldehida Scade

lipide ALDH regenerarea Endotoxine
hepatocitelor Citokine
Inhiba Acetat
oxidarea AG Cel. Kuppfer

↑ captarea AG Compusi TNFα, IL-1, TGFβ, IL-6

↑sinteaza TGL proteici
Activarea CSH

Ficat gras Auto-ac Fibrogeneza

(Raspuns autoimun) (Raspuns fibrotic)

Steatohepatită Ciroză hepatică

Carcinom hepatocelular
 Ficatul gras / steatoza alcoolică
Morfologie:
- macrovezicule lipidice: >90% în primele 2 sapt. de consum
regulat de A; dispar rapid după sistarea consumului
- proliferare REN
- megamitocondrii

- Continuarea consumului de alcool → 1/3 = inflamație/alterarea

hepatocitelor: steatohepatita alcoolica → evoluție HA/CH

- 50% au fibroză avansată sau CH la biopsie

a) Infiltrat inflamator – O, steatoza →; b) hepatocite balonizate - O; c) staza biliara →;
d) steatohepatita; f) ciroza hepatica – noduli de regenerare
 Ficatul gras alcoolic - diagnostic
 2/3 HM asimptomatică – Eco +; ușor sensibilă
 Consumul excesiv de alcool: recunoscut/chestionare
 Uneori: greață, anorexie, vărsături, dureri în hipocondrul dr, icter

 Laborator: - AST >ALT

- BT <3 mg%
- ↑ GGT, FAS
- GGT/FAS >5
- INR: N

 Dgs.+: - ECO abdomen: hepatomegalie , hiperecogenicitate difuză

cu atenuare posterioară
- biomarkeri (Fibromax)
- (IRM, spectroscopie RM)
 Hepatita alcoolică
- Apare în orice stadiu al BAH – 4,5/100 000/an
- >80% cu forma severă au CH necunoscută
- Pot sa aibă complicații ale CH și stare septică
≥40 g/zi-F/ ≥50-60 g/zi-B consum alcool ≥8 s anterior episodului
- 30% mortalitate în prima lună

Morfologie
- steatoză macroveziculară
- hepatocite balonizate, mitocondrii gigante
- infiltrat inflamator cu PMN preponderent intralobular
- hialin alcoolic (corpi Mallory )
- fibroza intrasinusoidală, distorsiune lobulară (SHA)
- necroza hialină, scleroasă acută
 Clinic
-Debut acut, recent (<3 luni), tineri, F (în absența altor cauze), abuz de
alcool cu ≥8 sapt. anterior de debutului simptomelor

- Febră, icter, anorexie, greața, astenie fizică, angioame stelate, dureri

abdominale (HM dureroasa – 95%), ↓ G

- Ascită, EH, HTp, sângerare variceală, insuficiență hepatica (chiar în

absența CH)

+/- Sindrom de răspuns inflamator sistemic (SIRS): tahicardie, ↑ NL, CRP,

procalcitonina (inflamație sterilă/infecție) → IRac, insuf.multiplă de organ

- S. Zieve (în forma severă de HA): an. hemolitică, hipercolesterolemie

- 30% mortalitate în prima lună - IRac
 LABORATOR
- ↑ AST, ALT x 1,5-7 N (<400 U/L)
- AST/ALT >2 (deficit vit.B6 alcool indusă)
- ↑ BT >3 mg%, GGT; FAS
- ↑ INR >5 s
- ↓ albuminemia <2,5 g%, colesterolul
- anemie, leucocitoză (>40.000/mmc = severitate) cu ↑ PMN; ↓ NTr
- ↑ transferina carbohidrat deficientă, etil-glicuronidul
- IR ac: SHR cu necroză tubulara acută
- PBH transjugulară în HA agresivă, cofactori (VHB/C)
- Eco abdomen, Fibroscan
 Prognostic

- Funcția discriminativă (>32 scor Maddrey))

- scor MELD (≥18)
- Glasgow alcoholic hepatitis (>8)
- Lille
- AHHS (histologia)

- prezența: ascită, hemoragie variceala, EH, SHR

 Tratament
A - Sistarea consumului de alcool (consum exagerat/ nociv, abuzul de A,
probleme cu A, dependența de A)

B - Combaterea malnutriției proteino-calorică:

I) cauze: aport ↓ caloric alimentar; apetit ↓ (disgeuzie, esofagită,
gastrită, dentiție deficitară); nu acceptă diete hiposodate; diaree,
insuf.pancreatică exocrină; prezența complicațiilor CH

II) Proteine: 1,2-1,5 g/Kcorp/zi

Calorii: 35 cal/Kcorp/zi
Suplimente nutriționale (vit. grup B, tiamină, Zn)

- Alimentare pe cale enterală; albumină desodată i.v.p.

 C - Tratament farmacologic
Internare în TI: EH gr.III/IV, instabilitate hemodinamică, șoc septic,
ventilațe mecanică

Sepsis → ATB; Hb <7-8 g% → transfuzii; control glicemic

- Prednisolon: 40 mg/zi x 4 sapt. (DF >32) – c.i. VHB, TBC ac -

- Metilprednisolon 32 mg/zi

Potențial: - pentoxifilină: 40 mg x3/zi x 4 sapt. + CST (la cei cu SHR)

- N-acetilcisteină: in SHA dupa supradoza de paracetamol
- Factorul de stimulare al coloniilor de granulocite
 D - Transplantul hepatic
Indicație: - după primul episod de HA severă
- lipsa răspunsului la tratamentul cortizonic
- regula “celor 6 luni”

Terapie paliativă: ≥4 insuficiențe de organ

noneligibili pentru transplant
non-responsivi CST terapie paliativă

Supravietuire: 3-6 luni

 Ciroza hepatica alcoolică
Clinic
CH micronodulară → mixta (după sistarea A); Fe ↑
-10-20% asimptomatică
- aspect comun al CH
- pregnant manifestări hipogonadism/feminizare
- stigmatele abuzului de alcool:
• Dupuytren, hipertrofie parotidiană bilaterală
• reducerea masei musculare, malnutriție
• polineuropatie senzitivo-motorie m. inf.
• rinofima, pancreatită cr., CMD
 IHAFC: precipitată de infecții
 Laborator
• Posibil TFH normale (CHA compensată)
• Anemie: pierderi oculte digestive de sânge, deficiențe nutriționale,
hipersplenism, efect toxic direct al A pe maduva osoasă

• +/- ↓ NTr
• ↑ AST/ALT (2/1), GGT
• ↑ BT, TP (răspuns ↓ la vit. K)
• ↑ VEM, ac. uric, IgA; ↑ transferina carbohidrat deficientă, etil-glicuronidul

• Ecografie abdomen general + screening CHC (+ AFP/6 luni)

• EDS
 Tratament
A) Non-farmacologic: asemănator SHA/HA

B) Farmacologic:
- vaccinare anti-VHA, -VHB, pneumonie pneumococică, V.
gripal
- UDCA: 10-15 mg/Kcorp/zi
- tratamentul specific al complicațiilor CH

C) Baclofen: previne reluarea consumului de A

 D - Transplant hepatic
Indicații: Child-Puch C, MELD >10, VE, ascită, EH
- abstinență 6 luni
- suport socioeconomic
- tratarea efectelor multisistemice ale abuzului de A
(malnutriție,sarcopenia, deficiențele vitaminice,
afectarea neurologică, digestivă – pancreatita cr.)

- Risc ↑ deces posttransplant prin cauze CV și neo de tract

aerodigestiv (stop fumatul, utilizare cocaina pre- și post-
transplant)
 Steatoza hepatică/Ficatul gras
a) Microveziculară:
- ficat gras acut de sarcină, S. Reye, s. HELLP, medicamente
(antiretrovirale), erori înnascute de metabolism
- asociere frecventă cu disfuncţie hepatică

b) Macroveziculară:
- obezitate centripetă, alcool, DZ-2, VHC – 3, B. Wilson,
ciroza copilului indian, hemocromatoza, HAI, b. celiacă, hipo-
Ty, hipopituitarism, bypass jejunoileal, malnutriția, medicamente
(CST, amiodarona, estrogeni, MTX, tamoxifen), alimentație
parenterală, erori de metabolism înnascute, lipodistrofie, BII,
abetalipoproteinemia
 Steatoza hepatică nonalcolică
• Acumulare de lipide (TGL) în ficat excesivă + rezistența la
insulina și fără hepatocite balonizate sau fibroză

• Prezența steatozei în >5% dintre hepatocite (histologic) sau

>5,6% prin determinari iamgistice (IRM)

- Prevalența: - cea mai frecventă boală hepatică cronică

-17-46% dintre adulți
- 7% dintre normopenderali
- risc ↑ de SHNA: >50 a, DZ-2, S. metabolic
• FGNA si SHNA → asociere la copii cu obezitate
 Boala ficatului gras nonalcoolic
Taxonomie

Ficatul gras nonalcoolic (FGNA):

- Steatoza pură
- Steatoză și inflamație lobulară/portală
ușoară dar fără balonizare
- Steatoză și balonizare dar fără inflamație

Steatohepatita nonalcoolică (SHNA):

-steatoză hepatică + inflamaţie cu hepatocite
balonizate +/- fibroză hepatică
 Etiopatogenza
 Factori favorizanți:
- genetici: polimorfism a 2 gene
- epigenetici: alterarea controlului adipozității, sensibilității la
insulină, regenerarea tisulară
- mediu: - modificarea microbiotei intestinale: obezitate,
↑ rezistenței la insulină, fibroză hepatică,
- specifici gazdei: compoziția dietei (hipercalorică,
fructoză, grăsimi, zahar rafinat, băuturi carbogazoase),
adipozitatea, frecvența meselor, ciclul somn-veghe

Alterarea microbiomului intestinal → ↓ capacitatea intestinală

de barieră hepatoprotectoare
 Patogeneza SHNA
Inflamație/hiperinsulinemie/alterarea homeostaziei lipidice

stres metabolic + oxidativ + al REN

hepatocite grase (lipotoxicitate) → moarte celulară

raspuns de reparare → activare: cel. imune,

cel. endoteliului sinusoidal, cel. stelate,
cel. biliductelor

inflamație, remodelare vasculaăa, fibrogeneză, acumulare cel.epiteliale

hepatice imature

CH → risc CHC
 Patogenza SHNA

Caracter dinamic:

CH Steatoză izolată
(activitate redusă/constantă)
(3-4 x mai frecventă v. SHNA)
Factori de risc metabolici adiționali

- circumferința abdominală: >94 cm – B;

>80 cm - F
- TA: >130/85 mmHg
- glicemia á jeune: >100 mg%
- TGL: >150 mg%
- HDL colesterol: <40 mg% - B;
<5o mg% - F
 Morfologia SHNA
Steatoză + hepatocite alterate (balonizate)/moarte + inflamație lobulară (Mcf, L)

+/- fibroză hepatică perisinusoidală

Evoluția fibrozei: un stadiu/14 ani FGNA v. 7 ani SHNA (F2 → F4 cca.20ani)

F0 = fară fibroză

F1 = fibroză portala fără septuri (perisinusoidală)

F2 = fibroză portală cu câteva septuri ( ≥2 semnificativa)

F3 = septuri în punte între venele centrală și portale (≥3 avansata)

F4 = ciroză

FGNA: 25% → SHNA: 25% → CH: 2% → CHC: 1-2%/an

 Factori predictivi – dezvoltarea
fibrozei

- Vârsta >45-50 ani

- IMC > 28-30 Kg/m2
- Gradul rezistenței la insulină
- DZ-2
- HTA
 Clinica
• Obezi (80%),
• dislipidemici (72%),
•DZ tip 2 (44%),
•apnee de somn
•frecvent asimptomatici
•creștere cronică ALT/AST
•lipohipertrofie dorsocervicală
•hepatalgie, astenie fizică
•H.M. → 30% în stadiul de CH

- Index Ficat Gras: IMC, circumferință abdomen,

GGT, TGL
 Laborator
Condiționări
- Steatoza hepatică: decelare obligatorie indiferent dacă
FGNA este primar sau secundar altei
condiții;
- SH precede DZ-2, afectarea CV, HTA

a) Ecografie abdominala:- hiperecogen difuz, ficat >rinichi,

estompare vase
- examen de primă intenție
b) Biomarkeri: Fibromax
- Spectroscopia RM – studii clinice
 Laborator
c) Biopsia hepatică:
- esențiala pentru dgs. și stadializarea SHNA
- diferențiază FGNA v. SHNA: concomitența
leziunilor

d) Elastografia: adițional
e) 2/3 TFH = N
↑ ALT, AST x 2-3N; ALT >AST
↑ FAS, GGT = 2-3 x N (hipoalbuminemie, creștere BT)
↑ feritina (saturația transferinei – N)
 Afecțiuni metabolice asociate
a) S. metabolic: - glicemie á jeune alterată / DZ-2
(+3/5) - hiper-TGL
- ↓ HDL-colesterol
- ↑ circumferinței abdominale
- HTA
b) Obezitate:
c) DZ: - asociere cu FGNA, progresia SHNA,
fibrozei și apariția CHC
- FGNA ecografic: ↑ 2-5 x riscul de DZ-2
 Evaluarea FGNA
a) Afecțiuni potențiale asociate:
• cardiovasculare (mortalitate↑),
• CHC,
• boală cronică renală,
• osteoporoză,
• b. metabolice

b) Monitorizare: 20% evoluție rapidă

- FGNA: 2-3 a
- SHNA (+/- fibroza): anual
- SHNA + CH: 6 luni
- biopsie hepatică: 5 ani

c) Risc de deces prin boală hepatică în SHNA: >50-80 x în F3-F4 v. F0/F1

 Tratament
A) Dieta hipocalorică:
-↓ G 7-10%
- excludere: fast food,alimente procesate, alimente/băuturi
bogate în fructoză
- limitarea consumului de alcool (<1 d/zi-F; ≤2/zi-B)
- consum ≥2 cești cafea cofeinizată/zi
- tip mediteraneean
- exerciții fizice
 B) Tratament farmacologic
Indicații:

- FGNA progresiv (fibroză în punți și CH: ≥F2)

- FGNA cu risc de progresie al fibrozei (>50 a, DZ, S. metabolic,
ALT/AST ↑)
- SHNA cu activitate necroinflamatorie↑

- F0 – F1 = evaluare anuală
- stop dacă aminotransferazele nu se normaliează în 6 luni de
tratament
 Tratament farmacologic
- Vit.E: (800 UI/zi x 4-6 l) → risc Neo prostată, AVC hemoragic

- Pioglitazonă, Ac. obeticolic, pentoxifilin 1,2 g/zi

- UADC: 10–15 mg/Kc/zi x 6-12 luni

- Chirurgie bariatrică: lipsa de răspuns la tratament medicamentos,

obezitate morbidă

- Transplant hepatic: SHNA cu CH

 Boli ale stocării lipidelor

Congenitale: → hepatomegalie

-Gaucher: deficit de gliocrerebrozidază cu depozitare de

glucocerebrozide în cel. sistemului macrofag-monocitar.

-Niemann-Pick: deficit de sfingomielinază acidă cu acumularea

i.c. a sfingomielinei

-Abetalipoproteinemia, b.Tangier, b. Fabray, hiperlipoproteinemia

(T. I/V)
 Porfiriile
Alterari în sinteza hemului:

I- Sindroame acute:
- Porfiria acută intermitentă
- Porfiria variegata
- Coproporfiria ereditară

Caracteristici: - dureri abdominale intense periodice

- deficit neurologic
- tiulburări psihice
- urina hiperpigmentată (roșu)
- risc ↑ CHC
 II – Sindroamele cronice
- Porfiria cutană tarda
- Porfiria eritropoetică ereditară
- Porfiria eritropoetică

Caracteristici: - leziuni cutante: fragilitate, eroziuni,

vezicule, bule după expunerea la soare
- 40% asociere cu mutații ale genei hemocromatozei
- 50% infecție cu VHC
- asociere cu abuzul de alcool, estrogeni
 Laborator

A) P. acută: ↑ în urina porfobilinogen + ac.aminolevulinic

B) P. cutanată tarda: - ↓ activitatea uroporfilinogen

decarboxilazei eritrocitare
- ↑ sideremia, uroporfirina
 Tratament
A) Evitarea factorilor declanșatori
B) Porfiria acută: - hemin
- glucoza i.v.p.
- tratamentul durerilor, vărsăturilor, deshidratării

C) Porfiria cutanată: - flebotomii periodice (↓ Fe)

- suplimentare vit.D
 Amiloidoza

• Tulburare clinică generată de apariția unor depozite intra-

/extracelulare de fibre de amiloid care determină alterarea
funcționarii normale a țesuturilor.

• Compoziție:
• 90% fibre de amiloid = proteine insolubile, cu pliare alterată
• 10% = componenta P a amiloidului seric (AS), apo-E, glucozaminoglicani
 Amiloidoza - clasificare
1) Amiloidoza sistemică
a)AA (secundara): - b. cr. inflamatorii, infecții cr., neoplazii
- ficat, rinichi, splină
b) AL (primara): - mielomul multiplu
- cord, rinichi, SN periferic, plamân
c) ATTR: - cord (ICC), polineuropatie, s. canal carpian

2) Amiloidoza renală ereditară

3) Amiloidoza SNC